JPH0334927A - 潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分り’Ｆ） 本発明は、潰瘍性大腸炎およびクローン病の治療に有用
な医薬組成物に関する。さらに詳しくは、有効成分とし
て５−アミノザリチル酸もしくはザラゾスルファピリジ
ンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩、結合剤として
キトザン、さらに必要に心じて腸溶性高分子物質を含有
することを特徴とする潰瘍性大腸炎およびクローン病治
療用経口投勾組成物に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）潰瘍
性大腸炎（Δ、原因が不明な結腸の慢性炎症疾病であり
、クローン病は、潰瘍性大腸炎と関連した領域的腸炎ま
たは大腸肉芽腫症として知られた疾病である。潰８ト１
性大腸炎１５よびクローン病の薬剤治療に通常用いられ
ている薬剤として、５アミノザリヂル酸、１ツよびザラ
ゾスルフγビリノンが知られている。これらの薬剤（Ｊ
、経１１また（」θ。

腸により投勺されるものであるが、一般に１１．胆投与
は難しく、経口で投うした場合でも、薬剤が胃や小腸で
放出されると副作用を示したり（ザラゾスルファピリジ
ン）、薬剤が分解して有用ＰＬ　７．１′いし有効性の
低下を招く（５−アミノサリチル酸）ので、小腸下部な
いし大腸においてのみこれらの薬剤を放出し、他の部位
ては薬剤の放出か起こらない製剤の開発か特に欧米を中
心にし一ζ進められている（たどえば特公表昭５８−５
０１１７４　ｒ−、’および特公表昭５７　５００４３
２　％各明細書参照）。

しかしながら、現在開発されている薬剤（」い４″れし
小腸ての薬剤放出コントロールが未だ充分ではなく、た
とえば」１記公報記載の発明で（Ｊ小腸での薬剤放出が
約５０％と依然高比率で起きている。

従って、小腸下部ないし大腸においてのみ薬剤の放出か
起こり、他の部位（１’￥や小腸の大部分など）では薬
剤の放出が起こらないようにコントロールされた製剤の
開穴か依然強く甲まれている。。

（課題を解決４−るための手段） かかる情況のもと、本発明者らは」二足効果を有する製
剤を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、キトサンを結合
剤として用いれば所望の効果が得られることを見だし、
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、有効成分として５−アミノサリチ
ル酸もしくはザラゾスルファピリジンまたはそれらの薬
学的に許容し得る塩および結合剤としてキ）・ザンを含
有することを特徴と一４′るｉｊｊ　Ｕ　ｆＬ大腸炎お
よびクローン病治療用経口投与組成物を提供するもので
ある。

本発明の医薬組成物は、有効成分の５−アミノサリチル
酸もしくはザラゾスルファピリジンまたはそれらの薬学
的に許容し得る塩に結合剤としてキトサンを組合わＵ゛
たものであるが、これを経口にて投与すると、キトサン
は胃ないし小腸では消化されないため組成物はそのまま
の形態で通過し、従って、有効成分も胃、小腸内に放出
されることなく組成物中に残留する。しかし、いったん
大腸内に入ると、組成物中のキトザン（」大腸内に１）
２息する腸内細菌、とりわけ大腸菌の栄養分となって食
われ、組成物の崩壊が始まる。これに伴って有効成分の
放出も開始され、かくして、胃、小腸内ては放出されず
、大腸内でのみ放出が可能という本発明の効果が遠戚さ
れる。

本発明の医薬組成物に使用するキ］・ザンは、キチンを
脱アセデル化して得られる、希有機酸溶酸に溶解可能な
高分子であり、市販されていて容易に入手−４ることか
できる（たとえば、１１本化薬（株）製のカヤミノク）
。

本発明の医薬組成物は、−１−記倚効成分とキトサンど
から常法によって製造することができ、たどえば、キト
ザンを酢酸なとの有機酸の水溶液に溶解した後、有効成
分、および賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等の各種添加物の屁
合物中に加えて顆粒または細粒とすればよい。

本発明の医薬組成物の剤形は特に制限がないが、顆粒剤
および細粒剤が好ましい。

本発明の医薬組成物には、−ヒ記有効威分およびキトサ
ンに加えて、さらに腸溶性高分子物質を含有させること
ができ、ぞうり−ることによって一層強固な顆粒または
細粒が得られる。かかる腸溶性高分子物質の具体例とし
て（Ｊｌ、ヒトロキンプロピルメヂルセルロースフタレ
ート（以下、ＨＰＭＣという）、ヒトロキンプロピルメ
チルセルロースアセテートサクンネート（以下、ＨＰ　
Ｍ　ＣＡ　Ｓという）、フタル酸酢酸セルロース（以下
、ＣＡＰという）などが挙げられる。製剤に際しては、
常法に従い、これらの腸溶性高分子物質の１種または２
種以」二をエタノール水溶液等に溶解して加えればよい
。

各成分の組成物中における使用量としては、顆粒、細粒
等の固形分全量に対して、キトサンは１〜２０重量％、
有効成分である５−アミノサリチル酸もしくはサラゾス
ルファピリジンまたはそれらの塩は６０〜９８重量％、
腸溶性高分子物質は１〜２０重量％、好ましくは５〜１
５重量％である。

組成物中に使用する賦形剤としては、顆粒等の製造に通
’／：ｊ’　（山川づ′るもの、たとえばデンプン、乳
糖なとが挙げられる。滑沢剤については必ずしし必要と
はしないか、添加する場合に（ま、たとえばステアリン
酸マグネシウムなとを使用することかできる。崩壊剤は
必ずしも加える必要はないか、添加する場合にはカルポ
キンメチルセルロースカルノウム（ＣＭＣカルシウム）
等を使用することかできる。

顆粒または細粒としての本発明の医薬組成物には、さら
に高分子化合物を用いて被膜を施すことができる。かか
る、“１フｊ分子化合物の具体例として（Ｊ１ヒドロキ
ンプロピルメヂルセルロース（以下、ＨＰＭＣという）
、メチルセル〔アース、エチルセルロース、ＨＰ　Ｍ　
ＣＰ、０１）ＭＣＡＳ、　ンエラック、オイドラギット
し、オイトラギソトＳ１オイドラギットＥなとが挙げら
れる。これらの被膜は、顆粒等の重量に対して０．１〜
３倍程度の重量にて施すことが好ましい。

以上述へたように、本発明の医薬組成物は、胃ないし小
腸においては崩壊しないが大腸においては大腸菌等の腸
肉細閑による分解を受けるため、有効成分の放出は胃な
いし小腸では起こらず大腸に達した時点で初めて起こる
という作用効果を奏する。

つぎに本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する
が、本発明はこれら（こ限られるものではムい。

実施例１ ５−アミンサリチル酸およびキトザン含有顆粒剤の調製 キトサン（５ｇ）を酢酸（２，５ｙ）および水（２２゜
５ｇ）の混合物中に溶解し、得られた溶液を５−アミノ
サリチル酸（１００ｇ）、乳糖（１０ｇ）およびステア
リン酸マグネシウム（２，５ｇ）よりなる混合粉末に加
えて練合し、押し出し造粒機を用いて直径ｆｉｘの円柱
状顆粒を調製した。これを約４０℃の乾燥機で乾燥した
後、パワーミルにて粉砕し、目の開きがＩＩｌ！ｍおよ
び６００μ尻のふるいを用いて分級して、５−アミノサ
リチル酸およびキトザンを含有する顆粒剤を得た。

実施例２− ザラゾスルファビリジンおよびキトザン含有顆粒剤の調
製 ５−アミノサリチル酸（＋００？）の代イつりにザラゾ
スルファピリジン（ｌｏａｇ）を用いた他は実施例１と
同様にして、ザラゾスルファピリジンおよびキトサンを
含有する顆粒剤を得た。

実施例３ ５−アミノサリチル酸、キトサンお上びｌ−Ｉ　Ｐ　Ｍ
　ＣＡＳ含有顆粒剤の調製 キトザン（５ｇ）を酢酸（２，５ｇ）および水（２２５
ｇ）の混合物中に溶解し、得られた溶液を５−アミノサ
リチル酸（１００９）、乳糖（＋Ｏｙ）およびステアリ
ン酸マグネシウム（２，５ｆ１）よりなる混合粉末に加
えて練合した。つぎに、Ｉ−１１）　Ｍ　ＣＡ　Ｓ　（
１０ｇ）を水（５ｇ）およびエタノール（１５ｇ）の混
合物に溶解し、得られた溶液を上記練合物に加えてさら
に練り、以下、実施例１と同様にして５−アミノサリチ
ル酸、キトサンおよびＨ１）　Ｍ　ＣＡ　Ｓを含有する
顆粒剤を得た。

実施例４ ザラゾスルファピリジン、キトサンおよびＨＰＭＣＡＳ
含有顆粒剤の調製 キトサン（５ｇ）を酢酸（２，５ｇ）および水（２２５
ｇ）の混合物中に溶解し、得られた溶液をサラゾスルフ
ァピリジン（１００ｇ）、乳糖（１０ｇ）およびステア
リン酸マグネシウム（２，５ｇ）よりなる混合粉末に加
えて練合した。つぎに、ＨＰＭＣＡＳ（１０９）を水（
５ｇ）お上びエタノール（１５ｇ）の混合物に溶解し、
得られた溶液を上記練合物に加えてさらに練り、以下、
実施例１と同様にして５−アミノサリチル酸、キトサン
およびＩ−Ｉ　Ｐ　Ｍ　ＣＡ　Ｓを含有する顆粒剤を得
た。

実施例５ 実施例１〜４において、目の開きが１ｍｍおよび６００
μ灰のふるいの代わりに５００μｎおよび１０５μｍの
ふるいを用いて分級した他は同様の操作を行って、各組
成の細粒剤を得た。

実施例６ １１ＰＭＣＡＳ（３００ｇ）およびクエン酸ｌ・す」゛
−デル（３０り）をエタノール（２０００ｇ）および水
（ＩＯ００１１）の混合物に溶解しノこ溶液を用い、実
施例３で得た顆粒剤に流動層コーティングを施して、顆
粒１００ｇ当たり被膜５０ｇを打する顆粒剤を得ノこ。

Ｘ夜耽２− オイトラギッｌ−１７（４５０ｙ）ｊ；よびボリニーヂ
レングリコール４００（４５ｇ）をエタノール（３００
０いに溶解した溶液を用い、実施例４て得た顆粒剤に流
動層コーティングを施して、顆粒１００ｇ当たり被膜１
０ｇを有する顆粒剤を得た。

匙較例１ ポリビニルビ［ノリトン（０，８７＆）を水（１５ｉ＋
りに溶解し、得られた溶液を５−アミノザリヂル酸（４
０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０，６２ｇ）、タ
ルク（＋Ｏ／Ｉｇ）Ｊづ、］；び乳糖（７，６／１７）
よりなる混合粉末に加えて練合し、以ド、実施例Ｉと同
様にして顆粒剤を得た。

試験例Ｉ １ 実施例１．３および６および比較例１て得た顆粒剤を用
い、第十−改正薬局方溶出試験第１法（回転バスケソ）
”ｉｌ）に準じて溶出試験を行った。試験肢として崩壊
試験第２１（ｐＨ６，８Ｘ第１図）またはリン酸塩緩衝
液（ｐＨ７、４，）　（第２図）を用いた。

５−アミノザリヂル酸の定量は、紫外吸光光度計を用い
、３０５分ｍにおける吸光度を測定することにより行っ
た。試料は、５．１５．３０．６０．９０．１２０分、
以後は６０分間隔てＩｍＱずつ分取し、これを０．ＩＮ
塩酸（９７１Ｃ）に加え、崩壊試験第２液またはリン酸
塩緩衝液（Ｉ　ｒｔｔＱ）にＯ，ＩＮ塩酸溶液（９πｇ
）を加えた溶液に５−アミノサリヂル酸をそれぞれ１．
　Ｈｌｏ　、　５　ｚｒｔｇおよび０．２５ｍｙずつ溶
解した溶液の吸光度より作成した検量線を用いて原皮を
求め、顆粒中の５−アミノザリチル酸含量との比を求め
て溶出率を算出した。結果を第１図Ｊｊよび第２因に示
づ′１、 ス翳剋え 実施例６て得た顆粒剤を用い、２４時間絶食した９１１
５匹に、１担当たり１０個の顆粒剤を投２ Ｌ′３（−１投勺４時間後に開腹し、顆粒の存在するｌ
ｊ′ｊ化管部化上部位個数を測定した。同様にして、投
与５、ｌよび７時間後についてし測定したａ　ｌｌ：１
果を第３図に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明の組成物の溶出率の経時
変化を、キトザンを用いなし）従来の組成物と比較して
示すグラフ、第３図は、本発明の組成物の投ｊ後におけ
る消化管内での存７目オζ位、！５よび個数を示すグラ
フである。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）有効成分として５−アミノサリチル酸もしくはサ
   ラゾスルファピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得
   る塩および結合剤としてキトサンを含有することを特徴
   とする潰瘍性大腸炎およびクローン病治療用経口投与組
   成物。
2. （２）さらに腸溶性高分子物質を含有する請求項（１）
   記載の組成物。
3. （３）腸溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチル
   セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
   ロースアセテートサクシネートおよびフタル酸酢酸セル
   ロースよりなる群から選ばれた１種または２種以上であ
   る請求項（２）記載の組成物。
4. （４）有効成分の５−アミノサリチル酸もしくはサラゾ
   スルファピリジンまたはそれらの薬学的に許容し得る塩
   の含量が６０〜９８重量％であり、結合剤のキトサンの
   含量が１〜２０重量％である請求項（１）記載の組成物
   。
5. （５）腸溶性高分子の含量が１〜２０重量％である請求
   項（２）または（３）記載の組成物。