JPH0251402B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ジピリダモール溶液を標準製剤とし
た場合の相対的バイオアベイラビリテイーが100
％以上で、個人間および個人内血中濃度の変動が
小さい、新規な経口投与用ジピリダモール製剤に
関する。この新規な製剤は薬物速度論上、従来の
製剤に比して特殊な利点を提供する。 ジピリダモール、すなわち２，６−ビス（ジエ
タノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミ
ド〔５，４−ｄ〕ピリミジンは有用な活性物質
で、何年間も使用されてきた薬剤である。しかし
ながら、この活性物質を含む従来の製剤は、ジピ
リダモールの特殊な物理的性状のため、特定の適
用法においては多くの欠点が知られている。 ジピリダモールは酸性メジウム中でのみ易水溶
性であるので、その固体製剤は酸性範囲に十分長
い時間維持されないと、固体製剤が溶液にならな
いし、したがつて吸収されない。すなわち、溶解
度したがつて吸収は胃および上部腸管での保持時
間とそのPH値によつて著しく変動する。この結
果、試験対称の固有運動性、患者の胃および腸の
PH、食物摂取が吸収に大きな影響を与え、個人間
および個人内に血中濃度の著明な変動を生じるこ
とになる（第１図参照）。少数の患者ではあるが、
実際に吸収は起こらなかつたといつていいほど、
低い血中濃度を示す場合もある。 本発明は活性物質を急速に放出する、即時型の
新規なジピリダモール製剤を提供するものであ
り、ジピリダモールまたはその酸付加塩１モル
と、それと緊密に混合された経口的に適用可能な
酸性賦形剤少なくとも５当量、ならびに所望によ
り他の慣用の添加剤を含有する。このジピリダモ
ール製剤は胃腸管の生理条件と無関係に（たとえ
ばPH、緩衝作用および胃腸管の運動性と無関係
に）、ジピリダモールの高い、再現性のあるバイ
オアベイラビリテイーを達成できる。 酸性ジピリダモール溶液は、活性物質が溶解し
ているので、投与剤型としては最善であり、完全
な吸収と著しく高いバイオアベイラビリテイーが
期待できる。したがつて、ある製剤の品質は、そ
の物質の溶液と比較した相対的バイオアベイラビ
リテイーによつて示されるのが普通である。この
目的では、血中濃度曲線（AUC）下の面積を求
め、溶液（100％）の場合の面積と比較する。し
かしながら、本発明の固体剤型を用い、酸性ジピ
リダモール溶液と比較したところ、全く驚くべき
ことに、理論的に可能な限界100％を越えて、140
〜150％という相対的バイオアベイラビリテイー
が得られたのである。 放射標識ジピリダモールを用い、これを酸性溶
液として静脈内投与および経口投与した場合の結
果から、次のように結論することができる。 生体に溶解型として投与しても、ジピリダモー
ルは完全には吸収されず、約60〜70％が吸収され
るにすぎない。この吸収比は両投与経路における
尿中排泄の比較のみでなく、クリアランスの計算
からも求められる。 英国特許出願公告第2039737A号の例８には、
ジピリダモール0.5Kgおよびフマール酸0.25Kgか
らなる顆粒およびその製造方法が記載されてい
る。ジピリダモール１モルにフマール酸４当量が
使用されている。この例を追試したところ、フマ
ール酸は１モルのジピリダモールに４当量と過剰
に存在するにもかかわらず、得られた顆粒のPH非
依存性溶解度は全く満足できるものではなかつ
た。第２図に示すように、この顆粒からの活性物
質の放出は１時間後わずか10％で、約６時間後に
約100％に達したにすぎなかつた。この顆粒およ
び上記特許に記載の方法は、ジピリダモールの徐
放性剤型に関するものといわざるを得ない。本発
明による剤型は、それと異なり、投与後約30分か
ら２時間で、再現性の高い血中濃度と最高のバイ
オアベイラビリテイーを示す。 さらに、本発明の剤型は、ジピリダモールまた
はその酸付加塩を、ジピリダモール１モルに対
し、生理的に無害な、酸性反応を示す物質少なく
とも５当量の割合で過剰に加え、緊密に混合した
点で新規である。さらに過剰の酸を加えること
で、ジピリダモールのバイオアベイラビリテイー
が急激に有意な上昇を示すことは全く予期し得な
かつたことである。 ジピリダモールの溶解性または溶解速度と酸の
添加量の関係を各用量ごとに検討した。以下の２
表はジピリダモールのフイルムコート錠１錠中に
各種の量の酒石酸またはフマール酸を添加してこ
の関係を調べた結果である。錠剤は米国薬局法
XXパドル法により、PH６の希釈McIlvain緩衝液
500ml中100rpmにおいて、in vitroで試験した。 フマール酸含有ジピリダモールフイルムコー
ト錠のPH６希釈緩衝液中におけるin vitro放
出速度 （１錠中ジピリダモール含量75mg）

【表】 酒石酸含有ジピリダモールフイルムコート錠
のPH６希釈緩衝液中におけるin vitro放出速
度 （１錠中ジピリダモール含量75mg）

【表】 比較的に少ない絶対量でのみ存在し、完全に溶
解したジピリダモールが実際の溶解度の20倍まで
の濃度の強力な過飽和溶液を形成し、しかもこの
現象がとくに、ジピリダモール１モルに対し酸性
反応を示す物質５当量以上の存在下に起こるとい
うことは予期し得なかつた。本発明における新規
剤型のin vivo試験では（第１図および第２図参
照）、本発明の剤型を用いた場合、酸性溶液に比
し約150％のバイオアベイラビリテイーを達成で
きることが示された。さらに、本発明の剤型で
は、溶解度がPHに依存しないので、放出プロフイ
ル、したがつて血中濃度も、バイオアベイラビリ
テイーの低下を生じないでコントロールできると
いう利点がある。 溶液に比し約150％という相対的バイオアベイ
ラビリテイーの上昇の驚くべき発見は、活性物質
の過飽和のさらに高い濃度の溶液が生成したとい
う事実によるものと思われる。ジピリダモールを
溶液として投与した場合、活性物質の一部は、完
全に吸収される前に腸の上部ですでに溶液から析
出していることが考えられるが、これは過飽和溶
液では起こらない。酸性の胃から腸へ通過する間
に、ジピリダモールの溶解度は1000分の１以上に
低下し、たとえばPH7.0では、ジピリダモールの
溶解度は１中約１mgにすぎない。PH約4.0から
ジピリダモールの溶解度は、血中にジピリダモー
ルの移行をみなくなるほど低下する。 ジピリダモールは可逆性の作用をもつ物質であ
り、すなわち、治療効果は血中濃度が十分に高く
維持されている間だけしか続かないので、本発明
はジピリダモールの治療効果を改善する。すなわ
ち、本発明の新規な剤型は、従来の製剤に比べて
次のような利点を有するものである。 １ 高いバイオアベイラビリテイー ２ 高い治療的信頼性。ひとつには従来の剤型の
特徴であつた個人間および個人内の変動が小さ
くなることと、第二は不適切な血中濃度（たと
えばジピリダモールを普通ではほとんど吸収し
ない、第３図に示したような患者の場合）が回
避されることによる。 ３ 放出のコントロールによる、治療効果の改善
と高用量における副作用の回避（第２図参照）。 ４ 高いバイオアベイラビリテイーによつて投与
量を減少させることができる場合がある（第４
図は、投与量を50mgに減らしても生物学的同等
性が得られることを示している）。 ジピリダモールの相対的バイオアベイラビリテ
イーの著しい上昇は、経口投与のための各種の医
薬剤型において実現できる。高い血中濃度を得る
のに必須な要件は適当な酸性賦形剤の選択とジピ
リダモールとの配合比である。 広範な試験の結果、ジピリダモールのバイオア
ベイラビリテイーを有意に改善するためには、ジ
ピリダモール１モルに対して酸性賦形剤を少なく
とも５当量が必要である。ジピリダモールに対す
る酸性賦形剤の量、それ自体に上限はなく、あま
り大量を使用しすぎると容易に嚥下できるジピリ
ダモールの経口投与製剤の製造が不可能になると
のいう点で制限を受ける。ジピリダモール１モル
に対して酸性賦形剤10〜30モルの割合で用いるの
が好ましい。ジピリダモールの酸付加塩とはジピ
リダモールと無機酸または有機酸との医薬的に許
容される反応生成物である。この種の適当な酸は
本技術分野の熟練者によく知られたもので、たと
えば塩酸、酒石酸、クエン酸が包含される。酸性
賦形剤として適当な物質には医薬的に許容される
有機の食用になる酸、有機および無機塩の多くが
包含される。たとえばクエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、アスコルビン酸、フマール酸、コハク酸およ
びアジピン酸等、上述の酸の一カリウムまたはナ
トリウム塩たとえばクエン酸−カリウムおよび酒
石酸−カリウム、さらに硫酸水素ナトリウムおよ
びベタイン塩酸塩を挙げることができる。場合に
より、水の存在下に加水分解して酸を形成する無
水物、たとえば無水コハク酸、無水グルタル酸ま
たはＤ−グルクロン酸ｒ−ラクトンもジピリダモ
ールの溶解度を上昇させるために使用できる。フ
マール酸を含有する製剤が好ましい。これらの製
剤は長期間安定に保存することができる。 経口投与に適した固体ジピリダモール製剤がき
わめて簡単に製造できることは、全く予期し得な
かつたし、本技術分野における熟練者にとつても
驚きである。本発明によれば、ジピリダモールま
たはその酸付加塩とフマール酸を、結合剤を用い
または用いないで単純に混合し、ついでこの混合
物を打錠機またはローラーコンパクターで圧縮す
ることによつて、好ましいジピリダモール製剤が
得られる。圧縮生成物を、乾式顆粒化装置で再び
破砕して硬質ゼラチンカプセルに充填することも
できる。酸性賦形剤の量、その性状、乾燥顆粒粒
子径の分布が至適血中濃度を達成するために重要
である。 また、ジピリダモールまたはその酸付加塩は酸
性賦形剤とともにペレツトに調製し、径0.1〜2.0
mm（好ましくは0.5〜1.0mm）のペレツトを選び、
硬質ゼラチンカプセルに充填することもできる。 ジピリダモール顆粒およびペレツトはコーテイ
ングを施こし、胃腸管内で２時間にわたり活性物
質の少なくとも90％が放出するように調整するこ
ともできる。 活性物質は酸性賦形剤のほか、直接錠剤中に使
用できる他の添加剤、滑沢剤と合し、直接打錠で
きる混合物とすることもできる。この混合物を打
錠して核とし、ついでラツカーまたはコーテイン
グ剤で被覆して臭気を隠す。 活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤と
ともに、湿潤または乾燥状態でまず顆粒化し、さ
らに賦形剤を加えたのち、この顆粒を核に打錠す
ることもできる。またさらに、活性物質と慣用の
賦形剤を湿式法または乾式法でまず顆粒化し、つ
いで酸性賦形剤および滑沢剤を加え、次にこの混
合物を圧縮して核錠とする方法も可能である。 フマール酸はとくに適当な酸であることが明ら
かにされている。フマール酸は生理的に全く無害
で、打錠が容易で、ジピリダモールと合しても吸
湿性の混合物とならない。とくにその溶解度の低
い点が本発明に重要である。胃腸管内で顆粒粒子
は十分な酸性球小体で包囲されていて、この中
で、本来溶けにくいジピリダモールが安全かつ完
全に溶解される。 医療上、ピークが低く幅の広い最高血中レベル
が所望の場合は、種々の製剤上の変更が可能であ
る。例１および２から明らかなように酸の添加量
を増加させればジピリダモールの放出が加速さ
れ、低下させれば（例２）活性物質の放出は遅延
する。 ジピリダモール顆粒の性状は、水に易溶性の結
合剤たとえばPVP、水の存在下にコロイドを形
成する賦形剤、撥水性賦形剤を、ジピリダモール
と酸性賦形剤に加えることによつて変えることも
可能である。例３および４における活性物質の放
出結果から明らかなように、活性物質の放出を約
２時間まで遅延させることもできる。 一方、ジピリダモールの血中濃度を急速に上昇
させる必要がある場合には、用いる酸の種類を変
え、酸の添加量を増し、顆粒の粒子径を小さくす
る（表面積を大きくする）ことが有利である。溶
解度の高い酒石酸、クエン酸、リンゴ酸およびア
スコルビン酸はとくに、放出メジウムのPHに無関
係にin vitroでは５分以内でジピリダモールを完
全に溶解させる（例６参照）。 ジピリダモールまたはその酸付加塩と酸は全く
容易に錠剤にすることができる。慣用の錠剤製造
用賦形剤の存在下にも、錠剤製造時の圧縮操作で
活性物質と添加した酸の十分に緊密な機械的結合
が達成できる。酒石酸40または80mgとジピリダモ
ール75mgからなる錠剤（前出の表参照）や、同量
の活性物質とフマール酸それぞれ60および120mg
を含有する例11および例12の錠剤の例を挙げるこ
とができる。臭気の問題から、錠剤はすべて、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースの薄い被膜で
コーテイングした。操作性を改善するため（また
湿気に対する保護の目的で）、例10では被覆酒石
酸を用いた。in vitroでの溶出試験によれば、こ
の生成物と被覆を施していない酒石酸の間に有意
の差はなかつた。 以上述べたことから、添加賦形剤の性質および
量、酸性賦形剤の性質および量、ならびに製造方
法（顆粒の粒子径）によつて、活性物質ジピリダ
モールの放出を医療上の要求に応じて広範囲にコ
ントロールできるが自明であろう。 使用された賦形剤、すなわちポリビニルピロリ
ドン、水添ヒマシ油およびポリアクリル酸に加え
て、メチルー、エチルー、ヒドロキシエチルー、
ヒドロキシプロピルメチル−セルロースのような
賦形剤も使用できる。さらに所望の放出を達成す
るために、ジピリダモールまたはその酸付加塩か
らなる混合物を、有機溶媒に溶かした脂肪、また
は胃液抵抗性のラツカーたとえばセルロースアセ
テートフタレート、シエラツクおよびヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートで顆粒化
し、ついで圧縮、再び顆粒に破砕することもでき
る。 医療上、ジピリダモールの高投与量が必要で、
しかも副作用の可能性から高い血中濃度ピークを
避けたい場合は、本発明のたとえば例８および例
９に記載した剤型が適している。100mg以上の用
量のジピリダモールを、急速に血中濃度ピークに
到達させることなく、最高血中濃度をより長時間
に維持させることが、この剤型によつて可能にな
る。この剤型では活性物質の放出が１〜２時間に
わたつてコントロールされているので、小さな粒
子はすでに大部分、PH範囲が4.0以上の十二指腸
に達している。 したがつて、この剤型では、活性物質をそれが
ほとんど溶けないPHメジウム中で放出させなけれ
ばならない。ジピリダモールの放出がさらに遅
れ、ジピリダモールの一部がさらに低位の腸に達
すると、溶解も吸収も全く保証できなくなる。本
発明によれば、酸性賦形剤の性質および量、添加
剤の性質および製造方法の間の関係を活性物質の
所望の放出速度に応じて正確に適合させることに
よつて、ジピリダモールの至適吸収を実現するこ
とができる。 本発明の剤型のヒトによるin vivo試験 すべての試験は健常被験者を用い、大部分はク
ロスオーバー法によつた。ジピリダモールは尿中
にはわずかしか排泄されないので、生物学的パラ
メーターとしては血漿濃度を用い、螢光法によつ
て測定を行つた。例１，６，８，10，11および12
に記載した剤型について、ヒトでの試験を行つ
た。しかしながら、遅延放出型でない本発明の新
規な経口用剤型ではin vivo試験の結果にほとん
ど差がないので、以下の図には例１，６および８
の結果のみを示す。 第１図には、ジピリダモール75mgの溶液を12名
の試験対象に投与したのちの血漿濃度を、例１に
したがつて製造したカプセルの場合と比較して示
す。カプセルの溶解のために生じたと思われる短
い潜時ののち、本発明の新規な剤型の方が平均し
て高い値を示すことがわかる。 第２図は放出をコントロールした場合で、最高
血中濃度は市販の剤型に比べわずかに高いのみで
あるが、この最高値はかなり長時間持続する。す
なわち、ジピリダモールの治療効果は、この剤型
によつて延長され、しかも副作用の危険は増大す
ることがない。個々の被験者の血中濃度を検討す
ると、市販の剤型で低値を示す者および時にみら
れる非吸収者で、とくに著しい血漿濃度の上昇が
観察され（第３図参照）、一方、市販の剤型でも
良好な血漿濃度を示した被験者では、比較的わず
かな上昇をみたのみであつた。したがつて、従
来、治療を困難にしていた血漿濃度の変動は有意
に低下した。これは標準市販剤型と本発明の剤型
との変動係数を比較することによつても明らかで
ある（第１表）。0.25時間後の値（この値はカプ
セルの溶解によつて決定される）を除いて、新規
剤型の変動係数は約60％低値を示している。

【表】

【表】 第４図は、新規な剤型によれば、現在市販され
ている剤型に相当する血漿濃度を得るには、用量
を75mgから50mgに、すなわち33％低下させること
ができることを示している。 各図中、MCG／MLはμg／ml、MGはmgを表
す。 次に本発明を以下の実施例により詳細に説明す
る。 例 １ ジピリダモール３Kgをフマール酸6.3Kgと混合
し、この混合物を15％ポリビニルピロリドン−ア
ルコール溶液２Kgで湿潤させる。40℃で乾燥した
のち篩過し、この顆粒をポリビニルピロリドン粉
末300ｇおよびステアリン酸マグネシウム100ｇと
混合する。この混合物を圧縮して大きな錠剤を形
成させたのち、乾式顆粒化装置で破砕し、篩過す
る。0.4〜1.0mmの大きさの顆粒の分画を用い、硬
質ゼラチンカプセルに充填する。 活性物質ジピリダモールのin vitroにおける放
出：条件：米国薬局法XX−パドル法、37℃、
100回転／分（とくに指示のない限り、in vitro
の放出はこの条件下に実施する） PH1.2：米国薬局方胃液 PH4.0，6.0：McIlvain緩衝液 重量：ジピリダモール含量75mg

【表】 例 ２ ジピリダモール45Kg、フマール酸45Kgおよびポ
リビニルピロリドン９Kgをキユーブミキサー中で
20分間混合する。ステアリン酸マグネシウム0.5
Kgを加え、混合物をさらに５分間撹拌する。次に
この混合物をローラーコンパクター上に通じ、ロ
ーラーコンパクターは乾式顆粒化装置ついで篩過
装置に連結する。0.4〜1.0mmの分画を用いる。も
つと細かい粒子は再循環し、再び圧縮する。 顆粒を適当な硬質ゼラチンカプセルに所要量充
填する。

【表】 例 ３ ジピリダモール30Kg、フマール酸30Kg、ポリア
クリル酸（商品名Carbopol 940）29Kgおよびス
テアリン酸マグネシウム１Kgを例２に記載したと
同様に処理して顆粒に調製する。

【表】 例 ４ ジピリダモール2.5Kg、フマール酸5.0Kg、水添
ヒマシ油（商品名Cutina HR）1.3Kgおよび焼成
ケイ酸（商品名Aerosil）0.1Kgを例１に記載した
と同様に処理して顆粒を調製する。

【表】 例 ５ ジピリダモール8.5Kgをベタイン塩酸塩9.0Kgと
混合し、混合物をポリビニルピロリドン10％のイ
ソプロパノール溶液で湿潤させる。40℃で乾燥
後、篩過し、この顆粒をステアリン酸マグネシウ
ム100ｇおよび焼成ケイ酸（Aerosil）230ｇと混
合する。この混合物を圧縮して錠剤とし、これを
顆粒に破砕し、0.4〜1.2mmの分画を使用する。

【表】 ベタイン塩酸塩の代わりに硫酸水素ナトリウム
を用いても、ほぼ同じ結果が得られる。 例 ６ 粒子径0.5〜0.8mmの扁球状結晶の酒石酸200Kg
を回転容器中で５％ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのアルコール溶液と混合する。 10％ポリビニルピロリドンのアルコール溶液を
加えて湿潤させたのち、ジピリダモール８部とフ
マール酸２部の微粉化混合物を、生成したペレツ
トが再び自由に流動するようになるまで散布す
る。短時間の乾燥相をおいたのち、粘着性溶液を
再びスプレーし、ついでさらに粉末を加える。こ
の方法で計150Kgの粉末混合物を加え、粘着性溶
液は約75Kgを要する。活性物質のペレツトの大き
さは0.6〜0.9mmで、活性物質33％および有機酸64
％を含有する。最後の粉末添加ののちに、ペレツ
トを完全に乾燥させる。

【表】 最初に用いる核としては、細かい蔗糖ペレツト
（糖菓）または以下の酸性物質、すなわちクエン
酸、アスコルビン酸、リンゴ酸もしくはコハク
酸、硫酸−水素ナトリウム、ベタイン塩酸塩、上
述の多塩基有機酸の−ナトリウムもしくはカリウ
ム塩も利用できる。 粉末混合物の酸性成分としては、フマール酸ば
かりでなく、上述の酸性物質がすべて使用でき
る。とくにフマール酸、コハク酸、ベタイン塩酸
塩が好ましい。これらの酸性物質の混合物を用い
ることもできる。 ジピリダモールと核に用いる酸性成分の混合比
としては、上述の割合の８：２のほかに、10：
１、９：１、７：３、６：４、５：５、４：６、
３：７、２：８、１：９などとすることができ
る。この出発核に適用する粉末混合物の量も変化
させることができる。しかしながら、ジピリダモ
ール１モルに対して少なくとも５当量の酸性賦形
剤がペレツト中に含まれるように注意すべきであ
る。 例 ７ 流動化ベツド顆粒化装置に、ジピリダモール14
Kg、焼成ケイ酸（商品名Aerosil）0.5Kg、トーモ
ロコシデンプン0.7Kg、ポリエチレングリコール
粉末6000（2.5Kg）およびコハク酸25Kgをとり、70
℃で２時間撹拌する。冷却後、混合物を1.0mmの
篩に通し、ステアリン酸マグネシウム0.4％を加
え、得られた混合物を硬質ゼラチンカプセルに充
填する。

【表】 コハク酸の代わりに、フマール酸、硫酸水素ナ
トリウムおよび酒石酸水素ナトリウムも使用でき
る。ジピリダモールと酸または酸性塩の割合は、
混合物の組成を変更して特定の範囲内に維持す
る。 例 ８ 例６によつて得られた活性物質ジピリダモール
のペレツト1.9Kgを、バツフルプレート付急速回
転コーテイング容器にとり、アセトン／イソプロ
パノール１：１中10％ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート（商品名HP55）溶液でス
プレーする。可塑剤としてトリアセチンを加え
る。 ４重量％のコーテイングを施した場合の活性物
質の放出は次のとおりである。

【表】 例 ９ ジピリダモール５Kg、ポリエチレングリコール
粉末6000（2.5Kg）、フマール酸３Kg、酒石酸２Kg
および焼成ケイ酸（商品名Aerosil）0.3Kgから顆
粒を調製する。篩過後、ステアリン酸マグネシウ
ム0.2Kgを加え、混合物、重量260mgの両凸中心錠
に圧縮する。ジピリダモールの含量は100mgであ
る。中心錠の粉末を完全に除去したのち、コーテ
イングパン中で分散膜を形成させる。中心錠はア
セトン／イソプロパノール１：１中にメタクリル
酸−メタクリル酸エステル共重合体（Eudragit
Ｓ ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート（HP55 ）を２：８の割合で溶液した
液でスプレーする。乾燥ラツカー成分に対し25％
のポリエチレングリコール6000を可塑剤として加
え、所望により、着色ラツカーおよびタルクを加
える。４重量％のコーテイングを施した場合、次
のような放出データが得られる。

【表】 例 10 １錠中酒石酸80mg含有ジピリダモールフイルム
コート錠 １錠中含量： ジピリダモール 75mg （ジピリダモール塩酸塩80mgに相当） 酒石酸 80mg 錠剤賦形剤 全量250mgとする 製 法 活性物質と、滑沢剤を除いた錠剤賦形剤とを水
性顆粒に調製する。生成した顆粒に滑沢剤ならび
にポリビニルピロリドンとタルクでコーテイング
した酒石酸を加え、圧縮用の最終混合物とする。
この混合物から径８mmの円形両凸錠剤を製造す
る。味を隠すため、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースでコーテイングする。 例 11 １錠中フマール酸含量60mgのフイルムコーテイ
ングジピリダモール錠 １錠中含量： ジピリダモール 75mg （ジピリダモール塩酸塩80mgに相当） フマール酸 60mg 錠剤賦形剤 全量195mgとする 製 法 ジピリダモールをフマール酸と混合し、湿式法
で顆粒にする。生成した顆粒に、直接錠剤に加え
ることができるその他の賦形剤を加え、圧縮用の
最終混合物とする。これから径８mm、円形両凸中
心錠を打錠し、臭気を隠すために、コーテイング
容器中でヒドロキシプロピルメチルセルロースの
コーテイングを施す。 例 12 １錠中フマール酸含量120mgのジピリダモール
フイルムコーテイング錠 １錠中含量： ジピリダモール 75mg フマール酸 120mg 錠剤賦形剤 全量225mgとする 製 法 フマール酸60mg含有ジピリダモールフイルムコ
ーテイング錠の場合と同様にして製造する。 例 13 １錠中フマール酸含量60mgのジピリダモールフ
イルムコーテイング錠 １錠中含量： ジピリダモール 75.0mg 錠剤賦形剤 60.0mg フマール酸 60.0mg 製 法 例11とは異なり、ジピリダモールを慣用の錠剤
賦形剤で顆粒化する。この顆粒にフマール酸およ
び滑沢剤を加え、圧縮用混合物を調製する。以下
の操作は例11の場合と同じである。 例 14 １錠中フマール酸50mg含有ジピリダモールフイ
ルムコーテイング錠 １錠中含量： ジピリダモール 75.0mg 錠剤賦形剤 60.0mg フマール酸 60.0mg 製 法 例２と同様にして、ジピリダモール75Kg、フマ
ール酸60Kgおよび錠剤に直接添加できる賦形剤
（ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシ
ウムを含む）60Kgから乾燥顆粒を製造し、圧縮用
混合物とする。これを例11と同様にして径8.0mm
の中心錠に打錠し、臭気遮蔽コーテイングを施
す。 本発明は以下に挙げる製剤も包含する。 (1) ジピリダモール１モルに対して少なくとも５
当量の経口的に適用できる酸性賦形剤、ならび
に所望により慣用の添加物を含有することを特
徴とする、ジピリダモール溶液におけるバイオ
アベイラビリテイーを100％とした相対的バイ
オアベイラビリテイーは100％を越え、個人間
および個人内血中濃度の変動が小さい、顆粒、
ペレツトまたは錠剤の形としたジピリダモール
経口投与用製剤。 (2) ジピリダモール１モルに対して10〜30当量の
経口的に適用できる酸性賦形剤を含有する前記
第１項記載のジピリダモール製剤。 (3) 酸性賦形剤は酒石酸、クエン酸、フマール
酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸もし
くはアジピン酸、これらの酸の酸性ナトリウム
もしくはカリウム塩、硫酸水素ナトリウムもし
くはカリウム、ベタイン塩酸塩、水中で加水分
解されて酸を形成するコハク酸もしくはグルタ
ル酸の無水物、もしくはＤ−グルクロン酸ｒ−
ラクトンまたはこれらの酸性賦形剤の混合物で
ある前記第１項および第２項のいずれかに記載
のジピリダモール製剤。 (4) 酸性賦形剤としてフマール酸を使用する前記
第１項および第２項のいずれかに記載のジピリ
ダモール製剤。 (5) ジピリダモールを酸性賦形剤と緊密に混合し
て粒子径0.1〜2.0mm、好ましくは0.25〜1.25mm
の顆粒を形成させ、この顆粒を所望により硬質
ゼラチンカプセルに充填した前記第１項から第
４項までのいずれかに記載のジピリダモール製
剤。 (6) ジピリダモールを酸性賦形剤と合して径0.1
〜2.0mm、好ましくは0.5〜1.5mmのペレツトと
し、このペレツトを所望により硬質ゼラチンカ
プセル中に充填した前記第１項から第４項まで
のいずれかに記載のジピリダモール製剤。 (7) ジピリダモールおよび酸性賦形剤にさらに水
溶性結合剤および／または粘着性賦形剤およ
び／または撥水性賦形剤を添加する前記第１項
から第４項までのいずれかに記載のジピリダモ
ール製剤。 (8) 活性物質、酸性賦形剤および他の慣用賦形剤
からなる混合物を圧縮し、メチルー、エチル
ー、ヒドロキシエチルーまたはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースまたはポリアクリル酸ま
たは脂肪の存在下に顆粒化する前記第７項記載
のジピリダモール製剤。 (9) 活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤
および錠剤に直接添加できる他の賦形剤、なら
びに滑沢剤と合して、直接打錠できる混合物を
調製し、この混合物を中心錠に圧縮し、これに
臭気遮蔽コーテイングを施す前記第１項から第
８項までのいずれかに記載のジピリダモール製
剤。 (10) 活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤
とともに湿式法または乾式法で顆粒化し、さら
に賦形剤を加えたのち、この顆粒を中心錠に圧
縮し、これに臭気遮蔽コーテイングを施す前記
第１項から第８項までのいずれかに記載のジピ
リダモール製剤。 (11) 活性物質を慣用の賦形剤とともに湿式法また
は乾式法で顆粒化し、ついで１種または２種以
上の酸性賦形剤および滑沢剤を加えたのち、中
心錠に圧縮し、ついで臭気遮蔽コーテイングを
施す前記第１項から第８項までのいずれかに記
載のジピリダモール製剤。 (12) 臭気遮蔽コーテイングの代わりに、胃腸管内
において活性物質の少なくとも90％を２時間に
わたつて放出するようなラツカーコーテイング
を施した前記第９項から第１１項までのいずれ
かに記載のジピリダモール製剤。 (13) ジピリダモール顆粒を活性物質の少なくと
も90％が２時間にわたつて放出されるようなラ
ツカーコーテイングを施した前記第１項から第
５項までのいずれかに記載のジピリダモール製
剤。 (14) ジピリダモールペレツトを活性物質の少な
くとも90％が２時間にわたつて放出されるよう
なラツカーコーテイングを施した前記第１項か
ら第４項までおよび第６項のいずれかに記載の
ジピリダモール製剤。

【図面の簡単な説明】

第１図は12例の健常被験者にジピリダモール溶
液または例１記載の本発明製剤を投与した場合の
ジピリダモール血漿濃度平均値（Ｎ＝12）の推移
を示すグラフであり、第２図は例６もしくは例８
の本発明製剤または市販製剤を投与した場合の血
漿ジピリダモール濃度の持続を示すグラフであ
り、第３図はジピリダモール血漿濃度の各被験者
における比較、つまり３例の被験者に本発明製剤
または市販製剤を投与した場合の個人間変動を示
すグラフであり、第４図はジピリダモール投与量
と血漿濃度、つまりジピリダモール含量75mgもし
くは50mgの例６の製剤または含量75mgの市販製剤
を投与した場合の血漿ジピリダモール濃度の推移
を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 顆粒、ペレツト剤または錠剤の形態の新規経
   口投与用即時型ジピリダモール製剤の製造方法で
   あつて、微粉砕したジピリダモールまたはその酸
   付加塩１モルを経口的に適用可能な酸性賦形剤少
   なくとも５当量と、所望により、慣用の添加剤と
   ともに、緊密に混合し、顆粒、ペレツト剤または
   錠剤にすることを特徴とする製造方法。 ２ ジピリダモールまたはその酸付加塩１モル
   を、経口的に適用可能な酸性賦形剤10〜30当量と
   緊密に混合する、特許請求の範囲第１項記載の製
   造方法。 ３ 酸性賦形剤として、酒石酸、クエン酸、フマ
   ール酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、
   アジピン酸、これらの酸の酸性ナトリウムもしく
   はカリウム塩、硫酸水素ナトリウム、ベタイン塩
   酸塩、またはこれらの酸性賦形剤の混合物を用い
   る特許請求の範囲第１項および第２項のいずれか
   一項に記載の製造方法。 ４ 粒子サイズが直径0.4〜1.2mmの顆粒を調製
   し、これを所望により硬質ゼラチンカプセルに充
   填する特許請求の範囲第１項から第３項までのい
   ずれか一項に記載の製造方法。 ５ 粒子サイズが直径0.5〜1.5mmのペレツトを調
   製し、これを所望により硬質ゼラチンカプセルに
   充填する特許請求の範囲第１項から第３項までの
   いずれか一項に記載の製造方法。 ６ さらに賦形剤として、水溶性結合剤および／
   または粘着性賦形剤および／または撥水性賦形剤
   を使用する特許請求の範囲第１項から第５項まで
   のいずれか一項に記載の製造方法。 ７ 混合物はメチル、エチル、ヒドロキシエチル
   もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースま
   たはポリアクリル酸または脂肪の存在下に圧縮ま
   たは顆粒化する特許請求の範囲第６項記載の製造
   方法。 ８ ジピリダモールを１種または２種以上の酸性
   賦形剤および水溶性結合剤としてポリビニルピロ
   リドン、ポリエチレングリコール、ポリアクリル
   酸、またはヒマシ油および（または）粘着性賦形
   剤としてトウモロコシデンプンならびに直接錠剤
   にすることができる混合物を形成させる滑沢剤と
   緊密に混合し、この混合物を中心錠に圧縮したの
   ち臭気マスキングコーテイングを施す特許請求の
   範囲第１項から第７項までのいずれか一項に記載
   の製造方法。 ９ ジピリダモールまたはその酸付加塩と１種ま
   たは２種以上の酸性賦形剤を湿式または乾式法で
   顆粒化し、所望により、他の賦形剤を加えたの
   ち、この顆粒を中心錠に圧縮し、臭気マスキング
   コーテイングを施す特許請求の範囲第１項から第
   ７項までのいずれか一項に記載の製造方法。 １０ ジピリダモールを慣用の賦形剤とともに湿
   式または乾式法で顆粒化し、１種または２種以上
   の酸性賦形剤ならびに滑沢剤を加えたのち、この
   顆粒を中心錠に圧縮し、臭気マスキングコーテイ
   ングを施す特許請求の範囲第１項から第７項まで
   のいずれか一項に記載の製造方法。 １１ ジピリダモール顆粒を、活性物質の少なく
   とも90％が胃腸管内で２時間にわたつて放出され
   るように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
   フタレート、メタアクリル酸−メタアクリル酸エ
   ステル共重合体またはその混合物でコーテイング
   する特許請求の範囲第１項から第４項までのいず
   れか一項に記載の製造方法。 １２ ジピリダモールペレツトを、活性物質の少
   なくとも90％が胃腸管内で２時間にわたつて放出
   されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースフタレート、メタアクリル酸−メタアクリル
   酸エステル共重合体またはその混合物でコーテイ
   ングする特許請求の範囲第１項から第４項までの
   いずれか一項に記載の製造方法。 １３ 錠剤中心錠を臭気マスキングコーテイング
   に代えて、活性物質の少なくとも90％が胃腸管内
   で２時間にわたつて放出されるように、ヒドロキ
   シプロピルメチルセルロースフタレート、メタア
   クリル酸−メタアクリル酸エステル共重合体また
   はその混合物でコーテイングする特許請求の範囲
   第１項から第３項までおよび第８項から第１０項
   までのいずれか一項に記載の製造方法。