KR20060015641A

KR20060015641A - 트립탄 및 ｎｓａｉｄ를 포함하는 조성물

Info

Publication number: KR20060015641A
Application number: KR1020057023419A
Authority: KR
Inventors: 앨리슨 그린 플로이드; 쎄실리아 카펜터 네이비; 게리 더블유. 굿슨
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2003-06-06
Filing date: 2004-06-02
Publication date: 2006-02-17
Also published as: JP2006527195A; EP1633402A2; CA2527368A1; WO2004110492A3; AU2004247076A1; WO2004110492A2; US20070184109A1; BRPI0410807A

Abstract

본 발명은 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 포함하는 약학적 조성물로서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID가 서로에 대해 분리된 구역에 위치되어 있고, 각각의 구역은 활성 성분 및 임의적으로 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 수마트립탄 숙시네이트 및 나프록센 나트륨을 포함한다.

Description

트립탄 및 ＮＳＡＩＤ를 포함하는 조성물{COMPOSITION COMPRISING TRIPTANS AND NSAIDS}

본 발명은 활성 성분으로서 5HT₁ 수용체 효능제와 NSAID(비스테로이드 항염증약)를 포함하는, 경구 투여를 위해 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약학적 조성물, 특히 삼키기 위한 고형의 복용 형태의 조성물에 관한 것이다.

세로토닌 또는 엔테르아민으로도 공지된 화합물 5-히드록시트립타민(5HT 또는 5-HT)은 중추신경계 내부 및 외부 둘 모두의 수용체와 혈관에 작용하는 공지된 혈관작용제 및 내인성 신경전달물질이다. 이들 수용체에 작용하는 약물은 효능제 또는 길항제일 수 있다. 이들 수용체는 여러 수용체 서브클래스로 추가로 분류되어 있고, 이들중 몇몇은 또한 자체적으로 서브클래스를 함유한다.

5HT₁ 수용체 효능제는 다양한 질환, 특히 두부 동통, 예컨대 편두통, 군발성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 물질 또는 이의 중단과 관련된 두통, 반동성 두통 및 긴장성 두통과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 5HT₁ 수용체 효능제는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 상기 용어는 5HT₁ 유사 수용체 효능 제, 5HT_1B 수용체 효능제, 5HT_1D 수용체 효능제 및 5HT_1F 수용체 효능제를 포함하나 이에 제한되지 않는 모든 유형의 5HT₁ 수용체 효능제를 포함하는 것으로 광범위하게 이해되어야 한다. 특히 수마트립탄(예컨대, 참조로서 본원에 포함되는 영국 특허 제 2162522호에 기재되어 있음), 나라트립탄, 리자트립탄, 졸미트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 알모트립탄, 아비트립탄, 도니트립탄, 알니디탄, ALX-0646, LY334370, U109221, IS159 및 PNY142633이 언급된다. 특히 수마트립탄이 언급된다.

광범위한 세계적인 임상 실험 프로그램에서 편두통의 급성 치료제로서 수마트립탄(피하용, 경구용, 비내용 및 직장용 제형으로 시판됨)의 효능 및 내약성이 입증되었다.

5HT₁ 효능제는 편두통의 치료에 유용하지만, 몇몇 환자에게서 최초의 치료 효과 후에 편두통 증상이 최초 경감 후 약 1 내지 24시간 이내에 재발됨이 밝혀졌다. 즉, 편두통 치료에 효과적인 양으로 환자에게 치료제의 복용량이 투여되고, 편두통 완화가 관찰된 후에, 빠르게는 첫번째 경감후 약 1-8시간째부터 늦게는 약 12-24시간까지 편두통 증상이 재발했다. 개별적 편두통 환자가 특정한 치료제를 사용한 치료가 진행됨에 따라 상기 현상에 대한 개별화된 증상 및 타이밍을 나타내는 것으로 인식될 것이다.

임의의 특정한 이론으로 제한하고자 하는 것은 아니지만, 수마트립탄 및 기타 5-HT 작용제는 특정한 신경 및 혈관 주위의 향염증성 매개체의 방출을 감소시키 거나 두부 내의 선택된 혈관의 혈관수축에 의해 또는 둘 모두에 의해 편두통 환자에서 이들의 유익한 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 그러나, 이들은 진통작용이 결여된 것으로 생각되고, 이들의 약리작용이 특정한 혈액 농도의 도달 및/또는 유지에 의존되고, 이러한 농도는 비교적 일시적인 것으로 여겨진다. 첫번째 24시간 이내의 재발은 잘 기록되어 있고, 최초로 경감이 수득된 환자의 40 내지 50% 이하에서 발생하나 원인은 규명되어 있지 않다.

상기 기재된 상황에서 발생하는 두통은 "반동성", "재발성", "회귀성" 또는 "2차성" 두통으로 다양하고 상호 교환적으로 언급된다. 상기 용어에도 불구하고, 이러한 후속 두통이 본래의 두통을 야기시켰던 일련의 생리학적 이벤트의 연속인지, 혹은 기타의 또는 반복적이지만 관련없는 근원적 병리학으로 인한 신규한 두통인지의 여부는 현재 공지되어 있지 않다. 또한, 후속 두통이 최초의 편두통 증상의 치료에 최초로 성공적인 치료제에 대한 반응일 수 있다. 용어 "반동성", "재발성", "회귀성" 및 "2차성"(하기에 정의된 바와 같음)는 상기 기재된 두통의 메커니즘 또는 원인에 간섭됨이 없이 본원에서 동의어로 간주된다.

편두통의 몇몇 형태에서, 특정 환자는 일반적으로 항염증제로 분류되지 않는 아세트아미노펜 및 페나세틴 및 기타 비스테로이드 비아편성 진통제와 같은 진통제를 사용하여 완전한 또는 부분적인 경감을 경험했다. 단독으로 투여하는 경우, 특히 발병의 증상이 이미 구역 및 구토를 포함하는 경우에 이들 작용제들은 편두통의 모든 증상의 완전하고 신속한 경감을 제공하는데 거의 효과적이지 않지만, 본 발명의 병용 요법에서 이들의 효과는 놀라울 정도로 증가된다.

NSAID는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 특히 디클로페낙, 나부메톤, 나프록센, 케토롤락, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 메파남산, 톨페남산 및 COX-2 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브(VIOXX), 발데콕시브, 파레콕시브, 4-(4-시클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠술폰아미드 (JTE-522), MK633(에토리콕시브), 니메술리드, 플로술리드, DFP, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 멜록시캄, RS57067, 피록시캄, NS398, L-745,337 및 COX-189가 언급된다.

나프록센 나트륨과 같은 NSAID는 이들의 공지된 진통작용을 통해 편두통 동통을 경감시키는 것으로 생각되나, 또한 이들의 공지된 항염증 작용에 대해 이차적인 신경성 및 혈관성 염증을 감소시키거나 혈소판 억제 또는 프로스타글란딘 합성의 억제와 같으나 이에 제한되지 않는 기타 메커니즘에 의해 증상을 경감시킬 수 있는 것으로 생각된다. 게다가, 나프록센 및 나프록센 나트륨은 12 내지 15 시간 정도의 반감기를 지니고, 장기간 지속되는 효과를 발생시킨다.

미국 특허 제 6,060,499호에는 치료학적 유효량의 5HT 효능제와 함께 치료학적 유효량의 진통제, 특히 지속형 NSAID를 동시에 투여하는 것을 포함하여 인간의 편두통을 치료하는 방법이 기재되어 있다. 상기 투여는 별개의 제형 또는 단위 복용 형태로 결합된 형태로 고려된다. 미국 특허 제 6,060,449호에는 임의의 이론에 제한됨이 없이, 5HT 효능제와 지속형 NSAID의 병용으로 재발성 두통의 보다 낮은 발병률과 함께 최초 치료 효과의 향상이 달성될 수 있음이 기재되어 있다.

한편, 임의의 특정한 이론으로 제한하고자 하는 바는 아니지만, 5-HT 효능제 와 종종 관련되는 "재발성" 두통은 a) 본래의 편두통 에피소드에 대한 근원적인 트리거(trigger)가 여전히 존재하고/하거나 b) 동통 및 기타 증상의 원인이 되는 작용제가 아마 혈관 및/또는 신경성 염증에 여전히 존재하지만 짧은 작용 지속 기간으로 인해 5-HT의 본래의 이로운 효과가 점차 사라지는데 기인되는 것으로 생각된다.

이러한 맥락에서, 5-HT 효능제에 NSAID를 첨가하는 것은 효과적인 항-편두통 작용의 기간을 연장시키고, 원인이 무엇이든지 간에 재발성 편두통의 발생을 방지한다(또는 "반동을 완화시킨다").

경구 투여는 환자에게 특히 편리하고 수용되므로 약제의 투여를 위한 바람직한 경로이다. 병용 요법을 위해, 둘 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 제형의 투여가 또한 바람직할 수 있다. 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 제형의 제조에 있어서 중요한 고려사항은 성분의 안정성 및 효능인데, 이는 약제들 자체 또는 약제와 부형제의 상호 작용이 하나 또는 모든 활성 성분의 불안정, 또는 하나 또는 모든 활성 성분의 효능의 변화를 일으킬 수 있기 때문이다.

놀랍게도, 본 발명자들은 수마트립탄 및 나프록센 나트륨의 과립상 제제형(preparation)이 혼합되고, 예컨대 직접적인 압축에 의해 하나의 정제로 제형화되는 경우에, 생성된 제형이 용인되기 어려운 용해 시간을 지니는 것을 밝혀냈다. 예를들어, 두 성분의 용해가 예상보다 느려서 느린 흡수를 일으킨다. 이는 아마도 나프록센 나트륨이 수마트립탄 함유 과립의 용해를 불가능하게 만들기 때문일 것이다.

놀랍게도, 활성 성분이 서로 별개의 분리된 구역으로 분리되고 고형의 경구 복용 형태로 제형화되는 경우, 생성된 제형은 수마트립탄 및 나프록센 나트륨의 만족스러운 용해율을 나타냈다.

발명의 개요

따라서, 본 발명은 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 조성물로서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID는 서로에 대해 분리된 구역에 위치되고, 각각의 구역은 활성성분 및 임의적으로 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

도 1은 아나프록스®(Anaprox®) 550 ㎎ 정제로부터의 나프록센 나트륨의 용해 프로파일을 도시한 것이다.

도 2는 FDT 과립화를 사용한 수마트립탄 숙시네이트 및 나프록센 나트륨 직접 압축에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.

도 3은 수마트립탄 숙시네이트 FDT 과립화 및 나프록센 나트륨 직접 압축을 함유하는 이중층 정제에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.

도 4는 수마트립탄 숙시네이트 FDT 과립화 및 나프록센 나트륨 과립화를 함유하는 이중층 정제에 대한 용해 프로파일을 도시한 것이다.

본 발명에 따라 사용하기에 적절한 5HT₁ 수용체 효능제에는 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄, 아비트립탄, 도니트립탄, 알니디탄, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159(즉, 3-(2-아미노에틸)-5-[아세트아미딜-3-(4-히드록시페닐)-프로피온아미딜-아세트아미딜-옥시]인돌) 및 PNY142633(즉, (s)-3,4-디히드로-1-[2-[4-[4-아미노카르보닐)페닐]-1-피페라지닐]에틸]-N-메틸-1H-2-벤조피란-6-카르복시미드)가 포함된다. 나라트립탄 및 수마트립탄이 바람직하고, 수마트립탄이 특히 바람직하다. 수마트립탄의 바람직한 형태는 숙시네이트염, 특히 1:1 숙시네이트이다. 5HT₁ 수용체 효능제는 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다.

적절한 NSAID에는 디클로페낙, 나부메톤, 나프록센, 케토롤락, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 메파남산, 톨페남산 및 COX-2 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브 (VIOXX), 발데콕시브, 파레콕시브, 4-(4-시클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴)-2-플루오로벤젠술폰아미드 (JTE-522), MK633(에토리콕시브), 니메술리드, 플로술리드, DFP, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 멜록시캄, RS57067, 피록시캄, NS398, L-745,337 및 COX-189가 포함된다. COX-189 및 나프록센이 바람직하다. 나프록센이 특히 바람직하고, 나프록센 나트륨의 형태가 가장 바람직하다.

"약학적으로 허용되는 유도체"는 활성 성분 또는 수용자에게 투여시에 활성 성분 또는 이의 활성 대사물질 또는 잔류물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 또는 아미드, 또는 상기 에스테르 또는 아미드의 염 또는 용매화물을 의미한다.

본 발명에 따른 적절한 약학적으로 허용되는 염에는 무기산으로 형성된 산부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트 및 설페이트, 및 유기산으로 형성된 산부가염, 예컨대 타르브레이트, 말리브(maleave), 푸메레이트, 숙시네이트 및 술포네이트가 포함된다.

본 발명의 한 양태에서, 분리된 구역은 부형제의 첨가에 의해 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명은 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 NSAID와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 여기서 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID는 약학적 조성물에서 이들에 대한 약학적으로 허용되는 담체 내에서 각각 분산된다.

적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제에 대한 담체는 NSAID에 대한 담체와 조성이 다르다.

본 발명의 한 구체예에서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 이의 담체는 실질적으로 NSAID 및 이의 담체와 혼합된다.

적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제 및 이의 담체는 실질적으로 NSAID 및 이의 담체와 균일하게 혼합된다.

적절하게는, 사전 형성된 5HT₁ 수용체 효능제/담체 혼합물은 본 발명의 조성물의 제조시에 사전 형성된 NSAID/담체 혼합물과 혼합된다. 예를들어, 5HT₁ 수용체 효능제/담체 혼합물이 캡슐 형태로 NSAID/담체 혼합물과 혼합된다.

더욱 바람직하게는, 5HT₁ 수용체 효능제/담체 혼합물은 적절하게는 조성물 내에서 NSAID/담체 혼합물과 함께 압축되어 정제를 형성한다. 예를들어, 5HT₁ 수용체 효능제/담체 혼합물과 NSAID/담체 혼합물의 혼합물이 압축되어 정제를 형성한다.

5HT₁ 수용체 효능제에 대한 적절한 담체는 결합제, 충전제, 윤활제, 발포성 커플, 위킹 작용제, 유동화제(glidant), 붕해제 및 습윤제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.

NSAID에 대한 적절한 담체는 결합제, 충전제, 윤활제, 발포성 커플, 위킹 작용제, 유동화제, 붕해제 및 습윤제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함한다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태에서, 층은 활성 성분의 적절한 구역, 일반적으로 압축된 층을 제공한다. 따라서, 상기 제형은 층, 일반적으로 활성 성분의 성형층을 포함할 수 있다.

적절한 제형은 정제 제형이다. 따라서, 하나의 특별한 제형은 활성 성분이 별개의 층에 존재하는 다층 정제이다. 하나의 특별한 제형은 분말 형태의 다른 활성 성분과 제형화된 하나의 활성 성분의 압축된 형태, 예를들어 정제를 포함한다. 대안적으로, 정제는 과압축으로 제조될 수 있고, 이로써 또 다른 활성 성분의 오버 코트(over coat)에 의해 둘러싸인 하나의 활성 성분의 코어를 포함할 것이다.

더욱 바람직하게는, 서로에 대해 별개의 구역에 활성 성분을 함유하는 정제는 다층 정제일 수 있다. 예를들어, 이들은 하나의 활성 성분의 형태의 층이 압축된 후, 다른 활성 성분의 형태가 첨가되어 첫번째 활성 성분의 층상에 압축되는 이중층 정제일 수 있다. 또한, 이들은 유사한 방식으로 제조되는 삼중층 정제일 수 있다. 상기 활성 성분은 적합한 경우에 과립으로서 제형화될 수 있다.

분리된 구역은 장벽층, 바람직하게는 비활성 장벽층에 의해 분리될 수 있다. 편리하게는, 장벽층에는 충전제, 예컨대 락토오스, 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 포함된다.

지시된 바와 같이, 상기 조성물은 편리하게는 정제 또는 캡슐로 생성될 수 있다. 정제 및 캡슐은 과립 형태의 활성 성분의 혼합 후 압축에 의해 생성될 수 있다.

각각의 활성 성분의 과립은 활성 성분과 적절한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 락토오스 및 마그네슘 스테아레이트와의 결합 후, 통상적인 기술을 이용한 과립화에 의해 수득될 수 있다.

어떠한 활성 성분의 과립이 생성되는 경우에도, 바람직하게는 고전단 과립화 기술이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 둘 모두의 활성 성분의 과립화가 수행된다.

캡슐은 펠레트화 형태 또는 과립 형태의 활성 성분의 혼합 후, 캡슐화에 의해 생성될 수 있다.

각각의 활성 성분의 펠레트는 활성 성분과 적절한 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로오스 및 락토오스와의 결합 후, 통상적인 기술을 이용한 펠레트 형성에 의해 수득될 수 있다. 과립은 본원에 기재된 바와 같이 제조된다. 정제 및 캡슐의 생성은 당 분야에 널리 공지된 기술을 이용하여 수행될 수 있다.

본 발명의 맥락에서, "경구 투여용"은 약학적 조성물이 전체가 삼켜지도록 의도되고, 본래 투여에 앞서 물중에 용해 또는 현탁되도록 의도된 것이 아닌 고형의 복용 형태임을 의미하나, 본 발명의 조성물은 특정 구체예에서 유럽 약전 및/또는 영국 약전에 의해 규정된 바와 같은 분산 입도(fineness) 및 분산 속도의 견지에서 분산성 정제의 요건을 충족시킬 수 있다. 상기 복용 형태는 정제 및 캡슐의 형태를 취할 수 있고, 고형의 복용 형태의 제조를 위한 약제법의 분야에 널리 공지된 통상적인 기술에 따라 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 "삼키는" 정제의 형태이다. 확실하게는, '삼키는' 정제는 전체가 삼켜지도록 의도된 정제이며(일반적으로, 소량의 액체, 예를들어 물과 함께 삼킴); 이는 본래 투여에 앞서 물중에 용해 또는 현탁되도록 의도된 것(예컨대, WO92/11003에 기재된 바와 같은 정제로, 이는 또한 상당량의 발포성 커플의 두 성분을 함유한다)이 아니고, 또한 이는 우선적으로 "구강내(in the mouth)"에서 용해('구강 용융' 형태)되도록 의도된 것이 아니다.

참조로서 본원에 통합된 WO 92/15295(Glaxo Group Ltd.)에는 공지된 고형의 복용 형태의 약학적 조성물, 특히 두부 동통과 관련된 질환의 치료에 유용한 필름 코팅된 정제가 기재되어 있다. 이들 제형은 5HT₁ 수용체 효능제 함유 구역을 형성할 수 있다.

불운하게도, 두부 동통과 관련된 질환을 치료하는 경우에 특정한 불이익이 존재할 수 있다. 예를들어, 상기 질환, 특히 편두통은 구역, 구토 및 약제 흡수의 지연 및/또는 장애를 잠재적으로 일으키는 감소된 위 운동 및 지연 위 배출 형태의 위장 장애와 관련된다.

따라서, 활성 성분, 특히 5HT₁ 수용체 효능제가 신속한 용해 및 흡수를 보장하도록 제형화되는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 양태에서, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 포함하는 약학적 조성물로서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID가 서로에 대해 분리된 구역에 위치되어 있고, 각각의 구역이 활성 성분 및 임의적으로 담체를 포함하고, 추가적으로 적어도 5HT₁ 수용체 효능제를 포함하는 구역이 신속한 흡수를 보장하도록 제형화되는 약학적 조성물이 제공된다.

5HT₁ 수용체 효능제에 적용되는 "신속한 흡수"는 활성 성분의 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상이 10 rpm의 식별 패들 속도에서 USPII 장치내에서 5분 이내에 인공위액(Simulated gastric fluid; SGF)에 용해되는 것을 의미한다.

바람직한 양태에서, 상기 제형은, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 하나의 층이 신속한 흡수를 보장하도록 제형화되고, 또 다른 층은 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 임의적으로 담체를 포함하는, 2개 이상의 층을 포함하는 정제이다. 가장 바람직하게는, 상기 정제는 신속한 흡수를 보장하도록 제형화되는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 층, 및 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 임의적으로 담체를 포함하는 층을 포함하는 이중층 정제이다.

따라서, 바람직한 양태에서, 신속한 흡수를 위해 제형화된 5HT₁ 수용체 효능제 층에서 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 붕해제, 충전제(바람직하게는, 불용성 충전제) 및 위킹 작용제와 더불어 발포성 커플과 함께 제형화된다. 이러한 제형은 두부 동통으로 고통받는 환자에 대해 보다 신속한 작용 개시 및/또는 보다 높은 유효율(efficacy rate)을 지니는 것으로 나타났다.

NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 약학적 제형의 층은 널리 공지된 NSAID 제형화에 따라 제형화될 수 있다. 이는 당업자에게 명백할 것이다. 예를들어, 나프록센 나트륨의 여러 상이한 제형의 조성은 하기의 표에 나타나 있다.

조성(㎎/정제)
성분	1	2	3	4	5	6	7	8
나프록센 나트륨	550	550	550	550	550	550	550	550
아비셀(Avicel) PH 101	164	164	164	126	126	164	164	164
PVP K-30, USP	―	20	―	20	―	20	20	20
PVP K-90, USP	―	―	20	―	20	―	―	―
정제된 물, USP	―	110	110	110	110	125	150	175
Ac-Di-Sol	―	―	―	38	38	―	―	―
활석, USP	8	8	8	8	8	8	8	8
마그네슘 스테아레이트	8	8	8	8	8	8	8	8
총 중량	730	750	750	750	750	750	750	750

문헌[Bansal, P., Haribhakti, K., Subramanian, V., Plakogiannis, F., "Effect of Formulation and Process Variables on the Dissolution Profile of Naproxen Sodium from Tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 20(13), 2151-2156, 1994] 참조.

본 발명의 추가의 양태에서, NSAID 층은 또한 신속한 흡수를 위해, 예컨대 발포성 커플을 포함시킴으로써 제형화될 수 있다.

NSAID에 적용되는 "신속한 흡수"는 활성 성분의 약 25% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상이 30 rpm의 식별 패들 속도에서 USPII 장치내에서 5분 이내에 인공위액에 용해됨을 의미한다.

따라서, 본 발명의 추가의 양태에서, NSAID 층에서 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 붕해제, 불용성 충전제 및 위킹 작용제와 더불어 발포성 커플과 함께 제형화된다.

따라서, 바람직한 구체예에서 본 발명은 신속한 흡수를 위해 제형화된 5HT₁ 수용체 효능제 층에서 발포성 커플의 염기 성분, 붕해제 및 불용성 충전제와 함께 제형화된 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 제공하며, 여기서 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 5 내지 약 50 중량%의 염기 성분, 약 0.5 내지 약 10 중량%의 붕해제, 약 20 내지 약 99 중량%의 불용성 충전제, 약 1 내지 약 99 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제를 포함하며, 상기 활성 성분의 약 70% 이상, 바람직하게는 약 80% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상은 10 rpm의 식별 패들 속도에서 USPII 장치내에서 5분 이내에 인공위액(SGF)에 용해된다.

또한, NSAID가 신속한 흡수를 위해 제형화되는 경우, 본 발명은 발포성 커플의 염기 성분, 붕해제 및 불용성 충전제와 함께 제형화된 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 신속한 흡수를 위해 제형화된 NSAID 층을 제공하며, 여기서 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 5 내지 약 50 중량%의 염기 성분, 약 0.5 내지 약 20 중량%의 붕해제, 약 30 내지 약 80 중량%의 불용성 충전제, 약 1 내지 약 60 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제를 포함하며, 활성 성분의 약 25% 이상, 바람직하게는 약 50% 이상, 더욱 바람직하게는 약 75% 이상은 30 rpm의 식별 패들 속도에서 USPII 장치내에서 5분 이내에 인공위액(SGF)에 용해된다.

적절하게는, 신속한 흡수를 위해 제형화된 5HT₁ 수용체 효능제 층에서 5HT₁ 수용체 효능제는 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 0.001 내지 약 55 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 45 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 40 중량%, 특히 약 1 내지 약 35 중량%, 더욱 특히 약 20 내지 약 35 중량%를 포함한다.

적절하게는, NSAID 층에서 NSAID는 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 85 중량%, 특히 약 10 내지 약 75 중량%, 더욱 특히 약 60 내지 약 75 중량%를 포함한다.

본 발명의 한 구체예에서, 신속한 흡수를 위해 제형화된 층에서, 약학적 조성물은 발포성 커플의 산 성분을 추가로 포함한다. 발포성 커플은 물의 존재하에서 반응하여 가스를 형성하는 산 성분 및 염기 성분을 필수적으로 포함한다.

신속한 흡수를 위해 제형화된 5HT₁ 수용체 효능제 층에서, 산 성분은, 예를들어 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 자체(산성 특성을 지니거나, 수성 환경에서 산성 특성을 지니는 성분을 제공할 수 있음), 또는 지방족 카르복실산 또는 이의 염, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산 및 이들의 염을 포함할 수 있다. 대안적으로, 산 성분은 약학적 조성물의 5HT₁ 수용체 효능제 구역의 일부가 아닌 NSAID 층의 산 또는 위산에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게는, 산 성분은 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체(예컨대, 수마트립탄 또는 나라트립탄, 특히 이들의 염의 형태, 예컨대 숙시네이트 염, 예컨대 수마트립탄 숙시네이트(1:1))이다. 산 성분은 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다. 적절하게는, 산 성분은 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 지방족 카르복실산 또는 이의 염, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산 및 이들의 염과 함께 포함한다. 적절하게는, 산 성분(산 성분으로 작용하는 경우에 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함함)은 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 55 중량% 이하, 바람직하게는 약 5 내지 약 50 중량%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 45 중량%, 특히 약 15 내지 약 40 중량%, 더욱 특히 약 20 내지 약 35 중량%를 포함한다. 염기 성분은, 예를들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 마그네슘 또는 탄산 칼슘을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 염기 성분은 중탄산 나트륨이다. 염기 성분은 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다. 적절하게는, 염기 성분은 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 15 중량%, 특히 약 9 내지 약 12 중량%를 포함한다. 산은 단일 양성자성 또는 다양성자성일 수 있고, 유사하게 염기는 단일염기 또는 다염기일 수 있다. 산/염기 노르말 농도(N)에 의해 계산하여, 산 성분 대 염기 성분의 비는 편리하게는 약 1:10 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1, 더욱 바람직하게는 약 1:3 내지 약 3:1, 가장 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1의 범위일 수 있다.

신속한 흡수를 위해 제형화된 NSAID 층에서, 산 성분은, 예를들어 NSAID, 예를들어 나프록센 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 자체(이는 산 특성을 지니거나, 수성 환경에서 산 특성을 지니는 성분을 제공할 수 있음), 또는 지방족 카르복실산 또는 이의 염, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산 및 이들의 염을 포함할 수 있다. 대안적으로, 산 성분은 약학적 조성물의 NSAID 층의 일부가 아닌 5HT₁ 수용체 효능제 층의 산 또는 위산에 의해 제공될 수 있거나, 별개의 약학적 작용제, 예컨대 5HT₁ 수용체 효능제 층 및/또는 NSAID 층에 포함된 시트르산으로서 제공될 수 있다. 바람직하게는, 산 성분은 별개의 약학적 작용제, 예컨대 시트르산으로서 제공된다. 산 성분은 단독으로 또는 다른 산 성분과 함께 사용될 수 있다. 적절하게는, 산 성분은 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 지방족 카르복실산 또는 이의 염, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산 및 이들의 염과 함께 포함한다. 적절하게는, 산 성분은 별개의 약학적 작용제로서, 예컨대 시트르산을 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 30 중량% 이하, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 약 15 중량%, 특히 약 1 내지 약 15 중량%, 더욱 특히 약 3 내지 약 10 중량%를 포함한다. 염기 성분은, 예를들어 알카리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 예컨대 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨, 탄산 마그네슘 또는 탄산 칼슘을 포함할 수 있다. 염기 성분은 바람직하게는 중탄산 나트륨이다. 염기 성분은 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다. 적절하게는, 염기 성분은 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 15 중량%, 특히 약 9 내지 약 12 중량%를 포함한다. 산은 단일양성자성 또는 다양성자성일 수 있고, 유사하게 염기는 단일염기 또는 다염기일 수 있다. 산/염기 노르말 농도(N)에 의해 계산하여, 산 성분 대 염기 성분의 비는 편리하게는 약 1:10 내지 약 10:1, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 5:1, 더욱 바람직하게는 약 1:3 내지 약 3:1, 가장 바람직하게는 약 1:2 내지 약 2:1일 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용되는 경우에 붕해제는 물과 접촉시에 팽창한다. 적절한 붕해제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 비제한적인 예로서 크로스카르멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, 전분(예컨대, 옥수수 전분, 사전-젤라틴화된 전분), 저급의 치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 알긴산 나트륨, 제3인산칼슘, 칼슘 설페이트, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 콜로이드 실리콘 디옥시드, 도쿠세이트 나트륨, 구아 검(guar gum), 히드록시프로필 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈을 포함한다. 크로스카르멜로오스 나트륨이 바람직하다. 상기 붕해제는 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다. 적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제 구역에서 붕해제는 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 0.5 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 중량%, 특히 약 4 내지 약 6 중량%, 더욱 특히 약 5 중량%를 포함한다.

NSAID 층에서, 붕해제는 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 0.5 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6 중량%, 특히 약 2 내지 약 4 중량%, 더욱 특히 약 3 중량%를 포함한다.

불용성 충전제는 본 발명의 조성물에 사용되는 경우에 벌크(bulk) 및 안정성을 제공하는 비활성 물질이다. 또한, 몇몇 불용성 충전제는 위킹 작용제로 작용할 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 경우에 위킹 작용제는 다공성 특성을 지니고, 고형의 복용 형태 내로 및 이러한 형태 전반에 걸쳐 물을 끌어당긴다. 적절한 위킹 작용제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 비제한적인 예로서 미정질 셀룰로오스(아비셀(Avicel^TM)로 시판됨), 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 전분, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 규산화된 미정질 셀룰로오스, 마그네슘 옥시드 및 트래거캔스를 포함한다. 미정질 셀룰로오스가 바람직하다. 위킹 작용제는 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다. 적절하게는, 위킹 작용제는 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 1 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 65 중량%, 특히 약 12 내지 약 55 중량%, 더욱 특히 약 18 내지 약 50 중량%를 포함한다. 기타 적절한 불용성 충전제에는 제 2인산칼슘 디하이드레이트, 무수 제 2인산칼슘(예컨대, 엠콤프레스(Emcompress^TM)로 시판됨), 제 3인산칼슘, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 황산 칼슘, 셀룰로오스 아세테이트, 분말 셀룰로오스, 카올린, 폴리메타크릴레이트 및 활석이 포함된다. 무수 제 2인산칼슘이 바람직하다. 불용성 충전제는 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다. 적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제 층에서 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제는 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 30 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 35 내지 약 80 중량%, 더욱 바람직하게는 약 40 내지 약 70 중량%, 특히 약 45 내지 65 중량%를 포함한다. NSAID 층에서 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제는 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 55 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 45 중량%, 특히 약 30 내지 40 중량%를 포함한다.

따라서, 본 발명의 구체예에서, 5HT₁ 수용체 효능제 층이 복용 형태의 층의 건조 중량에 기초하여 약 0.001 내지 약 55 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 45 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 40 중량%, 특히 약 1 내지 약 35 중량%, 더욱 특히 약 20 내지 약 35 중량%의 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 15 중량%, 특히 약 9 내지 약 12 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 중량%, 특히 약 4 내지 약 6 중량%, 더욱 특히 약 5 중량%의 붕해제, 약 35 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 약 65 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제, 약 1 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 65 중량%, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 55 중량%, 특히 약 18 내지 약 50 중량%의 위킹 작용제를 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 고형의 복용 형태인 약학적 조성물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 구체예에서, NSAID 층이 복용 형태의 층의 건조 중량에 기초하여 약 1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 85 중량%, 특히 약 10 내지 약 75 중량%, 더욱 특히 약 60 내지 약 75 중량%의 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 15 중량%, 특히 약 9 내지 약 12 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.05 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6 중량%, 특히 약 2 내지 약 4 중량%, 더욱 특히 약 3 중량%의 붕해제, 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 55 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 45 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제를 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 고형의 복용 형태인 약학적 조성물이 제공된다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 5HT₁ 수용체 효능제 층이 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 0.001 내지 약 55 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 45 중량, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 40 중량%, 특히 약 1 내지 약 35 중량%, 더욱 특히 약 20 내지 약 35 중량%의 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 15 중량%, 특히 약 9 내지 약 12 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.5 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 7 중량%, 특히 약 4 내지 약 6 중량%, 더욱 특히 약 5 중량%의 붕해제, 약 35 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 약 70 중량%, 더욱 바람직하게는 약 45 내지 약 65 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제, 약 1 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 약 65 중량%, 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 55 중량%, 특히 약 18 내지 약 50 중량%의 위킹 작용제를 포함하고, NSAID 층이 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 1 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 2 내지 약 90 중량%, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 85 중량%, 특히 약 10 내지 약 75 중량%, 더욱 특히 약 60 내지 약 75 중량%의 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 15 중량%, 특히 약 9 내지 약 12 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.05 내지 약 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 8 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1.5 내지 약 6 중량%, 특히 약 2 내지 약 4 중량%, 더욱 특히 약 3 중량%의 붕해제, 약 10 내지 약 99 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 55 중량%, 더욱 바람직하게는 약 25 내지 약 45 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제를 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 고형의 복용 형태인 이중층 정제가 제공된다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 5HT₁ 수용체 효능제 구역이 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 더욱 바람직하게는 숙시네이트 (1:1)염의 형태를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 발포성 커플의 염기 성분이 중탄산 나트륨을 포함하고, 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하고, 불용성 충전제가 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 5HT₁ 수용체 효능제 구역이 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 더욱 바람직하게는 이의 숙시네이트 (1:1)염의 형태를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 발포성 커플의 염기 성분이 중탄산 나트륨을 포함하고, 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하고, 불용성 충전제가 제 2인산칼슘, 바람직하게는 무수 제 2인산칼슘을 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 고형의 복용 형태인 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 5HT₁ 수용체 효능제 구역이 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 이의 숙시네이트 (1:1)염의 형태를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 발포성 커플의 염기 성분이 중탄산 나트륨을 포함하고, 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하고, 불용성 충전제가 무수 제 2인산칼슘 또는 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 상기에 기재된 바와 같은 고형의 복용 형태인 약학적 조성물이 제공된다.

또한, 본 발명의 조성물 내의 하나 이상의 불용성 충전제를 포함시키는 것은 통상적인 정제 제형(예컨대, WO92/15295에 기재된 제형)과 비교하여 제조 동안에 개선된 취급 특성을 지니는 조성물을 제공한다.

상기에 기재된 성분외에, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제, 예컨대 결합제(예컨대, 사전-젤라틴화된 전분, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸세룰로오스) 및 윤활제(예컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 나트륨 벤조에이트 및 수소화된 식물성 오일)을 추가로 포함할 수 있다.

많은 약물 성분은 본질적으로 쓴맛을 지닌다. 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 조성물의 경구 투여와 때때로 관련되는 불쾌한 맛은 고형 코어상에 필름 코트의 사용에 의해 실질적으로 제거될 수 있다. 고형 코어는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. 더욱이, 본 발명의 조성물에 사용되는 경우, 필름 코트는 고형의 복용 형태가 위에 도달할 때까지 이의 붕해를 지연시킨다. 또한, 필름 코트는 삼키는 것을 도울 수 있고, 고형의 복용 형태를 미적으로 더욱 만족스럽게 만들 수 있고, 일반적으로 고형의 복용 형태를 덜 부서지게 만든다.

따라서, 한 구체예에서 본 발명은 상기에 기재된 바와 같이 필름 코팅된 정제의 형태의 약학적 조성물을 제공한다.

적절하게는, 필름 코팅은 중합체를 포함할 수 있다. 적절한 중합체는 당업자에게 널리 공지되어 있을 것이고, 비제한적인 예로서 셀룰로오스 에테르, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 메틸셀룰로오스, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 필름 코팅은 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함할 것이다.

일반적으로, 전체 필름 코팅 고형물은 복용 형태의 건조 중량을 기초로 하여 약 0.5 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 중량%, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 3 중량%의 양으로 고형의 복용 형태, 예를들어 정제 코어에 적용된다. 예를들어, 약 8 ㎎의 코트가 약 300 또는 약 400 ㎎ 무게의 정제 코어에 대해 사용되고, 약 4 ㎎의 코트가 약 175 ㎎ 무게의 정제 코어에 대해 사용된다.

필름 코팅은 부가적으로 수용성 염료, 수용성 염료의 알루미늄 레이크(lake) 및 무기 안료, 예컨대 티타늄 디옥시드 및 산화철을 포함하는 임의의 약학적으로 허용되는 착색제 또는 유백제를 포함할 수 있다.

또한, 필름 코팅은 중합성 필름 코팅에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 가소제, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디부틸 세베케이트, 미네랄 오일, 참기름, 디에틸 프탈레이트 및 트리아세틴을 함유할 수 있다. 컬러콘 리미티드 유나이티드 킹덤(Colorcon Ltd., UK)에서 시판되는 독점 필름 코팅 물질, 예컨대 오파스프레이(Opaspray) 및 오파드라이(Opadry)가 사용될 수 있다.

또한, 경구 조성물의 맛은 착향제 및/또는 감미제의 사용에 의해 개선될 수 있다. 적절한 착향제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 비제한적인 예로서 레몬, 오렌지, 그레이프프루트(grapefruit), 바닐라, 캐러맬, 버터스코치, 헤이즐넛 또는 박하향을 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위해 적절한 감미제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 비제한적인 예로서 수크로오스, 사카린, 사이클라민산 및 이들의 알칼리 또는 알칼리 토금속염, 만니톨, 아세설팜-K, 스테비오사이드, 타우마틴 및 아스파탐을 포함한다. 착향제 및/또는 감미제는 단독으로 또는 서로 조합된 형태로 사용될 수 있다.

추가의 양태에서, 본 발명은 두부 동통, 예컨대 군발성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 물질 또는 이의 중단과 관련된 두통, 반동성 두통, 긴장성 두통 및 특히 편두통과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위해 상기에 기재된 바와 같은 경구 투여를 위한 고형의 복용 형태인 약학적 조성물을 제공한다. 적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제는 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 더욱 바람직하게는 수마트립탄 숙시네이트 (1:1)염이다. 적절하게는, NSAID는 나프록센 또는 COX-189 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 나프록센 나트륨이다.

치료라 함은 예방 뿐만 아니라 확립된 증상의 경감을 포함하는 것으로 인식될 것이다.

본 발명의 추가의 양태에 따르면, 두부 동통, 예컨대 군발성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 물질 또는 이의 중단과 관련된 두통, 반동성 두통, 긴장성 두통 및 특히 편두통과 관련된 질환을 위한 약제의 제조에 있어서 상기에 기재된 바와 같은 경구 투여를 위한 고형의 복용 형태인 약학적 조성물이 제공된다. 적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 더욱 바람직하게는 수마트립탄 숙시네이트 (1:1)염이다. 적절하게는, NSAID는 나프록센 또는 COX-189 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 나프록센 나트륨이다.

본 발명의 추가의 양태는 두부 동통, 예컨대 군발성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 물질 또는 이의 중단과 관련된 두통, 반동성 두통, 긴장성 두통 및 특히 편두통으로 고통받는 인간을 포함하는 포유동물을 치료하는 방법을 제공하고, 이는 상기에 기재된 바와 같은 고형의 복용 형태의 약학적 조성물의 경구 투여를 포함한다. 적절하게는, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체는 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체, 바람직하게는 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 더욱 바람직하게는 수마트립탄 숙시네이트 (1:1)염이다. 적절하게는, NSAID는 나프록센 또는 COX-189 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 바람직하게는 나프록센 나트륨이다.

본 발명의 고형의 복용 형태의 조성물 내의 활성 성분으로 사용되는 화합물의 양은 사용되는 특정 화합물에 좌우된다는 것이 인식될 것이다. 더욱이, 사용되는 정확한 치료 용량은 환자의 연령 및 질환 및 치료되는 질환의 특성에 좌우될 것이고, 주치의의 최종 판단에 좌우될 것이다.

5HT₁ 수용체 효능제가 수마트립탄 또는 나라트립탄인 경우, 본 발명의 조성물에 사용되는 화합물의 양은 0.1 ㎎ 내지 250 ㎎일 것이다. 상기 조성물은, 예컨대 하루 당 1 내지 4회, 바람직하게는 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 5HT₁ 수용체 효능제가 수마트립탄인 경우, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염의 형태인 수마트립탄의 양은 자유 염기의 중량으로 표현하여 1 ㎎ 내지 200 ㎎, 바람직하게는 20 ㎎ 내지 150 ㎎, 예컨대 25, 50, 85 또는 100 ㎎일 것이다. 5HT₁ 수용체 효능제가 나라트립탄인 경우, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염의 형태인 나라트립탄의 양은 자유 염기의 중량으로 표현하여 0.1 ㎎ 내지 25 ㎎, 바람직하게는 1 또는 2.5 ㎎일 것이다. NSAID가 나프록센 또는 COX-189인 경우, 본 발명의 조성물에서 사용되는 화합물의 양은 25 ㎎ 내지 1100 ㎎일 것이다. NSAID가 나프록센인 경우, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 염의 형태인 나프록센의 양은 자유산의 중량으로 표현하여 100 ㎎ 내지 1100 ㎎, 바람직하게는 250 ㎎ 내지 800 ㎎, 예컨대 454.5 ㎎ 또는 500 ㎎, 또는 나트륨염의 중량으로 표현하여 275, 350, 400, 500 또는 550 ㎎일 것이다.

특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 119 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트 형태의 85 ㎎의 수마트립탄 및 500 ㎎의 나프록센에 상당하는 550 ㎎의 나프록센 나트륨을 포함하는 이중층 정제로, 여기서 적어도 수마트립탄은 신속한 흡수를 위해 제형화된다.

특히 바람직한 구체예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 119 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트 형태의 85 ㎎의 수마트립탄 및 454.5 ㎎의 나프록센에 상당하는 500 ㎎의 나프록센 나트륨을 포함하는 이중층 정제로, 여기서 적어도 수마트립탄은 신속한 흡수를 위해 제형화된다.

통상적으로, 두부 동통, 특히 편두통의 치료에서 상기 조성물은 단일 용량으로 투여되고; 환자가 반동성 동통 또는 재발을 겪는 경우, 차후의 단일 용량이 주치의에 의해 제공되는 지시에 따라 적절한 기간 후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 맥락에서 예견되는 두부 동통, 특히 편두통의 치료는 본질적으로 활성 성분의 급성의 단일 용량 투여에 의해 이루어진다. 본 조성물은, 예를들어 하루당 1 내지 4회, 바람직하게는 1회 또는 2회 투여될 수 있다.

본 발명은 이제 하기의 실시예에 의해 예시될 것이나, 이에 제한되는 것으로 해석되어선 안된다.

실시예 1

수마트립탄 숙시네이트 과립화 및 나프록센 나트륨 직접 압축 정제

통상적인 기술을 이용하여 수압식 카버 프레스(Carver press) 상에서 압축하여 정제를 제조하였다. 이는 119 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트(85 ㎎의 수마트립탄 자유 염기에 상당함)의 신속한 용해 및 550 ㎎의 나프록센 나트륨(500 ㎎의 나프록센 자유산에 상당함)의 적절한 방출 속도를 제공하는 단일 정제를 제조하고자 한 것이었다. 수마트립탄 숙시네이트에 대한 목표 용해 프로파일은 앞서 기재된 용해 시험 조건에서 5분 동안에 95%가 용해되는 것이다. 나프록센 나트륨에 대해서, 목표 프로파일은 동일한 용해 시험 조건하에서 15분 동안 약 57%가 방출되는 골드 스탠다드(gold standard)인 아나프록스® DS(550 ㎎의 나프록센 나트륨, 로슈(Roche))와 경합하는 것이었다. 도 1은 아나프록스® 500 ㎎의 시판되는 정제로부터의 나프록센 나트륨에 대해 수득된 용해 프로파일을 나타낸다.

제형 개발의 최초의 단계는 두개의 약물의 결합된 직접 압축의 가능성을 결 정하는 것이다. 다양한 충전제 및 결합제(무수 엠콤프레스®, 아비셀 PH® 102, 및 프로솔브(Prosolv) SMCC^TM 90) 및 선택적 붕해제, 글리던트 및 윤활제를 사용하여 제형을 제조하였고, 몬트로스(Montrose) 유래 수마트립탄 숙시네이트 및 나프록센 나트륨 USP는 알베마를 코포레이션(Albemarle Corporation)에서 시판된다. 대표적인 제형을 표 1에 나타냈다.

표 1

성분	1 Qty(㎎)	2 Qty(㎎)	3 Qty(㎎)
나프록센 나트륨	550	550	550
수마트립탄 숙시네이트	120	120	120
충전제/결합제
무수 엠콤프레스	327.7(29.79%)	―――	―――
아비셀 PH 102	―――	327.7(29.79%)	―――
프로솔브 90	―――	―――	331.0(30.09%)
붕해제
나트륨 전분 글리콜레이트	55(5%)	55(5%)	55(5%)
글리던트
콜로이드 실리콘 디옥시드	3.3(0.3%)	3.3(0.3%)	―――
활석	33(3%)	33(3%)	33(3%)
윤활제
마그네슘 스테아레이트	11(1%)	11(1%)	11(1%)
정제 당 전체 wt	1100	1100	1100

상기 제형이 지닌 문제점으로 인해 붕해를 촉진하기 위한 발포제와 함께 우수한 물리적 특성을 지니는 다양한 유형의 나프록센 나트륨을 사용하여 추가의 연구를 수행했다. 하기의 표 2가 이러한 제형을 나타낸다.

표 2

성분	Qty 범위(㎎)/정제 (%w/w)
나프록센 나트륨(90 마이크론)	550 (50%)
수마트립탄 숙시네이트	120 (10.9%)
충전제/결합제
무수 엠콤프레스 및/또는 미정질 셀룰로오스	220-330 (20-30%)
붕해제
크로스카르멜로오스 나트륨 및/또는	55 (5%)
중탄산 나트륨¹	55-110 (5-10%)
글리던트
콜로이드 실리콘 디옥시드	3.3 (0.3%)
활석	0-33 (0-3%)
윤활제
마그네슘 스테아레이트	11 (1%)
정제 당 전체 wt	1000-1100

¹중탄산 나트륨, USP, 또는 SPI에서 시판되는 "표면 개질된" 에퍼소다(Effersoda)

탄산 염기(즉, 중탄산 나트륨) 및 산을 결합시켜, 수분의 존재하에서 자발적으로 발포성 반응이 발생하도록 하여 물 및 이산화탄소를 형성시켰다. SPI 파르마(Pharma)에서 시판되는 에퍼소다^TM는 "보다 큰 입자 크기 범위를 지니고 보다 나은 유동성 및 보다 적은 점착성을 지니는, 고도로 안정적이고 표면 개질된 중탄산 나트륨 분말"이다.

그러나, 90-마이크론 나프록센 나트륨의 물리적 특성이 우수하더라도, 두가지 약물의 결합된 직접 압축 결과는 성공적이지 못한 것으로 밝혀졌다.

실시예 2

수마트립탄 숙시네이트 고속 분산 정제(FDT) 과립화 및 나프록센 나트륨 직접 압축

수마트립탄의 신속한 분산 제형을 결합 생성물로 결합시키는 것과 관련하여 연구된 제형의 하나는 수마트립탄 숙시네이트 물질의 신속한 분해를 지니는 것이었다.

상기 제형을 표 3에 나타냈다.

표 3. 수마트립탄 숙시네이트 과립화 및 나프록센 나트륨 직접 압축

성분	Qty (㎎)	Qty/배치(batch) (g)
나프록센 나트륨 (90 마이크론)	550	25
수마트립탄 숙시네이트	119	Xxxxxxx
수마트립탄 숙시네이트:무수 엠콤프레스		10.8
충전제/결합제
무수 엠콤프레스	133.1 (12.1%)	6.05
붕해제
크로스카르멜로오스 나트륨	110 (10%)	5.0
중탄산 나트륨	110 (10%)	5.0
글리던트
콜로이드 실리콘 디옥시드	3.3 (0.3%)	0.15
윤활제
마그네슘 스테아레이트	11 (1%)	0.5
정제 당 전체 wt	1100	50

슈마(Suma) FDT 제형화 방법을 사용한 결과로서, 상기 제형의 이전의 제형에서 관찰되는 명백한 점착성 문제가 감소되었으나, 제거되지는 않았다. 도 2는 FDT 과립화 단독에 대해 5분 동안의 95%와 비교하여 5분 동안 33%의 수마트립신이 방출되는 것을 나타내는 수마트립탄 숙시네이트에 대한 용해 프로파일(좌측)을 나타낸다. 나프록센 나트륨 용해(우측)는 아나프록스 DS와 비교하여 15분 동안에 67%이었다.

두 성분의 용해는 제형내로 통합된 FDT 과립화의 경우에 예상되는 것 보다 느렸다. 이 결과로 함께 블렌딩되는 경우 나프록센 나트륨이 수마트립탄 과립의 용해를 불가능하게 한다는 것으로 결론내렸다.

실시예 3

다음 방법은 이중층 정제였다. 수마트립탄 숙시네이트를 함유하는 별개의 층으로서의 FDT 과립 제형의 도입은 수마트립탄 측면 상에서의 점착성의 감소를 가능케 한다.

나프록센 나트륨 물질의 직접 압축 처리는 붕해제, 윤활제 및 충전제를 포함했다. 대표적인 제형 조성을 표 4에 나타냈다.

표 4. 수마트립탄 숙시네이트 FDT 과립화 및 나프록센 나트륨 직접 압축을 함유하는 이중층 정제에 대한 제형 조성

성분	Qty (㎎/정제)	(%w/w)
층 1
수마트립탄 숙시네이트:무수 엠콤프레스 (1:1 비)	238	68.0
아비셀 PH 102(미정질 셀룰로오스)	52.75	15.1
크로스카르멜로오스 나트륨	17.5	5.0
중탄산 나트륨	40	11.4
마그네슘 스테아레이트	1.75	0.5
전체 층 중량	350	100
층 2
나프록센 나트륨 (90 마이크론)	550	68.75
시트르산	56	7.0
크로스카르멜로오스 나트륨	24	3.0
에퍼소다(표면 개질된 중탄산 나트륨)	1.20	15
콜로이드 실리콘 디옥시드	2.4	0.3
아비셀 PH 102 (미정질 셀룰로오스)	35.6	4.45
마그네슘 스테아레이트	12	1.5
전체 층 중량	800	100

유동성 지수 = 18.5

15.7kN의 압축력에서의 강도 = 15 kp

두 제형을 별개의 층으로서 이중층 정제로 결합시키는 것은 나프록센 나트륨으로부터의 많은 간섭 없이 정제로부터 수마트립탄 숙시네이트의 신속한 방출을 가능케 했다. 도 3은 이러한 이중층 방법에 대한 용해 프로파일을 나타낸다.

FDT 기초 이중층 결합 정제로부터의 수마트립탄 숙시네이트 및 나프록센 나 트륨에 대한 용해 프로파일은 수마트립탄 숙시네이트가 5분 동안 95%로 용해됨을 나타냈다. 이러한 결과는 수마트립탄 숙시네이트가 신속하게 방출되도록 하는 이중층 정제의 이점을 확증한다. 게다가, 방출되는 나프록센 나트륨은 15분 동안 약 59%로, 이는 골드 스탠다드인 아나프록스® DS에 매우 근접했다.

실시예 4 내지 6

추가의 이중층 제형을 표 5에 예시했다; 이들은 모두 과립화 방법에 의한 수마트립탄 숙시네이트 FDT 층 및 나프록센 나트륨 층의 처리를 포함했다.

표 5

실시예 성분		4 Qty (㎎)	5 Qty (㎎)	6 Qty (㎎)
층 1
과립내	수마트립탄 숙시네이트	119	119	119
과립내	무수 엠콤프레스	119	119	119
과립외	아비셀 PH 102	100	100	100
	크로스카르멜로오스 나트륨	20	20	20
	중탄산 나트륨	40	40	40
	마그네슘 스테아레이트	2	2	2
층 전체		400	400	400
층 2
과립내	나프록센 나트륨	500	500	500
	아비셀 PH 101	54	54	54
	폴리비닐피롤리돈, PVP	27	―――	20.25-33.75
	히드록시프로필 셀룰로오스	―――	13.5-33.75	―――
과립외	아비셀 PH 102	40	QS	QS
	크로스카르멜로오스 나트륨	20.25	20.25	20.25
	콜로이드 실리콘 디옥시드	―――	0-4.73	0-4.73
	활석	27	21.5-53.75	21.5-53.75
	마그네슘 스테아레이트	6.75	6.75	6.75
층 전체		675	675	675
전체 정제 코어 중량		1075	1075	1075

실시예 4 내지 6의 제조는 하기의 표준 제형화 단계를 포함했다:

ㆍ 나프록센 나트륨 층:

- 고전단 과립화

- 과립화의 유동층 건조(Fluid bed drying); 및 밀링(milling)

- 과립화 및 기타 부형제의 건조 블렌드

ㆍ 수마트립탄 숙시네이트 층:

- 고전단 과립화

- 과립화의 유동층 건조; 및 밀링

- 과립화 및 기타 부형제의 건조 블렌드

ㆍ 이중층 정제로서 압축

ㆍ 예컨대 오프라디(Oprady), 오파글로스(Opaglos)를 사용한 통상적인 수성 필름 코팅

실시예 4의 정제 제형에 대한 용해 프로파일을 도 4에 나타냈다(USPⅠ 장치, pH 6.8, 인산염 완충액, 50 rpm, n=6 정제). 이는 수마트립탄 숙시네이트가 5분 동안 95%가 용해되었음을 나타낸다. 이러한 결과는 수마트립탄 숙시네이트가 신속하게 방출되도록 하는 이중층 정제의 이점을 추가로 확증한다. 게다가, 방출되는 나프록센 나트륨은 상기 골드 스탠다드 아나프록스® DS의 15분 동안의 70% 보다 높았다.

본문 및 청구항 형태의 일부의 출원은 임의의 차후의 출원에 관하여 우선권에 대한 기초로 사용될 수 있다. 이러한 차후의 출원의 청구항은 임의의 신규한 특징과 관련될 수 있거나 본원에 기재된 특징의 조합과 관련될 수 있다. 이는 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있고, 실시예 및 비제한적인 하나 이상의 하기의 청구항을 포함할 수 있다.

Claims

5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 포함하는 약학적 조성물로서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID가 서로에 대해 분리된 구역에 위치되어 있고, 각각의 구역이 활성 성분 및 임의적으로 담체를 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄, 아비트립탄, 도니트립탄, 알니디탄, ALX-0646, LY334370, U1092291, IS159 및 PNY142633으로 구성되는 군으로부터 선택된 5HT₁ 수용체 효능제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 2 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제가 수마트립탄 또는 나라트립탄임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 3 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제가 수마트립탄임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 4 항에 있어서, 수마트립탄 숙시네이트를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 디클로페낙, 나부메톤, 나프록센, 케토롤락, 이부프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 옥사프로진, 에토돌락, 인도메타신, 메파남산, 톨페남산 및 COX-2 선택적 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 로페콕시브(VIOXX), 발데콕시브, 파레콕시브, 4-(4-시클로헥실-2-메틸-5-옥사졸리)-2-플루오로벤젠술폰아미드 (JTE-522), MK633(에토리콕시브), 니메술리드, 플로술리드, DFP, 2-(4-에톡시-페닐)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 멜록시캄, RS57067, 피록시캄, NS398, L-745,337 및 COX-189로 구성되는 군으로부터 선택된 NSAID를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 6 항에 있어서, NSAID가 COX-189 또는 나프록센임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 7 항에 있어서, NSAID가 나프록센임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 8 항에 있어서, 나프록센이 나프록센 나트륨임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 약학적으로 허용되는 담체를 NSAID와 함께 포함하는 약학적 조성물로서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID가 약학적 조성물에서 각각 이들에 대한 약학적으로 허용되는 담체 내에 분산되어 있는 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제에 대한 담체가 NSAID에 대한 담체와 조성이 상이함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 및 이의 담체가 NSAID 및 이의 담체와 실질적으로 혼합됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 10 항에 있어서, 정제의 형태임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제에 대해 적절한 담체가 결합제, 충전제, 윤활제, 및 발포성 커플(effervescent couple), 위킹 작용제(wicking agent), 글리던트(glidant), 붕해제 및 습윤제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, NSAID에 대해 적절한 담체가 결합제, 충전제, 윤활제, 발포성 커플, 위킹 작용제, 글리던트, 붕해제 및 습윤제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 활성 성분이 별개의 층에 존재하는 다층 정제임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 16 항에 있어서, 이중층 정제임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체와 함께 포함하며, 5HT₁ 수용체 효능제 및 NSAID가 서로에 대해 분리된 구역에 위치되어 있고, 각각의 구역이 활성 성분 및 임의적으로 담체를 포함하고, 추가로 적어도 5HT₁ 수용체 효능제를 포함하는 구역이 신속한 흡수를 보장하도록 제형화됨을 특징으로 하는 조성물.
제 18 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 하나의 층이 신속한 흡수를 보장하도록 제형화되고, 또 다른 층이 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 임의적으로 담체를 포함하는, 둘 이상의 층을 포함하는 정제임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 19 항에 있어서, 신속한 흡수를 보장하도록 제형화되는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 층 및 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 임의적으로 담체를 포함하는 층을 포함하는 이중층 정제임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 18 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체가 붕해제, 불용성 충전제 및 위킹 작용제와 더불어 발포성 커플과 함께 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 18 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체가 발포성 커플의 염기 성분, 붕해제 및 불용성 충전제와 함께 제형화되고, 복용 형태의 층의 건조 중량에 기초하여 염기 성분은 약 5 내지 약 50 중량%를 포함하고, 붕해제는 약 0.5 내지 약 10 중량%를 포함하고, 불용성 충전제는 약 20 내지 약 99 중량%를 포함하고, 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제는 약 1 내지 약 99 중량%를 포함하고, 활성 성분의 약 70% 이상이 10 rpm의 식별 패들 속도에서 USPII 장치내에서 5분 이내에 인공위액(SGF)에 용해됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제층이 복용 형태의 층의 건조 중량에 기초하여 약 0.001 내지 약 55 중량%의 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.5 내지 약 10 중량%의 붕해제, 약 35 내지 약 80 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제, 약 1 내지 약 80 중량%의 위킹 작용제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 18 항에 있어서, NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체가 신속한 흡수를 위해 NSAID층에서 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 18 항에 있어서, NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체가 붕해제, 불용성 충전제, 및 위킹 작용제와 더불어 발포성 커플과 함께 NSAID층에서 제형화됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 18 항에 있어서, NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체가 발포성 커플의 염기 성분, 붕해제 및 불용성 충전제와 함께 제형화되고, 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 염기 성분은 약 5 내지 약 50 중량%를 포함하고, 붕해제는 약 0.5 내지 약 20 중량%를 포함하고, 불용성 충전제는 약 30 내지 약 80 중량%를 포함하고, 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제는 약 1 내지 약 60 중량%를 포함하고, 활성 성분의 약 25% 이상이 30 rpm의 식별 패들 속도에서 USPII 장치내에서 5분 이내에 인공위액에 용해됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, NSAID층이 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 1 내지 약 90 중량%의 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.05 내지 약 10 중량%의 붕해제, 약 10 내지 약 99 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 층이 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 0.001 내지 약 55 중량%를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.5 내지 약 10 중량%의 붕해제, 약 35 내지 약 80 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제, 약 1 내지 약 80 중량%의 위킹 작용제를 포함하고, NSAID층이 복용 형태의 층의 건조 중량을 기초로 하여 약 1 내지 약 90 중량%의 NSAID 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체, 약 5 내지 약 50 중량%의 발포성 커플의 염기 성분, 약 0.05 내지 약 10 중량%의 붕해제, 약 10 내지 약 99 중량%의 위킹 작용제를 포함하는 불용성 충전제를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 구역이 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 발포성 커플의 염기 성분이 중탄산 나트륨을 포함하고, 붕해제가 크로스카르멜로오스(croscamellose) 나트륨을 포함하고, 불용성 충전제가 미정질 셀룰로오스를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 구역이 수마트립탄 또는 나라트립탄 또는 이들의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 발포성 커플의 염기 성분이 중탄산 나트륨을 포함하고, 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하고, 불용성 충전제가 제 2인산칼슘, 바람직하게는 무수 제 2인산칼슘를 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 5HT₁ 수용체 효능제 구역이 수마트립탄 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하는 5HT₁ 수용체 효능제 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함하고, 발포성 커플의 염기 성분이 중탄산 나트륨을 포함하고, 붕해제가 크로스카르멜로오스 나트륨을 포함하고, 불용성 충전제가 무수 제 2인산칼슘 또는 미정질 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 20 항에 있어서, 119 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트 형태의 85 ㎎의 수마트립탄 및 500 ㎎의 나프록센에 상당하는 550 ㎎의 나프록센 나트륨을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 20 항에 있어서, 119 ㎎의 수마트립탄 숙시네이트 형태의 85 ㎎의 수마트립탄 및 454.5 ㎎의 나프록센에 상당하는 500 ㎎의 나프록센 나트륨을 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서, 군발성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 물질 또는 이의 중단과 관련된 두통, 반동성 두통, 긴장성 두통 및 편두통으로 구성되는 군으로부터 선택된 두부 동통과 관련된 질환의 치료를 위해 사용됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 따른 고형 복용 형태의 약학적 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하여, 군발성 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 물질 또는 이의 중지와 관련된 두통, 반동성 두통, 긴장성 두통 및 편두통으로 구성되는 군으로부터 선택된 두부 동통과 관련된 질환으로 고통받거나 이에 민감한 포유동물을 치료하는 방법.
제 35 항에 있어서, 포유동물이 인간임을 특징으로 하는 방법.
제 35 항에 있어서, 질환이 편두통임을 특징으로 하는 방법.