JP3140465B2 - ハイドロゲル徐放性製剤 - Google Patents

ハイドロゲル徐放性製剤

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JP3140465B2 JP06507964A JP50796494A JP3140465B2 JP 3140465 B2 JP3140465 B2 JP 3140465B2 JP 06507964 A JP06507964 A JP 06507964A JP 50796494 A JP50796494 A JP 50796494A JP 3140465 B2 JP3140465 B2 JP 3140465B2
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和博 迫
寛 中嶋
豊博 澤田
昭 岡田
宗夫 福井
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は薬物を長時間に亘り放出することを可能とし
た徐放性製剤に関する。更に詳しくは、消化管上部のみ
ならず消化管下部の結腸においても良好な薬物の放出を
可能としたハイドロゲル徐放性製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、薬物の徐放化を行うことを目的として種々のハ
イドロゲル製剤が提唱されてきた。これらの一例とし
て、例えば、特開昭62−120315号公報には薬物とハイド
ロゲル形成能のある水溶性高分子と腸溶性コーティング
基剤を形成圧縮したものが、特開昭63−215620号公報に
は、薬物と水溶性高分子物質からなる核に水溶性高分子
物質を基剤とする外層からなるハイドロゲル製剤、また
特公昭40−2053号公報には、薬物とエチレンオキサイド
高重合物、更に必要に応じて親水性物質等を含有する持
続性製剤等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの薬剤は、いずれも胃、小腸と
いった消化管上部に滞留している間に持続的な薬物の放
出を行うことを目的としており、結腸等といった水分の
少い消化管下部での薬物の放出を目的としてはいない。
即ち、消化管内で下降しながら薬物が放出・吸収されて
いく徐放性製剤では、消化管上部での薬物の吸収性、放
出性が生物学的利用能に大きな影響を与えるが、結腸に
おいては、少ない水分量、老廃内容物等の影響により、
従来、薬物放出は、困難と考えられており、薬物放出性
についての研究は殆どされていなかった（日本薬剤学会
第６年会講演要旨集（平成２年）、30頁、Pharm.Tech,J
apan 8（１），（1992）,41頁）。 更に、薬物自体の生物学的半減期も徐放性製剤を検討
するに際し重要な因子となるが、薬物自体の半減期が短
い薬物については、十分な徐放化は困難であると考えら
れてきた（月刊薬事 25（11），（1983）,29頁）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者等は、薬物の徐放化研究において胃、小腸と
いった消化管上部に滞留中に、製剤内部まで水分を吸収
し、ほぼ完全にゲル化した状態で消化管下部へ移行させ
ることにより、水分の少ない結腸においても薬物を放出
できることを見出し本発明を完成した。 即ち、本発明は、（１）一種以上の薬物、（２）製剤
全体に対し５乃至80重量％の、一種以上の、1gを溶解す
る水の量が5ml以下の溶解性を示す製剤内部に水を浸入
させるための添加剤、および（３）１錠あたり70mg以上
で、製剤全体に対し10乃至95重量％の、平均分子量が20
0万以上または１％水溶液25℃の粘度が1000cps以上のハ
イドロゲルを形成する高分子物質とを配合してなるゲル
化率70％以上100％未満のハイドロゲル徐放性錠剤であ
る。 尚、本発明において製剤がほぼ完全にゲル化した状態
とは、製剤の約70％好ましくは約80％以上がゲル化した
状態をいう。 本発明の徐放性製剤は、結腸をも吸収部位として利用
することにより、薬物の吸収時間を大幅に延長できるこ
とから安定した薬物血中濃度を達成できる。即ち、本発
明の製剤は、消化管上部に滞留中に水分を吸収し、ほぼ
完全にゲル化し、製剤表面が浸蝕を受けながら、消化管
下部へ移行し、更に浸蝕を受け薬物を放出し続けるた
め、水分の少ない結腸においても良好な且つ持続的な薬
物吸収が達成される。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の徐放性製剤を更に詳細に説明すると以下の通
りである。 本発明製剤に適用される一種以上の薬物としては、徐
放化を目的とした薬物であれば、特に制限はない。 代表的な薬物としては、インドメタシン、ジクロフェ
ナック、ジクロフェナックNa、コデイン、イブプロフェ
ン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、メピリ
ゾール、アスピリン、エナンザミド、アセトアミノフェ
ン、アミノピリン、フェナセチン、臭化ブチルスコポラ
ミン、モルヒネ、エトミドリン、ペンタゾシン、フェノ
プロフェンカルシウム等の消炎、解熱、鎮痙または鎮痛
薬、イソニアジド、塩酸エタンブトール等の抗結核薬、
硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、
塩酸バルニジピン、塩酸ニカルジピン、ジピリダモー
ル、アムリノン、塩酸インデノロール、塩酸ヒドララジ
ン、メチルドーパ、フロセミド、スピロノラクトン、硝
酸グアネチジン、レセルピン、塩酸アモルラロール等の
循環器官用薬、塩酸クロルプロマジン、塩酸アミトリプ
チリン、ネモナプリド、ハロペリドール、塩酸モペロ
ン、ペルフェナジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロル
ジアゼポキシド等の抗精神薬、マレイン酸クロルフェニ
ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン薬、
硝酸チアミン、酢酸トコフェロール、シコチアミン、リ
ン酸ピリドキサール、コバマミド、アスコルビン酸、ニ
コチン酸アミド等のビタミン薬、アロプリノール、コル
ヒチン、プロベネジド等の痛風薬、アモバルビタール、
ブロムワレリル尿素、ミダゾラム、抱水クロラール等の
催眠鎮静薬、フルオロウラシル、カルモフール、塩酸ア
クラルビシン、シクロホスファミド、チオテパ等の抗悪
性腫瘍薬、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン
類等の抗うつ血薬、アセトヘキサミド、インシュリン、
トルブタミド等の糖尿病薬、ヒドロクロロチアジド、ポ
リチアジド、トリアムテレン等の利尿薬、アミノフィリ
ン、フマル酸フォルモテロール、テオフィリン等の気管
支拡張薬、リン酸コデイン、ノスカピン、リン酸ジメモ
ルファン、デキストロメトルファン等の鎮咳薬、硝酸キ
ニジン、ジキトキシン、塩酸プロパフェノン、プロカイ
ンアミド等の抗不整脈薬、アミノ安息香酸エチル、リド
カイン、塩酸ジブカイン等の表面麻酔薬、フェニトイ
ン、エトスクシミド、プリミドン等の抗てんかん薬、ヒ
ドロコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、
ベタメタゾン等の合成副腎皮質ステロイド類、ファモチ
ジン、塩酸ラニチジン、シメチジン、スクラルファー
ト、スルピリド、テプレノン、プラウノトール等の消化
器官用薬、インデロキサジン、イデベノン、塩酸チアプ
リド、塩酸ビフェメラン、ホパテン酸カルシウム等の中
枢神経系用薬、プラバスタチンナトリウム等の高脂血症
治療剤、塩酸アンピシリンフタリジル、セフォテタン、
ジョサマイシン等の抗生物質等が挙げられる。これらの
薬物の中で特に代表的なものは、塩酸ニカルジピンであ
る。なお、生物学的半減期の短い薬物であってもよい。
薬物の量は薬効を呈する量であれば如何程でもよいが、
通常は製剤全体の85重量％以下、好ましくは80重量％以
下である。
【０００６】 これらの薬物は、水分の少い結腸においても吸収させ
やすくするため、その溶解性を良好にしておくことが好
ましい。溶解性を改善する方法（可溶化処理）として
は、ハイドロゲル製剤に適用できる公知の方法、例えば
界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリ
オキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル類、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類、シ
ョ糖脂肪酸エステル類等）を添加する方法、薬物と可溶
化剤例えば高分子（ハイドロキシプロピルメチルセルロ
ース（HPMC）、ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエ
チレングリコール（PEG）等の水溶性高分子、カルボキ
シメチルエチルセルロース（CMEC）、ハイドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、メタアク
リル酸メチル−メタアクリル酸共重合体（オイドラギッ
トL,S、商品名；ローム・アンド・ハース社製）等の腸
溶性高分子）との固体分散体を形成する方法が挙げられ
る。薬物が塩基性物質の場合はクエン酸、酒石酸等の有
機酸を添加する方法も挙げられる。更に必要により、可
溶性の塩にする方法、サイクロデキストリン等を用いて
包接化合物を形成させる方法等も採用できる。可溶化の
手段は、目的とする薬物に応じて適宜変更できる。 〔「最近の製剤技術とその応用Ｉ」，内海勇ら，医薬
ジャーナル 157−159（1983）及び「薬学モノグラフN
o.1,生物学的利用能」，永井恒司ら，ソフトサイエンス
社,78−82（1988）〕。 このうち、好ましくは、薬物と可溶化剤との固体分散
体を形成させ溶解性を改善する方法が採用される（特開
昭56−49314号,FR2460667号）。
【０００７】 次に、本発明製剤の製剤内部まで水を浸入させるため
の添加剤（以下、この製剤内部まで水を浸入させるため
の添加剤を親水性基剤という）としては、この親水性基
剤1gが溶解するのに必要な水の量が20±５℃下で5ml以
下、好ましくは4ml以下のものであり、水への溶解性が
高い程、製剤中に水を浸入させる効果が高い。このよう
な親水性基剤としては、例えば、ポリエチレングリコー
ル（PEG;例えば、商品名PEG400,PEG1500,PEG4000,PEG60
00,PEG20000日本油脂社製）、ポリビニルピロリドン（P
VP;例えば、商品名PVP K30 BASF社製）のような水溶性
の高い高分子や、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等の
糖アルコール類、白糖、無水マルトース、Ｄ−フルクト
ース、デキストラン（例えばデキストラン40）、ブドウ
糖等の糖類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
グリコール（例えばプルロニックF68旭電化社製等）等
の界面活性剤や塩化ナトリウム、塩化マグネシウム等の
塩類あるいはクエン酸、酒石酸等の有機酸、グリシン、
β−アラニン、塩酸リジン等のアミノ酸類、メグルミル
等のアミノ糖類である。 特に好ましいものとしては、PEG6000,PVP,D−ソルビ
トール等が挙げられる。
【０００８】 この親水性基剤の割合は、薬物の特性（溶解性、治療
効果等）並びにその含有量、親水性基剤の溶解性、ハイ
ドロゲルを形成する高分子の特性、あるいは、投与時の
患者の状態等種々の因子により左右されるが、製剤が消
化管上部に滞留する間にほぼ完全にゲル化ができる程度
の割合が好ましい。製剤が消化管上部に滞留する時間
は、種によって異なり、又個体差もあるが、イヌでは投
与後約２時間、ヒトでは、投与後約４〜５時間である
（Br.J.Clin.Pharmac.,（1988）26,435−443）。ヒトの
場合であれば投与後４〜５時間で製剤がはぼ完全にゲル
化ができる程度の割合が好ましい。一般的には、製剤全
体に対して、５〜80重量％、好ましくは５〜60重量％程
度である。 親水性基剤の含量は、その含量が少いとゲル化が内部
にまで進まず、結腸での放出が十分ではない。一方、含
量が多すぎると短時間でゲル化が進むが、ゲルが崩れや
すく、薬物の溶出が早まり、十分な徐放化が達成できな
い恐れがあり、又、基剤の量も多くなることから製剤自
体が大型化する等の欠点を夫々有する。
【０００９】 次にハイドロゲルを形成する高分子物質としては、本
発明製剤がほぼ完全にゲル化された状態で、食物消化に
伴う消化管の収縮運動に耐え、ある程度の形状を保った
まま消化管下部の結腸に移行し得る程度の、ゲル化時の
粘度等の性状を有することが必要である。 本発明製剤に適用できるハイドロゲルを形成する高分
子物質としては、ゲル化時の粘度が高いものが好まし
い。例えば、１％水溶液（25℃）の粘度が1000cps以上
を有するものが特に好ましい。 また、高分子物質の性状はその分子量に依存し、本発
明製剤に適用可能なハイドロゲルを形成する高分子物質
としてはより高分子量のものが好ましく、平均分子量20
0万以上更に好ましくは平均分子量400万以上のものが挙
げられる。 このような高分子物質としては、例えば分子量200万
以上のポリエチレンオキサイド（PEO）（例えば、商品
名Polyox WSR−303（平均分子量:700万、粘度:7500−10
000cps（１％水溶液25℃））、Polyox WSR Coagulant
（平均分子量500万、粘度:5500−7500cps（同））、Pol
yox WSR−301（平均分子量:400万、粘度:1650−5500CPS
（同））、Polyox WSR−Ｎ−60K（平均分子量:200万、
粘度:2000−4000cps（２％水溶液25℃））いずれもユニ
オンカーバイド社製）、ハイドロキシプロピルメチルセ
ルロース（HPMC）（例えば商品名メトローズ90SH100000
（粘度:4100−5600cps（１％水溶液20℃））、メトロー
ズ90SH50000（粘度:2900−3900cps（同））、メトロー
ズ90SH30000（粘度:25000−35000cps（２％水溶液20
℃））いずれも信越化学社製）、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム（CMC−Na）（例えば、商品名サンロ
ーズＦ−150MC（平均分子量:20万、粘度1200−1800cps
（１％水溶液25℃））、サンローズＦ−1000MC（平均分
子量:42万、粘度8000−12000cps（同））、サンローズ
Ｆ−300MC（平均分子量:30万、粘度2500−3000cps
（同））日本製紙社製）、ハイドロキシエチルセルロー
ス（HEC）（例えば、商品名 HECダイセルSE850（平均
分子量:148万、粘度2400−3000cps（１％水溶液25
℃））、HECダイセルSE900（平均分子量:156万、粘度40
00−5000cps（同））ダイセル化学工業社製）、もしく
はカルボキシビニルポリマー（例えばカーボポール940
（平均分子量約250万）B.F.Goodrich Chemical社製）等
が挙げられる。 好ましくは平均分子量200万以上のPEOである。長期
間、例えば12時間以上の放出の持続を必要とする場合に
はより高分子、好ましくは平均分子量400万以上もしく
はより粘度の高い、好ましくは１％水溶液25℃の粘度が
3000cps以上である高分子が好適なものとして挙げられ
る。 これらのハイドロゲルを形成する高分子物質は、一種
もしくは二種以上を混合して用いることができる。又、
二種以上の高分子物質からなり、全体として上記本発明
に適する性状を有する混合物も本発明のハイドロゲルを
形成する高分子物質として好適に用いることができる。
【００１０】 ヒトにおいて、結腸における薬物の放出能を有するた
めには、投与後少なくとも６〜８時間経過時、更に好ま
しくは12時間以上経過時において結腸中にゲル化された
製剤の一部が残存していることが必要である。 このような性状を有するハイドロゲル製剤を形成する
には、製剤の大きさ、高分子物質の種類、薬物および錠
剤中に水を浸入させるための添加剤の性質、含有量等に
よっても異なるが、一般的には一錠600mg以下の製剤に
おいて、ハイドロゲルを形成する高分子物質を製剤全体
に対する配合割合としては10〜95重量％、好ましくは15
〜90重量％、又、製剤一錠当りの配合量としては、一錠
中に70mg以上、好ましくは100mg以上含有することが好
ましい。これより少ない量では長期間に亘る消化管内で
の浸蝕に耐えられず、十分な徐放化が達成されない可能
性がある。 上記本発明製剤の親水性基剤、ハイドロゲルを形成す
る高分子物質（以下ハイドロゲル形成基剤という）の種
類及び配合量については、以下の実験によりその有用性
を確認した。
【００１１】 実験例（親水性基剤並びにハイドロゲル形成基剤の種類
および配合量について） （１）本発明ハイドロゲル徐放性製剤の経時的なゲル形
成速度 試料 ハイドロゲル形成基剤Polyox WSR−303（以下POLYOX3
03という）100重量部に対して、親水性基剤PEG6000を15
0重量部配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径8.0mm、一錠重量200m
gの錠剤を得た。 ゲル形成試験 試験液として日本薬局方12改正（以下、日局という）
（The Pharmacopoeia of Japan XII）崩壊試験法第２液
を用い、日局溶出試験法第２法（パドル法）によりパド
ル回転速度25rpmで試験を行った。各時間毎に錠剤を取
り出し、ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径
（D obs）を測定した。D obsより、ゲル化率（Ｇ）を算
出した（表１、図１、数式１）。 ここに、ゲル化率とは錠剤中のゲルを形成した部分の
割合を示す。ゲル化率を算出する方法は、特に限定しな
いが、例えば下記算出方法が挙げられる。 算出方法は、錠剤を一定時間湿潤させた後、ゲル化し
ていない部分の体積（または重量）を測定し、試験開始
前の錠剤の体積（または重量）から減じて求める方法で
ある。 具体的には、一定時間湿潤させた錠剤のゲル層を剥離
し、ゲル化していない部分の直径（または厚み）を測定
し、数式１を用いて算出する方法が挙げられる。同様
に、後記数式２から求めてもよい。 さらには、ゲル層とゲル形成していない部分の強度の
差を利用して、一定圧力をかけたときの直径（または厚
み）をゲル化していない部分の直径（または厚み）とみ
なして、数式１より算出することができる。 従って、本発明において「ゲル化率」とは、これらの
算出方法により算出されたものを意味し、本発明の「70
％以上100％未満のゲル化率」とは上記試験法の試験開
始後２時間のゲル化率が70％以上100％未満であること
を意味する。
【００１２】
【００１３】
【数１】 数式１ Dobs:試験開始後、ゲル化していない部分の直径 Dini:試験開始前の製剤の直径
【００１４】 試験結果 親水性基剤として、PEG6000を含むハイドロゲル錠
は、ほぼ一定の速度で内径が縮小し、ゲル化が進行し
た。試験開始２時間でほぼ完全に（80％以上）ゲル化し
た。
【００１５】 （２）親水性基剤の含有量について 試料 ハイドロゲル形成基剤POLYOX303 100重量部に対し
て、親水性基剤PEG6000を０重量部から150重量部以下の
割合で配合し、乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径8.0mm、一錠重量200m
gの錠剤を得た。 ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル層を
剥離後、ゲル化していない部分の直径（D obs）を測定
した。D obsより、ゲル化率（Ｇ）を算出した（表２、
図２）。
【００１６】
【００１７】 試験結果 親水性基剤PEG6000を15重量部（錠剤重量の13.0％）
配合することにより、２時間で80％以上ゲル化すること
が示された。また、親水性基剤PEG6000を10重量部（錠
剤重量の9.1％）配合することにより、４時間で80％以
上ゲル化することが示された。
【００１８】 （３）親水性基剤のスクリーニング 試料 ハイドロゲル形成基剤POLYOX303 100重量部に対し
て、各種親水性基剤100重量部を配合し、乳鉢中で混合
し、オイルプレスを用いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、
直径8.0mm、一錠重量200mgの錠剤を得た。 ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。試験開始２時間後に錠剤を取り出し、
ゲル層を剥離後、ゲル化していない部分の直径（D ob
s）を測定した。D obsより、ゲル化率（Ｇ）を算出した
（表３、図３）。
【００１９】
【００２０】 試験結果 添加剤1gを溶解するのに必要な水の量がそれぞれ6ml
または8mlの溶解性を有するＤ−マンニトールおよび乳
糖を添加した場合、POLYOX303単独時とほぼ同等のゲル
化率を示し、錠剤内部までゲル化させる効果は小さいこ
とが示された。 ２時間で80％以上ゲル化させる為の親水性基剤として
はグリシン、PVP K30、PEG6000、Ｄ−ソルビトール等溶
解性の高い基剤（少なくとも添加剤1gが溶解するのに必
要な水の量が5ml以下、好ましくは4ml以下）が適当であ
ることが判明した。
【００２１】 （４）ハイドロゲル形成基剤の検討 アセトアミノフェン及び塩酸ニカルジピン（Pd）をモ
デル薬物とし、徐放性製剤として必要なハイドロゲル形
成基剤配合量および分子量について検討した。 その1.好適配合量についての検討 ゲル形成基剤の配合量と溶出挙動との関係を調べた。 アセトアミノフェン
【００２２】
【００２３】 表４に示す成分を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用
いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、錠剤（アセトアミノフ
ェン50mg含有）を得た。 塩酸ニカルジピン（Pd） Pd 1重量部、HCO−60 0.2重量部、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（TC−5E、信越化学社製）0.4重量
部を水−メタノール混液（1:9）に溶解し、スプレード
ライヤーを用いて、噴霧乾燥したものを、スプレードラ
イ品１とした。
【００２４】
【００２５】 表５に示す成分を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用
いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、錠剤（Pd 80mg含有）を
得た。 溶出試験 試験液として日局崩壊試験法第１液もしくは第２液を
用いて日局溶出試験法第２法（パドル法）によりアセト
アミノフェン及び塩酸ニカルジピン（Pd）のモデル製剤
につき、試験を行った。各時間毎にサンプリングを行
い、溶液中の薬剤量はUV法により測定した（図４、図
５）。 試験結果 ハイドロゲル形成基剤POLYOX303の含有量により溶出
速度をコントロールすることが可能であった。主薬とし
てアセトアミノフェン50mgを用いた場合、POLYOX303含
量100mg（錠剤重量の50％）以上配合することにより、
高攪拌下（パドル回転速度200rpm、pH6.8）においても1
2時間以上放出を持続させることが可能であった。同様
に主薬として、Pd 80mgを用いた場合、POLYOX303含量96
mg（錠剤重量の37.5％）以上配合することにより、高攪
拌下（パドル回転速度200rpm、pH1.2）においても12時
間以上放出を持続させることが可能であった。 ハイドロゲル形成基剤の好適な含有割合は、薬剤や親
水性基剤の種類や量、求められる溶出速度等により異な
るが、含有割合が大きい程放出が遅くなることが示され
た。また、12時間以上の放出の持続を期待する場合に
は、１錠当り、おおむね70mg以上好ましくは100mg以上
のハイドロゲル形成基剤の含有が必要であることが示さ
れた。
【００２６】 その2.ゲル形成基剤の分子量と放出持続時間との関係を
検討した。 アセトアミノフェン
【００２７】
【００２８】 ポリエチレンオキサイド（PEO）としては、平均分子
量90万、100万、200万、400万、500万または700万のも
のを用いた。乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、
打錠圧1ton/杵で打錠し、直径9.0mm、一錠重量350mgを
得た。 塩酸ニカルジピン（Pd） Pd 1重量部、HCO−40 0.4重量部、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（TC−5E、信越化学社製）0.8重量
部を水・メタノール混液（1:9）に溶解し、スプレード
ライヤーを用いて、噴霧乾燥したものを、スプレードラ
イ品２とした。
【００２９】
【００３０】 ポリエチレンオキサイド（PEO）としては、分子量90
万、100万、200万、400万、500万または700万のものを
用いた。乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠
圧1ton/杵で打錠し、直径11.0mm、一錠重量568mgの錠剤
（Pd 80mg含有）を得た。 溶出試験 前記その１好適配合量についての検討で行った溶出試
験と同様にアセトアミノフェン処方製剤及び塩酸ニカル
ジピン処方製剤を処理した（図６、図７）。 試験結果 ハイドロゲル形成基剤ポリエチレンオキサイド（PE
O）の平均分子量により溶出速度が変化した。主薬とし
てアセトアミノフェン50mgを用いた場合、PEOの平均分
子量400万以上のグレードを用いることにより、高攪拌
下（パドル回転速度200rpm、pH6.8）においても12時間
以上放出を持続させることが可能であった。 同様に主薬として、Pd 80mgを用いた場合、PEOの平均
分子量200万以上のグレードを用いることにより、12時
間以上の放出を持続させることが可能であった。
【００３１】 （５）in vivoにおけるゲル形成の確認 試料 ハイドロゲル形成基剤（POLYOX303）に対し、親水性
基剤（PEG6000、PVP K30、Ｄ−ソルビトール）を、以下
の配合割合で添加したものを夫々乳鉢中で混合し、オイ
ルプレスを用いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径8.0m
m、一錠重量200mgの錠剤を得た。 POLYOX303:PEG6000＝100:10,25,50,100 POLYOX303:PVP K30＝100:10,25,100 POLYOX303:D−ソルビトール＝100:10,25,100 イヌ解剖試験 約20時間絶食した雄ビーグル犬（DOG A,B）に各種製
剤を水30mlとともに経口投与した。２時間後にペントバ
ルビタールNa麻酔後、脱血、開腹した。消化管内より、
錠剤を回収し、D obsを測定した。D obsよりゲル化率
（Ｇ）を算出した（表８）。
【００３２】
【００３３】 試験結果 Dog Aでは投与後２時間で錠剤はすでに結腸まで移動
しており、錠剤の消化管上部滞留時間は２時間以下であ
った。しかしながら、PEG6000 10部配合した錠剤以外
は、すべて80％以上ゲル化しており、in vitroの結果と
はぼ対応していた。 Dog Bでは投与後２時間で錠剤は胃内に滞留してお
り、すべての錠剤が80％以上ゲル化していた。 以上の結果より、in vitroで80％以上ゲル化させるこ
とのできる親水性基剤（PVP K30、PEG6000、Ｄ−ソルビ
トール）を適量配合したハイドロゲル錠はin vivoにお
いても水が錠剤内部まで浸入し、ゲル化しやすいことが
明らかとなった。
【００３４】 本発明製剤には必要に応じ、他の薬学的に許容され得
る添加剤、例えば乳糖、マンニトール、バレイショデン
プン、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデ
ンプン、結晶セルロース等の賦形剤、ハイドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ハイドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、アラビアゴム等の結合剤、カル
ボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム等の膨潤
剤、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、クルク、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カル
シウム等の滑沢剤、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ
酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の流動化剤、黄色三
二酸化鉄、三二酸化鉄等の着色剤、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、ゼイン、
ハイドロキシプロピルメチルセルロース、ハイドロキシ
プロピルセルロース等のコーティング剤、１−メントー
ル、ハッカ油、ウイキョウ油等の芳香料、ソルビン酸ナ
トリウム、ソルビン酸カリウム、バラ安息香酸メチル、
パラ安息香酸エチル等の保存剤等を加えることができ
る。
【００３５】 また、本発明製剤は、ハイドロゲル形成能を有する一
定の形状を有する固形製剤であり、その製造法として
は、通常のハイドロゲル製剤に適用し得る方法であれ
ば、いずれでもよい。例えば、薬物、親水性基剤及びハ
イドロゲルを形成する高分子物質、更に必要により他の
添加剤を加えて混合し、圧縮成形する打錠法、カプセル
圧縮充填法、あるいは、混合物を融解後固化して成形す
る押し出し成形法、射出成形法等が挙げられる。従っ
て、本発明において「錠剤」とは、これらの製法により
製造された一定の形状を有する固形製剤を意味する。
又、成形後通常の糖衣、フィルムコーティング等のコー
ティング処理を施すこともできる。あるいは成形後カプ
セルに充填してもよい。
【００３６】 本発明製剤に適用する薬物に可溶化処理を行う場合に
は上記製剤化の前に行うことができる。可溶化剤を用い
て可溶化を行う場合には、本発明の親水性基剤は当該可
溶化剤を兼ねていてもよく、例えば親水性基剤、並びに
必要により他の添加剤により可溶化された薬物とハイド
ロゲルを形成する高分子物質、更に必要により他の添加
剤を加えて打錠する方法により製造することもできる。 尚、本発明の徐放性製剤は、更に必要に応じて速放部
（immediate release part）を有していてもよく、例え
ば本発明製剤に速放部をコートすることができる。 さらに目的によっては有核錠剤とすることができる。
たとえば一定時間後により高い血中濃度が要求される場
合には、薬物溶出速度の速い（例えば、薬物含量を多く
する、ハイドロゲル形成基剤含量を少なくする、及び／
又は親水性基剤含量を多くする等）処方で核錠とし、外
層部分は薬物溶出速度を遅くする（薬物含量を少なくす
る、ハイドロゲル形成基剤含量を多くする及び／又は親
水性基剤含量を少なくする等）ことにより、一定時間後
薬物溶出速度を早くすることも可能である。
【００３７】
【実施例】
以下に本発明製剤を更に詳細に説明する。なお、本発
明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではな
い。 実施例１ AAP 100（重量部） PEG6000 400 POLYOX303 300 アセトアミノフェン（AAP）及びPEG6000を80℃で溶融
した後、冷却固化し、粉砕した。粉砕物とPOLYOX303を
乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧1ton/
杵で打錠し、直径9mm、一錠重量400mg（AAP 50mg含有）
の錠剤を得た。 比較処方１ AAP 100（重量部） POLYOX303 200 AAPとPOLYOX303を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用
いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径8.5mm、一錠重量30
0mg（AAP 100mg含有）の錠剤を得た。 上記で得られた実施例１及び比較処方１につき以下の
試験を行った。 （１）溶出試験１ 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）により試験を行った。各時間
毎にサンプリングを行い、溶液中のAAPはUV法にて測定
した（表９、図８）。
【００３８】
【００３９】 （２）ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。各時間毎に錠剤を取り出し、ゲル化し
ていない部分の直径（D obs）を測定した。D obsより、
ゲル化率（Ｇ）を算出した（表10、図９）
【００４０】
【００４１】 （３）イヌ投与試験１ 約20時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝４）に実施例１
の錠剤×２錠（AAP 100mg）および比較処方１（AAP 100
mg）を水30mlとともに経口投与した。経時的に採血し、
血漿中薬物濃度はHPLC/UV法で測定した（表11、図1
0）。吸収速度は、AAP 100mg水溶液i.v.投与時の血漿中
薬物濃度データを重み関数としてDeconvolution法によ
り算出した。実施例の錠剤投与後24時間後の吸収率を10
0とした（表12）。
【００４２】
【００４３】
【００４４】 試験結果 in vitro溶出試験では比較処方１と実施例１は、ほぼ
同様の溶出挙動を示した（図８、表９）が、水の浸入速
度（ゲル化率）は大きく異なった（図９、表10）。これ
らの製剤をイヌに経口投与した結果、比較処方１投与時
と比較して実施例１投与時の血漿中薬物濃度推移は明ら
かに持続的である（図10）。また、比較処方１投与時の
血漿中薬物濃度時間曲線下面積（AUC）および平均体内
滞留時間（MRT）のバラツキは大きく、これは消化管移
動時間の個体差に基づくものと推定される（表11）。こ
れに対し、実施例１投与時のAUCおよびMRTはバラツキが
小さく、消化管移動速度の影響を受けにくいことが示唆
された。さらに、吸収時間が持続することから、実施例
１投与時の最高血漿中薬物濃度（C max）は比較処方１
投与時とはぼ同等であったが、AUCは約1.8倍増大した。 Deconvolutionによる吸収挙動と溶出試験結果を比較
した。比較処方１投与では製剤が消化管上部に滞留する
約２時間はin vitro溶出結果と同様の吸収を示したが、
２時間以降は顕著に吸収が抑制された（図11、表12）。
イヌ絶食条件における製剤の消化管上部滞留時間は約２
時間であり、消化管下部では薬物が溶出・吸収されにく
いことが判る。これに対して、実施例１投与時はin vit
ro溶出試験の結果とはぼ同等の吸収を示した。すなわ
ち、消化管上部と同様に、消化管下部においても薬物が
良好に溶出・吸収されていることが明らかである（図1
2、表12）。 （４）イヌ解剖試験 約20時間絶食した雄ビーグル犬３頭を用いた。解剖す
る２、４及び６時間前に各種製剤を水30mlとともに経口
投与した。解剖はペントバルビタールNa麻酔下、脱血後
開腹し、製剤の消化管内の位置を調べた（表13）。尚、
小腸部は５等分しそれぞれ上部より小腸１、２、３、
４、５とした。 試験結果：
【００４５】
【００４６】 ゲル化率の低い比較処方１と親水性基剤を配合するこ
とによりゲル化率を向上させた実施例１は、in vivoに
おいてはぼ同様な消化管移動を示すことが明らかとなっ
た。投与２時間後では、両製剤とも１例は胃に滞留して
いたが、残りは小腸５および結腸に存在していた。した
がって、これまでの知見通り、イヌ絶食条件下では製剤
の消化管上部滞留時間は約２時間であることが示され
た。すなわち実施例１投与時、２時間以降に示された高
い血中濃度は、製剤が消化管下部に存在していたにも関
わらず、製剤から薬物が良好に溶出され、充分に吸収さ
れたことに起因することが確認された。
【００４７】 実施例２ Pd 160（重量部） HCO−60 80 TC−5E 160 PEG6000 400 POLYOX303 240 塩酸ニカルジビン（Pd）、HCO−60、TC−5EおよびPEG
6000を混合溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解
し、スプレードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥
品とPOLYOX303を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用い
て、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径9.0mm、一錠重量346.
7mg（Pd 53.3mg含有）の錠剤を得た。 塩酸ニカルジピン（Pd）、Tween80およびCMECを混合
溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレ
ードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品とPOLYOX
303を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧0.8ton/杵
で打錠し、直径8.0mm、一錠重量171.6mg（Pd 65mg含
有）の錠剤（SR）を得た。別に、PdおよびTC−5Eを混合
溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、ハイコ
ーターを用いて、SR（Pd 65mg）に速放部（QR、Pd 15m
g）をコートし、一錠重量194.1mgの比較処方２（Pd 80m
g）を得た。
【００４８】 上記で得られた実施例２及び比較処方２につき、以下
の試験を行った。 （１）溶出試験 試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度200rpm
で試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液
中のPdはUV法にて測定した（表14）。
【００４９】
【００５０】 （２）ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル化し
ていない部分の直径（D obs）を測定した。D obsより、
ゲル化率（Ｇ）を算出した（表15）。
【００５１】
【００５２】 （３）イヌ投与試験 約20時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に実施例２
の錠剤×３錠（Pd 160mg）および比較処方２の錠剤×２
錠（Pd 160mg）を水30mlとともに経口投与した。経時的
に採血し、血漿中薬物濃度はHPLC/UV法で測定した（表1
6、図13）。
【００５３】
【００５４】 試験結果 in vitro溶出試験では比較処方２（SR）と実施例２
は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（表14）が、水の浸入
速度（ゲル化率）は大きく異なった（表15）。これらの
製剤をイヌに経口投与した結果、比較処方２投与時と比
較して実施例２投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに
持続的である。比較処方２投与では製剤が消化管下部に
移行する２時間以降は顕著に血漿中薬物濃度が減少して
おり、消化管下部では薬物が溶出・吸収されにくいこと
が判る。これに対して、実施例２投与時は消化管下部に
移行する２時間以降も血漿中薬物濃度が持続しており、
消化管下部で薬物が良好に溶出・吸収されていることが
明らかである。さらに、吸収時間が持続することから、
実施例２投与時のC maxは比較処方２投与時とほぼ同等
であったが、AUCは約3.0倍増大した。
【００５５】 塩酸ニカルジピン（Pd）、Tween80およびCMECを混合
溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレ
ードライヤーを用いて、噴霧乾燥した。乾燥品とPEG600
0およびPOLYOX303を混合し、オイルプレスを用いて、打
錠圧1.0ton/杵で打錠し、直径8.5mm、一錠重量273mg（Q
R、Pd 65mg含有）の錠剤（SR）を得た。 尚、速放部（QR）として別途Pd 15mgを含有する錠剤
を得た。 塩酸ニカルジピン（Pd）、Tween80およびCMECを混合
溶媒（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、スプレ
ードライヤーを用いて噴霧乾燥した。乾燥品とPOLYOX30
3を混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧0.8ton/杵で
打錠し、直径8.0mm、一錠重量171.6mg（Pd 65mg含有）
の錠剤（SR）を得た。別に、PdおよびTC−5Eを混合溶媒
（ジクロロメタン・メタノール）に溶解し、ハイコータ
ーを用いて、SR（Pd 65mg）に速放部（QR、Pd 15mg）を
コートし、一錠重量194.1mgの錠剤（Pd 80mg）を得た。
【００５６】 （１）溶出試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度200rpm
で試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液
中のPdはUV法にて測定した。 比較処方３（SR）と実施例３（SR）の溶出試験結果を
図14に示す。 （２）ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル層を
剥離後、ゲル化していない部分の重量（W obs）を測定
した。W obsより、以下の数式２を用いてゲル化率
（Ｇ）を算出した（表17）。
【００５７】
【００５８】
【数２】 数式２ W obs:試験開始後、ゲル層剥離後の重量 W ini:試験開始前の錠剤重量
【００５９】 （３）イヌ投与試験 約20時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に実施例3
SR及びQR各２錠（Pd 160mg）および比較処方3 2錠（Pd
160mg）を水30mlとともに経口投与した。経時的に採血
し、血漿中薬物濃度はHPLC/UV法で測定した（図15、表1
8）。
【００６０】
【００６１】 （４）イヌ解剖試験 約20時間絶食した雄ビーグル犬３頭を用いた。解剖す
る2,4及び６時間前に各種製剤を水30mlとともに経口投
与した。解剖はペントバルビタールNa麻酔下、脱血後開
腹し、製剤の消化管内の位置を調べた（表19）。尚、小
腸は５等分し、それぞれ上部より小腸1,2,3,4及び５と
した。
【００６２】
【００６３】 試験結果 in vitro溶出試験では比較処方３（SR）と実施例３
（SR）は、ほぼ同様の溶出挙動を示した（図14）が、ゲ
ル化率は大きく異なった（表17）。解剖実験の結果、実
施例３及び比較処方３はほぼ同様の消化管移動を示した
（表19）。これらの製剤をイヌに経口投与した結果、比
較処方３と比較して実施例３投与時の血漿中薬物濃度推
移は明らかに持続的である。比較処方３投与では製剤が
消化管下部に移行する２時間以降は顕著に血漿中薬物濃
度が減少しており、消化管下部では薬物が溶出・吸収さ
れにくいことが判る。これに対して、実施例３投与時は
消化管下部に移行する２時間以降も血漿中薬物濃度が持
続しており、消化管下部で薬物が良好に溶出・吸収され
ていることが明らかである（図15）。さらに、吸収時間
が持続することから、実施例３投与時のC maXは比較処
方３投与時とはぼ同等であったが、AUCは約4.4倍増大し
た（表18）。
【００６４】 実施例４ Pd 80（mg） PVP K30 32 HCO−60 16 POLYOX303 240 滑沢剤 ４ 塩酸ニカルジピン（Pd）、PVP K30およびHCO−60をメ
タノールに溶解した。流動層造粒機を用いてPOLYOX303
に溶解液を噴霧造粒した。造粒品に滑沢剤を加え、混合
し、打錠し、直径9.5mm、一錠重量372mg（Pd 80mg含
有）の錠剤を得た。
【００６５】 実施例５ Pd 80（mg） TC−5E 32 HCO−60 16 PEG6000 32 POLYOX303 240 滑沢剤 ８ 流動化剤 ４ 塩酸ニカルジピン（Pd）、TC−5EおよびHCO−60を水
・メタノール混液（1:9）に溶解し、その溶解液を噴霧
乾燥した。噴霧乾燥品にPOLYOX303、滑沢剤4mg相当量を
加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤4mg相当量および
流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径9.5mm、一錠重
量412mg（Pd 80mg含有）の錠剤を得た。
【００６６】 実施例６ Pd 80 （mg） TC−5E 32 HCO−60 32 PEG6000 32 POLYOX303 384 滑沢剤 11.2 流動化剤 5.6 塩酸ニカルジピン（Pd）、TC−5E、HCO−60およびPEG
6000を水・メタノール混液（1:9）に溶解し、その溶解
液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にPOLYOX303、滑沢剤5.6
mg相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤5.6mg
相当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径11
mm、一錠重量576.8mg（Pd 80mg含有）の錠剤を得た。
【００６７】 実施例７ Pd 80 （mg） TC−5E 64 Tween80 32 PEG6000 32 POLYOX303 360 滑沢剤 11.4 流動化剤 5.7 塩酸ニカルジピン（Pd）、TC−5EおよびTween80を水
・メタノール混液（1:9）に溶解した。溶解液を噴霧乾
燥した。噴霧乾燥品にPEG6000、POLYOX303、滑沢剤5.7m
g相当量を加え、乾式造粒した。造粒品に滑沢剤5.7mg相
当量および流動化剤を加え、混合し、打錠し、直径11m
m、一錠重量585.1mg（Pd 80mg含有）の錠剤を得た。
【００６８】 実施例８ PdおよびTC−5Eを水・メタノール混液（1:9）に溶解
し、ハイコーターを用いて、実施例７（Pd 80mg）に速
放部（Pd 20mg）をコートし、一錠重量625.1mgの錠剤
（Pd 100mg）を得た。
【００６９】 実施例９ PdおよびHPC−SLをメタノールに溶解し、ハイコータ
ーを用いて、実施例７（Pd 80mg）に速放部（Pd 20mg）
をコートし、一錠重量625.1mgの錠剤（Pd 100mg）を得
た。
【００７０】 実施例10 Pd 80 （mg） TC−5E 64 HCO−40 32 PEG6000 48 POLYOX303 344 滑沢剤 11.4 流動化剤 5.7 Pd、TC−5EおよびHCO−40を水・メタノール混液（1:
9）した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にPEG600
0、POLYOX303、滑沢剤5.7mg相当量を加え、乾式造粒し
た。造粒品に滑沢剤5.7mg相当量および流動化剤を加
え、混合し、打錠し、直径11mm、一錠重量585.1mg（Pd
80mg含有）の錠剤を得た。
【００７１】 実施例11 Pd 100 （mg） TC−5E 80 HCO−40 40 PEG6000 48 POLYOX303 300 滑沢剤 11.4 流動化剤 5.7 Pd、TC−5EおよびHCO−40を水・メタノール混液（1:
9）に溶解した。溶解液を噴霧乾燥した。噴霧乾燥品にP
EG6000、POLYOX303、滑沢剤5.7mg相当量を加え、乾式造
粒した。造粒品に滑沢剤5.7mg相当量および流動化剤を
加え、混合し、打錠し、直径11mm、一錠重量585.1mg（P
d 100mg含有）の錠剤を得た。 （１）溶出試験 試験液として日局崩壊試験法第１液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度200rpm
で試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液
中のPdはUV法にて測定した。 実施例４と実施例５の溶出試験結果を図16に示す。 実施例６と実施例７と実施例10の溶出試験結果を図17に
示す。 （２）イヌ投与試験 雄ビーグル犬（ｎ＝６）に実施例5 2錠または実施例6
2錠を１日１回４日間連続投与した。経時的に採血し、
血漿中薬物濃度はHPLC/UV法で測定した。 試験結果 実施例５及び６のいずれも１日１回投与において高い
C24h値（投与24時間後の血中濃度）および高い生物学的
利用率を示した。
【００７２】 実施例12 DF 37.5（mg） PEG6000 37.5 POLYOX303 75.0 ジクロフェナックNa（DF）、PEG6000およびPOLYOX303
を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧1ton
/杵で打錠し、直径7mm、一錠重量150mg（DF 37.5mg）の
錠剤を得た。 比較処方４ DF 37.5（mg） POLYOX303 75.0 DFとPOLYOX303を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用
いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径6.0mm、一錠重量11
2.5mg（DF 37.5mg含有）の錠剤を得た。 （１）溶出試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）により試験を行った。各時間
毎にサンプリングを行い、溶液中のDFはUV法にて測定し
た（図18）。 （２）ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。２時間毎に錠剤を取り出し、ゲル化し
ていない部分の直径（D obs）を測定した。D obsより、
ゲル化率（Ｇ）を算出した（表20）。
【００７３】
【００７４】 （３）イヌ投与試験 約20時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝５）に実施例12
（DF 37.5mg）および比較処方４（DF 37.5mg）を水30ml
とともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃
度はHPLC/UV法で測定した（表21、図19）。
【００７５】
【００７６】 実験結果 in vitro溶出試験では実施例12と比較処方４は、ほぼ
同様の溶出挙動を示した（図18）が、水の浸入速度（ゲ
ル化率）はは大きく異なつた（表20）。これらの製剤を
イヌに経口投与した結果、比較処方４投与時と比較して
実施例12投与時の血中濃度推移は明らかに持続的であっ
た（図19）。さらに、比較処方４と比較して実施例12投
与時のAUCは約1.7倍増大した（表21）。すなわち、酸性
薬物であるジクロフェナックNaについても本発明を適用
することにより、消化管下部において薬物が良好に溶出
・吸収されていることが確認された。
【００７７】 実施例13 DF 75（mg） DEG6000 75 POLYOX303 150 ジクロフェナックNa（DF）、PEG6000およびPOLYOX303
を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧1ton
/杵で打錠し、直径8.5mm、一錠重量300mg（DF 75mg含
有）の錠剤を得た。
【００７８】 実施例14 DF 75（mg） PEG6000 75 POLYOX303 300 ジクロフェナックNa（DF）、PEG6000およびPOLYOX303
を乳鉢中で混合し、オイルプレスを用いて、打錠圧1ton
/杵で打錠し、直径9.5mm、一錠重量450mg（DF 75mg含
有）の錠剤を得た。
【００７９】 実施例15 ファモチジン 40（mg） PEG6000 30 POLYOX303 150 滑沢剤 ２ ファモチジン、PEG6000、POLYOX303および滑沢剤を混
合後、打錠し、直径8.0mm、一錠重量222mg（ファモチジ
ン40mg含有）の錠剤を得た。
【００８０】 実施例16 塩酸バルニジピン 15（mg） TC−5E 30 HCO−40 ５ PEG20000 40 POLYOX303 207 滑沢剤 ３ 塩酸バルニジピン、TC−5EおよびHCO−40を水・メタ
ノール混液（1:9）に溶解した。別にPEG20000およびPOL
YOX303を混合した。流動層造粒機を用いて、混合品に溶
解液を噴霧造粒した。造粒品を乾燥後、滑沢剤を混合
し、打錠し、直径9.0mm、一錠重量300mg（塩酸バルニジ
ピン15mg含有）の錠剤を得た。
【００８１】 実施例17 塩酸アモスラロール 40（mg） プルロニックF68 40 POLYOX303 196 滑沢剤 ４ 塩酸アモスラロール、プルロニックF68、POLYOX303お
よび滑沢剤を混合粉砕後、乾式造粒した。造粒品を打錠
し、直径8.5mm、一錠重量280mg（塩酸アモスラロール40
mg含有）の錠剤を得た。
【００８２】 実施例18 塩酸タムスロシン 0.2（mg） Ｄ−ソルビトール 17.8 POLYOX WSR Ｎ−60K 180 滑沢剤 ２ 塩酸タムスロシン、Ｄ−ソルビトールおよびPEO（POL
YOX WSR N−60K）をエタノールを用いて、湿式造粒し、
乾燥した。乾燥品に滑沢剤を加え、混合し、打錠し、直
径8mm、一錠重量200mg（塩酸タムスロシン0.2mg含有）
の錠剤を得た。
【００８３】 実施例19 塩酸インデロキサジン 60（mg） 白糖 37 HPMC（90SH30000） 180 滑沢剤 ３ 塩酸インデロキサジン、白糖、HPMCおよび滑沢剤を混
合後、乾式造粒した。造粒品を打錠し、直径9mm、一錠
重量280mg（塩酸インデロキサジン60mg含有）の錠剤を
得た。
【００８４】 実施例20 フマル酸フォルモテロール 0.16（mg） 無水マルトース 47.84 カーボポール940 100 滑沢剤 2 フマル酸フォルモテロール、無水マルトース、カーボ
ポール940および滑沢剤を混合後、打錠し、直径7mm、一
錠重量150mg（フマル酸フォルモテロール0.2mg含有）の
錠剤を得た。
【００８５】 実施例21 AAP 100（mg） PEG6000 200 PEO（POLYOX WSR Ｎ−60K） 300 アセトアミノフェン（AAP）、PEG6000およびPEO（POL
YOX WSR N−60K平均分子量:200万）を乳鉢中で混合し、
オイルプレスを用いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、直径1
1mm、一錠重量600mg（AAP 100mg含有）の錠剤を得た。
【００８６】 比較例５ AAP 100（mg） PEO（POLYOX WSR Ｎ−60K） 300 AAPおよびPEO（POLYOX WSR N−60K）を乳鉢中で混合
し、オイルプレスを用いて、打錠圧1ton/杵で打錠し、
直径9mm、一錠重量400mg（AAP 100mg含有）の錠剤を得
た。
【００８７】 （１）溶出試験１ 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度200rpm
で試験を行った。各時間毎にサンプリングを行い、溶液
中のAAPはUV法にて測定した。 （２）ゲル形成試験 試験液として日局崩壊試験法第２液を用い、日局溶出
試験法第２法（パドル法）によりパドル回転速度25rpm
で試験を行った。２時間後に錠剤を取り出し、ゲル化し
ていない部分の直径（D obs）を測定した。D obsより、
ゲル化率（Ｇ）を算出した。 （３）イヌ投与試験１ 約20時間絶食した雄ビーグル犬（ｎ＝６）に比較例５
（AAP 100mg）および実施例21（AAP 100mg）を水30mlと
ともに経口投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度
はHPLC/UV法で測定した。
【００８８】 試験結果 in vitro溶出試験では比較例５と実施例21は、ほぼ同
様の溶出挙動を示したが、親水性基剤を添加した実施例
21は比較例５よりも大きなゲル化率を示した。これらの
製造をイヌに経口投与した結果、比較例５投与時と比較
して実施例21投与時の血漿中薬物濃度推移は明らかに持
続的であった。実施例21投与時の最高血漿中薬物濃度
（C max）は比較例５投与時とほぼ同等であったが、AU
C、MRTは増大した。また、実施例21投与時の血中濃度は
投与12時間後まで高い血中濃度を示した。
【００８９】
【発明の効果】
本発明製剤によれば、製剤が消化管上部に滞留中に水
分を吸収し、ほぼ完全にゲル化し、製剤表面が浸蝕を受
けながら消化管下部へ移行し、更に浸蝕により薬物を放
出し続ける。従って水分の少ない結腸においても良好且
つ、持続的な薬物の放出が行れ６〜18時間程度（消化管
上部の放出時間を加えるとして12〜24時間程度）の長い
時間、持続した薬物の放出が可能となり、安定した薬物
の血中濃度を達成できる。 従来の徐放性製剤は、消化管上部においてのみ薬物を
放出するものであるため放出時間はせいぜい６時間程度
であり、その後は薬物自体の生物学的半減期の長さによ
り血中濃度を延長させていたものである。本発明製剤に
おいては薬物放出時間そのものを延長させるものである
から従来困難とされていた生物学的半減期の短い薬物に
おいても12時間を超える持続的な血中薬物濃度の達成を
可能とするものである。 従って本発明製剤は、薬物の効力を持続させて投与回
数を少なくできるとともに、血中の薬物濃度の急激な立
ち上がりを抑制して副作用を軽減でき、一定の血中薬物
濃度を保つ等の利点を有するものである。 本発明は前記実施例に記載されているように例えば中
性薬物であるアセトアミノフェン、塩基性薬物である塩
酸ニカルジピンおよび酸性薬物であるジクロフェナック
Na等のいずれの薬物にいても吸収持続時間を延長できる
ことが確認された。従って、薬物の物性に依らず汎用性
の高い製剤技術である。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、PEG6000含有ハイドロゲル徐放性製
剤のゲル形成試験結果を示す。
【図２】図２は、PEG6000含有量を変化させた場合の
ゲル形成試験結果を示す。
【図３】図３は、各種親水性基剤の２時間後のゲル化
率の結果を示す。
【図４】図４は、POLYOX303の配合量と溶出挙動との
関係（薬物：アセトアミノフェン）を示す。
【図５】図５は、POLYOX303の配合量と溶出挙動との
関係（薬物：塩酸ニカルジピン）を示す。
【図６】図６は、PEO分子量と溶出挙動との関係（薬
物：アセトアミノフェンを使用）を示す。
【図７】図７は、PEO分子量と溶出挙動との関係（薬
物：塩酸ニカルジピンを使用）を示す。
【図８】図８は、実施例１及び比較処方１のパドル法
による溶出試験結果を示す。
【図９】図９は、実施例１及び比較処方１のゲル形成
試験結果を示す。
【図１０】図10は、実施例１及び比較処方１のイヌ血
漿中薬物濃度推移の結果を示す。
【図１１】図11は、比較処方１の溶出試験結果とDeco
nvolutlon法による吸収挙動の比較を示す。
【図１２】図12は、実施例１の溶出試験結果とDeconv
olution法による吸収挙動の比較を示す。
【図１３】図13は、実施例２及び比較処方２のイヌ血
漿中薬物濃度推移を示す。
【図１４】図14は、実施例３（SR）及び比較処方３
（SR）のパドル法による溶出試験結果を示す。
【図１５】図15は、実施例３及び比較処方３のイヌ血
漿中薬物濃度推移を示す。
【図１６】図16は、実施例４及び５のパドル法による
溶出試験結果を示す。
【図１７】図17は、実施例６、７及び10のパドル法に
よる溶出試験結果を示す。
【図１８】図18は、実施例12及び比較処方４のパドル
法による溶出試験結果を示す。
【図１９】図19は、実施例12及び比較処方４のイヌ血
漿中薬物濃度推移を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/22 A61K 47/34 A61K 47/36

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（１）一種以上の薬物、（２）製剤全体に
    対し５乃至80重量％の、一種以上の、1gを溶解する水の
    量が5ml以下の溶解性を示す製剤内部に水を浸入させる
    ための添加剤、および（３）１錠あたり70mg以上で、製
    剤全体に対し10乃至95重量％の、平均分子量が200万以
    上または１％水溶液25℃の粘度が1000cps以上のハイド
    ロゲルを形成する高分子物質とを配合してなるゲル化率
    70％以上100％未満のハイドロゲル徐放性錠剤。
  2. 【請求項２】製剤内部に水を浸入させるための添加剤
    が、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
    Ｄ−ソルビトール、キシリトール、白糖、無水マルトー
    ス、Ｄ−フルクトース、デキストラン、ブドウ糖、ポリ
    オキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、塩化
    ナトリウム、塩化マグネシウム、クエン酸、酒石酸、グ
    リシン、β−アラニン、塩酸リジン、メグルミンからな
    る群より選択される一種または二種以上である請求項１
    記載のゲル化率70％以上100％未満のハイドロゲル徐放
    性錠剤。
  3. 【請求項３】ハイドロゲルを形成する高分子物質が、ポ
    リエチレンオキサイド、ハイドロキシプロピルメチルセ
    ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ハ
    イドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマ
    ーからなる群より選択される一種または二種以上の高分
    子物質である請求項１または２に記載のゲル化率70％以
    上100％未満のハイドロゲル徐放性錠剤。
  4. 【請求項４】有核錠剤である請求項１乃至３のいずれか
    一項に記載のゲル化率70％以上100％未満のハイドロゲ
    ル徐放性錠剤。
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