BG99503A

BG99503A - Препарат с продължително освобождаване на активно вещество от хидрогелен тип

Info

Publication number: BG99503A
Application number: BG99503A
Authority: BG
Inventors: Kazuhiro Sako; Hiroshi Nakashima; Toyohiro Sawada; Akira Okada; Muneo Fukui
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1995-03-15
Publication date: 1996-01-31
Also published as: RU2121830C1; DK0661045T3; AU4983893A; RO112991B1; DE69332081T2; CZ291495B6; BG61861B1; PT661045E; PL175026B1; KR950703331A; FI951226A; NZ255579A; CZ67995A3; ATE219933T1; SK33895A3; US20030203024A1; NO312811B1; CN1048397C; FI951226A0; HUT72324A

Abstract

Препаратът съдържа поне едно лекарствено средство, добавка, осигуряваща проникването на вода в сърцевината на препарата, и хидрогелобразуващ полимер.Той може почти изцяло да се желира при престоя сив горния храносмилателен път и да освободи лекарството в долния храносмилателен път. Лекарственото средство се освобождава и абсорбира дори в дебелоточерво, с което се постига постоянен и продължителен ефект на освобождаване.

Description

Изобретението се отнася до препарат с продължително освобождаване на активно вещество, който има способността да отдава лекарственото средство за удължен период от време. По-специално, изобретението се отнася до препарат с продължително действие, който освобождава задоволително количество лекарство не само в горната част на храносмилателния път, но и в долната му част, особено в дебелото черво·

ПРЕДШЕСТВУВАНО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА

Предложени са различни хидрогелен тип препарати с продължително освобождаване на лекарствени средства. Така например, в JP-A-62-I203I5 се описва препарат получен като се формова чрез пресоване на лекарствено средство, на хидрогел-образуващ водно* · · · »

9 9 9

9

9 9

- 2 разтворим полимер и на междинно покриваща база (терминът IP-A”, използван тук, означава непроучена публикувана японска патентна заявка). В JP-A-63-2I5620 е описан хидрогелен тип препарат, който се състои от сърцевина съдържаща лекарствено средство и водноразтворим полимер и от външен слой съдържащ като база водноразтворим полимер· В JP-B-40-2053 е описан препарат с продължително освобождаване на активното вещество състоящ се от смес на лекарственото средство и виси полимер на етилен оксид и евентуално като допълнителен компонент хидрофилно вещество и т.н. (терминът JP-В, използван тук, означава проучена японска патентна заявка⁰).

При това обаче, всички тези препарати са предназначени да освобождават лекарственото вещество непрекъснато докато приложения препарат все още се задържа в горния храносмилателен път, типично в стомаха и тънките черва, и не са предназначени да осигурят на лекарството освобождаването му в долния храносмилателен път, примерно в дебелото черво, където има малко количество вода. Така, за всеки препарат с продължително освобождаване на активното вещество, предназначен да освободи лекарството с оглед то да се абсорбира при слизането надолу по храносмилателния път, от голямо значение за биодостъпността на лекарството е количеството освободено и абсорбирано в горния храносмилателн път лекарство. При това обаче, най-общо се смята, че трудно може да се очаква освобождаване на лекарството в дебелото черво, поради оскъдност на вода и влиянието на сподогенното съдържание и т.н. и практически много малко изследвания са проведени върху освобождаването на лекарството в дебелото черво (Pharm. Tech, japan θ ¢1), (1992), 41).

Нещо повече, биологичният полу-живот на лекарството по

I начало е също важен фактор при направата на препарати е продължително действие. Най-общо се счита, че е трудно да се получи препарат осигуряващ много продължително освобождаване на активното вещество при лекарствени средства имащи къс период на полуЖИВОТ (Th.e Pharmaceuticals Monthly 25 (11)» (1983), 29).

ТЕХНИЧЕСКА СЩЮСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

В резултат на интензивни проучвания върху продължителното освобождаване на лекарственото средство, авторите на изобретението откриха, че освобождаването на лекарството в дебелото черво, което има малко съдържание на вода, може да се постигне чрез осигуряване на препарат пригоден да абсорбира вода в сърцевината си при което да се постигне практически цялостно желиране при престоя си в горната част на храносмилателния път, като стомах и тънки черва, и след това, под формата на гел да се предвижи надолу към по-долните части на храносмилателния път. Изобретението се постигна въз основа на горното откритие.

Така, изобретението се отнася до хидрогелен тип препарат с продължително освобождаване на активно вещество съдържащ (I) поне едно лекерствено вещество, (2) добавка, осигуряваща проникването на вода в сърцевината на препарата и (3) хидрогелобразуващ полимер, който препарат подлежи на практически цялостно желиране при престоя си в горния храносмилателен път като стомах и тънки черва и е способен да освободи лекарството в дебелото черво.

Терминът практически цялостно желиране” на препарата, използван в описанието, означава състояние, при което не по-малко от 80 % от препарата е гелобразно.

Тъй като дебелото черво може да се използва като място за абсорбция, то препарата с продължително освобождаване на ак-

......· *.........

тявното вещество от настоящето изобретение удължава периода на абсорбирвне на лекарственото средство в значителна стенен и от тук, осигурява едно постоянно ниво на лекарството в кръвта. Така, препарата от изобретението абсорбира вода при престоя си в горяната част на храносмилателния път при което подлежи на практически цялостно желиране и след това се предвижва надолу към долния храносмилателен път, като повърхността му постоянно се разрушава. Освобождаването на лекарството се осъществява чрез понататъшно разрушаване в по-долния храносмилателен път в резултат на което се постига продължително и достатъчно абсорбиране на лекарството дори в дебелото черво, където има малко вода.

Препаратът с продължително освобождаване на активното вещество съгласно изобретението е описан по-подробно по-долу.

Лекарството или лекарствата, които могат да се използват в препарата от настоящето изобретение«практически не са ограничени по вид, при условие ,ч е те могат да се прилагат в система за продължително освобождаване.

Така, представителни видове лекарства са противовъзпалителните, антипиретиците, антиконвулсанти и/или аналгетични средства като индометацин, дихлофенак, дихлофенак натрий, кодеин, ибупрофеи, фенилбутазон, оксифенбутазон, мепиризол, аспирин, етензамид, ацетаминофен, аминопирин, фенацетин, скополамин бутилбромид, морфин, етомидолин, пентазоции, фенопрофен калций и т.н·; туберкулостатици като изониазид, етамбутол хидрохлорид и т.н·; кардиоциркулаторни системни лекарства като изосорбид динитрат, нитроглицерин, нифедипин, барнидипин хидрохлорид, никардипин хидрохлорид, дипиридамол, амринон, инденосои хидрохлорид, хидролазин хидрохлорид, метилдопа, фуросемид, спиронолактоа, гуанетидин нитрат, резерпин, амосулалол хидрохлорид и

- 5 т.н·: антипсихотични средства като хлорпромазин хидрохлорид, амитриптилин хидрохлорид, немонаприд, халоперидол, мопзрон хидрохлорид, перфеназин, диазепам, лорацепам, хлордиазепоксид и др.; антихистаминни средства като хлорфенирамин малеат, дифенхидромпн хидрохлорид и др.; витамини като тиамин нитрат, токоферол ацетат, цикотаамин, пиридоксал фосфат, кобамавд, аскорбинова киселина, никотинамзд и т.н.; средства срещу подагра като алопуринол, колхицин, прсбенецид и др.; хипнотични седативи като амобарбжтал, бромовалерилуреа, мидазолам, хлорал хидрат и т.н.; антинеопластични средства като флуороурацил, кзрмофур, акларубицин хидрохлорид, циклофосфаад, тиотепа и др.; антиконкестивж като фепилпропаноланин, ефедрин и т.н.; протизодиабетични средства като ацетохексажд, инсулин, толбутамкд и др.; джуретжцж като хидрохлоротиазид, политназид, триаметрен и др.; бронходилататори като аюпофоин,формотерсл фумарат, теофилин и т.н.; антитусиви като кодеин фосфат, носкзрпин, димеморфан фосфат, декстрометсрфан и т.н.; антиаржткични средства като хинидин нитрат, дигитоксин, пропафенон хидрохлорид, прокайнамид и т.н·; повърхностни анастетици като етил аминобензоат, лидокайн, дибукайн хидрохлорид и т.н.; антжепжлептицж като фенжтоин, етосукциЕимид, примидон.и др.; синтетични адренокортикални стероиди като хидрокортизон, преднизолсп, триамцинолон, бетаиетазон и др.; лекарства за храносмилателната система като фамотвдин, ракити дин хидрохлорид, циметидин, сукралфат, сулпирид, тепренон, плаунотол и др·; лекарства за централната нервна система като инделоксазин, идебенон, тиапрад хидрохлорид, бифемелан хидрохлорид, калциев хонантенат и др·; средства за лечение на хиперлипемжя като правастатин натрий и т.н. и антибиотици като ампицилин фталидил хидрохлорид, цефотетан, йозамицжн и други. Типично лекарство между горните средства е никардипин хидрохлорид. Могат да се използват също така и лекарства които имат кратък биологически полу-жнвст. Количеството на лекарството може да бъде всяко което е фармацевтично ефективно, но обикновено е под 85 тегловни процента и за предпочитане под 80 тегловни % на база общото тегло на препарата.

За да могат тези лекарства лесно да се абсорбират в дебелото черво, където съдържанието на вода е малко, предпочита се предварително да се подобри тяхната разтворимост. За целта могат да сс използват известните техники за подобряване на разтворимостта ма хидрогелни препарати. Между тези техники (солюбоизираще обработване) могат да се споменат метода за прибавяне на повърхностноактивно вещество (примерно полиоксиетилен-хидриранн касторови масла, полиокси-етилен-сорбитан висши мастни киселинни естери, полиоксиетилен полиоксипропилен гликоли, естери на захарезни мастни киселини и т.н.) и метода състоящ се в приготвяне на твърда дисперзия от лекарството и солюбилизатор като някакъв полимер (например воднораотворим полимер като хидроксипропилметилцелулоза (НРМС), поливинилпиролидон (PVP), полиетилен гликол (PEG) и т.н. или междинен полимер като карбоксиметилетилделулоза (СМЕС), хидроксилропилметилцелулоза фталат (НРМСР), метил метакрилат - метакрилова киселина съполимер (Еудрагит Л и С; търговско наименование на Роом и Хаас Компания) и т.и.). Когато лекарственото вещество е алкално, то тогава може да се прибави и органична киселина като лимонена, винена или друга подобна. При необходимост, може да се използва и метода за образуване на разтворима сол или метод състояк се в образуване на клатрат като се използва циклодеектрин или друг подобен. Тези методи за увеличаване на разтворимостта могат да се модифицират при

- 7 необходимост, съобразно конкретното лекарствено средство. /«Recent Manufacturing Pharmacy Technique and its Application I, Isamu Utsumi et al., Medicinal Journal, 157 - 159 (1983) u «Pharmacy Monograph Ro. 1, Bioavailability·, Tsune.ji Bagai et al., Softscience Co., 78 - 82 (1988)/.

Между тези методи особено предпочитан е метода състоящ се в приготвяне на твърда дисперзия от лекарстеното средство в солюбилизатор (вж. JP-A-56-493I4 и Френски патент 2460667).

Добавката, позволяваща проникването на вода в сърцевината на препарата съгласно изобретението (тази добавка осигуряваща проникването на вода в сърцевината на препарата от тук нататък ще се означава като хидрофилна база) е такава, че количеството вода, изискващо се за разтваряне на I г от хидрофилната база,да не е повече от 5 мл и за предпочитане не повече от 4 мл при температура 20 i 5° С. Колкото е по-висока разтворимостта на хидрофилната база, толкова е по-ефективна базата при пропускането на вода в сърцевината на препарата. Като хидрофилня бази могат между другото да се използват високо хидрофилни полимери като полиетилен гликол (PEG; например PEG400, PESI500, РЕ64000, PEG6000 я РЕ620000, произведени от Нипон Ойл енд Фатс Компания) и полипиролидон (PVP; например PVP КЗО, търговско наименование на БАСФ), захарни алкохоли като χ-сорбитол, ксилитил и т.н., захари като захароза, безводна малтоза, D-Фруктоза, декстран (примерно декстран 40), глюкоза и т.н., повърхностноактивни вещества като полиоксиетилен-хидриранп касторово масло (НСО; например Кремафор 1Н40, произведено от БАСФ, НСО-46 и НСО-60, произведени от Никко Хемикълс Къмпаня), полиоксиетилен - полиоксипропилен гликол (например Плуроник Ф 68, произведен от Асахи Денка Когио К.К.), полиоксиетилен - сорбитан естери на високомолекулни мастни кисели- 8 ни (Твижн; например Твиин 80 произведен от Канто Кагаку К.К.) и t.h.j соли като натриев хлорид, магнезиев хлорид и т.н.; органични киселини като лимонена, винена и т.а.₅ аминокиселини като глицин, ^0-аланин, лизин хидрохлорид и т.н. и аминозахари като меглумин.

Предпочитани са РЕ66000, PVP, D-сорбитол и т.н.

Количеството на тази хидоофилна база зависи от свойствата на лекарството (разтворимост, лечебен ефект и т.н.), от съдържанието иа лекарството, от разтворимостта на салата хидрофона база, от свойствата на използвания хидрогел образуващ полимер, от състоянието на пациента и времето на приложение и от други фактори» При все това, предпочита се, неговото количествено съотношение да е такова, че да осигури практически цялостно желиране през време на престоя на препарата в горния храносмилателен път. Препаратът престоява в горния храносмилателен път различен период от време в зависимост от вида на живия организъм и от индивидуалната му особеност но е около ?. часа след прилагането при кучета и около 4 до 5 часа след приложение при хора (вг. j. ciin. Pharmac, (1988) 26, 435 - 443). При приложение при хора, предпочита се количеството да е такова, че да осигури практически цялостно желиране в около 4 до 5 часа ьлед прилагането на препарата. Поради това, количественото съотношение на хидрофилиата база е обикновено около 5 - 80 % тегловно и за предпочитана около 5 - 60 % тегловно ка база общото тегло на препарата.

Когато съдържанието на хидрофилиата база е много малко, не се извършва необходимото желиране в сърцевината на препарата и така количеството на освободеното лекарство в дебелото черво е недостатъчно. От друга страна, когато съдържанието на хидрофилна база е в излишък, процеса на желиране протича в по-късо

- 9 време но получения гел е толкова крехък, че освобождаването на лекарственото средство става много бързо и поради това не се осигурява достатъчна продължителност да действие. Недо повече, поради голямото количества база, продуктът се раздува.

По-горе споменатия хидрогел - образуващ полимер трябва да притежава физически характеристики, включително и вискозитет в желирано състояние, които позволяват на препарата от изобретението да запази повече или по-малко формата си при преминаването си надолу към долния храносмилателен път, а именно дебелото черво, като устоява на силите на. овхзане яз храноежателния път, свързани с рязгрзадзнето че храната.

Хчдрогел - образуващия полимер, който може да се използва в препарата от изобретението, се предпочита да има нисок вискозитет при желиране. Так8 например, предпочита се полимер имащ вискозитет па по-ютсък от 1000 ерз в I %-зк воден разтвор (при 25° С).

Свойствата на полимера зависят от молекулното му тегло. Хидрогел - образуващият полимер, който може да се използва в настоящето изобретение, се предпочита да е вещества със сравнително високо молекулно тегло, а именно полимер имащ средно молекулно тегло не по-малко от 2 х 10^ и πα-добре не по-ниско от 4 х Ю^б.

Такива полимери са полиетилен оксид (KLO) с молекулно тегс ло не по-жалко от 2 х 10^ /например Полиокс W5E-303 (средно молекулно тегло ? х I0⁶, вискозитет 7500 - 10000 ср$ за I ^-ен воден разтвор при 25° С), Полиокс YYSB Коагулант (средно молекулно тегло 5 х 10 ; вискозитет 5500 - 7500 ерд при горните условия), Полиокс W5R-50I (средно молекулно тегло 4 х 10^; вискозитет 1650 - 5500 cps при условията посочени пс-гсре), Полиокс ТО1 - IO N-60K (средно молекулно тегло 2 х Ю⁶; вискозитет 2000 - 4000 ср£ като 2 %-ен воден разтвор при 25° С), всички те са търговски наименования на фирмата Юнион Карбаит Къмпани/; хидроксипропилметилцелулоза (НРМС) /например Метолозе 905Н10(ХХЮ (вискозитет 4100 - 5600 сре в I %-ен воден разтвор при 20° С), Метолозе 905Н50000 (вискозитет 2900 - 3900 ср< при горните условия), Метолозе 905Н30000 (вискозитет 25000 - 35000 ορό в 2%-ен воден разтвор при 20° С), всички тези продукти са търговски наименования на фирмата Шин-Етсу Кемикълс Къмпани/; натриева карбоксиметилцелулоза (СМС-На) /например Сантолозе P-I50MG (средно молекулна с тегло 2 х Ι0-; вискозитет 1200 - 1800 срб, на I %-ов воден разтвор при 25° 0) Сантолозе F-ХОООйС (средно молекулно тегло 42 х ioS вискозитет 8000 - 12000 срз , при условията посочени по-горе) , Сантолозе Г-ЗООМС (средно молекулно тегло 3 х 10^; вискозитет 2500 - 3000 срб, при условията по-горе), всички те са търговски наименования на фирмата Нипон Сейши Къмпани ООД/; хидроксиетилцелулоза (НЕС) /например Дайцел зЕ-850 (средно молекулно тегло 148 х 10^; вискозитет 2400 - 3000 сръ, на I %-ен воден разтвор при 25° С), НЕС Дайцел 5Е900 (средно молекулно тегло 156 х 10^; вискозитет 4000 - 5000 срз при условията по-горе), вкички те са търговски наименования на Дайцел Кемикъл Индустрис/; карбоксивинилни полимери /например Карбопол 940 (средно молекулно тегло с

около 25 X I0*j производство на Гудрих Кемикъл Къмпани) и т.н* Предпочита се РЕО със средно молекулно тегло не по-ниско от 2 х Ю^б. Когато се цели непрекъснато освобождаване на лекарственото вещество за дълъг период от време, например повече от 12 часа, ти тогава се предпочита полимер с по-високи молекулно f

тегло, средно не по-малко от 4 х 10 , или по-висок вискозитет, за предпочитане не по-малък от 3000 cps при I %-на концентрация

II във вода при 25° С.

Горните хидрогел-образуващи полимери могат да се използват самостоятелно или като смес на два или повече от тях. Или могат да се използват смеси на два или повече други полимери, като тези смеси имат характеристика подходяща за настоящето изобретение.

За да се осигури освобождаване на лекарството в човешкото дебело черво, необходимо е, част от препарата, преминал през жедатиниране, да остане в дебелото черво поне 6-8 часа, за предпочитане поне 12 часа след приемането.

За да се получи хидрогелен-тип препарат притежаващ такива свойства, при все че това зависи от обема на препарата, от вида на полимера и от свойствата и количеството на лекарството и от добавката осигуряваща проникването на вода в сърцевината ва препарата, обикновено оа предпочита препарата да съдържа 10-95 тегловни процента (за предпочитане 15-90 тегл. %) от хидрогелобразуващия полимер на базата на препарат с тегло по-малко от 600 мг, и препарата да съдържа не по-малко от 70 мг за препарат п за предпочитане не по-малко от 100 мг за препарат от хидрогелоорозувещия полимер. Ако количеството на този полимер е по-малко от горните граници, препаратът няма да се разгражда в храносмилателния път в продължение на достатъчно дълго време и няма да се постигне достатъчно продължително освобождаване на активното вещество.

и оглед иа типа и съотношението на хидрофилната база и хидрогел-сбразуващия полимер (последния по-долу се означава като хидрогел-образуваща база), тяхната приложимост се установява чрез следните опити.

« · · » • · *

- 12 ОПИТНИ ПРИМЕРИ (Типове и съотношения на хадрофилна база и хидрогел-обра___зуваща база)___________________.______________________________________ (I) Време на скоростта на желиране иа хидрогелен тип препарат с продължително освобождаване на активното вещество съгласно изобретението

Проба

100 тегловни части хидрогел-образуваща база Полиокс W$I303 (по-долу означавана като П0ЛИ01Ш 303) се смесва с 150 чагловни части хадрофилна база РЕОбООО в хаван. Тази смес се Формова чрез налягане като се използва маслена преса при налягане I тон/доансон за да ое получат таблетки с размер 3.0 ш в диаметър и тегло 200 мг.

Тест за желиране

Използва се японската фармакопея XII (означена цо-долр с ”1Р) дезинтегриращ тест Флуид 2, опита за желиране се провежда по ДР тест за разтваряне, метод 2 (иетсд с лопатки) и скорост на лопатките 25 оборота в минута. Опитните таблетки са изваждат в предварително определени интервали, гелния слой се отстранява и се измерва диаметъра (д набл) на частта която не образува гел. От стойността д набл. се изчислява индексът на желиране (G) (таблица 1, фиг. I и уравнение I).

Използваният тук индекс на желиране” означава процента от частта на таблетката, която се е желирала. Методът на изчисление на индекса на желиране не е точно ограничен, не може да се спомене следния начин на изчисляване ад то пример.

Оиитнатз таблетка се навлажнява as предварително определено време и след това се измерва обема (или теглото) на частта необразуваща гел и получената стойност се изважда от обема (или теглото) не таблетката преди започването на опита·

За по-голяма точност, гелния слой на навлажнената за определепо време таблетке се отстранява, измерва се след това диаметъра (или дебелината.) нз. частта копае не е образувала гел и индексът на желиране се изчисляза с помощта на уравнение 1. индексът на желиране може садо така да се изчисли и с помощта на уравнение 2, дадено пс-долу.

Като алтернатива, кснтс използва различието в силата на желирания слой g нежелерената част, деметъра (или дебелината) при предварително определено налягане се приема че е диаметъра (или дебелината) на частта нонто не образува гел и индексът на желирано се изчислява от уравнение 1.

Таблица I: Резултати от опита за желиране вреже на из- д набл G плтанпе (»ш) U) (часове)

Λ
	Ct'u —	* · V	u
S	c ' Ί	1-, ' . ·*·	<7 ч 1	r:
	l?.L. —	« V 0	-·(
1.0	-.1. ±		61.1 X	Ϊ.8
> ί’ι · V	Λ + S» U *“	Ί л^г;		v .4
5.0	:.c t	Ч»¹ ·		J · J
l. i' ‘'y « J	> ·-*		10u
5.0	J.O		H’C

(п » 3, средно - 5-Е.)

Уравнение I индекс на желиране (6,%) « (I СД наолу _ _

U Веч}' ) х 100 д найл: диаметърът на нежелмраната част след започването на

- 14 опита д нач: диаметърът на препарата преди започването на опита Резултати

Хидрогелната таблетка съдържаща PEG6000 като хидрофилна база се подлага на желиране като диаметъра на сърцевината й се намалява прогресивно с практически постоянна скорост. Два часа след започването на опита, хидрогелната таблетка практически се желира (не по-малко от 80 %).

(2) Съдържание на хидрофилна база

Проби

Сто части по тегло от хидрогел-образуваща база ПОЛИОКС 303 се смесва с различни количества, от 0 до 150 тегловни части, от хидрофилната база PEG6000 в хаван и се формува чрез пресоване като се използва маслена преса при налягане от I тон/поансон за да се получат таблетки с диаметър 8.0 мм и тегло 200 мг.

Тест за желиране

Използва се IP дезинтеграционния тест флуид № 2, опита за желиране се провежда по JP теста за разтваряне, метод 2 (метод с лопатки) и скорост на лопатките 25 оборота в минута. Таблетките се изваждат на предварително определени интервали от време, гелния слой се отстранява и се измерва (д набл) диаметъра на частта която не е образувала гел. От стойността на д набл се изчислява индексът на желиране (G) (таблица 2 и фигура 2).

Таблица 2

Резултати от опита за желиране

Съотношение на смесване

ПОЛИОКСЗОЗ : PEG6000 часа часа

29.7 ± 2.9

44.2 ί 5.2

50.5 ± 1.4

78.0 - 2.1

100 100	• • • •	10 15	52.3 * 2.5 84.6 ± 0.5	83.9 ± 0.5 91.2 ± 2.0
100	• •	25	84.6 - 0.6	N. Т.
100	• •	50	85.2 ± 0.6	N.T.
100	• •	100	87.1 * 0.2	N.T.
100	• •	150	87.9 ± 0.4	100.0 ± 0.0

N.T. = не е изследвано (π = 3, средно - $.Ε.)

Резултати

Установнва се, че при включване на 15 тегловни части (13.0 % от теглото на таблетката) хидрофилна база РЕ06ООО се получава не по-малко от 80 %-но желиране в два часа. Установява се също така, че включването на 10 тегловни части (9.1 % от теглото на таблетката) от хидрофилната база PEG6000 води до не по-малко от 80 %-но желиране в четири часа.

(3) Изпитване на хидрофилни бази

Проби

В хаван се смесват сто тегловни части хидрогел-образуваща база ПОЛИОКСЗОЗ с 100 тегловни части от всяка от изпитваните хидрофилни бази. Получената смес се формова чрез пресоване с маслена преса при налягане от I тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които има диаметър 8.0 мм и тегло 200 мг.

Опит за желиране

Използва се дезитеграционния тест флуид 2, опита за желиране се провежда по «1Р теста за разтваряне, метод 2 (метод с лопатки) и скорост на лопатките 25 оборота в минута. Таблетките се изваждат 2 часа след започването на опита и желирания слой се отстранява след което се измерва диаметъра (д набл) на частта, която не е образувала гел. От стойността на д набл се изчислява ане · · · • · ·

». » » » * · ··Si··** ·*···· ·· ·· ·· ··· - 16 дексът на желиране (0) (таблица 3 и фигура 3):

Таблица 3

Влиянието на различни добавки върху разтворимостта при индексът на желиране

Добавка	Разтворимост**	6 (%)
без добавка		29.7 ± 2.9
лактоза	8 мл	24.4 * 1.9
Д)-манитол	6 мл	26.8 ± 1.9
инозитол	6 мл	42.0 ± 1.5
глицин	4 мл	80.9 ± 0.7
ΡΕΘ20000	4 мл	86.2 ± 0.5
Плуроник F68*	4 мл	95.1 ± 0.4
PVP КЗО	2 мл	82.2 ± 2.5
декстран 40	2 мл	85.9 ± 1.0
меглумин	2 мл	93.4 * 0.8
безводна декстроза	2 мл	94.2 ± 1.5
лизин-хидрохлорид	2 мл	95.1 ± 1.3
β -аланин	2 мл	99.3 * 0.2
РЕ66000	I мл	87.1 ± 0.2
лимонена киселина	I мл	93.2 ± 0.3
безводна малтоза	I мл	93.7 ± 0.7
ксилитол	I мл	94.0 * 1.4
захароза	I мл	94.2 ± I.I
D-сорбитол	I мл	97.0 i 0.4
^-фруктоза	I мл	100

+ полиоксиетилен/160/полиоксипропилен/30/гликол (п = 3. средно i S.s.)

- 17 ++ обем на водата, необходим за разтварянето на I г измерен в съответствие с метода за измерване на разтворимост в цР (25 ± 5° С)

Резултати

Когато се прибавят^)-манитол и лактоза, ксито изискват повече от 6 мл и 8 мл вода за разтваряне на I г, системите показвафндекси на желиране които са сравними с индекса на система в която е използвано само ПОЛИОКСЗОЗ. Това показва, че тези добавки са по-малко ефективни при предизвикване на желиране в сърцевината на таблетката.

Намерено бе, ча като хидрофилни бази осигуряващи не по-малко от 80 % желиране в 2 часа, подходящи са високо разтворимите бази (които изискват не повече от 5 мл, за предпочитане не повече от 4 мл, вода за разтварянето на I г) като глицин, PVP КЗО, PEG6000 и 1>-сорбитол.

(4) Изследване на хидрогел-образуващи бази

Като моделни лекарствени средства се използват ацетаминофен и никардипин хидрохлорид (Pd). Изследват се количеството и молекулното тегло на хидрогел-образуващата база които са необходими за препарата с продължително освобождаване на активното вещество.

I. Изследване на оптималното количествено съотношение

Проучва се връзката между количеството на хидрогел-образуващата база и тенденцията на разтваряне.

1. Ацетаминофен • · — 18 —

Таблица 4

Формула (мг)

Ацетаминофен	50	50	50	50	50
РЕ66000	50	50	50	50	50
ПОЛИОКСЗОЗ	40	50	100	150	300
тегло (мг)	140	150	200	250	400
диаметър (мм)	6.5	7.0	8.0	8.5	9.5
Съставките показани на	таблица 4 в	посочените	съотношения
се смесват в хаван	и всеки '	от съставите	ое формова	чрез пресова-
не като се използва	маслена	преса с налягане I тон/поансон	за да

се получат таблетки всяка от които съдържа по 50 мг ацетаминофен.

2. Никардипин хидрохлорид (Рд)

В смес от вода и метанол (I : 9) се разтварят I тегловна част Pd, 0.2 тегловни части НС0-60 и 0.4 тегловни части хидроксипропилметилцелулоза (ТС-5Е, произведена от Шин-Етсу Кемикъл Къмпани) и разтворът се суши черз разпръскване като се използва въздухоструина сушилня при което се получава изсушен чрез разпръскване продукт I.

Таблица 5

Формула (мг) изсушен чрез разпръскване

продукт	128	128	128	128	128	128	128
PEG6000	32	32	32	32	32	32	32
ПОЛИОКСЗОЗ	64	96	120	160	200	240	320
тегло (мг)	224	256	280	320	360	400	460
диаметър (мм)	8.5	8.5	8.5	9.0	9.0	9.5	10.

Компонентите на отделните състави посочени в таблица 5, в дадените количества, се смесват в хаван и всеки от съставите се формова чрез налягане като се използва маслена преса с налягане 1 тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които съдържа по 80 мг Pd,

Тест за разтваряне

Използва се дезинтеграционния тест флуид I или 2 от японската фармакопея, като теста за разтваряне се провежда по JP тест за разтваряне, метод 2 (метод с лопатки) като за модели се използват ацетаминофеноновите и никардипин хидрохлоридните (Pd) таблетки. Пробите се взимат на предварително определени интервали от време и количеството на лекарственото средство се определя по УВ метод (фигури 4 и 5).

Резултати

Установява се, че скоростта на разтваряне може да се контролира чрез вариране на количественото съотношение на хидрогелобразуващата база ПОЛИОКСЗОЗ. Установява се също така че когато се използват 50 мг ацетаминофен като лекарствено средство и се прибавят не по-малко от 100 мг (50 % от теглото на таблетката) ПОЛйОКСЗОЗ, се постига продължително освобождаване на лекарството траещо не по-малко от 12 часа, дори при условия на енергично бъркане (скорост на лопатките 200 об/мин, pH 6.8). По подобен начин, когато се използват 80 мг Pd като лекарствено средство, включването на не по-малко от 96 мг (37.5 % от теглото на таблетката) П0ЛИ0КС303 осигурява продължително освобождаване на лекарственото вещество продължаващо не по-малко от 12 часа, дори при условия на енергично бъркане (скорост на лопатките 200 об/мин, pH 1.2).

Оптималното съотношение на хидрогел-образуващата база зави- 20 си от типа и количествата на лекарството и на хидрофилната база и от скоростта с която се желае да става разтварянето, както и от други фактори, но се установява, чо колкото е по-голямо количеството на хидрогел-образуващата база, толкова е по-продължително освобождаването на активното вещество. Установява се също така, че когато се цели продължително освобождаване траещо не по-малко от 12 часа, то тогава е необходимо да се включат не помалко от около 70 мг, за предпочитане не по-малко от Ϊ00 мг, от хидрогел-образуващата база за една таблетка.

Изследвания на връзката между молекулното тегло на хидрогел-образуващата база и продължителността на освобождаването на активното вещество

I, Ацетаминофен

Таблица 6

Формула (тегловни части)
Ацетаминофен	50
PEG60U0	50
полиетилен оксид (РЕО)	250

Използваните проби полиетиленоксид (РЕО) имат средни молекулни тегло 9 х IO⁵, I х IO⁶, 2 х IO⁶, 4 х IO⁶, 5 х Ι0⁶ и 7 х 10^. Всеки от съставите се получава чрез смесване на компонентите му в хзван и формоване чрез пресоване като се използва маслена преса при налягане от I тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които има 9.0 мм в диаметър и тегло 350 мг.

2. Никардипин хидрохлорид (Рс|)

В смес от вода и метанол (I : 9) се разтварят I тегловна част Pd, 0.4 тегловни части НС0-40 и 0.8 тегловни части хидроксипропилметилцелулоза (ТС-5Е, произведена от Шин-Етсу Кемикъл

Къмпани) и разтворът се суши чрез разпръскване като се използва въздухоструина сушилня при което се получава изсушен чрез разпръскване продукт 2.

Таблица 7

Състав на таблетките (частите са тегловни) изсушен чрез разпръскване продукт 21?8

PEG600048 полиетилен оксид (РЕО)344

Пробите от полиоксиетилен оксид (РЕО) имат средни молекулни тегла 9 х IO⁵, I х IO⁶, 2 х IO⁶, 4 х IO⁶, 5 х Ю⁶ и 7 х 10°. Компонентите на всеки от съставите се смесват в хаван и се формоват чрез пресоване като се използва маслена преса с налягане I тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които има размер II.0 мм в диаметър и тегло 568 мг като съдържа 80 мг Pd.

Тест за освобождаване на активното вещество

Препаратите съдържащи ацетаминофен и никардипин се изпитват по същия начин както се провежда теста за разтваряне в I. Изследване на оптималните съотношения (фигури б и 7).

Резултати

Скоростта на разтваряне варира при различните средни молекулни тегла на хидрогел-образуващата база полиетилен оксид (РИО). Когато като активно вещество се използват 50 мг ацетаминофен, прилагането на РЕО със средно молекулно тегло не по-малко от 4 х 10 веди до продължително освобождаване на активното вещество траещо не по-малко от 12 часа дори при енергично бъркане (скорост на лопатките 200 об/мин, pH 6.8).

По подобен начин, когато се използват 80 мг Pd като активно • · • *

- 22 вещество, включването на РЕО със средно молекулно тегло не помалко от 2 х 10 дава възможност за продължаване освобождаването на лекарството което трае не по-малко от 12 часа.

(5) Проверка на желирането на живо

Проби

Хидрогел-образуващата база (Н0ЛИ0КС303) и хидрофилната база (PEG6000, PVP 430 или D-сорбитол) в количества посочени подолу, се смесват в хаван и всяки от съставите се формова чрез пресоване kqtg се използва маслена преса с налягане I тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които има 8.0 мм диаметър и тежи 200 мг.

ПОЛИОКСЗОЗ : PEG6000 « 100 : 10, 25, 50, 100

ПОЛИОКСЗОЗ : PVP КЗО = 100 : 10, 25, 100

ПОЛИОКСЗОЗ : D-сорбитол = 100 : 10 , 25, 100

Тест чрез аутопсия при кучета

Мъжки кучета-зайчари (кучета А и В) след гладуване в продължение на около 20 часа, им се дава през устата всеки от изпитваните препарати, заедно с 30 мл вода. След два часа животните се анестезират с пептобарбитал иатрйй и, след изтичане на кръвта, се отваря коремната кухина. Таблетката се открива в храносмилателния път и се определя стойността на д набл. От тази стойност на д набл се изчислява индекса на желиране (G) (таблица 8).

«*···· · *

- 23 Таблица 8

Опитни данни след аутопсия при кучета

приложена куче ^пР°^^а (ПОЛИОКСЗОЗ	100:	място на откриване	данни от аутопсията	ин витро
д набл (мм)	0 (%)	& (%)
A РЕ66000	10	деб.черво	6.8	38.6	52.3
PEG6000	25	деб.черво	2.8	95.7	84.6
PEG6000	50	деб.черво	1М.Д.	100	85.2
PEG6000	100	деб.черво	1Ч.Д.	100	87.1
PVP кзо	100	деб.черво	н.д.	100	82.2
^-сорбитол	100	деб.черво	ж.д.	100	97.0
В PEG6000	10	стомах	5.2	93.6	52.3
РЕ66000	25	стомах	2.9	95.2	84.6
PVP 430	10	стомах	2.5	96.9	-
PVP КЗО	25 ’	стомах	2.9	95.2	•
£-сорбитол	10	стомах	2.3	97.6	-
D-сорбитол	25	стомах	2.9	95.2	-

П.Д. = не се проследява

Резултати

При кучето А таблетките са транспортирани в дебелото черво два часа след приложението и престоя им в горния храносмилателен път е по-малко от два часа. Всички таблетки, освен тези съдържащи 10 части PSG6000, са не по-малко от 80 % желирани, което е в съгласие с данните ин витро.

При кучето В, таблетките остават в стомаха два часа след приемането им и всички таблетки са повече от 80 % желирани.

- 24 Горните резултати показват, че хидрогелни таблетки, съдържащи хидрофилна база осигуряваща не по-малко от 80 ^-но желиране ин витро (PVP КЗО, PEG6000 иJD-сорбитол) в подходящи количества, подпомагат желирането благодарение на проникването на вода в сърцевината на таблетката дори и на живо.

При необходимост, препарата от настоящето изобретение може да съдържа и други фармацевтично приемливи добавки като свързващи вещества (примерно лактоза, манитол, картофено нишесте, пшеничено нишесте, оризово нишесте, царевично нишесте и кристалприлепващи на целулоза), . . вещества (например хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, метилцелулоза и гуми арабина), набъбващи средства (например карбоксиметилцелулоза, калциева карбоксиметилцелулоза и напречно свързана натриева карбоксиметилцелулоза), смазващи вещества (примерно стеаринова киселина, калциев стеарат. талк, магнезиев метасиликат алуминат, калциев хидроген фосфат и безводен калциев хидроген фосфат), втечнители (например съдържащ вода силициев двуоксид, лека безводна силициева киселина и сушен алуминиев хидроксид гел), оцветители (например жълт железен сескиоксид и железен сескидиоксид), повърхностноактивни вещества (например натриев лаурилеулфат, захарни естери на мастни киселини), покриващи средства (например зеин, хидроксипропилметилцелулоза и хидроксипропилцелулоза), ароматизиращи вещества (например 1-ментол, ментово масло и масло от копър), консерванти (например натриев сорбат, калиев ссрбат, метил рбензоат и етил р-бензоат) и т.н.

Препарата от изобретението е твърда формулировка с определена форма и способност да образува хидрогел и може да се произвежда чрез обичайните технологии за производство на хидрогелни препарати. Типични техники са таблетиране чрез компресия включ-25-.

ващо смесване на лекарството с хидрофилната база и хидроген-облззуващия полимер, при необходимост включване и на други добавки и получения състав це (формова чрез компресия, пълни се в капсули или стспилката от екструдирането се охлажда. След това, получените формулировки могат да се покрият със захар или филм или могат да се напълнят в капсули.

Ако ое предприема увеличаване на разтворимостта на използваното в препарата лекарствено средство, то това трябва да се извърши преди горните процеси на формулиране. Хидрофилната база съгласно изобретението може да се удвои като солюбилизатор (разтворител). в случай че се проведе разтваряне. Например, препаратът от настоящето изобретение може да се получи по метод състоящ се в смесване на лекарството, предварително разтворено като се използва хидрофилна база и, ако е необходимо, и друга добавка, с хидрогел-образуващ полимер и, ако е необходимо, и друга добавка, и получения състав се формова чрез пресоване.

При необходимост, препарата с удължено освобождаване на активно вещество от настоящето изобретение може да има част, която освобождава веднага активното вещество. Така например, препаратът от изобретението може да се направи с веднага освобождаваща активното вещество част чрез покритие.

Д зависимост от предназначението, препаратът от изобретението може да се формулира като суха покрита таблетка. Така например, когато се желае висока концентрация в кръвта от лекарството след определено време, то тогава се направя сърцевините и? таблетката да освобождава бързо лекарственото средство (с увеличено количество лекарство, намалено количество от хидрогел-образуващата база и/или увеличено количество от хидрофилпзта база) и след това се формулира външен слой, който осигуря— жь — ва бавно освобождавано на актовото зещество (е намалено количество на лекарството и увеличено количество на хидрогел-образуващата база и/или намалено количество от хидрофилната база), така че скоростта на освобождаване на лекарство да се увеличи след определено време.

КИТКО 01ЮНЙЕ НА СЖТЕ

Фиг. 1 показва резултатите от желиране при опит с препарат с продължително освобождаване на активно вещество съдържащ PEG 6000;

Фиг. 2 показва резултатите от тест за желиране с препарати съдържащи различно количество РЕ86000;

Фиг. 3 показва индексите на желиране на различни хидрофилни бази след 2 часа;

Фиг. 4 показва връзката между количеството ПОЛИОКСЗОЗ и кривата на освобождаване на лекарството (ацетаминофен);

Фиг. 5 показва връзката между количеството ПОДЛО КС 303 и кривата на освобождаване на лекарството (никардипин);

Фиг. 6 показва връзката между молекулното тегло РЕО и кривата на освобождаване на лекарственото вещество (ацетаминофен);

Фиг. 7 показва връзката между молекулното тегло на РЕО и кривата на освобождаване на лекарството (никардипин хидрохлорид);

Фиг. 8 показва резултатите от опита зз разтваряне (метод с лапатки) като се използват таблетки приготвени съгласно пример I и сравнителен пример I;

Фиг. 9 показва резултати от теста за желиране като се използват таблетки съгласно пример 1 и сравнителен пример Ϊ;

Фиг. 10 показва концентрацията на лекарството в плазма на кучета по време на таблетки получени съгласно пример I и сравнителен пример I;

- 27 Фиг. II показва сравнение между данните от разтваряне и кривата на абсорбция определено по метода на развиване за таблетка,получена съгласно сравнителен пример 1;

Фш?. 12 показва сравнение между данните от разтваряне и кривата на абссрсщш определено по метода на развиване за таблетка, получена съгласно пример 1;

Фиг. 13 ксказва концентрацията па лекарството в плазмата на кучета по време за таблетки получени съгласно пример 2 и сравнителен пример 2;

Фиг. 14 наказва резултатите от опита за разтваряне (по метода о лопатки) като се използват таблетка съгласно пример 3 (51) и сравнителен пример 3 (51);

Фиг. 15 доказва концентрацията да лекарството в плазмата на кучета по време за таблетки получени съгласно пример 3 и сравнителен пример 3;

то да

Фиг. 16 показва резултатите ст с лопатките) като се използват теста за таблетки съгласно пример 4 и 5;

тода

Фиг. I? показва резултатите ст теста за разтваряне (по мес лопатките) като се използват «г. ОГ- ^r гптуг.г получени съгласно примерите 6, 7 и 10;

Фиг. 18 псказва резултатите ст тода с лопатките) като се използват тзотз зз таблетки разтваряне (по меприготвени съглас12 иг.

показва концентрацията па лекарството в плазмата не кучета по време за таблетки получени съгласно пример 12 и сравнителеи пример 4.

Следвалите примери имат за задача да опишат препарата съгласно цветенцето изобретение по-подробис, без при това да огра-

..*···· · * - 28 -

ничава обхвата му.

ПРИМЕР I

ААР	100 (тегловни части)
PEG600Q	400
НОЛИОКСЗОЗ	300
Ацетаминофен (ААР)	и РЕВ6000 се стапят при 80° С, охлаждат

се за да се втвърдят и се пулверизиран Полученият прах и ПОЛИOKC3O3 се смесват в хаван и получения състав се формова чрез пресоване като се използва маслена преса при налягане I тон/ поансон за. да се получат таблетки всяка от които има 9 мм в диа· метър и тегло 400 мг (съдържание на Ш‘ = 50 мг).

СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР I

ААР	100 (тегловни части)
поиоксзоз	200

ААР и 1ЮЛИОКСЗОЗ се смесват в хаван и получения състав се формова чрез пресоване като се използва маслена преса с налягане 1 ψοκ/поансон при което се получават таблетки с диаметър 8.5 мм и всяка ст които тежи 300 мг (съдържание на ААР = 100 мг).

Като се използват таблетки съгласно пример 1 и сравнителен пример I се провеждат следните изпитания:

(Ϊ) Тест за разтваряне 1

Използва се дезинтеграционния тест флуид 2 съгласно японската фармакопея, като теста за разтваряне се провежда по IP теста за разтваряне, метод 2 (метод с лопатки). Взимането на проби се извършва на предварително определени интервали и във всяка проба се определя съдържанието на ААР по УВ метод (таблица 9 и фигура δ).

Таблица 9

Резултати от изпитания ин витро за разтваряне (%)

- 29 (IP тест флуид 2, метод с лопатки при

200 оборота з минута)

време (ч) 0.0	0.5	1.0	2.0	3.0	4.0	6.0	8.0	10.0	12.0
сравните-
лен при-
мер I 0.0	9.4	15.7	25.8	34.7	42.8	56.5	68.3	78.4	86.4
пример I 0.0	8.8	13.2	21.8	32.4	39.1	55.3	68.2	81.9	92.1
(2) Тест	за желиране
използва '	се IP	де зинтеграционпия	опит е	:луид 2	, катс	ί се ;	•а-
боти no IP мен	ОД 2 !	за раз¹	тваряне	(ПО L	хтода	q лона	тките)	При	сто-

рост на въртене 25 оборота/шнута. Таблетките се изваждат в предварително определени интервали от време като се измерва диаметъра (А набл) на частта конте не е образувала гел. От така получените стойностни за д набл се изчислява индекса на желиране (0) (таблица 10 и фигура 9).

с е /Lui ца 10

	гезул*:	гати от те	сте за	АТ Λ / •ДгЧ	Й ΊΪ ТД Лс · Д о J vllijyu αν
препарат вр	е iviG на	дзпитание	Д Hi	U tf	ϊ		/-. IT
	(чес)		( Mi	/		I		ί
сравнителен	0		8.5				-
пример I	2		7.8	J	0.2	21.5	N	7,6
	4		7.5	ϊ	0.1	30.0	+ «в»	2.5
	6		6.7		0.1	50.4	1:	3.0
пример I	0		9.0				-
	2		5.6	+	0.03	76.2	+	0.3
	4		3.1	+	0.01	96.0	i	0.1
	6		0	i	0.00	100.0	ί	0

• · · ♦ * • * * · #····· * *

- 30 * и - 3, средно ± $.Е.) (3) Опит при кучета 1

За мъжки кучета зайчари (п = 4), гладували около 20 часа, ее дава през устата по две таблетки от препарата съгласно пример I (UP - 100 мг) или по една таблетка от сравнителен пример I (ААР = 100 мг), заедно е 30 мл вода. В определени интервали от време се взима кръв от животните и се определя концентрацията на лекарството в плазмата като се използва ΒΕΪΧ/УВ метод (таблица II и Фигура 10). Скоростта на абсорбция се изчислява по метод? на развиване като се използват данните от концентрацията в плазмата получени при интревенозно приложение на 100 мг ААР във вода. Скоростта на абсорбция 24 часа след приложението на препарата от примера се приема за 100 (таблица 12) _t

Таблица II

Фармакокинетични параметри

Препарат	зцС 0	- 24	^макс	Т ма	кс			Ш
		/мл)	( I хГ ί и. Ji у	(ча	с)			(час)
сравнител	ен
*ιριΐίϊΐθ ρ X	1469·?	i 537.5	343.7 $ 21.7	1.3	+	0.3	4.0	i 1.2
пример I	2702.8	i I5I.5	349.9 i 36.1	1.5	+	0.3	7.0	± 0.3
			(п = 4, следно		'>·)

Таблица 12

Скорост на абсорбиране (%) след

/	;аване на т	аблеткЕ	: През	устата	1. при	купе
време (час)	0.0 0,5	1.0	2.0	3.0	4.0	6.0	8.0
сравн,прим.]	- 0.0 8.1	18.7	27.2	33.3	37.8	45.9	50.3
пример I	0.0 7.5	14.3	31.0	39.1	45.9	60.2	75.5

• · време (час)

10.0 »0

24.0 сравнителен пример I 53.1 пример I 87.4

55.4 58.8

95.6 100.0

Резултати

При теста за разтваряне ин вктро, сравнителен пример I и пример I са почти идентични по отношение на кривата на разтваряне (фиг. 8 и таблица 10), но се различават значително един от друг при скоростта на проникване -и вода (индекс на желиране) (фиг. 9 и таблица 10). Когато тези препарат· се приложат през устата при кучета, то препарата от пример I има значително попродължително действие в сравнение с препарата от сравнителен пример I (фиг. 10). Нещо повече, както площта под кривата концентрация в плазмата - време (АиС), така и средното време не престояване (М1Т) на препарата от сравнителен пример I се различават значително, вероятно поради индивидуалното различие в скоростта на транспортиране в храносмилателния път (таблица II). За разлика от това, както АиС, така и йЖГ на препарата от пример I не се различават много, предполагане поради това, че този препарат малко се повлиява от скоростта на предвижване в храносмилателния път. Времето на абсорбиране е също удължоно в резултат на което, въпреки че максимума на концентрация в плазмата (Смаке) аа препарата от пример I и тази на препарата от сравнителен пример I са сравнително еднакви, А-С след прилагане на препарата от пример I е приблизително 1.3 пъти ао-голяма.

Кризата на абсорбция, определена по метода на развиване, се сравнява със съответните данни за разтваряне. При препарата от сравнителен пример I, абсорбцията на лекарството през първите

- 32 два часа след приложението, когато приетия препарат е все още в горната част ва храносмилателния път, данните от разтварянето са сравними с тези кн витро· Абсорбцията след два часа значително намалява (фиг. XI и таблица 12)· Времето на престояване в горния храносмилателен път ва препарата в изгладнели кучета е около 2 часа и поради това е ясно, че лекарството не се освобождава и абсорбира добре в долния храносмилателен път. За разлика от това, след прилагане ва препарата от пример I, кривата на абсорбция се сравнява с данните ва разтваряне ин виво. Очевидно е, че лекарственото средство се освобождава и абсорбира в долния храносмилателен път тшкова добре, колкото и в горния храносмилателен път (фигура 12 и таблица 12)· (#) Опити при аутопсиране на кучета

Tim мъжки кучета зайчари, гладували в продължение на 20 чаоа, се използват при този опит. Два, четири и шест часа преди аутопсирането на животните, ва кучетата се дава от всеки от изпитваните препарати през устата, заедно с 30 мл вада· След анестезирането иа животните с пентобарбитал натрий, те се убиват и се оставят да се обезкървят, корема им се отваря и се определя местоположението на препарата в храносмилателния път (таблица 13)· Тънките черва ое разделят на пет части, които се обозначават д тънки черва 1,2, 3,4и5 като се брой от аай-чорната част· Резултати

Таблица 13

Местоположение в храносмилателния път • · · ·

	куче й	2 часа 4 часа	6 часа
сравнителен
пример I	I	дебело черво дебело черво	дебело черво
	2	стомах дебело черво	деб.черво
	3	тънки черва 5 дебело черво	деб.черво
пример I	I	дебело черво дебело черво	деб.черво
	2	стомах дебело черво	деб.черво
	3	тънки черва 5 дебело черво	деб.черво

Ясно е, че препврата от сравнителен пример I, който притежава нисък индекс на желиране, и препарата от пример I, чито индекс на желиране е увеличен чрез прибавянето на хидрофилна база, са практически еднакви в скоростта на транспортиране на живо в храносмилателния път. Два часа след приложението и двата препарата са все още в стомаха при едно от кучетата, но са в тънките черва 5 и в дебелото черво при останалите кучета. С това се потвърди, че времето на престояване в горния храносмилателен път иа препарата е приблизително два часа при гладни кучета, което съответствува на досега направените изследвания. При това обаче, високата концентрация на лекарството в кръвта два часа след прилагането вд препарата от пример I показва, че активното вещество се освобождава ефективно от този препарат и се абсорбира, въпреки че препарата се намира в долния храносмилателен път.

ПРИМЕР 2

Pd	160 (тегловни части)
НС0-60	80
ТС-5Е	160
PEG6000	400
ПОЛИОКСЗОЗ	240

- 34 Никарджпин хидрохлорид (Pd), НС0-60, ТС-5Е и PEG6000 се разтварят в смес от разтворители (дихло^етан - метанол) и разтворът се изсушава чрез разпръскване. Този сух препарат се смесва с ПОЛИОКСЗОЗ в хаван и получения състав се формова чрез пресоване като се използва маслена преса с налягане I тон/поаион при което се получават таблетки всяка от които има 9.0 мм диаметър и тегло 346.7 мг (съдържание на Pd = 53.3 мг)· СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 2

Pol 130 (тегловни части)

Твиив 8δ 26 (компонент за продължително освобождаване на активно вещество (51))

СМЕС 130

ПОЛИОКСЗОЗ 57.2

Pd

ТС-5Е (компонент за веднага освобождаване (01))

В сместа от разтворители (дихлорометан - метанол) се разтварят никардипин хидрохлорид (Pd), Твиин 80 и СМЕС и разтворът се изсушава чрез разпръскване. Сухата смес се смесва с НОЛИОКС 303 и състава с формова чрез пресоване като се използва маслена преса с наглягане 0.8 тона/поансон за да се получат таблетки (61) всяка от които има 8.0 мм диаметър и тегло I7I.6 мг (съдържание на Ροί » 65 мг). Отделно, Pd и ТС-5Е се разтварят в смес от разтворители (дихлорометан - метанол) като се използва Микотер, този компонент за веднага разтваряне на активно вещество (QB; Pol = 15 мг) се нанася върху $1 (Pd = 65 мг) за да се получат таблетки от сравнителен пример 2, всяка от които тежи 194.I мг (Pd а 80 мг).

Като се използват таблетки от пример 2 и от сравнителен пример 2 се провеждат следните изпитания:

• · (I) Опит за разтворимост

Използва се дезинтеграционния тест флуид I съгласно японската фармакопея, като теста за разтворимост се провежда по JP метод 2 (метод с лопатки) при скорост на лопатките 200 оборота/ минута. Пробите ое взимат на предварително определен интервал от време и съдържанието на Pd във всяка от пробите се извършва чрез УВ метод (таблица 14).

Таблица 14

Резултати от опита за разтворимост

време (час)	1.0	2.0	3.0	4.0	5.0	6.0	8.0
сравнителен пример 2 (SK)	1Ι.Θ	29.4	46.4	61.9	74.4	82.1	92.1
пример 2	14.0	28.7	45.1	60.5	73.1	82.2	94.3

време (час)		10.0		12.0
сравнителен пример 2 ($1)		97.7		100.0
пример 2		99.8		99.3

(2) Опит за желиране

Използва се дезинтеграционния тест флуид I на японската фар макопея, като теста зз желиране се провежда съгласно IP теста за разтворимост метод 2 (метод с лопатки) при скорост ка лопатките 25 обороти/минута. След изпитателно време от 2 часа, таблетките се изваждат и се измерва диаметъра (д набл) на частта която не е образувала гел. От така намерената стойност на д набл се изчислява индексът G- (таблица 15).

- 36 Таблица 15

Резултати от опита за желиране

Препарат	време та изпитание (час)	д набл (мм)	0 (50
сравнителен пример 2	0	8.0
(51)	2	непроменена	0
иример 2	0	9.0	-
	2	5.4 * 0.02	76.2 * 0.5

(п « 3, средно - 5.Е.) (3) Опит при кучета

На кучета зайчари (и = 6), след гладуване около 2.0 часа, се дава през устата от препарата съгласно пример 2x3 таблетки (Pd = 160 мг) или от препарата съгласно сравнителен пример 2 х 2 таблетки (Pd = 160 мг), заедно с 30 мл вода. В предварително определени интервали от зреме се взима кръв и се определя концентрацията на лекарството в плавната чрез ВЕТХ/УВ метод (таблица 16 и фигура 13)·

Таблица 16

Фармакокинетичнн параметри

Препарат	AUC (нг.ч/мл)	л ^νΜ8Κ3 (нг/мл)	т макс (час)
пример 2 (Pd = 160 мг)	375.7 ± 89.3	52.9 ± 15.5	7.3 ± 3.5
сравнителен при- мер 2 (Pdl = 160 кг) 125.0 * 31.8	53.6 ± 12.5	1.3 ± 0.2

• · · · • ·

- 57 -........

(π = 6, средно ί 5·Ε.)

Резултати

При опита за разтваряне витро, препарата от сравнителен пример 2 (SE) и този от пример 2 са почти идентични по отношение на кривата на разтваряне (таблица 14), но значително се различават един от друг при скоростта на проникване на вода (индекс на желиране) (таблица 15). Когато тези препарати се приложат през устата при кучета, то препарата от пример 2 поддържа значително по-продължително време концентрацията си в плазмата в сравнение с препарата от сравнителен пример 2. При препарата от сравнителен пример 2, концентрацията па лекарството в плазмата намалява зна чително след два часа, когато приложения преперат навлезе в долния храносмилателен път. Това показва, чз лекарството трудно се освобсждава или абсорбира в долния храносмилателен път. За разлика от него, при препарата от пример 2 концентрацията в плазма та се запазва дори след двата часа, когато препарата е навлезнал в долния храносмилателен път, което показва че той освобождава лекарството ефективно и то се абсорбира и в долния храносмилателен път. Нещо повече, въпреки че препарата от пример 2 показва ^макс ^0ϊα^^Η00ϊ аоято е сравнима с тази след прилагане па препарата от сравнителен пример 2, първият препарат показва А ЦС стойност 1^оято е приблизително 3 кратно пс-голяма, благодарение яа удължения период на амсориираде.

нРИЖ? 3

Рб	65 (тегловни части)
Твиин 80	13 компонента за продължително освобождаване (51)
СМЕС	65
PEG6000	65
П0ЛЙ0КС303	65

- 38 Pd 15 веднага-освобождаващ (QI) компонент

Никардипин хидрохлорид (Pd), Твнин 80 и СМЕС се разтварят з смес от разтворители (дихлорометан - метанол) и разтворът се суши чрез разпръскване като се използва въздухсструина сушилня. Сухата смес се смесва с РЕ06ООО и ПОЛИОКСЗОЗ и получения състав се формова чрез пресоване като се използва маслена преса о налягане 1.0 тона/поансон за да се получат таблетки (51) всяка от които има 8.5 мм диаметър и тегло 273 мг (QI; съдържание на Рд 65 мг). За използване като веднага-освобождаваща (91) компонента, отделно се приготовляват таблетк· съдърнзпщ 15 мг Pd. СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 3

Рд 65 (тегловни части)

Твиин 80 13 компонента с ηродължителио-ссвобождаване (3$)

СМЕС65

ПОЛИОКСЗОЗ28.6

Ро 15 веднага-освобождаваща компонента (ОД)

ТС-5Е7.5

Никардипин хидрохлорид (Pd), Твиин 80 и СМЕС ое разтварят в омес от разтворители (дихлорометан - метанол) и разтворът ее суши чрез разпръскване като се използва въздухоструипа сушилня. Сухата смес се смесва с ПОЛИОКСЗОЗ и получения състав се формова чрез пресовано като се използва маслена преса с налягане 0.8 тона/поансон за да се получат таблетки (51) всяка от които има диаметър 8.0 мм и тегло Ι7Ι.6 мг (съдържание на Pd » 65 мг). Отделно ое разтварят Pd и ТС-5Е в смес от разтворители (дихлорометан-метанол) и при използване на Хи-котер, веднага-освобождаващия компонент (Pd съдържавие«15 мг, QI) се нанася върху 52 компонента (Pd съдържание = 65 мг) за да се получат таблетки с

- 39 тегло 194.I мг всяка (Pd съдържание = 80 мг).

(1) Опит за разтваряне

Използва ое дезинтеграционния тест флуид 2 съгласно японската фармакопея, като теста за разтваряне се провежда по IP теста метод 2 (метод с лопатки), при скорост на въртене 20и оборота/ минута. Пробите се взимат на предварително определени интервали от време и съдържанието на Pd във всяка от пробите се определя чрез УВ метод.

Резултатите от горния тест за разтваряне, при който са използват препарат от стравнителен пример 3 (52) и от пример 3 (52) са показани на фигура 14.

(2) Опит за желиране

Използва се дезинтеграционния тест флуид I от японската фармакопея, като се работи по JP опит за разтваряне метод 2 (метод с лопатки) при скорост на въртенето им 25 оборота/микута. След 2 часа таблетките се изваждат, гелния слой се отстранява и теглото на частта (д набл), която не е образувала гел, се определя. От стойностите на д набл с помощта на уравнение 2 се изчислява индексът на желиране (в), даден по-дслу в таблица 17.

Таблица 17

Резултати от опита за желиране (п « 3, средно $5 .Е.)

Препарат впг^е нг т набл G изпитание (г) (%) (час) сравнителен пример 3 0 (5В)

пример 3

0.167

0.153 * 0.0 8.2 ί 1.4

0.276

0.055 * 0.4

79.6 * 0.4 (52)

УРАВНЕНИЕ 2

G (%) * (I (ϊ иабя) x 100 (т начално) т набл х Остатъчното тегло след отстраняване на гелния слой след започването на опита т начално « теглото на таблетката преди започването на опита (5) Опитн при кучета

Мъжки кучета зайчари (п = 6) се оставят гладни в продължение на около 20 часа и след това им се дава през устата по две таблетки от всеки от препаратите от пример 3 58 и OR (Pd χ 160 мг) или 2 таблетки ат препарата от сравнителен пример 3 (Pd χ 160 мг), заедно с 30 мл вода. На предварително определени интервали от време им се взима кръв и се проделя съдържанието на лекарство в плазмата чрез ВЕТХ/УВ метод (фиг. 15 и таблица 18).

Таблица 18

Фармакокинетични параметри (π χ 6, средно *5·Ε·)

Препарат	AUG 0-24	^макс	т макс
	(нг.ч/мл)	( EJ? /&л)	(час)	(час)
сравнителен пример 3	125.0 X 31.8	55.6 ί 12.5	1.5 * 0.2	2.4 * 0.4
пример 3	547.1 ± 180.4	81.6 i 14.8	5.3 ± 1.1	6.3 * 1.0

wUsiii'i/i ирк ajпа «учеха

Три мздод куче2a зайчари се оставят без храна в продължение на около 20 часа. Два» четири и шест часа преда аутопсирането, на кучетата се дава през устата ст изпитвания препарат заедно о 30 мл вода. животните ее анестезират с поатсбарбитал натрий. оставят се да се обезкървят и ксрема се отваря. Опеделя се местонахождението на таблетката в храносмилателния път (таблица 19).

- 41 Тънките черва се разделят на пет части като всяка от тях се означава с тънки черва 1,2, 3, 4 и 5, като се започва от горната част.

Таблица 19

Местоположение в храносмилателния път (тънките черва са разделени па пет части)

	куче №	2 часа	4 часа	б часа
сравнителен	4	дебело черво	дебело черво	дебело черво
пример 3	5	дебело черво	дебело черво	дебело черво
	б	тънки черва I	дебело черво	дебело черво

пример 3	4	тънки черва 5	дебело	черво	дебело черво
	5	дебело черво	дебело	черво	дебело черво
	6	тънки черва I	дебело	черво	дебело черво

Резултати

Мри опита за разтваряне ин зитро препарата от сравнителен пример 3 (62) и тоди от пример 3 (62) са практически идентични по кривата на разтваряне (таблица 14), но значителни се различават един от друг до индекса на желиране (таблица 17). При аутопсията се вижда се препаратите от пршаер 3 и от сравнителен пример 3 имат приблизително еднаква скорост на предвижване в храносмилателния път (таблица 19). Кйгато обаче тези препарати се приложат през устата на кучета, концентрацията на лекарството в плазмата по време след прилагането на препарата от пример 3 е значително по-дебра и се задържа по-дълго в сравнение с препарата от сравнителния опит 3. При препарата от сравнителен пришр 5 концентрацията в плазмата. намалява значително 2 часа след при- 42 ложението, когато препарата се е предвидил към долния храносмилателен път. Това показва, че лекарството труда се освобождава и абсорбира в долния храносмилателен път. За разлика от неге, при препарата съгласно пример 3 концентрацията на лекарството в плазмата се поддържа високо, дори и след двата часа, когато препарата се е предвнжнл към долния храносмилателен път. Това показва, че лекарството се освобождава ефективно и се абсорбира дори и в долния храносмилателен път (фиг. 15). Нещо повече, въпреки че CjjggQ след прилагане на препарата от пример 3 не се различава много от тази на препарата от сравнителен пример 3, първият препарат показва AUG стойност около 4.4 пъти по-голяма, благодарение на удължения период на абсорбция (таблица 18).

ПРИМЕР 4

Рй 80 (мг)

PVP КЗО32

НС0-6016

ПОЛИОКСЗОЗ240 смазващо вещество4

Никардипин хидрохлорид (Pd), PVP КЗО и НС0-60 се разтварят в метанол. Като се използва гранулатор в кипящ слой» този разтвор се напръсква върху ПОЛИОКСЗОЗ за да се получат гранули. Към гранулите се прибавя смазващо вещество и получения състав се размеева и след това формова чрез налягане за да се получат таблетка с диаметър 9.5 им и тегло по 372 мг (съдържание па Pd « 80 мг).

ПРИМЕР 5

Pd 80 (да)

ТС-5Е 32

ЯС0-60

ΡΕΘ6000

Л0ЛИ0КС303240 смазващо вещество8 флуидизатор4

Никар;

nut хидрохлорид (Ρό), 1С-5Е и НСО-60 се разтварят з смес от вода к метанол (I : 9) и разтворът се суши чрез раз пръскване. Към сухата смес се прибавя П0ЛИ0КС303 и 4 мг еквива лента от смазващото вещество и сместа се гранулира на сухо. Към гранулите се прибавят 4 мг еквивалента смазващо вещество както и флуидизатор и полученият състав се смесва и се формова чрез налягане в таблетки е диаметър 9,5 мм и тегло на всяка 412 мг (съдържание на PC « 80 мг).

ПРИМЕР 6

Рб	80 (мг)
IC-5E	32
НСО-60	32
PSS6000	32
полиокезоз	384

омззващо вещество II.2 флуидизатор 5.6

Никардипин хидрохлорид (PC), TC-5S, НСО-60 и PEG6000 се разтварят във вода *· метанол (1:9) и разтворът се суши чрез разпръскване. Към сухия препарат се прибавя ПОлПОКОИЗОЗ и 5.6 мг еквивалента от смазващото вещество и сместа се гранулира на сухо. Към така приготвените гранули се прибавят 5.6 мг еквивалента смазващо вещество както и флуидизатора и получения състав се смесва и формова чрез пресоване в таблетки. Всяка от тях има II мм диаметър и тежи 576.8 мг (съдържание на Рб = 80 мг). ПРИМЕР 7

Pd

ТС-5Е (мг)

- Μ -

Твиин 80	32
PEG6000	32
ПОЛЙОКСЗОЗ	360
смазващо вещество	ИЛ
флуидизатор	5.7
Никардипин хидрохлорид (Pd), ТС-5Е и Твиин 80 се разтварят

във вода - метанол (1:9) и разтворът се суши чрез разпръскване. Към сухия препарат се прибавят РЕ66000, ПОЛЙОКСЗОЗ и 5.7 мг еквивалента от смазващото вещество сместа се гранулира на сухо. Към така приготвените гранули се прибавят 5.7 мг смазващо вещество както флуидизатора и получения състав се смесва и формова чрез налягане за да се получат таблетки всяка от които има диаметър II мм и тегло 585.1 мг (съдържание на Pd χ 80 мг).

ПРИМЕР 8

Pd и ТС-5Е се разтварят във вода - метанол (1:9) и при използване на Хи-котер, веднага освобождаващия компонент (Ρά » 20 мг) се нанася върху таблетките от пример 7 (Pd = 80 мг) за да се получат таблетки всяка от които тежи 625.1 мг (Pd = 100 мг). ПРИМЕР 9

Pol и НРС- I се разтварят в метанол и при използването на Хи-котер, веднага-освобождаващия компонент (Pd = 20 мг) се нанася върху таблетките от пример 7 (Pd = 80 мг) за да се получат таблетки с тегло 625.1 мг (Pd = 100 мг).

ПРИМЕР 10

Pd	80 (мг)
ТС-5Е	64
НС0-40	32
РЕ86000	48
ПОЛЙОКСЗОЗ	344
смазващо вещество	ИЛ

флуидизатор 5.7

Pol, ТС-5Е и НС0-40 се разтварят във вода - метанол (1:9) и разтворът се суши чрез разпръскване. Към тази суха смес се прибавят PEG6000, ПО1ИОКСЗОЗ и 5.7 мг еквивалента от смазващото вещество и състава се гранулира на сухо. Към гранулите се прибавят

5.7 мг еквивалента смазващо вещество както и флуидизатора и полученият състав се смесва и пресова чрез налягане за да се получат таблетки всяка от които има диаметър II мм и тегло 585.1 мг (съдържание на Pd = 80 мг).

ПРИМЕР II

Рб	100 (мг)
ТС-5Е	80
НС0-40	40
PBG6000	48
ПОЛИОКСЗОЗ	300
смазващо вещество	II.4
флуидизатор	5.7
Рб, ТС-5Е е НС0-40 се	разтварят във вода - метанол (1:9) и

разтворът се суши чрез разпръскване. Към тази суха смес се прибавят РЕ66000 и 5.7 мг еквивалента смазващо вещество и сместа се гранулира на сухо. Към гранулите се прибавят 5.7 мг еквивалента от смазващото вещество както и флуидизатора и получения състав се смесва и пресова чрез налягане за да се получат таблетки всяка от които има диаметър II мм и тежи 585.1 мг (съдържание на Рб = 100 мг).

(I) Опит за разтваряне

При използване на IP дезинтеграционния тест флуид I, опита за разтваряне се провежда по IP метод 2 (метод с лопатки) като скоростта на въртене на лопатките е 200 оборота-минута. Взимане- 46 то аа пробие се извършва в предварително определени интервала от време като всяка от тях се изследва до УВ метод.

Резултатите от опитите за разтваряне иа препаратите от примера 4 и 5 са показани на фигура 16.

Резултатите от опитите за разтваряне на препаратите от примерите 6, 7 и 10 са показани на фигура 17.

(2) Опити с кучета

На мъжки кучета зайчари (п = 6) през устата се дават по 2 таблетки от препарата от пример 5 или две таблетки от препарата от пример 6 ведиаж дневно в продължение на 4 последователни дни. На предварително определени интервали от време се взима кръв от кучетата и се определя по ВЕТХ/УВ метод концентрацията иа лекарственото вещество в плазмата на кръвта.

Резултати

И двата препарата от примерите 5 и 6, при еднократно приложение ма ден, показват висока С₂4 часа ^{стойност} (концентрация в кръвта 24 часа след приложението) и добра биодостъпност.

ПРИМЕР 12

ДФ 37.5 (мг)

PEG6000 35.5

ПОЛИОКСЗОЗ 75.0

Диклофенак натрий (ДФ), PEG6000 и ПОЛИОКСЗОЗ се смесват в хаван и при използването на маслена преса сместа се формова чрез пресоване I тон/поансон за да се получат таблетки с диаметър 7 мм и тегло 150 мг (ДФ ж 37.5 мг)

СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 4

ДФ 37.5 (мг)

ПОЛИОКСЗОЗ 75.0

ДФ и ПОЛИОКСЗОЗ се смесват в фаван и при използване на мас- 47 лена преса сместа се формова чрез пресоване 1 тон/поансон за да се получат таблетки с размер 6.0 мм в диаметър и тегло II2.5 мг (ДФ съдържание = 37.5 мг).

(1) Опит за разтваряне

Като се използва IP дезинтеграционния тест флуид 2, разтварянето се провежда по JP метод 2 (метод с лопатки). Взимането на проби се извършва на предварително определени интервали от време и съдържанието на ДФ във всяка от пробите се установява чрез УВ метода (фиг. 18).

(2) Тест за желиране

Като се използва IP дезинтеграционния тест флуид 2, опита за фелиране се провежда съгласно IP теста за разтваряне метод 2 (метод с лопатки) при скорост на лопатките 25 оборота/минута. Таблетките се изваждат в интервал от 2 часа и се измерва диаметъра на частта (д набл) , която не е образувала гел. От така намерените д набл стойности се изчислява индексът на желиране (G ) (таблица 20).

Таблица 20

Резултати от опита за желиране (п * 3, средно *5 .Е.)

Препарат	време на изпитание		β
	(час)		(й
пример 12	2	88.2	± I.I
сравнителен пример 4	2	37.0	t 4.6

(3) Опит с кучета

На мъжки кучета зайчари (п = 5), остовени гладни в продължение на около 20 часа, се дава през устата от препарата получен в пример 12 (ДФ = 37.5 мг) или от препарата съгласно сравнителен пример 4 (ДФ « 37.5 мг), заедно с 30 мл вода. В предварително

- 48 определени интервали от време се взимат кръвни проби и се определя концентрацията в плазмата на лекарството по ВЕТХ/УВ метод (таблица 21 и фиг. 19).

Таблица 21

Опит с даване през устата на кучета гладували предварително

Препарат	АЦС 0-12 (нг.ч/мл)	л ^Ммакс (нг/мл)	т ^Амакс (час)
сравнителен
пример 4	5052 t 1557	1188 ± 147	1.7 ± 0.6
пример 12	8537 ί 1941	1581 1 222	5.0 ± 1.5

(п = 5, средно * 5.Е.)

Резултати

При опита за разтваряне ни витро, препаратите от пример 12 и от сравнителен пример 4 показват приблизително еднакви криви на разтваряне (фигура 18), но се различават значително един от друг по скоростта на проникване на вода (индекс на желиране) (таблица 20). Когато тези препарати се приложат през устата на кучета, препарата от пример 12 се задържа значително по-продължително време в кръвта в сравнение с тови от сравнителен опит 4 (фигура 19). Вещо повече, в сравнение с препарата от сравнителен пример 4, този от пример 12 показва AUC стойност, която е 1.7 пъти по-голяма (таблица 21). Така, дори за диклофенак натрий, . който е лекарство с кисела реакция, се потвържава, че при използване на настоящето изобретение, се получава ефективно освобождаване на лекарството и абсорбирането му в долния храносмилателен път.

ПРИМЕР 15 • ·

ДФ	75 (мг)
PEG6000	75
ПОЛИОКСЗОЗ	150

Диклофеиак натрий (ДФ), РЕС6000 и ПОЛИОКСЗОЗ се смесват в хаван и при използването на маслена преса се формоват чрез пресоване I тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които има диаметър 8.5 мм и тегло ЗОО мг (съдържание на ДФ = 75 мг)· ПРИМЕР 14

ДФ	75 (мг)
РЕвбООО	75
ПОЛИОКСЗОЗ	300

Диклофеиак натрий (ДФ), PEG6000 и ПОЛИОКС 303 се смесват в хаван и при използването на маслена преса се формоват при налягане I тон/поансон за да се получат таблетки всяка от които има диаметър 9,5 мм и тегло 450 мг (съдържание на ДФ « 75 мг). ПРИМЕР 15

Фамотидин	40 (мг)
PEG6000	30
ПОЛИОКСЗОЗ	Х50
смазващо вещество	2

Фамотидин, PEG6000, ПОЛИОКСЗОЗ и смазващото вещество се смесват се формоват чрез пресоване за да се получат таблетки всяка от които имо диаметър 8.0 мм и тегло 222 мг (съдържание на фамотидин = 40 мг)·

ПРИМЕР 16

Барнидипин хидрохлорид	15(мг)
ТС-5Е	30
НСО-40	5
PEG20000	40
ПОЛИОКСЗОЗ	207

• * ··«* »· ····

- 50 · смазващо вещество 3

Барнидипин хидрохлорид, ТС-5Е и НС0-40 се разтварят във вода-метанол (1:9). Отделно се смесват РЕС20000 и ПОЛИОКСЗОЗ. В гранулатор с кипящ слой, тази смес се напръсква с горния разтвор. Така получените гранули се сушат и след прибавяне на смазващо вещество, състава се формова под налягане за да се получат таблетки с размер 9.0 мм в диаметър и 300 мг тегло (съдържание на барнидипин хидрохлорид = 15 мг).

ПРИМЕР 17

Амосулалол хидрохлорид Плуроник Р68 ПОЛИОКСЗОЗ	40 (мг) 40 196
смазващо вещество	4

Амосулалол хидрохлорид, плуроник Р68, ПОЛИОКСЗОЗ и смазващото вещество се смесват, пулверизират се и се гранулират на сухо. След това гранулите се формоват чрез налягане при което се получават таблетки всяка от които има диаметър 8.5 мм и тегло 280 мг (амосулалол HCI « 40 мг).

ПРИМЕР 18

Тамусулозин хидрохлорид д-сорбитол пплиокс W5I Н-60К	0.2 (мг) 17.8 180
смезващо вещество	2

Тамусулозин хидрохлорид, д-сорбитол и PEQ (полиокс W5I К60К) се гранулират на мокро с етанол и се сушат. Към тези сухи гранули се прибавя смазващото вещество и получения състав се формова чрез налягане в таблетки всяка от които има диаметър 8 мм и тегло 200 мг (съдържание на тамусулозин хидрохлорид = 0.2 мг). ПРИМЕР 19 • · ······ ·· · ·

Ииделоксазин хидрохлорид	60 (мг)
захароза НРМС (906H30000)	37 180
смазващо вещество	3

Ииделоксазин хидрохлорид, захарозата, НРМС и смазващото вещество се смесват и се гранулират на сухо. След това гранулите се формоват чрез налягане за да се получат таблетки всяка от които има диаметър 9 мм и тегло 280 мг (съдържание на ииделоксазин хидрохлорид « 60 мг).

ПРИМЕР 20

Формотерол фумарат безводна малтоза Карбопол 940 смазващо вещество

0.16 (мг)

47.84

100

Формотерол фумарат, безводна малтоза, Карбопол 940 и смаз ващото вещество се смесват и тази смес се формова чрез пресоване в таблетни всяка от които има диаметър 7 мм и тегло 150 мг (съдържание на формотерол фумарат = 0.2 мг).

ПРИМЕР 21

Ш 100 (мг)

PES6000 200

РЕО (Полиокс W51 KL-60K 300

Ацетаминофен (ААР), ΡΕΘ6000 и РЕО (полиокс Wsl Н-60К със средно молекулно тегло 200 милиона) се омесват в хаван и при използването на маслена преса сместа се формова при налягане I тон/ поансон в таблетки е диаметър II мм и тегло на всяка от тях 600 мг (съдържание на Ш = 100 мг).

СРАВНИТЕЛЕН ПРИМЕР 5

Ш

100 (мг) • ♦ · • ·

- 52 РЕО (Полиокс Wsl N-60K) 300

ААР и РЕО (Полиокс ТО1 N-60K) се смесват в хаван и при използването на маслена помпа сместа се формова при налягане I тон-поаисон в таблетки всяка от които има диаметър 9 мм и тегло 400 мг (съдържание на ААР = 100 мг), (1) Опит за разтваряне

При използване на JP дезинтеграционния тест флуид 2, разтварянето се провежда съгласно JP метод 2 (метод с лопатки) при скорост на въртене на лопатките 200 об/мин. Взимането на проби се извършва съгласно предварително определен интервал от време и съдържанието на ААР във всяка проба се определя чрез УВ метод.

(2) Опит за желиране

При използване на JP дезинтеграционния тест флуид 2, опита за желиране се провежда съгласно IP метод 2 за разтваряне (метод с лопатки) при скорост на лопатките 25 об/мин. След два часа таблетките се изваждат и се измерва диаметъра (д набл) на частта която не е образувала гел. От стойностите на д набл се изчислява индексът на желиране (0).

(3) Опит при кучета

Мъжки кучета зайчари (п = 6),оставени гладни за около 20 часа, им се дава през устата от препарата съгласно сравнителен пример 5 (ААР = 100 мг) или от препарата съгласно пример 20 (ААР » 100 мг), заедно с 30 мл вода. В предварително определени интервали от време се взима кръв от кучетата и се определя съдържанието на лекарството в плазмата по ВЕТХ/УВ метод.

Резултати

При опита за разтваряне ин витро препаратите от сравнителен пример 5 и този от пример 20 имат почти идентични криви на разтваряне. Препаратът от пример 20 обаче, който съдържа хидрофилна • ·

- 53 база, показва по-висок индекс на желиране от този на сравнителен пример 5. Когато тези препарати се дават през устата на кучета, концентрацията на лекарството в плазмата се задържа значително по-продължително при пример 21 в сравнение с препарата от сравнителен пример 5· Максималната концентрация в плазмата на лекарството след прилагане на препарата от пртер 21 се практически еднаква на тази от сравнителен пример 5, но първия препарат дава по-добри данни за AUG и МК. Нещо повече, след даване иа препарат от пример 21, концентрацията на лекарство в кръвта запазва високото си ниво до 12 часа.

ВЪЗМОЖНОСТ ЗА ИНДУСТРИАЛНО ПШОХЕНИН

Препаратът от настоящето изобретение абсорбира вода за да се осъществи практически пълно желатикиране през време на прествя си в горния храносмилателен път и при предвижването си в долния храносмилателен път подлежи на постоянна ерозия като при това продължава да освобождава активното вещество. Поради това, този препарат осигурява благоприятно продължително освобождаване на лекарственото средство, дори в дебелото черво, където съдържанието на вода е малко, с което се осигурява освобождаване на лекарство в продължение на 6 до 18 часа (около 12 до 24 часа ако ое вземе предвид и количеството освободено в горния храносмилателен път) и с тава, осигурява една постоянна концентрация на лекарството в кръвта.

Тъй като обичайните препарати о продължително действие освобождават лекарството само в горния храносмилателен път, зо продължителността на освобождаване е около 6 часа най-много и след това поддържането на концентрацията в кръвта се дължи на биологическия полу-живот па лекарството. За разлика от това, при препарата от изобретението, поначало е удължено продължителността на действие на лекарството. Дори когато лекарството има кра• · ♦ · • · • · · ·

- 54 тък биологически полу-живот и продължаване на въздействието му се счита за трудно, може да се поддържа достатъчна концентрация в кръвта за период от повече от 12 часа.

Така, препаратът съгласно изобретението е в състояние да продължи ефективността на лекарството и поради това могат да се намалят брой на приложенията· Освен това, могат да се намалят и страничните ефекти на лекарството тъй като се подтиска бързото увеличаване на концентрацията в кръвта на средството и в кръвта може да се поддържа една постоянна концентрация.

Както се вижда от примерите описани по-горе, настоящето изобретение е в състояние да удължи абсорбираното на различни типове лекарства като ацетаминофен, който е неутрално лекарство, никардипик хидрохлорид, който е базисно лекарство и дихлорфенак Ка, който е киселинен. Поради това, настоящето изобретение осигурява фармацевтична технология, която има многостранна приложимост без да зависи от физическите свойства на лекарството.

Claims

Патентни претенции

1. Препарат с продължително освобождаване на активно вещество от хидрогелен тип съдържащ (I) поне едно лекарствено средство, (2) добавка, която осигурява проникването на вода в сърцевината на препарата и (3) хадрогел-образуващ полимер, при което препарата е способен цялостна да се желс~7чира при престоя си в горния храносмилателен път, вкючително стомах и тънки черва и е в състояние да освободи лекарството в долния храносмилателен път, включително дебелото черво.
2. Препарат с продължително освобождаване на активно вещество от хидрогелен тип съглесно претенция I, при който добавката осигуряваща проникването на веда в сърцевината но препарата, е попе едис вещество притежаващо разтворимост при която обема вода, необходим за разтваряне на I г от тази добавка е не повече от 5 мл.
3. Препарат с продължително освобождаване на активното вещество от хидрогелен тип съгласно претенция 2, при който добавката осигуряваща проникването на вода в сърцевината на препарата е поне едно вещество притежаващо разтворимост при която обема вода, необходим за разтваряне на I г от тази добавка да е не повече от 4 мл.
4. Препарат с продължително освобождаване на активно вещество съгласно претенция I, при който хидрогел-образуващия полимер е или полимер притежаващ средно молекулно тегло не по-малко от 2 GOO 000 или е полимер притежаващ вискозитет не по-малко от 1000 ops измерен при I $-на концентрация във вода при 25° С, или е смес от два или повече такива полимери.
5. Препарат с продължително освобождаване на активно вещество съгласно претенция I или 4, при който хидрогел-образува-

- 2 щия полимер включва поне един полиетилен оксид.
6. Препарат е продължително освобождаване на активно вещество съгласно претенция I до 5, който съдържа (I) поне едно лекарствено средство в количество не повече от 85 тегловни % на база общото количество препарат, (2) добавка, която осигурява проникване на вода в сърцевината на препарата в количество от

5 до 80 тегловни % на база общото тегло на препарата и (3) хидрогел-образуващ полимер в количество от 10 до 95 тегловни % от общото количество на препарата.
7. Препарат с продължително освобождаване на активното вещество от хидрогелен тип съгласно всяка от претенциите от I до

6, който съдържа (I) поне едно векарствено средство в количество не повече от 80 тегловни % от общия препарат, (2) добавка която осигурява проникване на вода в сърцевината на препарата в количество от 5 до 60 тегловни % на база общото количество препарат и (3) хидрогел-образуващ полимер в количество от 15 до 90 тегловни процента на база общото количество препарат.
8· Препарат е продължително освобождаване на активно вещество от хидрогелен тип съгласно всяка от претенциите от I до

7, при който лекарственото средство е никардипин хидрохлорид.