SK281042B6

SK281042B6 - Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním

Info

Publication number: SK281042B6
Application number: SK338-95A
Authority: SK
Inventors: Kazuhiro Sako; Hiroshi Nakashima; Toyohiro Sawada; Akira Okada; Muneo Fukui
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1993-09-10
Publication date: 2000-11-07
Also published as: FI951226A; FI951226A0; BG61861B1; RO112991B1; CA2144077C; CA2144077A1; JP3140465B2; HU226456B1; NZ255579A; CZ67995A3; DK0661045T3; DE69332081D1; SK33895A3; WO1994006414A1; CZ291495B6; DE69332081T2; US6436441B1; PT661045E; EP0661045B1; FI115697B

Abstract

Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním obsahuje aspoň jedno liečivo, aditívum, ktoré zaisťuje penetráciu vody do jadra prípravku a hydrogélotvorný polymér, pričom tento prípravok je schopný dosiahnuť v podstate úplné zgélovatenie počas svojho zdržania v hornej časti tráviaceho traktu, ako je žalúdok a tenké črevo a je schopný uvoľniť liečivo v dolnej časti tráviaceho traktu, zahrnujúcej hrubé črevo. Liečivo sa účinne uvoľňuje a absorbuje dokonca v hrubom čreve tak, že sa môže dosiahnuť stály a ustálený uvoľňovací účinok.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka prípravku s ustáleným uvoľňovaním, ktorý je schopný uvoľňovať liečivo v predĺženom časovom rozmedzí. Vynález sa týka najmä prípravku hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním, ktorý je schopný dostatočne uvoľňovať liečivo nielen v hornej časti tráviaceho traktu, ale aj v dolnej časti tráviaceho traktu, najmä v hrubom čreve.

Doterajší stav techniky

Doteraz boli navrhované rôzne prípravky hydrogélového typu na uskutočnenie ustáleného uvoľňovania liekov. Napríklad JP-A-62-120315 zverejňuje prípravok získaný zlisovaním liečiva vo vode rozpustného hydrogélotvorného polyméru a enterosolventnej povlakovej bázy (výraz „JP-A“, ako je tu použitý, znamená „publikovanú japonskú prihlášku vynálezu, ktorá nebola podrobená prieskumu“). JP-A-63-215620 zverejňuje prípravok hydrogélového typu, ktorý obsahuje jadro, obsahujúce liečivo a vo vode rozpustný polymér a vonkajšiu vrstvu, obsahujúcu vo vode rozpustný polymér ako základ.

JP-B-4C-2053 zverejňuje prípravok s ustáleným uvoľňovaním atď., obsahujúci zmes liečiva a polymér etylénoxidu s vysokou molekulovou hmotnosťou a ako prídavnú zložku hydrofilnú látku atď. (Výraz „JP-B“, ako je tu použitý, znamená japonskú patentovú publikáciu podrobenú prieskumu.)

Ale všetky tieto prípravky sú určené na uvoľňovanie liečiva kontinuálne, pričom podávaný prípravok je ešte zdržiavaný v hornej časti tráviaceho traktu, typicky v žalúdku a tenkom čreve, a nie sú určené na zaistenie uvoľňovania liečiva v dolnej časti tráviaceho traktu, typicky v hrubom čreve, kde je dostupné malé množstvo vody.

Teda pre akýkoľvek prípravok s ustáleným uvoľňovaním, ktorý je určený na uvoľňovanie liečiva na absorpciu počas jeho zostupu nadol v tráviacom trakte, má miera uvoľňovania liečiva a absorpcia v hornej časti tráviaceho traktu hlavný vplyv na biodostupnosť liečiva. Všeobecne sa usudzuje, že uvoľňovanie liečiva v hrubom čreve môže byť sotva očakávané vzhľadom na malé množstvo vody a vplyv spodogénneho obsahu atď. a skutočne sa vykonal malý výskum týkajúci sa uvoľňovania liečiva v hrubom čreve. (Pharm. Tech. Japan 8 (1), /1992), 41).

Navyše biologický polčas liečiva ako takého je tiež dôležitým faktorom pri navrhovaní prípravkov s ustáleným uvoľňovaním. Všeobecne bolo považované za ťažké navrhnúť prípravok zaisťujúci dramatické ustálené uvoľňovanie pre liečivo, ktoré má krátku polčasovú periódu. (The Pharmaceuticals Monthly 25 (11,(1983),29).

Podstata vynálezu

Ako výsledok usilovných štúdií, ktoré sa týkali ustáleného uvoľňovania liečiva, pôvodcovia predloženého vynálezu objavili, že uvoľňovanie liečiva v hrubom čreve, ktoré má nízky obsah vody, môže byť dosiahnuté zaistením prípravku adaptovaného na absorbovanie vody do svojho jadra na dosiahnutie v podstate úplného zgélovatenia počas jeho zdržania v hornej časti tráviaceho traktu, ako je žalúdok a tenké črevo a potom pri pohybe vo forme gélu dolu do dolnej časti tráviaceho traktu. Predložený vynález bol dosiahnutý na základe tohto uvedeného objavu.

Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním obsahuje aspoň jedno liečivo v množstve maximálne 85 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku, aditívum na zaistenie penetrácie vody do jadra prípravku v množstve od 5 do 80 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku a hydrogélotvomý polymér v množstve od 10 do 95 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku. Tento prípravok dosahuje v podstate úplné zgélovatenie počas svojho zdržania v hornej časti tráviaceho traktu, ako je žalúdok a tenké črevo, a je schopný uvoľňovať liečivo v hrubom čreve.

Výraz „v podstate úplné zgélovatenie“ prípravku, ako je použitý v tomto opise, sa týka stavu, v ktorom minimálne asi 70 %, výhodne minimálne asi 80 % prípravku sa zgéluje.

Pretože dokonca črevo môže byt využívané ako miesto absorpcie, prípravok s ustáleným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu predlžuje absorpčný čas liečiva vo výraznej miere, a teda zaisťuje stálu úroveň liečiva v krvi. Tak prípravok podľa tohto vynálezu absorbuje vodu počas svojho zdržania v hornej časti tráviaceho traktu, čím sa dosahuje v podstate úplné gélovanie a potom sa pohybuje nadol do dolnej časti tráviaceho traktu so svojím povrchom, ktorý je stále erodovaný a udržiava uvoľňovanie liečiva ďalšou eróziou v dolnej časti tráviaceho traktu s tým následkom, že sa dosiahne predĺžená a dostatočná absorpcia liečiva dokonca v hrubom čreve, kde je dostupné malé množstvo vody.

Prípravok s ustáleným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu je ďalej opísaný detailnejšie.

Liečivo alebo liečivá, ktoré môžu byť použité v tomto prípravku podľa predloženého vynálezu nie sú zvlášť druhovo obmezené za predpokladu, že sú použité na systém ustáleného uvoľňovania.

Reprezentatívne príklady liečiv zahŕňajú protizápalové, antipyretické, antikonvulzívne a/alebo analgetické prostriedky, ako je indomethacin, diklofenak; diklofenak Na kodeín, ibuprofen, fenylbutazon, oxyfenbutazon, mepirizol, aspirín, ethenzamid, acetaminofen, aminopyrin, fenacetin, skopolamin butylbromid, morím, etomidolin, pentazocin, fenoprofenkalcium atď., tuberkulostatiká, ako je izoniazid, ethanbutolhyd rochlorid atď., liečivá kardiocirkulačného systému, ako je izosorbiddinitrát, nitroglycerín, nifedipin, bamidipinrydrochlorid, nikardipinhydrochlorid, dipyridamol, amrinon, indenololhydrochlorid, hydralazinhydrochlorid, metyldopa, furosemid, spironolaktón, guanetidinnitrát, reserpín, amosulalolhydrochlorid atď, antipsychotické prostriedky, ako je chlórpromazinhydrochlorid, amitriptylínhydrochlorid, nemonaprid, haloperidol, moperonhydrochlorid, perfenazin, diazepam, lorazepam, chlórdiazepoxid atď., antihistaminiká, ako je chlórfeniraminmaleát, difenhydraminhydrochlorid atď., vitamíny, ako je tiaminnitrát, tokoferolacetát, cykotiamín, pyridoxalfosfát, kobamamid, kyselina askorbová, nikotínamid atď., prostriedky proti dne, ako je allopurinol, kolchicin, probenecid atď., hypnotické sedatíva, ako je amobarbital, brómvalerylmočovina, midazolam, chloralhydrát atď., antineoplastické prostriedky, ako je fluóruracil, karmofur, aklarubicinhydrochlorid, cyklofosmamid, tiotepa atď., antikongestanlíva, ako je fenylpropa nolamín, efedrid atď., antidiabetiká, ako je acetohexamid, inzulín, tolbutamid atď., diuretiká, ako je hydrochlórtiazid, polytiazid, triamteren atď., bronchodilatanciá, ako je aminofylín, formoterolíumarát, teofylín atď., antitusiká, ako je kodeínfosfát, noskapin, dimemorfanfosfát, dextromethorfan atď., antiarytmické prostriedky, ako je chiníndinitrát, digitoxín, propafenonhydrochlorid, prokaínamid atď., povrchové anestetiká, ako je etylaminobenzoát, lidokain, dibukainhydrochlorid atď., antiepíleptiká, ako je

SK 281042 Β6 fenytoín, ethosuksimid, primidon atď., syntetické adrenokortikoidné steroidy, ako je hydrokortizón, prednizolón, triamcinolon, betametazon atď., liečivá tráviaceho systému, ako je famotidin, ranitidinhydrochlorid, cimetidin, sukralfat, sulpirit, teprenon, plaunotol atď., liečivá nervového systému, ako je indeloxazin, idebenon, triapriridhydrochlorid, bifenelanhydrochlorid, kalciumhopantenát atď. liečivá na liečenie hyperlipémie, ako je sodiumpravastatin atď., antibiotiká, ako je ampicilinftalidylhydrochlorid, cefotetan, josamycin atď. Typickým liečivom medzi uvedenými liečivami je nikardipinhydrochlarid.

Môžu sa použiť aj liečivá s krátkym biologickým polčasom. Množstvo liečiva môže byť akékoľvek farmaceutický účinné množstvo, ale obvykle je pod 85 % hmotnostných a výhodne pod 80 % hmotnostných, vzhľadom na celkovú hmotnosť prípravku.

Aby tieto liečivá mohli byť ľahko absorbované v hrubom čreve, ktoré má nízky obsah vody, je výhodné vopred zvýšiť ich rozpustnosť. Známe technológie na zvýšenie rozpustnosti liečiva, ktoré môžu byť použité pre hydrogélové prípravky, môžu byť tiež využívané. Medzi tieto technológie (solubilizačné úpravy) môžu byť zahrnuté spôsoby, ktoré zahŕňajú pridanie povrchovo aktívnej látky (napríklad hydrogenovaný polyoxyetylén ricínového oleja polyoxyetylénsorbitanestery vyšších mastných kyselín, polyoxyetylénpolyoxyetylénglykokoly, sacharózové estery mastných kyselín atď.) a spôsob zahŕňajúci prípravu tuhej disperzie liečiva a solubilizátora, ako je polymér (napríklad vo vode rozpustný polymér, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), polyvinylpyrolidán (PVP), polyetylénglykol (PEG) atď., alebo éterový polymér, ako je karboxymetyletylcelulóza (CMEC), ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP), kopolymér metylmetakrylát - metakrylová kyselina (Eudragit L a S, obchodný názov Rhon and Haas Co.) atď.

Ak je liečivom zásaditá látka, môže byť použitá metóda zahŕňajúca pridanie organickej kyseliny, ako je kyselina citrónová, kyselina vínna alebo podobne. Ak je to potrebné, môže sa použiť aj metóda zahŕňajúca a tvorbu rozpustnej soli alebo metóda zahŕňajúca tvorbu klatrátu využívajúca cyklodextrín alebo podobne.

Tieto postupy solubilizácie môžu byť modifikované, ako je to potrebné podľa príslušného liečiva.

(Súčasná výrobná farmaceutická technológia a jej aplikácie I, Isamu Utsumi a kol., Medicinal Joumal, 157 - 159 (1983) a Farmaceutická monografia č. 1, Biodostupnosť, Tsuneji Nagai a iní, Softscience Co., 78-82 (1988)).

Medzi týmito metódami je obzvlášť preferovaná metóda zahŕňajúca prípravu tuhej disperzie liečiva a solubilizátora (pozri JP-A -56-49314 a francúzsky patent 2460667).

Aditívum na umožnenie penetrácie vody do jadra prípravku podľa predloženého vynálezu (toto aditívum na zaistenie penetrácie vody do jadra prípravku tu bude ďalej označované ako hydrofilná báza) je také, aby množstvo vody vyžadované na rozpustenie 1 g hydrofilncj bázy bolo maximálne 5 ml a výhodne maximálne 4 ml, pri teplote (20 ± 5 °C). Čím vyššia je rozpustnosť hydrofilnej bázy vo vode, tým účinnejšia je báza pri umožnení penetrácie vody do jadra prípravku. Hydrofilná báza zahŕňa okrem iného vysoko hydrofilné polyméry, ako je polyetylénglykol (PEG, napríklad PEG400, PEG 1500, PEG4000, PEG6000 a PEG20000, vyrábané Nippon Oils and Fats Co.) a polyvinylpyrolidón (PVP, napríklad PVP K30, čo je obchodný názov BASF), sacharidové alkoholy, ako je D-sorbitol, xylitol atď., sacharidy, ako je sacharóza, bezvodá maltóza, D-fruktóza, dextrán (napríklad dextrán 40), glukóza atď., povrchovo aktívne látky, ako je polyoxyetylénhydrogenovaný ricínový olej (HCO, napríklad Cremophor RH40, vyrábaný BASF, HCO-40 a HCO-60, vyrábané Nikko Chemicals Co.), polyoxyetylénpolyoxypropylénglykol (napríklad Pluronic F68, vyrábaný Asahi Denka Kogyo K.K), polyoxyetylénsorbitan vysokomolekulový ester mastnej kyseliny (Tween, napríklad Tween 80 vyrábaný Kanto Kagaku K.K.) atď., soli, ako je chlorid sodný, chlorid horečnatý atď., organické kyseliny, ako je kyselina citrónová, kyselina vínna atď., aminokyseliny, ako je glycín, beta-alanín, lyzínhydrochlorid atď., a aminosacharidy, ako je meglumín.

Výhodné sú PEG6000, PVP, D-sorbitol atď.

Podiel takejto hydrofilnej bázy závisí od vlastností liečiva (rozpustnosť, terapeutická účinnosť atď.) a obsahu liečiva, rozpustnosti hydrofilnej bázy samotnej, vlastností hydrogélotvoméro polyméru, ktorý bol použitý, stavu pacienta v čase podania a iných faktorov. Avšak tento podiel môže výhodne byť v dostatočnej úrovni na dosiahnutie v podstate úplného zgélovatenia počas zdržiavania prípravku v hornej časti tráviaceho traktu.

Prípravok sa zdržiava v hornej časti tráviaceho traktu rôzny čas v závislosti od druhu a jedinca, ale asi 2 hodiny po podaní v prípade psov a asi 4 až 5 hodín po podaní v prípade ľudí. (Br. J. Clin. Pharmac, (1983), 26, 435-443). Na podanie ľuďom môže byť tento podiel výhodne taký, aby zaistil dostatočnú úroveň na dosiahnutie v podstate úplného zgélovatenia počas 4 až 5 hodín po podaní. Podiel hydrofilnej bázy je teda všeobecne 5 až 80 % hmotnostných a výhodne asi 5 až 60 % hmotnostných vzhľadom na celkovú hmotnosť prípravku.

Ak je obsah hydrofilnej bázy príliš malý, nutné zgélovatenie do jadra prípravku neprebehne tak, aby sa dostatočne uvoľňovalo liečivo v hrubom čreve. Na druhej strane, ak je obsah hydrofilnej bázy príliš veľký, zgélovatenie prebehne v kratšom čase, ale výsledný gél sa stáva takým krehkým, že uvoľňovanie liečiva je príliš rýchle, čím dôjde k zlyhaniu zaistenia dostatočne ustáleného uvoľňovania. Navyše, pretože je množstvo bázy veľké, výrobok sa stáva príliš objemným.

Hydrogélotvomý polymér, ktorý bol menovaný, by mal mať fyzikálne vlastnosti vrátane viskozity v gélovom stave, ktoré by umožnili, aby prípravok tohto vynálezu udržal svoj tvar viac alebo menej počas svojej cesty nadol do dolnej časti tráviaceho traktu, a to do hrubého čreva, aby odolal kontrakčným silám tráviaceho traktu spojeným s trávením potravy.

Hydrogélový polymér, ktorý môže byť použitý v prípravku podľa tohto vynálezu, je výhodne polymér vykazujúci vysokú viskozitu pri gélovaní. Napríklad polymér vykazujúci viskozitu minimálnu 1000 mPa.s v jednopercentnom roztoku (pri 25 °C je obzvlášť výhodný).

Vlastnosti polyméru závisia od jeho molekulovej hmotnosti. Hydrogélotvomý polymér, ktorý môže byť použitý v tomto vynáleze, je výhodne látka so značne vysokou molekulovou hmotnosťou, a to polymér, ktorý má priemernú molekulovú hmotnosť minimálne 2.10⁶ a výhodnejšie minimálne 4.10⁶.

Medzi týmito polymérmi sú polyetylénoxid (PEO), ktorý má molekulovú hmotnosť minimálne 2.10⁶ (napríklad Polyox WSR-303 (priemerná molekulová hmotnosť 7.10⁶, viskozita 7500 až 10 000 mPa.s, 1%-ný vo vode, 26 °C), Polyox WSR Coagulant (priemerná molekulová hmotnosť

5.10⁶, viskozita 5 500 až 7 500 mPa.s za podmienok rovnakých, ako bolo uvedené), Polyox WSR-301 (priemerná molekulová hmotnosť 4.10⁶, viskozita 1 650 až 5 500 mPa.s za rovnakých podmienok ako bolo uvedené), Polyox WSR-N-10K (priemerná molekulová hmotnosť 2.10⁶, viskozita 2000 až 4 000 mPa.s, 2%-ný vo vode, 25 °C), čo sú

SK 281042 Β6 všetko obchodné názvy Union Carbide Co.), hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) (napríklad Metolose 90SH100000 (viskozita 4100 až 5600 mPa.s, 1 %-ný vo vode, 20 °C), Metolose 90SH50000 (viskozita 2900 až 3900 mPa.s za rovnakých podmienok ako bolo uvedené), Metolose 90SH30000 (viskozita 25000 až 35000 mPa.s, 2 %-ný vo vode, 20 °C), čo sú všetko názvy obchodné Shin-Etsu Chemicals Co.), sodná karboxymetylcelulóza (CMC-Na) (napríklad Sanlosc F-150MC) (priemerná molekulová hmotnosť 2.10⁵, viskozita 1 200 až 1 800 mPa.s, 1 %-ný vo vode, 25 °C), Sanlose F-1000MC (priemerná molekulová hmotnosť 42.10⁴, viskozita 8000 až 12000 mPa.s, za rovnakých podmienok ako bolo uvedené), Sanlose F-300MC (priemerná molekulová hmotnosť 3.10⁵, viskozita 2500 až 3000 mPa.s za rovnakých podmienok ako bolo uvedené), čo sú všetko obchodné názvy Nippon Seishi Co., Ltd.), hydroxyetylcelulóza (HEC) (napríklad HEC Daicel SE850 (priemerná molekulová hmotnosť 148.10⁴, viskozita 2400 až 3000 mPa.s, 1 %-ný vo vode, 25 °C), HEC Daicel SE900 (priemerná molekulová hmotnosť 156.10⁴, viskozita 4000 až 5000 mPa.s za rovnakých podmienok ako bolo uvedené), čo sú všetko obchodné názvy Daicel Chemical Industries), karboxyvinylové polyméry (napríklad Carbopol 940 (priemerná molekulová hmotnosť asi 25.10⁵, B.F.Goodrich Chemical Co.) atď.

Výhodný je PEO, ktorý má priemernú molekulovú hmotnosť minimálne 2.10⁶. Tam, kde sa vyžaduje kontinuálne uvoľňovanie liečiva dlhý čas; napríklad viac ako 12 hodín, je výhodný polymér, ktorý má vyššiu molekulovú hmotnosť, napríklad priemernú molekulovú hmotnosť minimálne 4.10⁶, alebo vyššiu viskozitu, výhodne viskozitu minimálne 3000 mPa.s v 1 %-nei koncentrácii vo vode pri 25 °C.

Uvedený hydrogélotvomý polymér môže byt použitý samostatne, alebo môžu byť použité dva alebo viac druhov uvedených hydrogélotvorných polymérov v zmesi.

Alebo môže byť podľa tohto vynálezu použitá zmes dvoch alebo viacerých druhov akýchkoľvek polymérov, ktorých zmes má vlastnosti vhodné pre tento vynález.

Aby sa zaistilo uvoľňovanie liečiva v ľudskom hrubom čreve, je nutné, aby časť prípravku podrobujúceho sa gélovaniu, stále zostávala v hrubom čreve aspoň 6 až 8 hodín, výhodne aspoň 12 hodín po podaní.

Aby sa vytvoril prípravok hydrogélového typu, ktorý má takéto vlastnosti, aj keď to závisí od objemu prípravku, druhu polyméru a vlastností a množstva liečiva a aditíva na zaistenie penetrácie vody do jadra prípravku, je všeobecne výhodné, keď prípravok obsahuje 10 až 95 % hmotnostných (výhodne 15 až 90 % hmotnostných) hydrogélotvorného polyméru, vzhľadom na hmotnosť prípravku menšiu ako 600 mg a jeden prípravok obsahuje minimálne 70 mg na prípravok a výhodne minimálne 100 mg na prípravok hydrogélotvorného polyméru. Keď je množstvo tohto polyméru menšie ako uvedená hodnota, prípravok nebude tolerovať eróziu v tráviacom trakte dostatočne dlhý čas a nebude sa môcť dosiahnuť dostatočne ustálené uvoľňovanie.

Čo sa týka typov a podielov hydrofilnej bázy a hydrogélotvomcho polyméru (ktorý je ďalej označovaný ako hydrogélotvomá báza), ich užitočnosť je ozrejmená nasledujúcimi experimentmi.

Experimentálny príklad (typy a podiely hydrofilnej bázy a hydrogélotvomej bázy)

1. Časový priebeh gélačnej rýchlosti prípravku hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu.

Vzorka

100 hmotnostných dielov hydrogélotvomej bázy Polyox WSR-303 (uvedenej ako POLYOX303) ďalej zmiešaných so 150 hmotnostnými dielmi hydrofilnej bázy PEG6000 bolo zmiešaných v roztieracej miske. Zmes sa vylisovala pomocou olejového lisu pri lisovacom tlaku 1 tony na razník na získanie tabliet, z ktorých každá merala 8,0 mm, pokiaľ ide o priemer, a vážila 200 mg.

Test gélovatenia

Použitím The Pharmacopeia of Japan XII (ktorý je ďalej uvádzaný ako „JP“) Disintegration Test Fluid 2, bol uskutočnený test gélovatenia JP rozpúšťacou testovacou metódou II (lopatková metóda pri lopatkovej rýchlosti 25 otáčok za minútu). Vzorky tabiet boli odoberané vo vopred stanovených intervaloch, bola odstránená gélová vrstva a zmeral sa priemer (D obs) časti netvoriacej gél. Z tejto hodnoty D obs bol vypočítaný index zgélovatenia (G) (tabuľka I, obr. I a rovnica I).

Index zgélovatenia, ako je tu používaný, predstavuje percento podielu z tablety, v ktorom prebehlo zgélovatenie, Spôsob výpočtu indexu zgélovatenia nie je zvlášť obmedzený, ale nasledujúca výpočtová metóda môže byť uvedená ako príklad.

Testovaná tableta sa namočí na vopred stanovený čas, objem (alebo hmotnosť) podielu netvoriaceho gél sa potom zmeria a výsledok sa odčíta od objemu (alebo hmotnosti) tablety pred začiatkom testu.

Keď sa to špecifikuje, potom gélová vrstva tablety namočenej na vopred stanovený čas sa odstráni, priemer (alebo hrúbka) podielu netvoriaceho gél sa potom zmeria a index zgélovatenia sa vypočíta pomocou rovnice 1.

Index zgélovatenia môže byť vypočítaný aj pomocou ďalej uvedenej rovnice II.

Ako alternatíva, ktorá využíva výhodu rozdielu v pevnosti medzi gólovou vrstvou a negélovým podielom, priemer (alebo hrúbka) pri vopred stanovenom tlaku sa dosadí za priemer (alebo hrúbku) podielu netvoriaceho gél a index zgélovatenia sa vypočíta z rovnice I.

Tabuľka I: Výsledxy tu’sg/lovete.lkfl

Testovccí ías	D Obs		G
(h)			(t)
0	e,o -	0.0	0
0,5	6,8 -	0,03	37,9 - 0,7
¹ .o	5,B -	0,2	61,1 í 1,8
2,0	4,0 í	0,05	87,9 ^J 0,4
3,0	2,0 -	0,0	98,4 - 0,0
4,0	0,0		100
5.0	0,0		100
		(n 3,	atfed - Štandardná
		chyba).

Index agélovatenla (e, ») = d - , ιρρ (o Ini)³

D obs: priemer nezgélovaného podielu po začatí testu D ini: priemer prípravku pred začatím testu

Výsledky

Hydrogélová tableta obsahujúca PEG6000 ako hydrofilnú bázu bola podrobená zgélovateniu, pričom priemer jadra sa postupne zmenšoval v podstate v konštantnej miere. Dve hodiny po začatí testu hydrogélová tableta v podstate prešla zgélovatením (nie menej ako 80 %).

SK 281042 Β6

2. Obsah hydrofilnej bázy

Vzorky

100 dielov hmotnostných hydrogélotvomej bázy POLYOX303 zmiešanej s rôznymi podielmi od 0 do 150 hmotnostných dielov hydofilnej bázy PEG6000 bolo zmiešaných v roztieracej miske a vylisovaných na lise pri lisovacom tlaku 1 tony na razník, čím, sa vytvorili tablety, z ktorých každá merala z 8,0 mm vo svojom priemere a vážila 200 mg.

Test gélovatenia

Použitím JP Disintetgration Test Fluid č. 2 bol uskutočnený test gélovatenia JP rozpúšťacou testovacou metódou II (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti 25 otáčok za minútu. Tablety boli odoberané vo vopred stanovených intervaloch, gélová vrstva sa zotrela a zmeral sa priemer (D obs) podielu netvoriaceho gél. Z D obs hodnoty sa vypočítal index zgélovatenia (G) (tabuľka II a obr. II).

Tabuľke II: V/sledky testu gélovatenia

Poder sttlélanla P0WOX3O3:PEG60OO	0 (í)
2 h	4 h
100:0	29,7 - 2,9	50.5 - 1,4
100:5	44.2 * 5.2	78,0 - 2,1
100:10	52,3 - 2,5	83,9 - 0,5
100:15	84,6 - 0,5	91,2 - 2,0
100:25	e..e : o,6	NT
100:50	85,2 - 0,6	NT
100:100	87,1 - 0,2	NT
100:150	87,9 - 0,4	100,0 - 0,0

NT: netestované /n = 3, stred - ítenderdnô chyba/

Výsledky

Bolo zistené, že zavedenie 15 hmotnostných dielov (13,0 %, hmotnosti tablety) hydrofilnej bázy PEG6000 viedlo k minimálne 80 %-nému zgélovateniu počas 2 hodín. Bolo tiež zistené, že zavedenie 10 hmotnostných dielov (9,1 % hmotnosti tablety) hydrofilnej bázy PEG6000 viedlo k minimálne 80 %-nému zgélovateniu počas 4 hodín.

3. Preverenie hydrofilných báz

Vzorky 100 hmotnostných dielov hydrogélotvomej bázy POLYOX303 zmiešaných so 100 hmotnostnými dielmi každej testovanej hydrofilnej bázy bolo zmiešaných v roztieracej miske a vylisované pomocou lisu pri lisovacom, tlaku 1 tony na razník, čím sa získali tablety s priemerom 8,0 mm a hmotnosti 200 mg.

Test gélovatenia

Použitím JP Disintegration Test Fluid č. 2 sa uskutočnil test zgélovatenia JP rozpúšťacou testovacou metódou II (lopatková metóda) pri rýchlosti lopatiek 25 otáčok za minútu. Tablety boli odoberané po 2 hodinách po začatí testu a gélová vrstva sa zotrela a zmeral sa priemer (D obs) podielu netvoriaceho gél. Z hodnoty G obs sa vypočítal index zgélovatenia (G) (tabuľka III a obr. III).

Tabulka 3: Vplyv ToxpueSnoBtl résnyah«τΙΙΛίνΛβ index·,«gélov»tenis

Aditívun	xx/ Rozoustnoal	G 7%/
žiadne aditívum		29.7 ‘ 2,9
laktŕa	8 91	24,4 í 1,9
D-oanitol	6 ml	26,8 - 1,9
inozitol	6 ml	42,0 Í 1,5
glycín	4 ml	60,9 - 0,7
PE(J 20000	4 ml	86,2 - 0,3
pluronic P60^X/'	4 ml	95.1 í 0,4
PVP K30	2 ml	82,2 1 2,5
dextrén 40	2 ml	85,9 - 1,0
meglumin	2 al	93,4 - 0,8
dextroza bezvedá	2 ml	94,2 í 1,5
lysín - HC1	2 ml	95,1 t 1,3
beta-elanín	2 ml	99,3 t 0,2
PEG6OOO	1 151	87,1 t 0,2
kyselina citrónové	1 Bi	93,2 - 0,3
maltóza bezvodá	1 ml	93,7 í 0,7
xylitol	1 E1	94,0 t 1,4
sacharóza	1 Dl	94.2 t 1.1
D-eorhitcl	i ml	97,0 t 0,4
D-fruktóza	i ml	100

»/ Polyoxyetylén /160/pblyoxypropylén /30/glykol (n s 3, stred - S.E.XŽts^d^rd.

^XX// Objem vody vyžadovanej na rozpustenie' 1 g, merane eetódou na meranie rozoUstnostl v JP /25-5/^ĎC.

Výsledky

Keď D-manitol a laktóza, ktoré vyžadujú viac ako 6 ml e vody a 8 ml vody na rozpustenie 1 g, sa použili jednotlivo, s.

systémy vykazovali indexy zgélovatenia porovnateľné s indexom systému používajúceho POLYOX303 samotný, čo < indikuje, že tieto aditíva sú menej účinné pri vyvolaní géle- t vatenia tak, aby prebiehalo do jadra tablety. y

Bolo zistené, že hydrofilné bázy zaisťujúce nie menej , ako 80 %-né zgélovatenie za 2 hodiny, sú vhodné vysoko rozpustné bázy (ktoré vyžadujú nie viac ako 5 ml, výhodne nie viac ako 4 ml vody na rozpustenie 1 g), ako je glycí», PVP K30, PEG6000 a D-sorbitol.

4. Štúdia hydrogélotvomej bázy s

Použitím scetaminofenu a nikardipinhydrochloridu (Pd) í ako modelových liečiv, bol skúmaný podiel a molekulová ; hmotnosť hydrogélotvomých báz, ktoré sú dôležité pre prípravok s ustáleným uvoľňovaním.

I. Štúdium optimálneho podielu

Bol skúmaný vzťah medzi podielom hydrogélotvomej bázy a priebehom rozpúšťania.

1. Acetaminofen

Tabuíka 4

Predpis (ma)
acetaminofen	50	50	50	30	50
PEG5000	50	50	50	50	50
POLYOX3C3	40	50	100	150	300
hmotnosť (mg)	140	150	200	250	400
priemer /do/	6,5	7,0	8,0	8,5	9,5

Komponenty uvedené v tabuľke 4 vo vyznačených podieloch sa zmiešali v roztieracej miske a každá zmes bola vylisovaná na lise pri lisovacom tlaku 1 tony na razník, čím sa vytvorili tablety (každá obsahujúca 50 mg acetaminofenu).

2. Nikardipinhydrochlorid (Pd)

V zmesi vody a metanolu (1 : 9) sa rozpustil 1 diel hmotnostný Pd, 0,2 dielu hmotnostného HCO-60 a 0,4 dielu hmotnostného hydroxypropylmetylcelulózy (TC-5E, vyrábanej Shin-Etsu Chemical Co.) a roztok sa rozprašovaním vysušil s použitím rozprašovacej sušiarne, čím sa vytvoril rozprašovaním vysušený produkt 1.

Tabuíka 5

Predpis (mg)
vysušený produkt	128	128	128	128	128	128	128
PEG6000	32	32	32	32	32	32	32
POLYOX303	64	»6	120	160	200	240	320

hnotnost (mg)	224	256	280	320	360	400	460
priemer (nun)	8,5	8,5	8,5	9,0	9,0	9,5	10,0

Zložkové materiály uvedené v tabuľke 5 v označených podieloch boli príslušne zmiešané v roztieracej miske a každá zmes bola vylisovaná v lise lisovacím tlakom 1 tony na raznik, čím sa vytvorili tablety, z ktorých každá obsahovala 80 mg Pd.

Rozpúšťači test

Použitím JP Disintegration Test Fluid 1 alebo 2 sa uskutočnil rozpúšťači test JP rozpúšťacou testovacou metódou 2 (lopatková metóda) s použitím acetaminofenových a nikardipinhydrochloridových (Pd) tabliet ako modelov. Vzorkovanie sa uskutočnilo vo vopred stanovených intervaloch a množstvo liečiva v každej vzorke sa stanovilo UV metódou (obr. 4 a 5)

Výsledky

Bolo zistené, že miera rozpúšťania mohla byť riadená zmenou podielu hydrogélotvomej bázy PCLYOX303. Bolo tiež zistené, že keď sa použije 50 mg acetaminofenu ako základného prostriedku a nie menej ako 100 mg (50 % hmotnosti tablety) POLYOX303 sa pridá, realizuje sa ustálené uvoľňovanie liečiva, trvajúce nie menej ako 12 hodín, dokonca pri živom miešaní (lopatková rýchlosť 200 otáčok za minútu, pH 6,8). Podobne, keď sa použilo 80 mg Pd ako základný prostriedok, včlenenie nie menej ako 96 mg (37,5% hmotnosti tablety) POLYOX303 zaistilo ustálené uvoľňovanie, trvajúce nie menej ako 12 hodín, dokonca za živého miešania. (Rýchlosť lopatiek 200 otáčok za minútu, pH 1,2).

Optimálny podiel hydrogélotvomej bázy závisí od typov a množstiev liečiv a hydrofilnej bázy a od požadovanej rozpúšťacej miery, okrem iného, ale bolo zistené, že čím väčší bol podiel hydrogélotvomej bázy, tým väčšie bolo ustálené uvoľňovanie. Bolo tiež zistené, že keď sa potrebuje ustálené uvoľňovanie, trvajúce nie menej ako 12 hodín, je nutné začleniť nie menej ako asi 70 mg, výhodne nie menej ako 100 mg, hydrogélotvomej bázy na tabletu.

II. Štúdium vzťahu medzi molekulovou hmotnosťou hydrogélotvomej bázy a trvaním uvoľňovania

1. Acetaminofen

Tabulka S

Predpis /hnotnostňé diely/ acetaminoten

PSG6000 50 polyetyléŕioxid /PW/ 250

Ako polyetylénoxid /PEO/ boli použité druhy s molekulovou hmotnosťou 9.10^{* 5}, 1.10⁶, 2.10⁶, 4.10⁶, 5.10⁶ a

7.10⁶. V každom prípade boli zložkové materiály zmiešané v roztieracej miske a vylisované na lise pri tlaku 1 tony na raznik, čím sa vytvorili tablety s priemerom 9,0 mm a hmotnosťou 350 mg.

2. Nikardipinhydrochlorid (Pd)

V zmesi vody a metanolu (1:9) boli rozpustený 1 diel hmotnostný Pd, 0,4 hmotnostného dielu HCO-40 a 0,8 hmotnostného dielu hydroxypropylmetylcelulózy (TC-5E vyrábanej ShinEtsu Chemical Co.) a roztok bol rozprašovaním vysušený s použitím rozprašovacej sušiarne, čím sa získal vysušený produkt 2.

Tebuíka 7

Tabletový predpis /hmotnostné diely/ vysušený produkt 2178

PEG600048 polyetylénoxid /PEO/344

Ako polyetylénoxid (PEO) boli použité druhy s priemernou molekulovou hmotnosťou 9.10⁵, 1.10⁶, 2.10⁶,

4.10⁶, 5.10⁶ a 7.10⁶. V každom prípade boli zložkové materiály zmiešané v roztieracej miske a vylisované s použitím lisu pri lisovacom tlaku 1 tony na raznik, čim sa vytvorili tablety s priemerom 11,0 mm a hmotnosťou 568 mg (obsahujúce 80 mg Pd).

Uvoľňovací test

Prípravky obsahujúce acetaminofen a nikardipin boli testované rovnakým spôsobom ako v rozpúšťačom teste opísanom v I Štúdium optimálneho podielu (obr. 6 a 7).

Výsledky

Miera rozpúšťania sa menila s rozdielnymi priemernými molekulovými hmotnosťami hydrogélotvomej bázy polyetylénoxidu (PEO). Keď sa použilo 50 mg acetaminofenu ako základného prostriedku, potom mal použitý PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou nie menšou ako 4.10⁶ za následok ustálené uvoľňovanie, trvajúce nie menej ako 12 hodín, za živého miešania (lopatková rýchlosť 200 otáčok za minútu, pH 6,8).

Podobne, keď sa použilo 80 mg Pd ako základného prostriedku, použitie PEO s priemernou molekulovou hmotnosťou nie menšou ako 2.10⁶ umožnilo ustálené uvoľňovanie, trvajúce nie menej ako 12 hodín.

5. Overenie gélovania in vivo Vzorky

Hydrogélotvomá báza (POLYOX303) a hydrofilná báza (PEG6000), (PVP K30) alebo (D-sorbitol) v podieloch ďalej uvedených boli príslušne zmiešané v roztieracej miske a každá zmes bola vylisovaná pomocou lisu pri lisovacom tlaku 1 tony na raznik, čím sa vytvorili tablety s priemerom 8,0 mm a hmotnosťou 200 mg. POLYOX303:PEG6000 = 100 : 10, 25, 50, 100 POLYOX303:PVP K30 = 100 : 10, 25, 100 POLYOX303-.D. sorbitol = 100 : 10,25, 100

Autopsický test u psov

Samci plemena bígel (psi A a B) vyhladovaní počas 20 hodín boli príslušne orálne nadávkovaní každým z testovaných prípravkov spolu s 30 ml vody. O 2 hodiny neskoršie boli zvieratá anestetizované pentobarbitálom sodným a po vykŕmení im bolo otvorené brucho. Tableta sa vybrala z tráviaceho traktu a určila sa hodnota D obs. Z tejto hodnoty D obs sa vypočítal index zgélovania (G) (tabuľka 8).

SK 281042 Β6 r·· poOaa* vu<A· {KLYOX303 mcooo FBGM00 1BCC200 ro no

O-vorfcltol b nccooo oteaaoo m 830

D-aorbltnl.

D-aorMtal

Tabuíkt I

Íd»je «BtopticKLO fita u $»στ

100:1 poloha «yte·*!· autoptická údaj·

O obal···) q(i) hruM £r«»o

2$ hruM Ír·»· so hrubé íre»e

LOO hrubé Írove.

100 hniM' Orave

LOO hrubé Orave

Oalútak ialúeok ialúéck ialtóok lalódok talúdok

M.D. LOO

v.o. no

N.D. 100

1B vitro β (t) »7,1

02.2

07,0 .d. i neéetagovMj /aahliten^/

Výsledky

U psov A boli tablety transportované do hrubého čreva už o 2 hodiny po podaní a čas zdržania v hornej časti tráviaceho traktu bol menší ako 2 hodiny. V kontraste s tým, všetky tablety s výnimkou jednej, obsahujúcej 10 dielov PEG6000 dosiahli nie menej ako 80 % gélovatenia, všeobecne v súlade s údajmi in vitro.

U psov B zostali tablety v žalúdku v čase 2 hodiny po podaní a všetky tablety dosiahli viac ako 80 %-né zgélovatenie.

Uvedené výsledky ukázali, že hydrogélové tablety obsahujúce hydrofilnú bázu zaisťujúcu nie nižšie ako 80 %-né zgélovatenie in vitro (PVP K30, PEG5000 a D-sorbitol), v príslušných množstvách sú už schopné zgélovatieť vplyvom penetrácie vody do jadra tabliet dokonca in vivo.

Keď je to potrebné, prípravok tohto vynálezu môže obsahovať iné príslušné farmaceutický akceptovateľné aditíva, ako sú vehikulá (napríklad laktóza, manitol, zemiakový škrob, pšeničný škrob, ryžový škrob, kukuričný škrob a kryštalická celulóza), spojivá (napríklad hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza a arabská guma), napučiavacie prostriedky (napríklad karboxymetylcelulóza, kalciumkarboxymetylcelulóza a sieťovacia nátriumkarboxymetylcelulóza), lubrikanty (napríklad kyselina stearová, kalciumstearát, magnéziumstearát, mastenec, hlinitometakremičitan horečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý), fluidizátory (napríklad hydrát oxidu kremičitého, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a sušený gél hydroxidu hlinitého), farbivá (napríklad žltý oxid železitý a oxid železitý), povrchovo aktívne látky (napríklad laurylsíran sodný, ester sacharózy a mastnej kyseliny), povlakové prostriedky (napríklad zeín, hydroxypropylmetylcelulóza a hydroxypropylcelulóza), aromatiká (napríklad 1-mentol, pepermintová silica a feniklová silica), konzervačné prostriedky (napríklad sorbát sodný, sorbát draselný, metyl-p-benzoát, etyl-p-bénzoát), atď.

Prípravok tohto vynálezu je tuhý prípravok, ktorý má určitý tvar a hydrogélotvomú schopnosť a môže byť vyrábaný konvenčnými postupmi, využívanými na výrobu hydrogélových prípravkov.

Typickými postupmi je tlakové tabletovanie zahŕňajúce miešanie liečiva, hydrofilnej bázy a hydrogélotvomého polyméru, keď je to treba s prídavkom iných aditív a lisovanie výslednej zmesi, tlakové plnenie toboliek, pretlačovacie tvarovanie zahŕňajúce roztavenie zmesi a stuhnutie roztavenej zmesi a vstrekovacie tvarovanie a podobne. Potom môže byť použitá akákoľvek obalová úprava, ako je obalenie cukrom a filmom alebo sa môže uskutočniť naplnenie toboliek.

Ak sa uskutoční stabilizácia liečiva na použitie prípravku tohto vynálezu, môže byť uskutočnená pred opísaným postupom výroby. Hydrofilná báza podľa tohto vynálezu môže zdvojiť solubilizátor v prípade, že sa uskutočňuje solubilizácia. Napríklad prípravok tohto vynálezu môže byť vyrábaný postupom zahŕňajúcim zmiešanie liečiva, výhodne solubilizovaného s použitím hydrofilnej bázy a, ak je to potrebné, rozdielneho aditíva s hydrogélotvomým polymérom a, ak je to potrebné, inými aditívami a výsledná zmes môže byť vylisovaná.

Ak je to potrebné, prípravok s ustáleným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu môže mať časť s bezprostredným uvoľňovaním. Napríklad prípravok tohto vynálezu môže mať takú časť s bezprostredným uvoľňovaním pomocou obalu.

V závislosti od uvažovaného použitia produkt tohto vynálezu môže byť vytvorený vo forme za sucha obalených tabliet. Napríklad, ak sa vyžaduje vysoká koncentrácia v krvi v určitom čase po podaní, jadro tabliet sa vyrobí podľa predpisu zaisťujúceho rýchle uvoľňovanie liečiva (so zvýšeným množstvom liečiva, zníženým množstvom hydrogélotvornej bázy a/alebo zvýšeným množstvom hydrofilnej bázy) a potom sa vytvorí vonkajšia vrstva s využitím predpisu zaisťujúceho oneskorené uvoľňovanie (so zníženým množstvom liečiva, zvýšeným množstvom hydrogélotvornej bázy a/alebo znížený: množstvom hydrofilnej bázy), takže miera uvoľňovania liečiva môže byť akcelerovaná počas vopred stanoveného časového intervalu.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 ukazuje výsledky testu gélovatenia s PEG6000 obsahujúcim prípravkom hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním, obr. 2 uvádza výsledky testu gélovatenia s prípravkami s rôznym obsahom PEG6000, obr. 3 znázorňuje indexy gélovania rôznych hydrofilných báz po 2 hodinách, obr. 4 ukazuje vzťah medzi množstvom POLYOX303 a priebehom uvoľňovania (liečivo: acetaminofen), obr. 5 ukazuje vzťah medzi množstvom POLYOX303 a priebehom uvoľňovania (liečivo: nikardipinhydrochlorid), obr. 6 ukazuje vzťah medzi molekulovou hmotnosťou PEO a priebehom uvoľňovania (liečivo: acetaminofen), obr. 7 ukazuje vzťah medzi molekulovou hmotnosťou PEO a priebehom uvoľňovania (liečivo: nikardipinhydrochlorid), obr. 8 ukazuje výsledky rozpúšťacieho testu (lopatková metóda s použitím tabliet príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1), obr. 9 ukazuje výsledky testu gélovania s použitím tabliet podľa príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1, obr. 10 ukazuje časový priebeh koncentrácie liečiva v plazme u psov pre tablety podľa príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1, obr. 11 ukazuje porovnanie údajov rozpúšťacieho testu a priebehu absorpcie určenej dekonvolučnou metódou pre tablety podľa porovnávacieho príkladu 1, obr. 12 ukazuje porovnanie údajov rozpúšťacieho testu a priebehu absorpcie určeného dekonvolučnou metódou pre tablety podľa príkladu 1, obr. 13 ukazuje časový priebeh koncentrácie liečiva v plazme u psov pre tablety podľa príkladu 2 a porovnávacieho príkladu 2, obr. 14 ukazuje výsledky rozpúšťacieho testu (lopatková metóda s použitím tabliet podľa príkladu 3 (SR) a porovnávacieho príkladu 3 (SR),

Ί obr. 15 ukazuje časový priebeh koncentrácie liečiva v plazme u psov pre tablety podľa príkladu 3 a porovnávacieho príkladu 3 , obr. 16 ukazuje výsledky rozpúšťacieho testu (lopatková metóda) s použitím tabliet podľa príkladov 4 a 5, obr. 17 ukazuje výsledky rozpúšťacieho testu (lopatková metóda) s použitím tabliet podľa príkladov 6, 7 a 10, obr. 18 ukazuje výsledky rozpúšťacieho testu (lopatková metóda) s použitím tabliet podľa príkladu 12 a porovnávacieho príkladu 4, obr. 19 ukazuje časový priebeh koncentrácie liečiv v plazme u v psov pre tablety podľa príkladu 12 a porovnávacieho príkladu 4.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú určené na detailnejší opis prípravku tohto vynálezu a nemôžu byť v žiadnom prípade interpretované ako obmedzenie rozsahu vynálezu.

Príklad 1

AAP 100 (hmotnostné diely)

PEG6000 400

POLYOX303 300

Acetaminofen (AAP) a PEG6000 sa roztavili pri 80 °C, potom sa ochladili k stuhnutiu a premenili na prášok. Prášok a POLYOX303 sa zmiešali v roztieracej miske a výsledná zmes sa vylisovala na olejovom lise pri lisovacom tlaku 1 tona na razník, čím sa získali tablety s priemerom 9 mm a vážiace 400 mg (AAP obsah: 50 mg).

Porovnávací príklad 1

AAP 100 (hmotnostné diely)

POLYOX303 200

AAP a POLY0X303 sa zmiešali v roztieracej miske a výsledná zmes sa vylisovala na lise pri lisovacom tlaku 1 tona na razník, čím sa získali tablety, z ktorých každá merala 8,5 mm vo svojom priemere a vážila 300 mg (obsah AAP: 100 mg).

S použitím tabliet podľa príkladu 1 a porovnávacieho príkladu 1 sa uskutočnili nasledujúce testy.

1. Rozpúšťači test

S použitím Disintegration Test Fluid 2 sa uskutočnil rozpúšťači test JP rozpúšťacou skúšobnou metódou 2 (lopatková metóda). Vzorkovanie sa uskutočnilo vo vopred stanovených intervaloch a AAP v každom vzorkovom roztoku bolo stanovené UV metódou, (tabuľka 9 a obr. 8.)

Tebuíka 9

Výsledky rozoúäEacieho testu in vitro /í/ (JP Test Fluid 2, lopatková metóda, 200 otáčok za minútu)

Čas (h)	0,5	1,0	2,0	3,0
Porovnávací príklad 1	9,4	15,7	25,8	34,7
Príklad 1	8,8	13,2	21,8	32,4

čas (h)	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0
Porovnávací
príklad 1	42,8	56,5	68,3	78,4	86,4
Príklad 1	39,1	55,3	69,3	81,9	92,1

ťli lest gélovatenia

S použitím JP Disintegration Test Fluid 2 sa uskutočnil test gélovatenia JP rozpúšťacou skúšobnou metódou 2 (lopatková metóda) pri rýchlosti lopatiek 25 otáčok za minútu. Tablety boli odoberané vo vopred stanovených intervaloch a priemer (D obs) podielu netvoriaceho gél sa premeral. Z takto zistených hodnôt D obs sa vypočítal index gélovatenia (G) (tab. 10 a obr. 9.)

Tatuíke 1 o

Výsledky testu gélovatenls

Prípravok	testovací čas (h)	D obs (ms>)	S (t)
Porovnávací	0	8/5
príklad 1	2	7,8 * 0,2	21,5 í 7,6
	4	7,5 + 0,1	30,0 + 2,5
	6	6,7 í 0,1	50,4 í 3,0
Príklad 1	0	9/0
	2	5,6 í 0,03	76,2 t 0,3
	4	3,1 + 0,01	96,0 t 0,1
	6	0 *0,00	100,0 t 0

(η·3, priemer X Štandardná chyba).

3. Dávkovací test u psov 1

Samci plemena bígel (n = 4) asi 20 hodín hladní boli orálne nadávkovaní prípravkom z príkladu 1 dvomi tabletami (AAP: 100 mg) alebo prípravkom z porovnávacieho príkladu 1 (AAP: 100 mg) spolu s 30 ml vody. Vo vopred stanovených intervaloch sa odobrali vzorky krvi a určila sa koncentrácia liečiva v plazme pomocou HPLCAJV metódy (tabuľka 11 a obr. 10). Vypočítala sa miera absorpcie dekonvolučnou metódou s použitím koncentračných údajov v plazme vyvolaných intravenóznym podaním 100 mg AAP vo vode ako váhová funkcia. Absorpčná miera za 24 hodín po podaní prípravku z príkladu bola vzatá ako 100 (tabuľka 12.)

Tabufka 11

Tarnakokinetioké parametre

Prípravok	AUC 0-24 (ng.h/πΐ)	(ng/nl)	^T(h)^X	MRT (h)
Porov» príklad 1	1469,7 t S37,5	343,7 t 21,7	1,3-0,3	4,011,2
Príklad 1	2702,8 í 151,S	349,9* 36,1	l,5t0,3	7,0 + 0,3
	(r	1=4,priemer *	štandardná

Tabuíka 12

Miera srtrtdťpffie /%/ po orálne» podaní tablety psom

Čas (h)	0,0	0,5	1,0	2,0	3,0	4,0
Porovnávací príklad 1	0,0	8,1	18,7	27,2	33,3	37,8
Príklad 1	0,0	7,5	14,3	31,0	39,1	45,9
Porovnávací príklad 1	45,9	50,3	53,1	55,4	58,8
Príklad 1	60,2	75,5	87,4	95,6	100,0

Výsledky

Pri rozpúšťačom teste in vitro boli porovnávací príklad 1 a príklad 1 takmer identické v priebehu rozpúšťania (obr. 8 a tabuľka 9), ale boli významne rozdielne navzájom v penetračnej miere vody (index gélovatenia) (obr. 9 a tabuľka 10).

Keď sa tieto prípravky podali orálne psom, koncentrácia liečiva v plazme po podaní prípravku z príkladu 1 bola rozhodne dobre ustálená v porovnaní s prípravkom z po rovnávacieho príkladu 1 (obr. 10). Navyše ako plocha pod krivkou plazmová koncentrácia - čas (AUC), tak aj stredný čas zdržania (MRT) prípravku z porovnávacieho príkladu 1 boli úplne odlišné pravdepodobne vzhľadom na individuálny rozdiel v transportnej rýchlosti v tráviacom trakte (tabuľka 11).

Na rozdiel od toho ako AUC, tak aj MRT prípravku z príkladu 1 neboli veľmi odlišné asi preto, že tento prípravok bol málo ovplyvnený transportnou rýchlosťou v tráviacom trakte. Absorpčný čas bol tiež predĺžený s tým výsledkom, že na rozdiel od toho bola v podstate rovnosť maximálnej plazmovej koncentrácie (C max) medzi prípravkom z príkladu 1 a prípravkom z porovnávacieho príkladu 1, pričom AUC po podaní prípravku z príkladu 1 bol približne 1,8-krát väčší.

Priebeh absorpcie určený dekonvolučnou metódou bol porovnaný s príslušnými údajmi rozpúšťacieho testu. V prípade prípravku z porovnávacieho príkladu 1 bola absorpcia liečiva v priebehu prvých dvoch hodín po podaní, keď podaný prípravok bol ešte v hornej časti tráviaceho traktu, porovnateľná s údajmi rozpúšťania in vitro.

Ale absorpcia po 2 hodinách bola značne znížená (obr.

a tabuľka 12). Čas zdržania prípravku v hornej časti tráviaceho traktu u hladných psov je asi 2 hodiny, a je teda zrejmé, že liečivo nebolo dobre uvoľnené a absorbované v dolnej časti tráviaceho traktu. Na rozdiel od toho, po podaní prípravku z príkladu 1 bol priebeh absorpcie porovnateľný s údajmi rozpúšťania in vitro. Je teda evidentné, že toto liečivo sa uvoľnilo a absorbovalo v dolnej časti tráviaceho traktu tak účinne ako v hornej časti tráviaceho traktu (obr.

a tabuľka 12).

4. Autopsický test u psov

Použili sa 3 samci plemena bígel vyhladovaní asi 20 h. 2, 4 a 6 hodín pred autopsiou bol každý testovaný prípravok podaný týmto psom spolu s 30 ml vody. Pri autopsii boli zvieratá vykrvené k smrti pod anestéziou pentobarbitálom sodným, bolo im otvorené brucho a určilo sa umiestnenie prípravku v tráviacom trakte (tabuľka 13). Tenké črevo bolo rozdelené na 5 segmentov, ktoré boli označené ako tenké črevo 1, 2, 3, 4 a 5, počítané od najhomejšieho segmentu.

Výsledky Tabuľka 13 Umiestnenie v tráviacom trakte

	Pes δ. 2 h	4 h		6 h
Porovnávací príklad 1	hrubé črevo 1	hrubé črevo	hrubé	črevo
	2 žalúdok	hrubé črevo	hrubé	črevo
	3 tenké črevo hrubé črevo 4	hrubé	Črevo
Príklad 1	1 hrubé Črevo	hrubé črevo	hrubé	črevo
	2 žalúdok	hrubé črevo	hrubé	črevo
	3 tenké Črevo 5	. hrubé črevo	hrubé	črevo

Ale vysoká koncentrácia v krvi po 2 hodinách od podania prípravku z príkladu 1 ukázala, že liečivo bolo účinné uvoľňované z tohto prípravku a absorbované napriek skutočnosti, že prípravok bol prítomný v dolnej časti tráviaceho traktu.

Príklad 2

Pd

HCO- 60

TC-5E

PEG6000

160 (hmotnostné diely)

160

400

POLYOX303 240

Nikardipinhydrochlorid (Pd), HCO-60, TC-5E a PEG6000 boli rozpustené v zmesi rozpúšťadiel (dichlórmetán-metanol) a roztok bol vysušený rozprašovaním pomocou rozprašovacej sušiarne. Tento suchý prípravok sa zmiešal s POLYOX303 v roztieracej miske a výsledná zmes sa vylisovala pomocou lisu pri lisovacom tlaku 1 tony na razník, čím sa získali tablety s priemerom 9,0 mm a hmotnosťou 346,7 mg (obsah Pd 53,3 mg).

Porovnávací príklad 2

Pd 130 (hmotnostné diely)

Tween 80 26 zložka s ustáleným uvoľňovaním (SR)

CMEC 130

POLYOX3Q3 57,2 Pd 30 zložka bezprostredného uvoľňovania (QR)

TC-5E 15

V zmesi rozpúšťadel (dichlórmetán-metanol) boli rozpustené nikardipinhydrochlorid (Pd), Tween 80 a CME6 a roztok sa vysušil rozprašovaním pomocou rozprašovacej sušiarne. Vysušená zmes sa zmiešala s POLYOX303 a výsledná zmes sa vylisovala pomocou lisu pri lisovacom tlaku 0,8 tony na razník, čím sa získali tablety (SR), z ktorých každá mala priemer 8,0 mm a vážila 171, 6 mg (Pd obsah mg).

Oddelene sa rozpustili Pd a TC-5E v zmesi rozpúšťadiel dichlórmetán-metanol a pomocou Hi-poťahovacieho zariadenia bola táto zložka bezprostredného uvoľňovania (QR, Pd 15 mg) potiahnutá na SR (Pd 65 mg) na SR zložku, čím sa získali tablety porovnávacieho príkladu 2, z ktorých každá vážila 194,1 mg (Pd = 80 mg).

S použitím tabliet z príkladu 2 a porovnávacieho príkladu 2 boli uskutočnené nasledujúce testy.

1. Rozpúšťači test

S použitím JP Disintegration Test Fluid 1 sa uskutočnil rozpúšťači test JP testovacou metódou rozpúšťania 2 (lopatková metóda pri lopatkovej rýchlosti 200 otáčok za minútu). Vzorkovanie sa uskutočnilo vo vopred stanovených intervaloch a Pd v každom vzorkovacom roztoku sa určilo UV metódou (tabuľka 14).

Tebulka I4

Yýsledky roipúSÍacieho testu

Je zrejmé, že prípravok z porovnávacieho príkladu 1, ktorý mal nízky index gélovatenia a prípravok z príkladu 1, ktorého index gélovatenia bol zvýšený prídavkom hydrofilnej bázy, boli v podstate identické pri in vivo transportnej miere v tráviacom trakte 2 hodiny po podaní obidva prípravky boli ešte v žalúdku u jedného zo psov, ale už boli v tenkom čreve 5 a v hrubom čreve u ostatných psov. Tak sa potvrdilo, že čas zdržania prípravku v hornej časti tráviaceho traktu bol približne 2 hodiny u hladných psov, čo je v súhlase s predtým uvádzanými zisteniami.

čas (h)	1,0	2,0	3.0	V, o	5,0
?orov.
pr. 2 (SR)	11,9	29,4	46,4	61,9	74,4
pŕíkl. 2	14,0	28,7	4S,1	60,5	73.1

č·· (h)	6,0	8,0	10,0	12,0
Por. pr. 2 (SR)	82,1	'92.,1	97,7	100,0
Príklad 2	82,2	94,3	99,8	99,3

SK 281042 Β6

2. Test gélovatenia

S použitím JP dezintegračnej testovacej kvapaliny 1 sa uskutočnil test gélovatenia JP rozpúšťacou testovacou metódou 2 (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti 25 otáčok za minútu. Po testovacom čase 2 hodín boli odobraté tablety a zmeral sa priemer (D obs) časti netvoriacej gél. Z takto zistenej hodnoty D obs sa vypočítal index zgélovatenia(G) (tabuľka 15).

Tebulka 15

Výsledky testu félovetenl*

Prípravok	testovací Čas (h)	D obs (nm)	G (6)
Porovná*. príklad 2	0	8,0
(SR)	2	nezmanený	0
Príklad 2	0	9, 0
	2	5,4 í 0,02	76,2í 0,3

(n » 3,priemerí standardrá chyba)

3. Dávkovací test u psov

Použili sa samčí plemena bígel (n = 6) vyhladovaní počas asi 20 hodín a tí boli orálne nadávkovaní prípravkom z príkladu 2-krát tromi tabletami (Pd 160 mg) alebo prípravkom z porovnávacieho príkladu 2-krát dvomi tabletami (Pd 160 mg), spolu s 30 ml vody. Vo vopred stanovených intervaloch sa uskutočnilo vzorkovanie krvi a koncentrácia liečiva v plazme sa určila HPLC/UV metódou (tabuľka 16 a obr. 13).

Tabulka 16

Farmakokinetické parametre

Prípravok	AUC (ng.h/ml)	C max (ng/ml)	T max (h)
Príklad 2
(Pd=160 mg)	375,7 í 89,3	52,9 t 15,5	7,3 ± 3,5
PorovnáTací pŕíkl. 2 (Pd=160 mg)	125,0 i 31,8	53,6 í 12,5	1,3 ± 0,2

(n = c^riener * charakteristická chyba)

Výsledky

Pri rozpúšťačom teste in vitro bol prípravok z porovnávacieho príkladu 2 (SR) a prípravok z príkladu 2 v podstate identický v priebehu rozpustnosti (tabuľka 14), ale tieto prípravky sa líšili od seba významne v miere penetrácie vody (index zgélovatenia) (tabuľka 15). Keď sa tieto prípravky podali orálne psom, tak prípravok z príkladu 2 vykazoval značne ustálenú koncentráciu liečiva v plazme v porovnaní s prípravkom z porovnávacieho príkladu 2.

S ohľadom na prípravok z porovnávacieho príkladu 2 sa koncentrácia liečiva v plazme významne znížila po 2 hodinách, keď prípravok vstúpil do dolnej časti tráviaceho traktu, čo indikovalo, že liečivo sa ťažko uvoľňuje alebo absorbuje v dolnej časti tráviaceho traktu. Na rozdiel od toho, v prípade, keď bol podaný prípravok z príkladu 2, koncentrácia liečiva v plazme bola dobre udržiavaná dokonca po 2 hodinách, keď sa prípravok dostal do dolnej časti tráviaceho traktu, čo indikuje, že liečivo sa účinne uvoľňovalo a absorbovalo v dolnej časti tráviaceho traktu.

Navyše, aj keď prípravok z príkladu 2 mal hodnotu C max porovnateľnú s hodnotou po podaní prípravku z porovnávacieho príkladu 2, prípravok z príkladu 2 dal AUC hodnotu približne 3-krát väčšiu vplyvom predĺženého absorpčného času.

Príklad 3

Pd	65
Tween 80	13
CMEC	65
PEG6000	65

(hmotnostné diely) zložka ustáleného uvoľňovania (SR)

POLYOX3Q3 65

Pd 15 zložka bezprostredného uvoľňovania (QR)

Nikardihydrochlorid (Pd), Tween 80 a CMEC boli rozpustené v zmesi rozpúšťadiel /dichlórmetán-metanol/ a roztok bol rozstrekovaním vysušený v rozstrekovacej sušiarni. Vysušená zmes sa zmiešala s PEG6000 a POLY0X303 a výsledná zmes sa vylisovala pomocou lisu pri lisovacom tlaku 1 tony na razník, čím sa získali tablety (SR) s priemerom 8,5 mm a hmotnosťou 273 mg (QR, Pd obsah 65 mg). Na použitie ako zložka bezprostredného uvoľňovania (QR) boli pripravené tablety oddelene, pričom každá z nich obsahovala 15 mg Pd.

Porovnávací príklad

Pd 65 (hmotnostné diely)

Tween 80 13 zložka ustáleného uvoľňovania (SR)

CMEC 65

POLYOX3Q3 28,6 Pd 15 zložka bezprostredného uvoľňovania (QR)

TC-5E 7,5

Nikardipinhydrochlorid (Pd), Tween 80 a CMEC sa rozpustili v zmesi rozpúšťadiel (dichlórmetán-metanol) a roztok bol rozstrekovaním vysušený s použitím rozstrekovacej sušiarne. Vysušená zmes sa zmiešala s POLYOX303 a výsledné zmes sa vylisovala pomocou lisu pri lisovacom tlaku 0,8 tony na razník, čím sa získali tablety (SR) s priemerom 8,0 mm a hmotnosťou 171,66 mg (obsah Pd 65 mg)

Oddelene boli rozpustené Pd a TC-5E v zmesi rozpúšťadiel (dichlórmetán-metanol) a pomocou Hi-poťahovacieho zariadenia bola táto zložka bezprostredného uvoľňovania (QR, obsah Pd 15 mg) potiahnutá na SR zložku (obsah Pd 65 mg), čím sa vytvorili tablety, z ktorých každá vážila 194,1 mg(Pd 80 mg).

1. Rozpúšťači test

Pomocou dezintegračnej testovacej tekutiny 2 sa uskutočnil rozpúšťači test JP rozpúšťacou skúšobnou metódou 2 (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti 200 otáčok za minútu. Vzorkovanie sa uskutočnilo pri vopred stanovených intervaloch a Pd v každej roztokovej vzorke bolo stanovené UV metódou.

Výsledky uvedeného rozpúšťacieho testu s použitím prípravku z porovnávacieho príkladu 3 (SF) a prípravku z príkladu 3 (SR) sú uvedené na obr. 14.

2. Test gélovatenia

S použitím JP dezintegračnej testovacej kvapaliny 1 sa uskutočnil rozpúšťači test JP rozpúšťacou testovacou metódou 2 (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti 25 otáčok za minútu. Po 2 hodinách boli tablety odobraté, gélová vrstva bola odstránená a bola určená hmotnosť (W obs) podielu netvoriaceho gél. Z hodnoty W obs sa vypočítal index zgélovatenia (G) pomocou rovnice 2, ktorá je ďalej uvedená (tabuľka 17).

Tabulka 17

Výsledky testu gélcvatenie /n » 3, priemer - SE/

Prípravok	testovací <Cea (h)	W obs (g)	G (»)
Porornávscí
príklad 3	0	0,167	-
(SR)	2	0,153 í 0,0	8,2 ± 1,4
Príklad 3	0	0,276
(SR)	2	0,055 * 0,4	79,6 t 0,4

Rovnice 2 (W iní)

W obs: zvyšková hmotnosť po odstránení gélovej vrstvy po začatí testu

W iní: hmotnosť tablety pred začatím testu

3. Dávkovací test u psov

Samčí plemena bígel (n = 6) hladní 20 hodín boli orálne nadávkovaní 2 tabletami každého z prípravkov z príkladu 3 SR a QR (Pd 160 mg) alebo dvomi tabletami prípravku z porovnávacieho príkladu 3 (Pd 160 mg) spolu s 30 ml vody. Skúšky krvi z ich vzoriek sa uskutočňovali vo vopred stanovených intervaloch a koncentrácie liečiva v plazme bola určená HPLC/UV metódou (obr. 15 a tab. 18).

Tabulka 18

Faro'akoklnetické parametre /n ^s 6, prietar > Štandardná chyba/

Prípravok	AUC 0-25 (ng.h/tnl)	C taax (ng/nl)	T sax (h)	MRT (h)
Porovnávací príklad 3	125,0 *31,8	53,5112,5	1,3 í 0,2 2,41 0,4
Príklad 3	547, lt 180,4	81,S í 14,8	3.9 Í 1.1	6,3 t 1.0

/4/ Autopslcky test u psov

Použili sa 3 samci plemena bígl vyhladovaní počas asi 20 hodín. 2, 4 a 6 hodín pred autopsiou bol každý testovaný prípravok podaný orálne spolu s 30 ml vody. Pri autopsii sa zvieratá usmrtili vykrvením pod anestéziou pentobarbitalom sodným, bolo im otvorené brucho a nájdené miesto tablety v tráviacom trakte (tab. 19). Tenké črevo bolo rozdelené na 5 segmentov, ktoré boli označené ako tenké črevo 1,2, 3, 4 a 5, počítané od najhomejšieho segmentu.

Tabulka 19

Umiestnenie v tráviacom trakte /malá Črevo bolo rozdelené ne 5 segmentov/

pes č.	2h	4h	Eh
Porovnávací pr. 3 4	hrubé	hrubé	hrubé
	črevo	črevo	črevo
5	hrubé	hrubé	hrubé
	črevo	črevo	črevo
6	tenké	hrubé	hrubé
	črevo 1	črevo	črevo

Príklad 3	4	tenké	hrubé	hrubé
		črevo 5	črevo	črevo
	5	hrubé	hrubé	hrubé
		črevo	črevo	črevo
	6	tenké	hrubé	hrubé
		črevo 1	črevo	Črevo

Výsledky

Pri rozpúšťačom teste in vitro bol prípravok z porovnávacieho príkladu 3 (SR) a prípravok z príkladu 3 (SR) v podstate rovnaký v priebehu rozpúšťania (tab. 14), ale líšili sa značne od seba v indexe gélovatenia (tab. 17). Autopsia javila v podstate rovnakú transportnú rýchlosť v tráviacom trakte pre prípravok z príkladu 3 a prípravok z porovnávacieho príkladu 3 (tab. 19).

Keď sa tieto prípravky podali psom orálne, časový priebeh koncentrácie liečiva v plazme po podaní prípravku z príkladu 3 bol rozhodne lepšie ustálený v porovnaní s prípravkom z porovnávacieho príkladu 3. S ohľadom na prípravok z porovnávacieho príkladu 3 sa koncentrácia v plazme znížila významne po 2 hodinách, keď podaný prípravok sa posunul do dolnej časti tráviaceho traktu, čo indikovalo, že liečivo sa ťažko uvoľňovalo a absorbovalo v dolnej časti tráviaceho traktu. Na rozdiel od toho, pokiaľ ide o prípravok z príkladu 3, koncentrácia liečiva v plazme bola dobre ustálená dokonca po 2 hodinách, keď bol podaný prípravok posunutý do dolnej časti tráviaceho traktu, čo indikuje, že liečivo sa účinne uvoľňovalo a absorbovalo dokonca v dolnej častí tráviaceho traktu (obr. 15).

Navyše, aj keď C max po podaní prípravku z príkladu nebola veľmi odlišná od C max po podaní prípravku z porovnávacieho príkladu 3, prípravok dal AUC hodnotu asi 4,4-krát väčšiu vplyvom predĺženého času absorpcie (tab. 18).

Príklad 4

Pd

PVP K30

HCO-60 POLYOX303 lubrikant (mg)

240

Nikardipinhydrochlorid (Pd), PVP K30 a HCO-60 boli rozpustené v metanole. S použitím granulátora vo fluidnej vrstve bol tento roztok nastriekaný na POLYOX303, čím sa vytvorili granuly. K týmto granulám sa pridal lubrikant a výsledná zmes bola zmiešaná a potom vylisovaná, čím.sa vytvorili tablety s priemerom 9,5 mm a hmotnosťou 372 mg (Pd obsah 80 mg).

Príklad 5 Pd TC-5E HCO-60 (mg)

PEG6000 32

POLYOX303 240 lubrikant 8 fluidizátor 4

Nikardipinhydrochlorid (Pd), TC-5E s HCO-60 boli rozpustené v zmesi voda-metanol (1 : 9) a roztok bol vysušený roztrekovaním. K vysušenej zmesi sa pridal POLY0X303 g 4 mg ekvivalenty lubrikantu s zmes bola za sucha granulovaná. Do granúl sa pridali 4 mg ekvivalenty lubrikantu rovnako ako fluidizátora a výsledná zmes sa zmiešala a vylisovala na tablety s priemerom 9,5 mm a hmotnosťou 412 mg (Pd obsah 80 mg).

Príklad 6 Pd TC-5E HCO-60 PEG6000 mg

POLYOX303 384 lubrikant 11,2 fluidizátor 5,6

Nikardipinhydrochlorid (Pd), TC-5E, HCO-60 a PEG6000 boli rozpustené v zmesi voda-metanol (1 : 9) a roztok bol vysušený rozstrekovaním. K tomuto vysušenému prípravku bol pridaný POLYOX303 a 5,6 mg ekvivalentu lubrikantu a zmes bola za sucha granulovaná. Do takto pripravených granúl bolo pridané 5,6 mg ekvivalentu lubrikantu a tiež fluidizátora a výsledná zmes bo la zmiešaná a vylisovaná na tablety s priemerom 11 mm a hmotnosťou 576,8 mg (obsah Pd 80 mg).

Príklad 7

Pd

TC-5E

Tween 80

PEG6000 POLYOX303 lubrikant fluidizátor (mg)

360

11,4

5,7

Nikardipinhydrochlorid (Pd), TC-5E a Tween-80 boli rozpustené v zmesi voda-metanol (1 : 9) a roztok boy vysušený rozprašovaním. Do tohto vysušeného prípravku bol pridaný PEG6000, POLYOX303 a 5,7 mg ekvivalentu lubrikantu a zmes sa za sucha granulovala. Do takto pripravených granúl sa pridalo 5,7 mg lubrikantu, rovnako ako fluidizátora a výsledná zmes bola zmiešaná a vylisovaná na tablety s priemerom 11 mm a hmotnosťou 585,1 mg. (Pd obsah 80 mg).

Príklad 8

Pd a TC-5E boli rozpustené v zmesi vody a metanolu (11 : 9) a s použitím Hi-poťahovacieho zariadenia bola potiahnutá zložka bezprostredného uvoľňovania (Pd 20 mg) na tablety z príkladu 7 (Pd 80 mg), čím sa získali tablety, z ktorých každá vážila 625,1 mg (Pd 100 mg)

Príklad 9

Pd a HPC-SL boli rozpustené v metanole a s použitím Hi-poťahovacieho zariadenia bola potiahnutá zložka bezprostredného uvoľňovania (Pd 20 mg) na tablety z príkladu 7 (Pd 80 mg), čím sa vytvorili tablety s hmotnosťou 625,1 (Pd 100 mg).

Príklad 10 Pd

TC-5E

HCO-40

PEG6000 (mg)

POLYOX303 344 lubrikant 11,4 fluidizátor 5,7

Pd, TC-5E a HCO-40 boli rozpustené v zmesi voda-metanol (1 : 9) a roztok sa vysušil rozstrekovaním. Do tohto vysušeného prípravku boli pridané PEG6000, POLYOX303 a 5,7 mg ekvivalentu lubrikantu a zmes bola za sucha granulovaná. Do granúl sa pridalo 5,7 mg ekvivalentu lubrikantu rovnako ako fluidizátora a výsledná zmes sa zmiešala a vylisovala na tablety s priemerom 11 mm a hmotnosťou 585,1 mg (obsah Pd 80 mg).

Príklad 11 Pd

TC-5E

HCO-40

PEG6000

100 (mg)

POLYOX303 300 lubrikant 11,4 fluidizátor 5,7

Pd, TC-5E s HCO-40 boli rozpustené v zmesi vody a metanolu (1 : 9) a roztok bol vysušený rozstrekovaním. Do tohto vysušeného prípravku sa pridal v PEG6000, POLY0X303 a 5,7 mg ekvivalentu lubrikantu a zmes bola za sucha granulovaná. Do granúl sa pridalo 5,7 mg ekvivalentu lubrikantu rovnako ako fluidizátora a výsledná zmes sa miešala a lisovala na tablety s priemerom 11 mm a hmotnosťou 585,1 mg obsah (Pd 100 mg).

1. Rozpúšťači test

S použitím JP dezintegračnej testovacej kvapaliny 1 bol uskutočnený rozpúšťači test testovacou metódou 2 (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti 200 otáčok za minútu. Vo vopred stanovených intervaloch sa uskutočnilo vzorkovanie a Pd v každej vzorke roztoku bol stanovený UV metódou.

Výsledky rozpúšťacích testov pre prípravky z príkladov 4 a 5 sú uvedené na obr. 16.

Výsledky rozpúšťacích testov pre prípravky z príkladov 6, 7 a príkladu 10 sú uvedené na obr. 17.

2. Dávkovací test u psov

Samci plemena bígel (n = 6) boli orálne nadávkovaní 2 tabletami prípravku z príkladu 5 alebo 2 tabletami prípravku z príkladu 6 jedenkrát denne 4 dni za sebou. Uskutočnilo sa vzorkovanie krvi vo vopred stanovených intervaloch a koncentrácia liečiva v plazme bola určená HPLC/UV metódou.

Výsledky.

Obidva prípravky z príkladov 5 a 6 v jednodennom podávaní vykázali vysoké hodnoty C_24h (koncentrácia v krvi hodín po podaní) a vysokú biodostupnosť.

Príklad 12

DF 37,5 (mg)

PEG6000 37,5

POLYOX303 75,0

Diklofenak sodný (DF), PE06000 a POLYOX303 sa zmiešali v roztieracej miske a pomocou lisu bola zmes vylisovaná pri lisovacom tlaku 1 tony na razník, čím sa získali tablety s priemerom 7 mm a hmotnosťou 150 mg (obsah DF 37,5 mg).

Porovnávací príklad 4

DF 37,5 (mg)

POLYOX303 75,0

DF a POLYOX303 boli zmiešané v roztieracej miske a s použitím lisu bola zmes lisovaná pri lisovacom tlaku 1 tony na razník, čím sa získali tablety s priemerom 6,0 mm a hmotnosťou 112,5 mg (obsah DF 37,5 mg).

1. Rozpúšťači test

S použitím JP dezintegračnej testovacej kvapaliny 2 bol uskutočnený rozpúšťači test JP rozpúšťacou skúšobnou metódou 2 (lopatková metóda). Vzorkovanie sa vykonalo vo vopred stanovených intervaloch a DF v každej vzorke roztoku sa stanovil U V metódou (obr. 18).

2. Test gélovatenia

S použitím JP dezintegračnej testovacej kvapaliny 2 bol uskutočnený test gélovatenia JP rozpúšťacou testovacou metódou 2 (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti otáčok za minútu. Tablety boli odobraté v dvojhodinových intervaloch a zmeral sa priemer (D obs) časti netvoriacej gél. Hodnota D obs takto zistená sa použila na výpočet indexu gélovatenia (G) (tab. 20).

Tabulka 20

Výsledky testu gélovatenia /n “ 3, prieaer * Štandardná chyba

Prípravok	testovací čas Zh/	G /·/
Príklad 12	2	88,2 * 1,1
Porovnávací príklad 4 2	37.0 í 4,6

SK 281042 Β6

3. Dávkovací test u psov

Samčí plemena bígel /n = 5/ hladní asi 20 hodín boli orálne nadávkovaní prípravkom z príkladu 12 (DF = 37,5 mg) alebo prípravkom z porovnávacieho príkladu 4 (DF = = 37,5 mg) spolu a s 30 ml vody.

Uskutočnilo sa vzorkovanie krvi vo vopred stanovených intervaloch a koncentrácia liečiva v plazme sa určila HPLC/UV metódou (tab. 21 a 19).

Tabulka 21

Orálny dávkovací test A stave hladu/

Prípravok	AtJC 012 (ng.h/cil)	C eax (ng/nlj	9	ax (h)
Porovnávací
príklad 4	5052 » 1357	1188 - 147	1.7	i 0,6
Príklad 12	8537 ¹ 19*1	1381 ¹ 222	3.0	¹ 1,3

/n * 5, pritaer - Štandardná chyba/

Výsledky

Pri rozpúšťačom teste in vitro bol prípravok z príkladu 12 a prípravok z porovnávacieho príkladu 4 v podstate identické v priebehu rozpúšťania (obr. 18), ale značne odlišné od seba v miere penetrácie vody (index gélovatenia) (tab. 20).

Keď sa tieto prípravky podávali orálne psom, prípravok z príkladu 12 vykazoval významne predĺženú koncentráciu v krvi v porovnaní s prípravkom z porovnávacieho príkladu 4 (obr. 19). Okrem toho pri porovnaní s porovnávacím príkladom 4 poskytol príklad 12 hodnotu AUC, ktorá bola asi 1,7-krát vyššia (tab. 21).

Tak bolo potvrdené dokonca pre diklofenak sodný, čo je kyslé liečivo, že aplikácia tohto vynálezu viedla k účinnému uvoľňovaniu liečiva a absorpcii liečiva v dolnej časti tráviaceho traktu rovnako dobre.

Príklad 13

DF 75 (mg)

PEG6000 75

POLYOX303 150

Diklofenak sodný (DF), PEG6000 a PQLYOX303 boli zmiešané v roztieracej miske a pomocou lisu bola táto zmes vylisovaná pri lisovacom tlaku 1 tona na razník, čím sa získali tablety s priemerom 8,5 mm a hmotnosťou 300 mg (obsah DF 75 mg).

Príklad 14

DF 75 (mg)

PEG6000 75

POLYOX303 300

Diklofenak sodný (DF), PEG6000 a POLYOX303 sa zmiešali v roztieracej miske a pomocou lisu sa zmes vylisovala pri lisovacom tlaku 1 tona na razník, čím sa získali tablety s priemerom 9,5 mm s hmotnosťou 450 mg (obsah DF 75 mg).

Príklad 15 famotidin PEG6000 POLYOX303 (mg)

150 lubrikant2

Famotidin, PEG6000, POLYOX303 a lubrikant sa zmiešali a vylisovali, čím sa získali tablety s priemerom 8,0 mm a hmotnosťou 220 mg (obsah famotidinu 40 mg).

Príklad 16 bamidipinhydrochlorid15

TC-5E30

HCO-405

PEG500040

POLYOX303207 lubrikant3

Bamidipinhydrochlorid, TC-5E a HCO-40 sa rozpustili v zmesi voda-metanol (1 : 9). Oddelene sa zmiešal PEG20000 a POLYOX303. S použitím granulátora s fluidnou vrstvou sa táto druhá zmes postriekala uvedeným roztokom. Takto pripravené granuly sa usušili a po pridaní lubrikantu sa zmes vylisovala, čím sa získali tablety s priemerom 9,0 mm a hmotnosťou 300 mg (obsah bamidipinhydrochloridu 15 mg).

Príklad 17 amosulalolhydrochlorid 40 (mg) Pluronic F6840

POLYOX303196 lubrikant4

Amosulalolhydrochlorid, Pluronic F68, POLYOX303 a lubrikant sa zmiešali, premenili na prášok a za sucha granulovali. Granuly sa potom vylisovali, čim sa získali tablety s priemerom 8,5 mm a hmotnosťou 280 mg (amosulalolhydrochlorid 40 mg).

Príklad 18 tamusulsinhydrochlorid 0,2 (mg) D-sorbitol17,8

POLYOX WSR N-60K180 lubrikant2

Tamusulosinhydrochlorid, D-sorbitol a PEO (POLYOX WSR N-60K) boli za mokra granulované s etanolom a vysušené. Do týchto vysušených granúl sa pridal lubrikant a výsledná zmes sa miešala a lisovala, čím sa získali tablety, s priemerom 8 mm a hmotnosťou 20 mg (obsah tamusolosinhydrochloridu 0,2 mg).

Príklad 19 indaloxazinhydrochlorid 60 (mg) sacharóza37

HPMC (90SH30000)180 lubrikant3

Indeloxazinhydrochlorid, sacharóza, HPMC a lubrikant sa zmiešali a za sucha gratulovali. Granuly sa potom lisovali, čím sa získali tablety s priemerom 9 mm a hmotnosťou 280 mg. (obsah indeloxazinhydrochloridu 60 mg).

Príklad 20 formoterolfumarát bezvodá maltóza Carbopol 940 lubrikant

0,16 (mg)

47,84

100

Formoterolfumarát, bezvodá maltóza, Carbopol 940 a lubrikant boli zmiešané a výsledná zmes vylisovaná, čim sa získali tablety s priemerom 7 mm a hmotnosťou 150 mg. (obsah formoterolfúmarátu 0,2 mg).

Príklad 21

AAP 100 (mg)

PEG6000 200

PEO (Polyox WSR N-60K) 300

Acetaminofen (AAP, PEG6000 a PEO (POLYOX WSR N-60K) so strednou molekulovou hmotnosťou 200 miliónov) boli zmiešané v roztieracej miske a pomocou lisu bola zmes vylisovaná pri tlaku 1 tony na razník, čím sa získali tablety s priemerom 11 mm a hmotnosťou 600 mg (obsah AAP 100 mg)·

SK 281042 Β6

Porovnávací príklad 5

ΛΑΡ 100 (mg)

PEO (POLYOX WSR N-60K) 3 40

AAP a PEO (POLYOX WSR HN-60K) boli zmiešané v roztieracej miske a pomocou olejového lisu bola zmes vylisovaná pri tlaku 1 tony na razník, čim sa získali tablety s priemerom 9 mm a hmotnosťou 400 mg (obsah AAP 100 mg)·

1. Rozpúšťači test

S použitím JP dezintegračnej testovacej tekutiny 2 sa uskutočnil rozpúšťači test JP rozpúšťacou metódou 2 (lopatková metóda) pri rýchlosti lopatiek 200 otáčok za minútu. Vzorkovanie bolo uskutočnené vo vopred stanovených intervaloch a AAP v každej vzorke roztoku bol stanovený UV metódou.

2. Test gélovatenia

S použitím JP dezintegračnej testovacej tekutiny 2 bol uskutočnený test gélovatenia JP rozpúšťacou metódou 2 (lopatková metóda) pri lopatkovej rýchlosti 25 otáčok za minútu. Po 2 hodinách boli tablety vybraté a zmeral sa priemer (D obs) časti netvoriacej gél. Z takto získanej hodnoty D obs sa vypočítal index zgélovatenia (G).

3. Dávkovací test u psov

Samci plemena bígl (n = 6) hladní asi 20 hodín boli orálne nadávkovaní prípravkom z porovnávacieho príkladu 5 (AAP 100 mg) alebo prípravkom z príkladu 20 (AAP 100 mg) spoločne s 30 ml vody. Vzorkovanie krvi sa uskutočnilo vo vopred stanovených intervaloch a koncentrácia liečiva v plazme bola určená metódou HPLC/UV.

Výsledky

V rozpúšťačom teste in vitro boli prípravok z porovnávacieho príkladu 5 a prípravok z príkladu 20 v podstate identické v priebehu rozpúšťania, ale prípravok z príkladu 20, ktorý obsahoval hydrofilnú bázu, vykazoval index zgélovatenia väčší ako bol index zgélovatenia prípravku z porovnávacieho príkladu 5.

Keď sa každý z týchto prípravkov podal orálne psom, koncentrácia liečiva v plazme bola znateľne lepšie ustálená v prípade príkladu 21, v porovnaní s porovnávacím príkladom 5. Maximálna koncentrácia liečiva v plazme (C max) po podaní prípravku z príkladu 21 bola v podstate rovná maximálnej koncentrácii po podaní prípravku z porovnávacieho príkladu 5, ale prvý prípravok bol lepší, pokiaľ sa týka AUC a MRT. Navyše po podaní prípravku z príkladu 21 bola koncentrácia liečiva v krvi ustálená na vyššej hladine až do 12 hodín.

Priemyselná využiteľnosť

Prípravok podľa tohto vynálezu absorbuje vodu, aby dosiahol v podstate úplné zgélovatenie počas svojho pobytu v hornej časti tráviaceho traktu a postupuje dolu do dolnej časti tráviaceho traktu podliehajúc stálej erózii a pokračuje v uvoľňovaní liečiva pri ďalšej erózii. Teda tento prípravok poskytuje priaznivé ustálené uvoľňovanie liečiva dokonca v hrubom čreve, ktoré má nízky obsah vody, čím sa zaisťuje uvoľňovanie liečiva trvajúce 6 až 18 hodín (asi 12 až 24 hodín, ak sa započítava uvoľňovanie v homej časti tráviaceho traktu), a teda zaisťuje stálu koncentráciu liečiva v krvi.

Pretože konvenčné prípravky s ustáleným uvoľňovaním uvoľňujú liečivá len v homej časti tráviaceho traktu, trva nie uvoľňovania je asi 6 hodín najviac a následné udržiavanie koncentrácie v krvi je závislé od biologického polčasu vlastnom liečivu. Na rozdiel od toho, ak ide o prípravok podľa predloženého vynálezu, trvanie uvoľňovania liečiva ako takého sa zvýši. V súhlase s tým, aj keď má liečivo krátky biologický polčas a jeho ustálené uvoľňovanie môže byť teda ťažké, môže byť udržiavaná dostatočná koncentrácia v krvi viac ako 12 hodín.

Takto jc prípravok tohto vynálezu schopný ustáliť účinnosť liečiva a počet podaní môže byť znížený. Ďalej postranný účinok liečiva môže byť znížený potlačením rýchleho nárastu jeho koncentrácie v krvi a môže byť udržiavaná konštantná úroveň tohto liečiva v krvi.

Ako bolo demonštrované v uvedených príkladoch, predložený vynález je schopný predĺžiť absorpciu rôznych typov liečiv, ako je acetaminofen, ktorý je neutrálnym liečivom, nikardipinhydrochlorid, ktorý je zásaditým liečivom a diklofenak sodný, ktorý je kyslým liečivom.

Predložený vynález teda zaisťuje farmaceutickú technológiu s veľkou prispôsobivosťou a bez závislosti od fyzikálnych vlastností liečiv.

Claims

1. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jedno liečivo v množstve maximálne 85 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku, aditívum na zaistenie penetrácie vody do jadra prípravku, v množstve od 5 do 80 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku a hydrogélotvomý polymér v množstve od 10 do 95 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku.

2. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že aditívom, ktoré zaisťuje penetráeiu vody do jadra prípravku, je aspoň jedno aditívum s takou rozpustnosťou, že objem vody vyžadovaný na rozpustenie 1 g tohto aditíva je maximálne 5 ml.

3. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaným podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že aditívom, ktoré zaisťuje penetráeiu vody do jadra prípravku, je aspoň jedno aditívum s takou rozpustnosťou, že objem vody potrebný na rozpustenie 1 g tohto aditíva je maximálne 4 ml.

4. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrogélotvomým polymérom je buď polymér s priemernou molekulovou hmotnosťou minimálne 2 milióny alebo polymér s viskozitou minimálne 1000 mPa.s, merané v 1 %-nej koncentrácii vo vode pri 25 °C, alebo zmes dvoch alebo viacerých týchto polymérov.

5. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním podľa nároku 1 alebo 4, vyznačujúci sa t ý m , že uvedený hydrogélotvomý polymér zahŕňa aspoň jeden polyetylénoxid.

6. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaným podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž5vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jedno liečivo v množstve maximálne 80 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku, aditívum na zaistenie penetrácie vody do jadra prípravku v množstve od 5 do 60 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku a hydrogélotvomý polymér v množstve od 15 do 90 % hmotnostných vzhľadom na celkové množstvo prípravku.

SK 281042 Β6

7. Prípravok hydrogélového typu s ustáleným uvoľňovaním podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 6, vyznačujúci sa tým, že liečivom je nikardipinhydrochlorid.