CN105658211A - 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途 - Google Patents

左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105658211A
CN105658211A CN201480055451.3A CN201480055451A CN105658211A CN 105658211 A CN105658211 A CN 105658211A CN 201480055451 A CN201480055451 A CN 201480055451A CN 105658211 A CN105658211 A CN 105658211A
Authority
CN
China
Prior art keywords
levodopa
control
discharge
per
solid composite
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480055451.3A
Other languages
English (en)
Inventor
安·徐
良·C·董
艾米·丁
苏尼尔·古普塔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Impax Laboratories LLC
Original Assignee
Impax Laboratories LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52813592&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN105658211(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Impax Laboratories LLC filed Critical Impax Laboratories LLC
Publication of CN105658211A publication Critical patent/CN105658211A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)

Abstract

本发明提供一种控制释放经口固体调配物，其包含(a)包含含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有包覆肠溶涂层的聚合物的层；和(b)脱羧酶抑制剂组分。

Description

左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途
在本申请通篇参考多个公开案。为了更充分地描述本发明所涉及的现有技术水平，这些公开案的公开内容特此以全文引用的方式并入本申请案中。
技术领域
本发明涉及用粘膜粘附性聚合物和肠溶涂层聚合物并且任选地用速率控制聚合物调配以产生增强的药物传递属性的左旋多巴(levodopa；LD)和左旋多巴的酯或其盐的控制释放药物组合物。这些调配物适用于治疗如与减少或减损的多巴胺含量相关的神经疾病的病况。
背景技术
罹患帕金森病(Parkinson'sdisease；PD)的患者频繁地具有其移动性变得困难，通常导致不能移动的时段。通常相信异常低含量的多巴胺(影响移动性和骨架-肌肉系统的控制的神经传递质)为PD患者中的这些运动症状的主要起因。但是，投与多巴胺不可有效治疗帕金森病的运动症状，因为多巴胺不跨过血脑屏障。为了解决此问题，向PD患者投与左旋多巴，多巴胺的代谢前体，但左旋多巴不是没有问题。
随时间推移，用LD治疗的患者展现“药效减退(wearingoff)”的症状，其中单剂量的左旋多巴不再持续与左旋多巴疗法的早期(通常起始左旋多巴疗法之后的5-10年)一样长的时间。此类患者可产生通过剂末复发(end-of-dosefailure)、剂峰运动障碍(peakdosedyskinesia)和运动不能(akinesia)表征的运动波动。运动波动的高级形式(也通常被称为‘开-关’现象)的特征在于从移动性到不动性不可预测的波动。尽管不完全理解这些运动波动的起因，晚期患者一般受益于产生LD的稳定血浆含量的治疗方案，如经肠输注LD，因为此类传递方法可模拟通常滋补的内源性多巴胺。但是，LD的肠输注为限制性、侵袭性且繁琐的。经口传递LD为优选的，但难以经由经口传递控制血浆浓度含量。
在药物领域中已知用于治疗帕金森病(PD)的左旋多巴(LD)和脱羧酶抑制剂(通常卡比多巴(CD))的组合。当前，含有LD和CD的组合的若干调配物为可商购的，例如CR、和其对应一般产品。另外，批准在美国以外使用的脱羧酶抑制剂为苄丝肼，其可与左旋多巴组合给予。
尽管如此，仍需要提供在每日给药期间具有最小‘峰谷’波动的LD的更稳定血浆浓度且产生比可商购的LD口服剂型长的效应持续时间的经口LD调配物。另外，需要快速提供LD的治疗性血液含量，进而对有需要的PD患者提供快速“开通”的经口LD调配物。
发明内容
本发明提供用于治疗帕金森病和多巴胺缺乏病症的包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放/扩展吸收口服剂型。更确切地说，在一些实施例中，剂型包含两种类型的组分，第一组分为立即释放左旋多巴和/或其酯或其盐，且第二组分包含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物且外部涂布有肠溶涂层聚合物，任选地涂布有对粘膜粘附性聚合物进行底涂的速率控制聚合物。第二组分对于提供扩展吸收，进而提供经延长且稳定的治疗覆盖度为必需的。剂型可另外包含脱羧酶抑制剂，如卡比多巴(carbidopa)。
附图说明
图1显示本发明的肠溶涂布、粘膜粘附性控制释放多颗粒的示意图配置。
图2为显示IPX203多微粒调配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的体外溶解曲线的曲线图。
图3显示与CR相比的IPX203多微粒调配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的血浆分布。
图4为显示用于IPX203-B13-01的测试方案A-D的体外释放曲线的线图。
图5为显示IPX203调配物的体内左旋多巴血浆分布的曲线图，所述调配物提供在空腹条件下左旋多巴含量维持于1/2Cmax处或大于1/2Cmax长于约6小时的血浆分布。
图6显示IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026调配物的体外释放曲线。
图7显示在空腹条件下在IPX203-B14-01PK研究中测试的调配物的体内左旋多巴血浆分布。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。如本文所用，以下术语具有以下含义：
必须指出，除非上下文另外明确规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个指示物。因此，举例来说，对“调配物”的参考包括多个化合物。
如本文所使用，术语“约”当用于数字标识，例如温度、时间、量、浓度和此类其它者(包括范围)之前时，指示可变化(+)或(-)10％、5％或1％的近似值。
本发明的组合物
本发明提供左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放经口固体调配物，其提供经延长时段的相对稳定左旋多巴血浆或血清浓度分布且增强个体胃肠道中的活性剂的吸收。不受任何一种理论限制，相信本发明的控制释放组分的聚合物层如下起作用。外肠衣延迟活性剂的释放直到剂型已穿过胃且到达小肠中。在小肠中，粘膜粘附性聚合物促进与肠粘膜的粘附，延迟剂型穿过肠。期望将剂型保留在最有效地吸收左旋多巴的小肠内。在优选实施例中，第三速率控制聚合物进一步减缓活性剂从剂型的释放，进而进一步扩展左旋多巴的释放和吸收。优选的调配物包括立即释放组分以提供快速左旋多巴释放和吸收，其对于需要快速“开通(on)”的PD患者重要。因此，本发明的调配物可提供快速上升且经延长时段扩展的左旋多巴血浆含量。
如卡比多巴的脱羧酶抑制剂通常具备左旋多巴调配物以抑制左旋多巴的脱羧作用，进而增加左旋多巴生物利用率。在本发明的调配物中，脱羧酶抑制剂可包括于立即释放组分和控制释放组分两者中。优选地，脱羧酶抑制剂为卡比多巴且仅包括于速释组分中。
在本发明的一个实施例中，控制释放经口固体调配物含有(1)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放组分和(2)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的立即释放组分。立即释放组分可调配为微片剂、珠粒或颗粒。控制释放组分包含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心，所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层并且进一步涂布有肠溶涂层聚合物的外层。优选地，含药物的核心涂布有另一速率控制聚合物，其对粘膜粘附性聚合物层进行底涂。在优选实施例中，立即释放组分呈颗粒形式。
在本发明的另一实施例中，控制释放经口固体调配物含有(1)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的控制释放组分，和(2)脱羧酶抑制剂组分。脱羧酶抑制剂组分可调配为微片剂、珠粒或颗粒。在此实施例中，控制释放组分包含含药物核心，其涂布有粘膜粘附性聚合物的层并且进一步涂布有肠溶涂层聚合物的外层。优选地，含药物的核心涂布有另一速率控制聚合物，其对粘膜粘附性聚合物层进行底涂。优选地，脱羧酶抑制剂为卡比多巴。控制释放组分可包含含有左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的含药物核心，或左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐可在与含有脱羧酶抑制剂的组分分开的控制释放组分中。在本发明的一个实施例中，控制释放组分包含不含如卡比多巴的脱羧酶抑制剂的含左旋多巴核心。优选地，调配物进一步包含立即释放组分，其包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂。
在本发明的一个优选实施例中，控制释放经口固体调配物含有(1)包含左旋多巴的控制释放组分和(2)包含左旋多巴和卡比多巴的立即释放组分。在此实施例中，控制释放组分包含含药物核心，其涂布有速率控制聚合物的第一层、粘膜粘附性聚合物的第二层，并且进一步涂布有肠溶涂层聚合物的第三外层(参见例如图1)。
根据本发明的实践，本发明的调配物可通过药物领域中众所周知的粒化方法，包括(但不限于)湿式粒化、流化床粒化或干式粒化获得。控制释放组分和/或立即释放组分可另外含有润滑剂，如滑石。
在本发明的一个实施例中，控制释放和/或立即释放组分为经囊封的多颗粒。多颗粒可呈可直接撒到食品或液体上以易于摄取的形式。
活性剂，如脱羧酶抑制剂、左旋多巴和/或左旋多巴乙酯可经组合且分散在整个含药物核心中。在另一实施例中，活性剂可存在于含药物核心的中心中或在糖丸上分层。
在本发明的一个实施例中，左旋多巴或左旋多巴的酯或其盐的控制释放经口固体调配物可包含以不同速率释放左旋多巴或左旋多巴的酯或其盐的两种控制释放组分。
在此实施例中，左旋多巴或左旋多巴的酯或其盐的控制释放经口固体调配物可包含在用速率控制聚合物、粘膜粘附性聚合物和肠溶涂层聚合物涂布的类型、数目、厚度和/或组成中不同的两种控制释放组分。
左旋多巴的实例包括(但不限于)左旋多巴、L-DOPA、L-3,4-二羟基苯丙胺酸和(S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸。
脱羧酶抑制剂的实例包括(但不限于)卡比多巴。额外脱羧酶抑制剂包括α甲基多巴、苄丝肼(Ro4-4602)和α-二氟甲基-DOPA(DFMD)或其盐。在优选实施例中，脱羧酶抑制剂为卡比多巴。
左旋多巴的酯的实例为左旋多巴乙酯(LDEE；(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯；CAS编号：37178-37-3)且具有以下结构：
(左旋多巴乙酯；CAS编号37178-37-3)。
左旋多巴的酯的其它实例包括(但不限于)：
具有以下结构的左旋多巴丁酯((2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丁酯；CAS编号：39638-52-3)：
左旋多巴丙酯；具有以下结构的左旋多巴丙酯((2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丙酯；CAS编号：39638-51-2)：
和具有以下结构的左旋多巴甲酯((2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯；CAS编号：7101-51-1)：
左旋多巴的酯可为盐，包括例如水合盐。左旋多巴酯的盐可包含(但不限于)辛酸盐、豆蔻酸盐、丁二酸盐、二水合丁二酸盐、反丁烯二酸盐、二水合反丁烯二酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐和盐酸盐中的任一者。
举例来说，左旋多巴的酯的丁二酸盐或二水合丁二酸盐可为左旋多巴乙酯丁二酸盐(LDEE-S)或左旋多巴乙酯丁二酸盐二水合物(LDEE-S-二水合物或LDEE-S(d))。
如本文所用，“左旋多巴当量”或“LD当量”意思是左旋多巴酯或其含有按重量当量计等效量的左旋多巴的盐的量。举例来说，按分子量计，306mg左旋多巴乙酯丁二酸盐二水合物(LDEE-S-二水合物)等效于228mg左旋多巴乙酯(LDEE)和200mg左旋多巴(LD)。
粘膜粘附性聚合物可为均质的，即单一类型的聚合物，或可包含多个类型的粘膜粘附性聚合物。粘膜粘附性聚合物可具有某些特征，如为亲水性、疏水性、阳离子、阴离子和/或生物相容性的且包括多个氢键结基团、疏水性表面、带正电基团和/或带负电基团，用于粘附到粘膜表面以使得可在吸收位点延长如左旋多巴的活性剂的存在和增加生物利用率。另外，粘膜粘附性聚合物可为天然的、合成的或来自生物来源。另外，粘膜粘附性聚合物可由单一聚合物或两种或两种以上不同聚合物的组合组成。在一个实施例中，聚合物的尺寸可在10,000道尔顿到1,000,000道尔顿且更优选地20,000道尔顿到200,000道尔顿范围内。
粘膜粘附性聚合物的实例包括(但不限于)碱性甲基丙烯酸酯共聚物，如氨基甲基丙烯酸酯共聚物。甲基丙烯酸酯共聚物的优选实例为碱性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物、氨基甲基丙烯酸酯共聚物或氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物，如E100
(聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1；CAS编号：24938-16-7；赢创工业(EvonikIndustries))。E100为基于比率为2:1:1的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物。单体沿共聚物链无规分布。在优选实施例中，E100的平均摩尔重量为大致150,000g/mol。
粘膜粘附性聚合物的其它实例包括(但不限于)甘油酯、类固醇洗涤剂、聚卡波非(CAS编号9003-97-8；AA-1；路博润公司(LubrizolCorp.))、卡波姆(carbomer)、纤维素材料、壳聚糖
(CAS编号：9012-76-4；S，分子量在50,000到1,000,000道尔顿范围内)、二乙氨基葡聚糖、二乙氨基乙基葡聚糖、聚半乳糖胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、醇溶谷蛋白、聚亚胺、玻尿酸、海藻酸钠、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC钠)和海藻酸盐(CAS编号：9005-32-7)或其组合。海藻酸盐为由以下组成的均聚物或杂聚物：β-D-甘露糖醛酸(M)单体、α-L-古罗糖醛酸(G)单体或β-D-甘露糖醛酸和α-L-古罗糖醛酸单体的混合物
其经由(1→4)或(1,4)-糖苷键键联。存在于海藻酸盐中的(1,4)-糖苷键为：β-D-甘露糖醛酸-(1,4)-β-D-甘露糖醛酸(MM)、β-D-甘露糖醛酸-(1,4)-α-L-古罗糖醛酸(MG)、α-L-古罗糖醛酸-(1,4)-β-D-甘露糖醛酸(GM)和α-L-古罗糖醛酸-(1,4)-α-L-古罗糖醛酸(GG)，如下文可见：
海藻酸盐可呈聚阴离子形式或呈酸，如海藻酸形式。另外，海藻酸盐可呈海藻酸的盐形式，如海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸三乙醇胺、海藻酸镁或海藻酸钙。或者，海藻酸盐可呈海藻酸的酯形式，如海藻酸丙二醇酯。
粘膜粘附性聚合物可占控制释放组分的质量的2％-50％，优选地控制释放组分的质量的3％-15％，最优选地控制释放组分的质量的约5.0％-7.5％。优选地，粘膜粘附性聚合物为EudragitE100。上文陈述的粘膜粘附性聚合物质量百分比是基于珠粒尺寸在0.8到1.2mm之间的多颗粒。如果珠粒尺寸大于或小于0.8到1.2mm，那么所属领域的技术人员将理解上文所述的质量百分比应相应地调节。
肠溶涂层聚合物为所属领域中已知的。一般来说，肠溶涂层聚合物经设计以防止药物在胃的低pH环境下从经口固体剂型释放，进而延迟药物释放直到剂型到达小肠。因此，本发明的控制释放组分具有在pH1.0处具有活性剂的最小释放的体外释放曲线。在本发明的控制释放调配物中，相信外肠溶涂层聚合物层提供防止控制释放组分的聚结的额外优点。也就是说，肠溶涂层聚合物层防止控制释放珠粒在胃的低pH环境中粘滞在一起。
优选的肠溶聚合物为虫胶(紫胶桐酸的酯)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸乙酯)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、聚(乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯。优选的肠溶聚合物在大于或等于pH5.5的pH下释放。实例包括L100或L100-55。肠溶涂层聚合物可占控制释放组分的质量的2-20％，优选地3-15％，最优选地5-12％。上文陈述的肠溶涂层聚合物百分比是基于0.8-1.2mm之间的多颗粒珠粒尺寸。如果珠粒尺寸较小或较大，那么所属领域的技术人员将理解，应相应地调节上文所述的质量百分比。
肠溶涂层聚合物可包含甲基丙烯酸共聚物或多种类型的甲基丙烯酸共聚物。甲基丙烯酸共聚物可包含以下中的任一者：L30D-55
(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1；CAS编号25212-88-8；赢创工业)、L100-55
(聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1:1；CAS编号25212-88-8；赢创工业)、L100
(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1；CAS编号25086-15-1；赢创工业)、L12,5
(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:1；CAS编号25086-15-1；赢创工业)；S100
(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2；CAS编号25086-15-1；赢创工业)、S12,5
(聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2；CAS编号25086-15-1；赢创工业)，和FS30D
(聚(丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7:3:1；CAS编号26936-24-3；赢创工业)或其组合。
在本发明的优选实施例中，控制释放组分包含涂布于含药物核心上的另一速率控制聚合物，其对粘膜粘附性聚合物进行底涂。适用于本发明的速率控制聚合物的实例包括(但不限于)乙基纤维素、乙酸纤维素、E、RS、RL和NE或其混合物。优选地，速率控制聚合物不可溶于中性pH下的水中。优选地，速率控制聚合物为乙酸纤维素。速率控制聚合物也可包括流量促进剂以调节释放速率。优选地，流量促进剂为共聚维酮、PEG3350或低分子量HPMC。
适用于药物调配物的润滑剂为所属领域中已知的。适合的润滑剂的实例包括(但不限于)硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、脂肪酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、脂肪酸的盐、脂肪酸的金属盐、单硬脂酸甘油酯、三山萮酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、888ATO、甘油酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸蔗糖酯、糖酯、脂肪酸酯、滑石、水合硅酸镁、PEG4000、硼酸、聚乙二醇(PEG)4000/6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、Sterotex、蜡或其混合物。
根据本发明的实践，可包括表面活性剂，如月桂基硫酸钠。其它表面活性剂可为适合且所属领域中众所周知的。
在本发明的一个实施例中，卡比多巴和左旋多巴或左旋多巴等效物以约1:1到约1:10，优选地约1:4的重量比存在于本发明的调配物中。
举例来说，左旋多巴或左旋多巴等效物与卡比多巴的适用量包括：(a)200mg:31.25mg；(b)200mg:50mg；(c)255.6mg:50mg；(d)360mg:50mg；(e)95mg:23.75mg；(f)145mg:36.25mg；(g)195mg:48.75mg；(h)245mg:61.25mg；或(i)390mg:97.5mg；其中每一值能够改变±10％。其它实例包括如下的左旋多巴:卡比多巴或左旋多巴等效物:卡比多巴的量：(a)95mg:23.75mg；(b)145mg:36.25mg；(c)195mg:48.75mg；或(d)245mg:61.25mg；其中每一值能够改变±10％。
在本发明的一个实施例中，立即释放组分可包含比控制释放组分少的左旋多巴或左旋多巴等效物剂量。举例来说，立即释放组分中与控制释放组分中的的左旋多巴或左旋多巴等效物的比率可在0.15到0.65范围内。举例来说，控制释放组分:立即释放组分中的左旋多巴等效物的重量比率为至少约2:1，最优选地3:1。
在本发明的一个实施例中，控制释放组分为具有穿过12、14或16筛目但可保持于18、24或25筛目上的尺寸的珠粒。另外，珠粒可具有穿过14筛目但可保持于18或24筛目上的尺寸。
控制释放组分将具有在pH1.0处显示左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的最小释放且在接近中性pH，例如在pH7处或其附近显示左旋多巴的酯或其盐的延长释放的体外溶解曲线。举例来说，在75rpm的搅拌速度下在模拟胃液(pH1.0，无酶)中使用USPI溶解方法2h，最小释放可引起小于20％，优选小于10％，最优选地小于5％的左旋多巴释放。另外，延长释放可涉及在使用75rpm的搅拌速度下的USPI溶解方法在模拟胃液(pH1.0，无酶)中首先2h之后改变到模拟肠液(pH7.0，无酶)时，在pH7处或其附近超过至少四小时并且最多额外8小时的释放。另外，如本文所用，在pH7处或其附近包括在pH6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或7.6处或附近的pH。
从控制释放组分释放的左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐可产生体内左旋多巴血浆分布(例如平均体内左旋多巴血浆分布)，其包含不在向个体投与之后约两小时之前出现的峰值且提供持续时间为至少三小时的峰值浓度的最大值(Cmax)的50％以上的左旋多巴血浆浓度。在另一实施例中，在血浆分布中，峰值在向个体投与之后约一个半小时之后出现且展现持续时间为至少四小时的处于或高于Cmax的50％的左旋多巴血浆浓度。举例来说，可在空腹条件下实现所述分布。
当本发明的调配物包含立即释放组分和控制释放组分时，向个体投与调配物的口服剂型之后的体内左旋多巴血浆分布可包含投与口服剂型的时间；对应于投与剂型之后约6小时或7小时内出现的Cmax的左旋多巴血浆浓度；在投与的一小时内，更优选地30分钟内达到Cmax的50％的平均时间。达到Cmax的50％的时间小于一小时且维持50％Cmax至少5.0小时。在投与剂型之后达到最大血浆浓度时的时间(Tmax)在30分钟与7小时之间。优选地持续至少5.5小时，更优选地持续至少6.0小时，甚至更优选地持续至少6.5小时并且最优选地持续至少7.0小时将LD血浆含量维持于Cmax的50％处或以上。
在一个实施例中，本发明的调配物可具有所述Cmax与左旋多巴或左旋多巴等效物的质量的比率。浓度可相比于调配物中的左旋多巴或左旋多巴等效物的质量(其中所述质量以mg为单位测量)以ng/mL的单位测量，在2:1与6:1之间。所述比率可在2.5:1与5.5:1之间，优选地大于或等于约3:1。
本发明的立即释放组分和控制释放组分的组合提供接近输注状分布，如从LD血浆分布中的平线区显见(参见例如图5)。LDCmax本身并非临床上相关的。临床上相关的为达到LD的治疗水平(例如50％Cmax的LD水平)的时间和维持于治疗水平(例如50％Cmax)处或以上的时间。达到治疗LD水平的短时间与PD患者的较快“开通”时间相关，而延长的治疗水平处或以上的时段提供所需稳定“输注状”分布。
本发明的优势为提供持续时间大于5h的持续左旋多巴血浆浓度和更一致持续时间，其中左旋多巴血浆浓度>50％Cmax的平均持续时间的变异系数(CV)％小于35％，优选地小于30％。
所属领域的技术人员将了解，具有足够或可有效治疗与减少或削减的多巴胺含量相关的疾病的量的活性剂的日剂量可一般含有约25mg到约6000mg左旋多巴或左旋多巴等效物剂量以及约5mg到约1500mg卡比多巴。
剂型可含有25-750mg左旋多巴或左旋多巴等效物。另外，剂型可含有25-300mg范围内的卡比多巴。举例来说，本发明的控制释放经口固体调配物可包含约25mg到约1000mg左旋多巴或左旋多巴等效物。另外，本发明的控制释放经口固体调配物可包含约10mg到约300mg卡比多巴。另外，本发明的控制释放经口固体调配物可包含约10mg到约150mg卡比多巴。
举例来说，来自本发明的调配物的左旋多巴的总日剂量可小于约2500mg。举例来说，总的每日左旋多巴剂量可在800mg到2500mg之间。在另一个实例中，总的每日左旋多巴剂量可为约855mg、1140mg、1170mg、1305mg、1755mg、2205mg或2340mg。在另一实施例中，总的每日卡比多巴剂量可为约292.5mg。
给药频率可变化，其取决于个体的需要。举例来说，本发明的调配物的给药频率可为一天三次。在另一个实例中，给药频率可为一天最多五次。
本发明组合物中的活性成分的实际剂量水平可变化以获得对获得就特定组合物来说所需的治疗反应有效的量的活性成分。本发明的调配物可投与为单剂量，或可包含在短时段内投与或消耗的多个较小剂量。应理解，精确剂量和治疗持续时间为治疗的疾病的函数且可使用已知实践测定。应注意，剂量值也可随待缓解的病状的严重性而变化。应进一步理解，对于任何特定个体，特定剂量方案应根据个人需要和管理或监督本发明的调配物的投与的人员的专业判断而随时间调整，且本文所阐述的浓度范围仅为例示性的且不打算限制所要求的组合物的范围或实践。
最优地，在向罹患与减少或削减的多巴胺含量相关的病况的患者投与之后，本发明的药物调配物在持续长时间不显著减少或波动的情况下以稳定或接近恒定含量释放左旋多巴到患者血浆中，进而减少运动波动。
本发明也提供治疗患有帕金森病或原发性帕金森氏症的个体的方法。所述方法包含向个体投与有效量的本发明的控制释放经口固体调配物中的任一者以治疗帕金森病或原发性帕金森氏症。根据本发明的实践，个体可为人类。
实例
实例1
I.产生用于IPX203-B12-01的LDEE-S珠粒
产生核心LDEE-S珠粒
制备核心珠粒
分配所需量的LDEE-S-二水合物、微晶纤维素、反丁烯二酸、聚维酮K29-32、乙醇和纯化水。将醇和纯化水装入容器中且使用搅拌棒搅拌。将聚维酮缓慢添加到乙醇/水混合溶剂中。继续混合直到聚维酮完全溶解，且针对目标粒化喷洒速率校准喷洒泵。
将LDEE-S-二水合物、微晶纤维素、反丁烯二酸和聚维酮装入高剪切粒化机中且以75rpm的叶轮速度和1000rpm的切碎机速度干燥混合1-5分钟。将聚维酮溶液喷洒到粒化槽中且视需要用乙醇或水继续粒化。在喷洒完成之后，将颗粒湿混合2分钟。
使用装备有0.8mm孔洞大小的筛的挤压机(MG55Multi粒化机)在55rpm的挤压机速度下挤压湿颗粒。将挤出物收集到双层聚乙烯内衬的袋中。收集的挤出物经称重且在每一负载170-210g范围内调节所述量。
将一个负载的称重挤出物装入装备有3mm交叉影线盘的滚圆机中。挤出物以1400rpm的滚圆速度滚圆1-10min。将经滚圆的珠粒排出到双层聚乙烯袋中。其余的挤出物经滚圆直到完成所有双层聚乙烯内衬的袋。
在流化床干燥器(格拉特(Glatt)GPCP-1)中在35±10℃的入口温度下干燥湿珠粒直到干燥失重不超过5.0％。重复以上步骤直到已处理其它亚负载。
干燥珠粒穿过在底部装备有24-MG网筛、在中间装备有18-MG网筛且在顶部装备有16-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将保持于18-US网筛和24-MG网筛上的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中。
粘膜粘附性/速率控制子层涂布
测定批产量。计算且分配所需量的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(E100)和滑石。将纯化水、丙酮和异丙醇分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将氨基甲基丙烯酸酯共聚物(E100)缓慢添加到混合溶剂的涡流中。继续混合直到共聚物完全溶解。在搅拌时，将滑石缓慢分散到溶液的涡流中。继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中不断地搅拌悬浮液。
使用以上悬浮液溶液将喷洒泵校准到蠕动泵的目标涂布喷洒速率。使用装备有伍斯特(Wurster)插入件的格拉特GPCG1在35±10℃的进气温度、1.0-2.0巴的雾化气压和15-30mm的伍斯特隔板高度下涂布核心珠粒。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于30±5℃之间。
在喷洒目标量的涂布溶液之后，在40±10℃的进气温度下干燥经涂布珠粒90分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘、在中间装备有14-MG网筛且在顶部装备有12-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将保持于盘和14-MG网筛中的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中。
肠溶涂层
确定批产量。基于批产量，计算且分配所需量的柠檬酸三乙酯、滑石和肠溶共聚物，所述肠溶共聚物为用于IPX203-C0006的1/2重量比的甲基丙烯酸共聚物A型(L100)/甲基丙烯酸共聚物B型(S)或用于IPX203-C0004和IPX203-C0005的L100-55。将用于IPX203-C0006的丙酮和异丙醇或用于IPX203-C0004和IPX203-C0005的丙酮、异丙醇和纯化水分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将肠溶共聚物和柠檬酸三乙酯缓慢添加到混合溶剂的涡流中。继续混合直到共聚物完全溶解。
在搅拌时，将滑石缓慢添加到溶液的涡流中。继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中不断地搅拌悬浮液。使用悬浮液溶液将喷洒泵校准到蠕动泵的目标涂布喷洒速率。
使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG1在35±10℃的进气温度、1.0-2.0巴的雾化气压和15-30mm的伍斯特隔板高度下用肠溶组合物涂布E涂布的珠粒。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于30±5℃之间。
在喷洒目标量的涂布溶液之后，在40±10℃的进气温度下干燥经肠溶涂层的珠粒120分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘、在中间装备有14-MG网筛且在顶部装备有12-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将保持于盘和14-MG网筛中的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中。
囊封
测定批产量。基于批产量，计算且分配所需量的包覆肠溶涂层的珠粒(在本文中也被称作具有外肠溶涂层聚合物层的珠粒)和滑石。将包覆肠溶涂层的珠粒和滑石置于适当尺寸的塑料袋中且通过振荡塑料袋与珠粒和滑石10分钟手动掺合。使用关于IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006分别为482mg、537mg和472mg的目标填充重量的MGFlexalab囊封器用00尺寸明胶胶囊囊封掺合物，以使得目标LDEE剂量/2个胶囊为228mg，等效于200mg的LD剂量。
调配物中的组分和涂层的基本原理
使用微晶纤维素(MCC)作为填充剂开发核心珠粒调配物，因为润湿的MCC具有产生强珠粒所需的流变性特性、粘结性和塑性。选择30％的MCC含量且发现其提供具有可接受的球度的珠粒且支持稳固制造方法。由于LDEE-S在酸性环境中更稳定，为了减少长释放持续时间期间珠粒内部的LDEE降解，在调配物中添加5％反丁烯二酸以降低微环境pH。也添加1％含量的外粘合剂聚维酮到调配物中以打算提供更稳固挤压方法。核心珠粒的溶解曲线快速，在30min内完全释放，其如在pH7磷酸盐缓冲液中在转鼓速度为75rpm的USP设备1中测量。
为了控制LDEE-S的释放，核心LDEE-S珠粒涂布有不同释放聚合物。E100在pH5以上为可膨胀且可渗透的。其用作内部涂层以在肠pH下缓慢释放药物。因此，使用E100涂层导致LDEE-S的控制释放。此外，为了保护E层以及将LDEE-S的释放导引到更碱性区域(即肠区域且并非胃区域)，将肠溶涂层涂覆为外涂层。
产生 E100涂布的LDEE-S珠粒
产生具有不同E100涂层含量的原型调配物且基于pH7磷酸盐缓冲溶液中的体外溶解曲线进行评估。涂层厚度对LDEE释放的效应的分析指示增加涂布水平减小活性药物成分(API)的体外释放且尽管聚合物具有缓释效应，其渗透率相对较大，因此需要厚涂层以制备具有较长释放持续时间(T90>5h)的调配物。
在最终聚合物涂布调配物中，也添加滑石作为润滑剂来以10/1的E100/滑石比率促进流化床涂布法。
产生 E100涂布的LDEE-S珠粒的肠溶涂层
起初，在产生阶段选择的肠溶涂层为2:1的比率的S100和L100，且聚合物与其它组分的比率为7:2:1的聚合物:柠檬酸三乙酯(TEC):滑石比率。
涂布有不同含量的肠溶膜的原型包覆肠溶涂层的珠粒(已涂布有65％w/w的涂布水平的E100)的体外溶解曲线。结果显示23％的涂布水平在酸性介质中释放的小于5％LDEE的情况下提供足够酸保护。另外，在较少肠溶涂布水平(≤10％)下，存在约20％在酸性介质中释放的LDEE，且当在5％或10％下涂布时，药物释放曲线无显著差异。
当在pH1溶液中进行溶解2h且接着切换到pH7缓冲液，甚至伴以外肠溶涂层时，内部E100层的渗透率可在pH1.0介质中2h之后增加，因为对于E涂布的珠粒，pH7缓冲液中的T90为约6.5h，但对于切换溶解介质之后的包覆肠溶涂层的珠粒，pH7缓冲液中的T90缩短到约4.5h。
对于IPX203-B12-01，也产生可在较低pH下溶解的肠溶聚合物涂层，其中使用L100-55(在pH5.5以上溶解)代替S100和L100。涂层调配物中的聚合物和其它组分的比率为6:1:3的L100-55:TEC:滑石。
溶解介质pH对从包覆肠溶涂层的珠粒的LDEE释放的效应
在pH1.0溶液中进行pH对LDEE从涂布有E(65％w/w)和肠溶涂层(2/1的S100/L100)的LDEE-S核心珠粒的释放的效应2h且接着切换到pH6.6、6.8、7.0缓冲溶液。
结果指示在涂布较少肠溶层(10％)或较薄肠溶外涂层的情况下，药物释放较早，且相反地，在较厚肠溶外涂层(23％)的情况下，相比于较薄肠溶外涂层LDEE-S核心珠粒，药物释放在所有pH下经延迟。另外，在较少或较薄肠溶外涂层的情况下，当pH值从6.6改变到6.8时，对药物释放无效应，且当pH改变到7.0时，药物释放较慢。但是，当时涂覆较厚肠溶涂层(23％)时，当pH从6.8改变到7.0时，对药物释放无效应，且药物释放比pH改变到6.6时慢很多。另外，溶解介质中的pH值可经由其对肠溶涂层溶解和E层渗透率两者的效应影响药物释放曲线。当肠溶涂层较薄时，其溶解为快速的且对E的pH效应更多为速率限制因素。由于E渗透率随着增加pH而减小，在pH7.0介质中观测到较慢释放。但是，在较厚肠溶涂层的情况下，肠溶层的溶解慢得多且变为速率限制步骤。在2/1比率的S100和L100的组合下，其在较低pH(pH6.6)下的溶解比6.8以上的pH下的溶解慢得多。因此，药物释放在较厚肠溶涂层下的pH6.6介质中慢得多。
用于IPX203-B12-01的LDEE-S珠粒的最终调配物
IPX203-B12-01的测试调配物概述于表1中。LDEE-S珠粒的调配物(IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006)的组成概述于表2中。图2显示那些调配物的体外溶解曲线。IPX203-C0006涂布有10％(w/w)肠溶涂层(2/1的S100/L100)，其在pH1.0溶液中的首先2h内释放约20％药物。在溶解介质切换到pH7缓冲液之后，药物经约3h的时段T90控制释放。观测到对于IPX203-0004和IPX203-C0005的较好酸性保护，因为其肠溶涂层较厚(25％w/w，L100-55)。调配物IPX203-C0004具有相比于IPX203-C0005较薄的E100涂层，且在pH7缓冲液中具有约3h的T90。IPX203-C0005提供较长释放持续时间(pH7缓冲液中约5h的T90)。
表1：单剂量相对生物利用率(BA)研究IPX203-B12-01中的IPX203原型胶囊的测试调配物*。
*卡比多巴以如下给药方案给药为商业产品25毫克/片剂：在T＝0处的25mg和在T＝4h处的6.25mg(1/4片剂)。
表2：用于IPX203-B12-01的LDEE-S珠粒的最终调配物的组成
II.IPX203-B12-01的体内结果
已在IPX203-B12-01的相对生物利用率分析中在健康志愿者中评估制备的调配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的体内性能。研究设计为空腹条件下的15名正常、健康志愿者中的随机化、单剂量、交叉研究。
图3显示与CR相比的多微粒调配物IPX203-C0004、IPX203-C0005和IPX203-C0006的血浆分布。所有IPX203多颗粒调配物包含E涂层。相对生物利用率参数提供于表3中。测试调配物与参考产品CR的LD血浆浓度分布的比较指示IPX203-C0005和IPX203-C0006均显示足够AUC但比CR更扩展的效应。另外，IPX203-C0004与IPX203-C0005之间的Tmax的差异与其体外溶解曲线中的差异很好地对应。另外，尽管IPX203-C0004和IPX203-C0006的体外释放曲线在切换到pH7缓冲液之后显示类似T90(约3h)，IPX203-C0006显示更延迟的体内效应。另外，结果显示IPX203-C0006具有与CR可比的Cmax和AUC。
表3：IPX203-B12-01的生物利用率分析中测试的IPX203胶囊的相对LD生物利用率参数(n＝15)。
aLDEE228mg等效于LD200mg。CR片剂tmax＝2.5h
实例2
I.用于IPX203B13-01的左旋多巴乙酯丁二酸盐(LDEE-S)/卡比多巴(CD)胶囊的处理程序
制备用于IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的核心珠粒
分配所需量的LDEE-S-二水合物、微晶纤维素、反丁烯二酸、聚维酮K29-32、乙醇和纯化水。将醇和纯化水装入容器中且使用搅拌棒搅拌，将聚维酮缓慢添加到乙醇/水混合溶剂中。继续混合直到聚维酮完全溶解，且针对目标粒化喷洒速率校准喷洒泵。
将LDEE-S-二水合物、微晶纤维素、反丁烯二酸和聚维酮装入高剪切粒化机中且以75rpm的叶轮速度和1000rpm的切碎机速度干燥混合1-5分钟。将聚维酮溶液喷洒到粒化槽中且视需要用乙醇或水继续粒化。在喷洒完成之后，将颗粒湿混合2分钟。
使用装备有0.8mm孔洞大小的筛的挤压机(MG55Multi粒化机)在55rpm的挤压机速度下挤压湿颗粒。将挤出物收集到双层聚乙烯内衬的袋中。收集的挤出物经称重且在每一负载180-240g范围内调节所述量。
将一个负载的称重挤出物装入装备有3mm交叉影线盘的滚圆机中。挤出物以1400rpm的滚圆速度滚圆1-10min。将经滚圆的珠粒排出到双层PE袋中。其余的挤出物经滚圆直到完成所有双层聚乙烯内衬的袋。
在流化床干燥器(格拉特GPCP-1)中在35±10℃的入口温度下干燥湿珠粒直到干燥失重不超过5.0％。重复以上步骤直到已处理其它亚负载。
干燥珠粒穿过在底部装备有24-MG网筛、在中间装备有18-MG网筛且在顶部装备有16-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将保持于18-US网筛和24-MG网筛上的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中。
用于IPX203-C0012和IPX203-C0013的速率控制膜涂层
IPX203-C0012珠粒
测定批产量。基于批产量，计算且分配所需量的重量比为95/5的(CA/PEG)的乙酸纤维素(CA)与聚乙二醇3350(PEG3350)和丙酮/纯化水(95/5w/w)。将丙酮分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将乙酸纤维素(CA)缓慢添加到溶剂的涡流中且继续混合直到共聚物完全溶解。
将纯化水分配到另一不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将聚乙二醇3350(PEG3350)缓慢添加到纯化水溶剂的涡流中且继续混合直到共聚物完全溶解。在搅拌时，将PEG溶液快速添加到CA溶液中且继续混合直到溶液澄清。使用澄清溶液将喷洒泵校准到蠕动泵的目标涂布喷洒速率且使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG1在33±10℃的进气温度、1.0-2.0巴的雾化气压和20-40mm的伍斯特隔板高度下涂布核心珠粒。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于30±5℃之间。
在喷洒目标量的涂布溶液之后，在35±10℃的进气温度下干燥经涂布珠粒40-60分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)且收集穿过14-MG网筛的珠粒，在双层聚乙烯内衬的袋中收集。丢弃保持于14-MG网筛上的过大珠粒。
IPX203-C0013珠粒
制备涂布溶液的程序和涂布条件与IPX203-C0012涂布的那些相同。但是，速率控制聚合物为乙酸纤维素(CA)，且溶剂为丙酮。
用于IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的粘膜粘附性涂层
测定批产量。在91/9的重量比下计算且分配所需量的氨基甲基丙烯酸酯共聚物(E100)和滑石。将纯化水、丙酮和异丙醇以12/68/20的重量比分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将氨基甲基丙烯酸酯共聚物(E100)缓慢添加到混合溶剂的涡流中。继续混合直到共聚物完全溶解。在搅拌时，滑石缓慢分散到溶液的涡流中。继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中不断地搅拌悬浮液。
使用以上悬浮液溶液将喷洒泵校准到蠕动泵的目标涂布喷洒速率。用于IPX203-C0012和IPX203-C0013的速率控制膜涂布的珠粒，或用于IPX203-C0016的核心珠粒用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG1在35±10℃的进气温度、1.0-2.0巴的雾化气压和15-40mm的伍斯特隔板高度下涂布有粘膜粘附性涂层组合物。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于30±10℃之间。
在喷洒目标量的涂布溶液之后，在40±10℃的进气温度下干燥经涂布珠粒60-120分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将穿过14-MG网筛的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中且丢弃保持于14-MG网筛上的过大珠粒。
用于IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的肠溶涂层
测定批产量。基于批产量，计算且分配所需量的柠檬酸三乙酯、滑石和肠溶共聚物，所述肠溶共聚物为用于IPX203-C0012和IPX203-C0016的1/2重量比的甲基丙烯酸共聚物，A型，(L100)/甲基丙烯酸共聚物，B型，(S)或用于IPX203-C00013的L100。将丙酮和异丙醇以40/60的重量比分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，肠溶共聚物和柠檬酸三乙酯(TEC)缓慢添加到混合溶剂的涡流中且继续混合直到肠溶共聚物完全溶解。在搅拌时，将滑石缓慢分配到溶液的涡流中且继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中持续地搅拌悬浮液。肠溶共聚物/TEC/滑石的重量比为70/20/10。
使用溶液将喷洒泵校准到蠕动泵的目标涂布喷洒速率且使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG1在35±10℃的进气温度、1.0-2.0巴的雾化气压和15-30mm的伍斯特隔板高度下涂布E涂布的珠粒。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于30±5℃之间。在喷洒目标量的涂布溶液之后，经涂布珠粒在40±10℃的进气温度下干燥60-120分钟且干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将穿过14-MG网筛的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中，且丢弃保持于14-MG网筛上的过大珠粒。
立即释放颗粒(CD/LDEE-S)
分配所需量的27％卡比多巴USP、49.9％左旋多巴乙酯丁二酸盐-二水合物、12.2％无水磷酸氢二钙、7.0％羟丙基纤维素(Klucel-EXF)和2.0％交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol)且装入高剪切粒化机的粒化槽中。在150-250rpm之间的叶轮速度和1000rpm的切碎机速度下干燥混合组分1-3min。将纯化水以所需流动速率喷洒到粒化槽中直到达到一致湿质量。水/干燥掺合物重量比在0.20-0.40之间。在完成喷洒之后，将颗粒再湿混合1-5分钟。将湿颗粒装入GPCG1的顶喷产物槽中且在50℃的进气温度下使用GPCG1干燥直到LOD小于6.0％。调节进气流以维持湿颗粒的流体化。将来自槽的干燥颗粒转移到清洁、双层聚乙烯内衬的容器中，且颗粒在刮刀模式和2000-3000rpm的速度下穿过装备有不锈钢24号网筛的Fitzmill。基于碾磨颗粒和立即释放颗粒的2％滑石的重量计算滑石的所需量。将碾磨颗粒和滑石装入Pharmatech小型掺合机(Miniblender)且掺合5分钟。将掺合物排出到清洁、双层聚乙烯内衬的容器中。
囊封
测定批产量。基于批产量，计算且分配所需量的包覆肠溶涂层的珠粒和滑石(99/1的重量比)。将包覆肠溶涂层的珠粒和滑石装入适当尺寸的塑料袋中且通过振荡塑料袋10分钟手动掺合。使用MGFlexalab囊封器，以00尺寸明胶胶囊囊封掺合物和立即释放颗粒(CD/LDEE-S)。对于IPX203-C0016，囊封掺合物但不囊封立即释放颗粒(CD/LDEE-S)。表4显示IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的目标填充重量且表5列出IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的组成。
表4：IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的目标填充重量
表5：IPX203-C0012、IPX203-C0013和IPX203-C0016的调配物组成
*54mg卡比多巴，USP等效于50mg无水卡比多巴。**306mg左旋多巴乙酯丁二酸盐-二水合物等效于228mg左旋多巴乙酯和200mg左旋多巴。
II.制造用于IPX203B13-01的恩他卡朋(Entacapone)胶囊的处理程序
制备用于IPX203-C0014胶囊的核心珠粒
分配所需量的恩他卡朋、微晶纤维素、聚维酮K29-32和纯化水。将纯化水装入容器中且使用搅拌棒搅拌，聚维酮(固体掺合物的1.0％)以6/133.2的聚维酮/水重量比缓慢添加到水中且继续混合直到聚维酮完全溶解。将喷洒泵校准到目标粒化喷洒速率(23g/min)，且将84.0％恩他卡朋和15.0％微晶纤维素装入高剪切粒化机中且在200-300rpm的叶轮速度和1400-1600rpm的切碎机速度下干燥混合1-5分钟。将溶液喷洒到粒化槽中直到所有溶液经喷洒，且视需要继续用纯化水粒化。在喷洒完成之后，将颗粒湿混合2分钟。接着使用装备有0.8mm孔洞大小的筛的挤压机(MG55Multi粒化机)在50rpm的挤压机速度下挤压湿颗粒。将挤出物收集到双层聚乙烯内衬的袋中。另外，收集的挤出物经称重且在每一负载200-210g范围内调节所述量。
将一个负载的称重挤出物装入装备有3mm交叉影线盘的滚圆机中且以1000rpm的滚圆速度滚圆1-2min。将经滚圆的珠粒排出到双层PE袋中。在流化床干燥器(格拉特GPCP-1)中在35±10℃的入口温度下干燥湿珠粒直到干燥失重不超过5.0％。干燥珠粒穿过在底部装备有盘、在中间装备有24-MG网筛且在顶部装备有16-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将保持于24-MG网格上的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中，且丢弃盘和16-MG网筛上的珠粒。
用于IPX203-C0014的肠溶涂层
计算且分配所需量的柠檬酸三乙酯、滑石、甲基丙烯酸共聚物分散液、NF(L30D-55)和水。将纯化水分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将柠檬酸三乙酯(TEC)、滑石和肠溶共聚物分散液缓慢添加到纯化水的涡流中，且继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中搅拌悬浮液。肠溶共聚物/滑石/TEC的重量比为63.0/30.7/6.3。
使用溶液将喷洒泵校准到蠕动泵的目标涂布喷洒速率且使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG1在35±10℃的进气温度、1.0-2.0巴的雾化气压和15-30mm的伍斯特隔板高度下涂布核心珠粒。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于30±5℃之间。
在喷洒目标量的涂布溶液之后，经涂布珠粒在30±10℃的进气温度下干燥直到水分含量低于5％。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有12-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将穿过12-MG网筛的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中，且丢弃保持于12-MG网筛上的过大珠粒。
用于IPX203-C0014的囊封
计算且分配所需量的包覆肠溶涂层的珠粒和滑石(99/1的重量比)，且将包覆肠溶涂层的珠粒和滑石装入适当尺寸的塑料袋中。通过振荡塑料袋至少5分钟手动掺合珠粒和滑石。使用MGFlexalab囊封器以00尺寸明胶胶囊囊封掺合物。目标填充重量为505mg。表6列出IPX203-C0014的组成。
表6：恩他卡朋胶囊(IPX203-C0014)的调配物组成
III.用于药物动力学的最终LDEE-S-二水合物剂型(IPX203-B13-01)的体外释放曲线
表7列出5臂交叉PK分析(IPX203B13-01)的测试方案。
表7：IPX203B13-01的给药方案
*基于调配物中的LDEE-S-二水合物的总量的LD当量剂量
使用75rpm的搅拌速度下的USPI溶解方法在模拟胃液(pH1.0)中持续首先2h且接着在模拟肠液(pH7.0)中来测量方案A-D的体外释放曲线。图4显示这些测试方案的释放曲线。
对于方案B、C和D，T90(释放90％的LDEE-S-二水合物的持续时间)分别为大致3h、4.5h和6h。LDEE-S-二水合物胶囊(C0012)用于方案A和方案B两者中。
IV.体内评估(IPX203-B13-01)
已在IPX203-B13-01的相对生物利用率分析中在空腹条件下的12名健康志愿者中评估制备的剂型IPX203-C00012、IPX203-C00013和IPX203-C00014和IPX203-C0016的体内性能。四种测试处理为：
方案A：C0012
方案B：C0012+C0014
方案C：C0013+C0014
方案D：C0013+C0016+C0014
方案E：Stalevo150(参考)
其中
C0012含有228mg具有T90约3h的LDEEER珠粒和50mgCD
C0013含有228mg具有T90约5h的LDEEER珠粒和50mgCD
C0014含有400mg肠溶涂布的恩他卡朋
C0016含有77mg具有T90约12h的LDEEER珠粒
图5显示所有这些方案的左旋多巴血浆分布。基于图5中所描绘的体内血浆分布，体内血浆分布与图4中所描绘的体外溶解曲线很好地相关。图5表明方案D具有最长治疗覆盖度和恒定血浆分布。
实例3
制备的卡比多巴珠粒
基于粒化-挤压-滚圆技术调配CD珠粒的核心珠粒。30w/w％MCC用于核心种子调配物。不需要控制释放涂层。CD核心珠粒肠溶涂布有包含2:1的比率的S100和L100的肠溶涂布调配物。肠溶涂布水平为5％。表8概述CD珠粒的最终调配物的组成。
表8：CD珠粒的调配物的组成
实例4
在此实例中重复实例1中的制备程序，涂层组成除外。核心珠粒首先用乙酸纤维素聚合物或羟丙甲纤维素和乙基纤维素的组合涂布。涂布的珠粒另外涂布有壳聚糖或聚卡波非或E100。在第二层涂布之后，珠粒另外涂布有L100-55。表9显示四种调配物IPX203-C0007、IPX203-C0008、IPX203-C0009和IPX203-C0010的组成。
表9：使用壳聚糖或聚卡波非作为粘膜粘附性聚合物的LDEE-S珠粒的调配物的组成
实例5
I.用于IPX203-B14-01生物研究的调配物
在生物研究IPX203-B14-01中评估四种测试调配物。对于IPX203-C0023、-C0024和-C0025调配物，一个胶囊中存在两种组分。对于IPX203-C0026，一个胶囊中存在三种组分。下表10显示每一产物的调配物信息，且表11-13显示每一组分的调配物组成。
表10：相对生物利用率研究IPX203-B14-01的测试调配物
表11：IPX203组分II的原型调配物的组成
表12：组分I调配物的组成
成分 组成(w/w％)
卡比多巴 35.86
左旋多巴 53.14
交联羧甲纤维素钠 7.00
聚维酮 3.00
硬脂酸镁 1.00
总计 100.0
表13：恩他卡朋组分的调配物组成
II.制造用于IPX203B14-01生物研究的IPX203胶囊的处理程序
制备组分I
聚维酮完全溶解于纯化水中，且接着将具有聚维酮溶液的喷洒泵校准到标准粒化喷洒速率(40mL/min)。将CD、LD、交联羧甲纤维素钠装入高剪切粒化机中且在150rpm的叶轮速度和1800rpm的切碎机速度下干燥混合1-5分钟。在继续混合时，将来自步骤1的溶液喷洒到粒化槽中直到所有溶液经喷洒，且必要时用纯化水继续粒化。收集颗粒，且在流化床干燥器(格拉特GPCP-1)中在65℃的入口温度下干燥湿颗粒直到干燥失重不大于2.5％。干燥颗粒穿过Fitzmill，且收集穿过30网筛的材料。收集的材料与硬脂酸镁掺合。
替代性制备含卡比多巴的颗粒或珠粒
为了避免湿式粒化方法期间的潜在卡比多巴降解，开发通过辊压的干式粒化方法。在表14中示出的此调配物中，程序描述如下。
将适当量的卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠装入适合的混合器中。材料经干燥混合适当时间，且接着在控制速度下装入辊压机中以起始辊压方法。在辊压之后，收集的压实材料薄片与胶态二氧化硅掺合适当时间，且接着使用适合的磨机辗磨为干燥颗粒。最后，在掺合器中掺合碾磨的颗粒与硬脂酸镁。
表14：通过干式粒化方法的左旋多巴/卡比多巴IR颗粒的组成
成分 组成(w/w％)
卡比多巴 37.0
左旋多巴 35.0
微晶纤维素 20.0
交联羧甲纤维素钠 4.0
胶态二氧化硅 3.0
硬脂酸镁 1.0
总计 100.0
可视需要调节卡比多巴和左旋多巴的量和比率，只要干燥颗粒或珠粒的性能不受损。
类似地，含有卡比多巴的控制释放珠粒可通过如经由并入速率控制赋形剂、粘膜粘附性聚合物和/或肠溶涂层提供的干式粒化方法制备。含恩他卡朋的珠粒或颗粒还可通过干式粒化方法制备。
制备组分II
制备用于组分II的核心珠粒
聚维酮完全溶解于纯化水中，接着将具有聚维酮溶液的喷洒泵校准到目标粒化喷洒速率(18mL/min)。将LD、微晶纤维素、甘露糖醇和月桂基硫酸钠装入高剪切粒化机中且在250rpm的叶轮速度和1800rpm的切碎机速度下干燥混合1-5分钟。将来自步骤1的溶液喷洒到粒化槽中直到所有溶液经喷洒，且视需要继续用纯化水粒化。使用装备有0.9mm孔洞大小的筛的挤压机(MG55Multi粒化机)在75rpm的挤压机速度下挤压湿颗粒。收集挤出物，且将如此收集的挤出物装入装备有3mm交叉影线盘的滚圆机中。挤出物在800rpm的速度下滚圆1-2min。在流化床干燥器(格拉特GPCP-1)中在65±10℃的入口温度下干燥湿珠粒直到干燥失重不超过2.5％。干燥珠粒穿过在底部装备有24-MG网筛，且在顶部装备有16-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。将保持于24-MG网筛上的珠粒收集到双层聚乙烯内衬的袋中，且丢弃过大和过小的珠粒。
CA/共聚维酮层涂布(用于组分II的原型II和III)
乙酸纤维素和共聚维酮(KollidonVA64)完全溶解到丙酮和异丙醇(IPA)溶液(丙酮/IPA重量比为4/1)的混合物中。泵经校准且设定于15g/min的目标喷洒速率以用于涂布。使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG2在35℃的进气温度、2.0巴的雾化气压和30mm的伍斯特隔板高度下涂布来自上文的核心珠粒。在涂布期间，调节进气温度和喷洒速率以将排气温度维持于25±5℃之间。在喷洒目标量的涂布溶液之后，在35℃的进气温度下干燥经涂布珠粒30分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。收集穿过14-MG网筛的珠粒且丢弃过大珠粒。
E100层涂布
将丙酮、IPA和纯化水(在68/20/12的丙酮/IPA/水重量比下)分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒开始搅拌。在搅拌时，将柠檬酸三乙酯、氨基甲基丙烯酸酯共聚物(E100)缓慢添加到混合溶剂的涡流中。继续混合直到共聚物完全溶解。在搅拌时，滑石缓慢分散到溶液的涡流中。继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中搅拌悬浮液。使用上述溶液将喷洒泵校准到目标涂布喷洒速率(10g/min)。使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG2在33℃的进气温度、2.0巴的雾化气压和30mm的伍斯特隔板高度下涂布珠粒(来自原型I、和原型II和III)。在涂布期间，调节进气温度和喷洒速率以将排气温度维持于26±5℃之间。在喷洒目标量的涂布溶液之后，在35℃的进气温度下干燥经涂布珠粒30分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。收集穿过14-MG网筛的珠粒，且丢弃过大珠粒。
肠溶( L100)涂层
将丙酮和异丙醇以40/60的重量比分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将肠溶共聚物L100和柠檬酸三乙酯(TEC)缓慢添加到混合溶剂的涡流中。继续混合直到肠溶共聚物完全溶解。在搅拌时，滑石缓慢分散到溶液的涡流中。继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中不断地搅拌悬浮液。使用上述溶液将喷洒泵校准到目标涂布喷洒速率(9g/min)。使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG2在35℃的进气温度、2.0巴的雾化气压和30mm的伍斯特隔板高度下涂布E涂布的珠粒。在涂布期间，调节进气温度和喷洒速率以将排气温度维持于27±5℃之间。在喷洒目标量的涂布溶液之后，在38℃的进气温度下干燥经涂布珠粒30分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。收集穿过14-MG网筛的珠粒，且丢弃过大珠粒。
制备恩他卡朋组分(用于IPX203-C0026)
聚维酮完全溶解于纯化水中。将恩他卡朋、羟基乙酸淀粉钠、月桂基硫酸钠和微晶纤维素装入高剪切粒化机中且在200-300rpm的叶轮速度和1400-1600rpm的切碎机速度下干燥混合1-5分钟。将溶液以19ml/min的喷洒速率喷洒到粒化槽中直到使用所有溶液，且视需要继续用纯化水粒化。使用装备有0.9mm孔洞大小的筛的挤压机(MG55Multi粒化机)在55rpm的挤压机速度下挤压湿颗粒。收集挤出物，且装入装备有3mm交叉影线盘的滚圆机中。挤出物在650rpm的滚圆速度下滚圆2min。在流化床干燥器(格拉特GPCP-1)中在40±5℃的入口温度下干燥湿珠粒直到干燥失重不超过5.0％。干燥珠粒穿过在底部装备有盘、在中间装备有24-MG网筛且在顶部装备有16-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。收集保持于24-MG网格上的珠粒且丢弃盘和16-MG网筛上的珠粒。将丙酮和异丙醇以40/60的重量比分配到不锈钢容器中且使用搅拌棒搅拌。在搅拌时，将肠溶共聚物L100和TEC缓慢添加到混合溶剂的涡流中。继续混合直到肠溶共聚物完全溶解。在搅拌时，滑石缓慢分散到溶液的涡流中。继续混合直到材料完全分散。在整个涂布过程中搅拌悬浮液。使用所述溶液将喷洒泵校准到目标涂布喷洒速率(8g/min)。使用装备有伍斯特插入件的格拉特GPCG1在35±10℃的进气温度、1.5巴的雾化气压和15-30mm的伍斯特隔板高度下涂布核心珠粒。在涂布期间，调节进气温度、排气瓣和喷洒速率以将排气温度维持于27±5℃之间。在喷洒目标量的涂布溶液之后，在40℃的进气温度下干燥经涂布珠粒20分钟。干燥珠粒穿过在底部装备有盘且在顶部装备有14-MG网筛的机械筛(Vibroscreen)。收集穿过14-MG网筛的珠粒且丢弃过大珠粒。
囊封
分配所需量的组分I和组分II珠粒和滑石。对于调配物IPX203-C0026，另外也分配恩他卡朋组分珠粒。滑石以99/1的珠粒/滑石重量比称重，且彻底掺合组分II珠粒和滑石。对于IPX203-C0026产物，滑石也以99/1的ENT珠粒/滑石重量比称重，且彻底掺合恩他卡朋珠粒和滑石。组分I颗粒和组分II珠粒(来自囊封部分)使用MGFlexalab囊封器在IPX203产物IPX203-C0023、-C0024和-C0025的目标填充重量下囊封到尺寸00硬明胶胶囊中。组分I颗粒、组分II珠粒(来自囊封部分)和恩他卡朋珠粒(来自囊封部分)使用MGFlexalab囊封器在IPX203产物IPX203-C0026的目标填充重量下囊封到尺寸00硬明胶胶囊中。
III.用于药物动力学研究的四种调配物的体外LD释放曲线(IPX203-B14-01)
使用75rpm的搅拌速度下的USPI溶解方法在模拟胃液(pH1.0，无酶)中持续首先2h且接着在模拟肠液(pH7.0，无酶)中来测量调配物IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026的体外释放曲线。图6显示这四种调配物的释放曲线。调配物IPX203-C0025和IPX203-C0026含有相同组分II珠粒，因此具有相同溶解曲线。对于-C0023、-C0025和-C0026和-C0024来说，T90(释放90％的LD的持续时间)分别为大致4h、5h和7h。
IV.体内评估(生物研究IPX203-B14-01)
已在相对生物利用率研究IPX203-B14-01中在19名健康志愿者中评估制备产物IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026的体内性能。IPX203-B4-01为单中心、开放标签、随机化、单剂量、五序列、五处理交叉研究。在每一处理时段期间，个体接收单剂量的指定研究处理。在处理之间存在最少5天的冲刷。在给药前和给药大致12小时后获得血液样品以测量血浆浓度。登记三十名健康男性和女性个体，其在给药时年龄为18到45岁，身体质量指数为18.0到30.0kg/m2(包括端点)。所有处理剂与240mL室温水一起向空腹状态的个体投与。发指令给个体在不粉碎或咀嚼的情况下完好地吞咽研究药物。图7显示所有这些方案的左旋多巴血浆分布，且表15显示相对于的PK参数。
表15：IPX203B13-01研究(n＝19)中测试的所有方案的PK参数
表16显示IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026和常规调配物的50％Cmax以上的时间的持续时间。
表16：IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026和常规调配物50％Cmax以上的时间的持续时间
调配物 N 中值 平均值 变异系数％(SD/平均值)
IPX203-C0023 19 4.00 4.14 29.88
IPX203-C0024 19 5.38 4.84 35.94
IPX203-C0025 19 5.38 5.20 29.30
IPX203-C0026 19 4.88 5.23 36.32
Cmax值经正规化以允许比较
测试调配物与参考产品的LD血浆浓度分布的比较指示：(1)基于IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026调配物的IPX203方案现实比更扩展的效应(表16和图7)；另外，IPX203调配物显示比或CR更扩展的效应(表16和图3；对于CR(N＝11)，T>50％Cmax为约3.41h)；(2)IPX203调配物(即IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026调配物)显示相比于的关于LD的相对平缓血浆分布(图7)；(3)在Cmax的50％到IPX203-C0023、-C0024、-C0025和-C0026调配物的Cmax之间的持续时间比长得多(相比于就来说的2.3h，测试调配物为大致4.1-5.2h；以及(4)50％Cmax到IPX2003-C0023、-C0024、-C0025和-C0026调配物的Cmax之间的持续时间的变化小于

Claims (47)

1.一种控制释放经口固体调配物，其包含
(a)包含含左旋多巴(levodopa)和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有肠溶涂层聚合物的层；和
(b)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的立即释放组分。
2.一种控制释放经口固体调配物，其包含
(a)包含含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有肠溶涂层聚合物的层；和
(b)脱羧酶抑制剂组分。
3.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其进一步包含速率控制聚合物，所述聚合物对所述控制释放组分内的所述粘膜粘附性聚合物进行底涂。
4.根据权利要求2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述脱羧酶抑制剂组分(b)调配为微片剂、珠粒或颗粒。
5.根据权利要求2所述的控制释放经口固体调配物，其进一步包含(c)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的立即释放组分。
6.根据权利要求5所述的控制释放经口固体调配物，其中所述立即释放组分包含左旋多巴。
7.根据权利要求5所述的控制释放经口固体调配物，其中所述立即释放组分(c)调配为微片剂、珠粒或颗粒。
8.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述脱羧酶抑制剂为卡比多巴(carbidopa)。
9.根据权利要求8所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分包含左旋多巴。
10.根据权利要求1所述的控制释放经口固体调配物，其中所述调配物囊封于胶囊中。
11.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述粘膜粘附性聚合物为氨基甲基丙烯酸酯共聚物。
12.根据权利要求11所述的控制释放经口固体调配物，其中所述氨基甲基丙烯酸酯共聚物为甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物。
13.根据权利要求12所述的控制释放经口固体调配物，其中所述甲基丙烯酸二甲氨基乙酯共聚物为聚(甲基丙烯酸丁酯-共-甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯-共-甲基丙烯酸甲酯)1:2:1。
14.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中所述粘膜粘附性聚合物为以下中的任一者：氨基甲基丙烯酸酯共聚物、聚卡波非、卡波姆、纤维素材料、壳聚糖、二乙氨基葡聚糖、二乙氨基乙基葡聚糖、聚半乳糖胺、聚赖氨酸、聚鸟氨酸、醇溶谷蛋白、聚亚胺、玻尿酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠(CMC钠)和海藻酸盐或其组合。
15.根据权利要求3所述的控制释放经口固体调配物，其中所述速率控制聚合物包含乙酸纤维素或乙基纤维素。
16.根据权利要求15所述的控制释放经口固体调配物，其中所述速率控制聚合物包含乙酸纤维素和共聚维酮。
17.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中所述肠溶涂层聚合物包含甲基丙烯酸共聚物或多种类型的甲基丙烯酸共聚物，其选自由以下组成的群组：L30D-55、L100-55、L100、L12,5；S100、S12,5和FS30D。
18.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分与立即释放组分中的左旋多巴的重量比为至少约3:1。
19.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分:立即释放组分中的左旋多巴等效物的重量比为至少约2:1。
20.一种控制释放经口固体调配物，其包含
(a)包含含左旋多巴的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有(a)速率控制聚合物层，(b)粘膜粘附性聚合物的层，和(c)肠溶涂层聚合物的外部层；和
(b)包含左旋多巴和卡比多巴的立即释放组分。
21.根据权利要求20所述的控制释放经口固体调配物，其中卡比多巴与左旋多巴的重量比为约1:1到约1:10。
22.根据权利要求21所述的控制释放经口固体调配物，其中卡比多巴与左旋多巴的重量比为约1:4。
23.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其中左旋多巴:卡比多巴的重量比为以下中的任一者：
(a)200mg:31.25mg；
(b)200mg:50mg；
(c)255.6mg:50mg；
(d)360mg:50mg；
(e)95mg:23.75mg；
(f)145mg:36.25mg；
(g)195mg:48.75mg；
(h)245mg:61.25mg；或
(i)390mg:97.5mg；
其中每一值能够改变±10％。
24.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述左旋多巴的酯选自由以下组成的群组：(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯(左旋多巴乙酯)、左旋多巴丁酯和左旋多巴甲酯。
25.根据权利要求24所述的控制释放经口固体调配物，其中所述左旋多巴的酯的盐包含辛酸盐、豆蔻酸盐、丁二酸盐、二水合丁二酸盐、反丁烯二酸盐和二水合反丁烯二酸盐。
26.根据权利要求1或2所述的控制释放经口固体调配物，其中所述控制释放组分(a)具有在约pH1.0下，在两小时内小于20％的所述左旋多巴或左旋多巴的酯释放的体外溶解曲线。
27.根据权利要求26所述的控制释放调配物，其中所述控制释放组分(a)具有在约pH1.0下，在两小时内小于10％的所述左旋多巴或左旋多巴的酯释放的体外溶解曲线。
28.根据权利要求26所述的控制释放调配物，其中所述控制释放组分(a)具有在约pH1.0下，在两小时内小于5％的所述左旋多巴或左旋多巴的酯释放的体外溶解曲线。
29.根据权利要求1、5或20所述的控制释放经口固体调配物，其具有包含以下的向个体投与所述调配物的口服剂型之后的体内左旋多巴血浆分布
(a)投与时间；
(b)在投与所述剂型之后6小时内出现的对应于最大左旋多巴血浆浓度(Cmax)的左旋多巴血浆浓度；
(c)小于一小时的达到50％Cmax的时间；和
(d)其中所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少5.0小时。
30.根据权利要求29所述的控制释放调配物，其中所述体内左旋多巴血浆浓度维持于50％Cmax处或以上至少5.5小时。
31.根据权利要求29所述的控制释放调配物，其中所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少6.0小时。
32.根据权利要求29所述的控制释放调配物，其中所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少6.5小时。
33.根据权利要求29所述的控制释放调配物，其中所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少7.0小时。
34.根据权利要求29所述的控制释放调配物，其中在空腹条件下，所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少5.0小时。
35.根据权利要求30所述的控制释放调配物，其中在空腹条件下，所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少5.5小时。
36.根据权利要求31所述的控制释放调配物，其中在空腹条件下，所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少6.0小时。
37.根据权利要求32所述的控制释放调配物，其中在空腹条件下，所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少6.5小时。
38.根据权利要求33所述的控制释放调配物，其中在空腹条件下，所述体内左旋多巴血浆含量维持于50％Cmax处或以上至少7.0小时。
39.根据权利要求9所述的控制释放经口固体调配物，其包含约25mg到约1000mg左旋多巴或左旋多巴等效物。
40.根据权利要求20所述的控制释放经口固体调配物，其包含25mg到750mg左旋多巴。
41.根据权利要求20所述的控制释放经口固体调配物，其包含约10mg到约300mg卡比多巴。
42.根据权利要求39所述的控制释放经口固体调配物，其包含10mg到150mg卡比多巴。
43.一种多颗粒，根据权利要求1、2或20所述的控制释放经口固体调配物。
44.一种治疗帕金森病(Parkinson'sdisease)或原发性帕金森氏症(parkinsonism)的方法，其包含向个体投与有效量的包含以下的控制释放经口固体调配物：
(a)包含含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐的核心的控制释放组分，其中所述核心涂布有粘膜粘附性聚合物的层且外部涂布有肠溶涂层聚合物的层；和
(b)包含左旋多巴和/或左旋多巴的酯或其盐和脱羧酶抑制剂的立即释放组分；
由此治疗帕金森病或原发性帕金森氏症。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述控制释放组分包含左旋多巴。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述立即释放组分包含卡比多巴。
47.根据权利要求46所述的方法，其进一步包含速率控制聚合物，所述聚合物对所述控制释放组分内的所述粘膜粘附性聚合物进行底涂。
CN201480055451.3A 2013-10-07 2014-10-07 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途 Pending CN105658211A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361887762P 2013-10-07 2013-10-07
US61/887,762 2013-10-07
PCT/US2014/059554 WO2015054302A1 (en) 2013-10-07 2014-10-07 Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105658211A true CN105658211A (zh) 2016-06-08

Family

ID=52813592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480055451.3A Pending CN105658211A (zh) 2013-10-07 2014-10-07 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10098845B2 (zh)
EP (2) EP3054929B1 (zh)
JP (3) JP6506271B2 (zh)
KR (2) KR102356190B1 (zh)
CN (1) CN105658211A (zh)
AU (3) AU2014332024B2 (zh)
CA (1) CA2926082C (zh)
ES (1) ES2823000T3 (zh)
IL (2) IL244920B (zh)
MX (2) MX369315B (zh)
PL (1) PL3054929T3 (zh)
WO (1) WO2015054302A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110075345A (zh) * 2019-04-01 2019-08-02 杭州英健生物科技有限公司 适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用
WO2019165993A1 (zh) * 2018-02-28 2019-09-06 上海汉都医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
CN114762684A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 华益泰康药业股份有限公司 一种治疗帕金森的缓释胶囊及其制备方法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008343787B2 (en) 2007-12-28 2014-01-30 Impax Laboratories, Llc Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
EP3054929B1 (en) 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
US11229600B2 (en) * 2014-09-24 2022-01-25 Vital Beverages Global Inc. Compositions and methods for selective GI tract delivery
CA2936746C (en) 2014-10-31 2017-06-27 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11911513B2 (en) 2018-05-23 2024-02-27 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor
EP3797818B1 (en) * 2018-05-23 2023-01-18 Shanghai WD Pharmaceutical Co., Ltd Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
IL303390A (en) 2020-12-03 2023-08-01 Battelle Memorial Institute Compositions of polymer nanoparticles and DNA nanostructures and methods for non-viral transport
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen
EP4267113A1 (en) * 2020-12-22 2023-11-01 Amneal Pharmaceuticals LLC Levodopa dosing regimen
AU2022253899A1 (en) 2021-04-07 2023-10-26 Battelle Memorial Institute Rapid design, build, test, and learn technologies for identifying and using non-viral carriers
JPWO2024024865A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01
CN117919217A (zh) * 2022-10-14 2024-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种用于治疗帕金森病的药物组合物及其制备方法
KR20240080457A (ko) * 2022-11-30 2024-06-07 주식회사한국파마 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 필름코팅정제
US11931224B1 (en) * 2022-12-19 2024-03-19 Robert Parker Tooth pod

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3891696A (en) 1973-11-02 1975-06-24 Interx Research Corp Novel, transient pro-drug forms of l-dopa
DE2513940A1 (de) 1975-03-29 1976-10-14 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische zubereitung
US4077407A (en) 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
FR2470599A1 (fr) 1979-12-07 1981-06-12 Panoz Donald Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus
DE3000979A1 (de) 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
US4424235A (en) 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US5188840A (en) 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
ATE76747T1 (de) 1986-06-10 1992-06-15 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
US4832957A (en) 1987-12-11 1989-05-23 Merck & Co., Inc. Controlled release combination of carbidopa/levodopa
NZ220599A (en) 1986-06-16 1990-10-26 Merck & Co Inc Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa
ZA889189B (en) 1986-06-16 1989-08-30 Merck & Co Inc Controlled release combination of carbidopa/levodopa
US5283352A (en) 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
FI864875A0 (fi) 1986-11-28 1986-11-28 Orion Yhtymae Oy Nya farmakologiskt aktiva foereningar, dessa innehaollande kompositioner samt foerfarande och mellanprodukter foer anvaendning vid framstaellning av dessa.
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
EP0313845A1 (en) 1987-09-29 1989-05-03 Warner-Lambert Company Stabilization of enteric coated dosage form
US4938968A (en) 1988-07-26 1990-07-03 Norjec Development Associates, Inc. Controlled release indomethacin
IT1229856B (it) 1989-04-20 1991-09-13 Recordati Chem Pharm Compresse a rilascio controllato contenenti flavossato.
GB2238047B (en) 1989-11-03 1993-02-10 Orion Yhtymae Oy Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation
IE66933B1 (en) 1990-01-15 1996-02-07 Elan Corp Plc Controlled absorption naproxen formulation for once-daily administration
DE4101873C2 (de) 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
US5624960A (en) 1991-01-23 1997-04-29 Isis Pharma Gmbh Orally administrable drugs for the treatment of central dopamine deficiency conditions
US5388857A (en) 1992-08-27 1995-02-14 Badger Equipment Company Operator controlled vehicle stabilizer
IT1255522B (it) 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
GB9309749D0 (en) 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
IT1264517B1 (it) 1993-05-31 1996-09-24 Ekita Investments Nv Compressa farmaceutica atta al rilascio in tempi successivi dei principi attivi in essa veicolati
IT1264696B1 (it) 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
IT1266565B1 (it) 1993-07-22 1997-01-09 Ct Lab Farm Srl Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato a base di uno o piu' sali farmaceuticamente accettabili dell'acido gamma-idrossi-butirrico.
JPH09500645A (ja) 1993-07-22 1997-01-21 ワーナー−ランバート・コンパニー 制御放出タクリン薬物送達システムおよびその製造方法
US6183778B1 (en) 1993-09-21 2001-02-06 Jagotec Ag Pharmaceutical tablet capable of liberating one or more drugs at different release rates
SG80553A1 (en) 1995-07-20 2001-05-22 Tanabe Seiyaku Co Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract
US5840756A (en) 1995-07-21 1998-11-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition of L-DOPA ester
AUPN605795A0 (en) 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
IT1282576B1 (it) 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US5773031A (en) 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
IT1289160B1 (it) 1997-01-08 1998-09-29 Jagotec Ag Compressa farmaceutica completamente rivestita per il rilascio controllato di principi attivi che presentano problemi di
US6756056B2 (en) 1997-04-08 2004-06-29 Alan A. Rubin Treatment of Parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
IT1293764B1 (it) 1997-07-23 1999-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua
IT1295271B1 (it) * 1997-10-03 1999-05-04 Chiesi Farma Spa Monolita contenente uno o piu'farmaci costituito da tre strati a meccanismo di rilascio differenziato
US6372254B1 (en) 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US5945424A (en) 1998-07-31 1999-08-31 G & H Associates, Inc. Treatment of periodic limb movement syndrome
WO2000015197A1 (en) 1998-09-14 2000-03-23 Rubin Alan A Improvement in treatment of parkinson's disease and related disorders by novel formulations of the combination carbidopa-levodopa
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
CN1329487A (zh) 1998-11-10 2002-01-02 特瓦制药工业有限公司 包含l－多巴乙酯的可分散组合物
ES2213404T3 (es) * 1998-12-17 2004-08-16 Alza Corporation Transformacion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples revestimientos.
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
CA2387973C (en) 1999-11-11 2009-12-22 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
US6372252B1 (en) 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
HUP0301465A3 (en) 2000-06-23 2006-07-28 Teva Pharma Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
US6733781B2 (en) 2000-12-06 2004-05-11 Wyeth Fast dissolving tablet
US6531153B2 (en) 2001-05-29 2003-03-11 Drugtech Corporation Composition with sustained release of levodopa and carbidopa
US20040028613A1 (en) 2001-06-25 2004-02-12 Nastech Pharmaceutical Company Inc Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery
IL159813A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Teva Pharma Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core
IL159812A0 (en) 2001-07-12 2004-06-20 Teva Pharma Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester in a controlled release core
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
US6811794B2 (en) 2001-12-20 2004-11-02 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
US20050147670A1 (en) 2002-05-29 2005-07-07 Impax Laboratories Inc. Oral disintegrating dosage forms
US20060013875A1 (en) 2002-05-29 2006-01-19 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US7094427B2 (en) 2002-05-29 2006-08-22 Impax Laboratories, Inc. Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms
US20030224045A1 (en) 2002-05-29 2003-12-04 Chien-Hsuan Han Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms
US20040166159A1 (en) 2002-05-29 2004-08-26 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa
EP1589951B1 (en) 2003-01-03 2017-08-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics
ES2665464T3 (es) 2003-03-28 2018-04-25 Sigmoid Pharma Limited Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin costuras
CN1799198A (zh) * 2003-06-04 2006-07-05 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于再现信息的比特检测装置和设备
CA2536175C (en) 2003-08-29 2013-05-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
US8815950B2 (en) 2003-08-29 2014-08-26 Janssen Biotech, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
WO2006026556A2 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Spherics, Inc. Bioadhesive rate-controlled oral dosage formulations
US8007827B2 (en) 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
WO2005099678A1 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
US8015148B2 (en) 2004-06-30 2011-09-06 International Business Machines Corporation Selective profiler for use with transaction processing applications
JP2006018748A (ja) * 2004-07-05 2006-01-19 Canon Inc 情報処理装置及びその制御方法、並びにコンピュータプログラム及びコンピュータ可読記憶媒体
US20060045865A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
US20070082048A1 (en) * 2005-06-08 2007-04-12 Ronald Warner Sleep aid formulations
WO2007002518A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Delayed release or extended-delayed release dosage forms of pramipexole
CA2613631A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Spherics, Inc. Improved dosage forms for movement disorder treatment
AR055106A1 (es) 2005-08-05 2007-08-08 Osmotica Pharmaceutical Argent Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa
US20090214645A1 (en) 2005-08-22 2009-08-27 Andrea Kramer Pharmaceutical compositions comprising a ph-dependent drug, a ph modifier and a retarding agent
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US20070190145A1 (en) 2006-01-27 2007-08-16 Eurand, Inc. Drug delivery systems comprising weakly basic selective serotonin 5-ht3 blocking agent and organic acids
KR20140088230A (ko) 2006-01-27 2014-07-09 앱탈리스 파마테크, 인코포레이티드 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
US8637080B2 (en) 2007-06-28 2014-01-28 Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT Rupturing controlled release device comprising a subcoat
AU2008343787B2 (en) 2007-12-28 2014-01-30 Impax Laboratories, Llc Controlled release formulations of levodopa and uses thereof
AU2009240793B2 (en) * 2008-04-24 2014-07-10 Indice Pty Ltd Power control
US20100331244A1 (en) 2009-06-01 2010-12-30 The University Of Tokyo Pharmaceutical composition, food or drink, and methods related thereto
US8435562B2 (en) * 2009-11-09 2013-05-07 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions and oral dosage forms of a levodopa prodrug and methods of use
WO2012136819A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Athera Biotechnologies Ab Therapeutic and prophylactic methods, uses and compositions comprising anexin a5
EP2508174A1 (en) * 2011-04-06 2012-10-10 Ljiljana Sovic Brkicic Pharmaceutical composition
US20130195973A1 (en) 2012-01-30 2013-08-01 Ranbaxy Laboratories Limited Extended release pharmaceutical dosage forms of carbidopa and levodopa and process of preparation thereof
EP3054929B1 (en) * 2013-10-07 2020-08-05 Impax Laboratories, LLC Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019165993A1 (zh) * 2018-02-28 2019-09-06 上海汉都医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
CN111526872A (zh) * 2018-02-28 2020-08-11 上海汉都医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
CN111526872B (zh) * 2018-02-28 2022-05-17 上海汉都医药科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
US11759417B2 (en) 2018-02-28 2023-09-19 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Pharmaceutical composition and preparation method therefor and use thereof
CN110075345A (zh) * 2019-04-01 2019-08-02 杭州英健生物科技有限公司 适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用
CN110075345B (zh) * 2019-04-01 2021-12-10 杭州英健生物科技有限公司 适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的双组分自粘性胃黏膜保护胶及其应用
CN114762684A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 华益泰康药业股份有限公司 一种治疗帕金森的缓释胶囊及其制备方法
CN114762684B (zh) * 2021-01-14 2023-11-21 华益泰康药业股份有限公司 一种治疗帕金森的缓释胶囊及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10098845B2 (en) 2018-10-16
JP6898375B2 (ja) 2021-07-07
JP2019094353A (ja) 2019-06-20
AU2019284060A1 (en) 2020-01-23
IL272772B (en) 2021-09-30
IL244920B (en) 2020-03-31
AU2021282393B2 (en) 2023-06-29
EP3054929B1 (en) 2020-08-05
AU2014332024B2 (en) 2019-09-26
US20190254978A1 (en) 2019-08-22
EP3782614A1 (en) 2021-02-24
MX2019013171A (es) 2019-12-18
IL244920A0 (en) 2016-05-31
ES2823000T3 (es) 2021-05-05
IL272772A (en) 2020-04-30
KR20210072838A (ko) 2021-06-17
KR20160065970A (ko) 2016-06-09
US20160250170A1 (en) 2016-09-01
CA2926082C (en) 2022-06-14
PL3054929T3 (pl) 2021-05-31
KR102266091B1 (ko) 2021-06-17
EP3054929A1 (en) 2016-08-17
EP3054929A4 (en) 2017-05-17
WO2015054302A1 (en) 2015-04-16
JP2016532655A (ja) 2016-10-20
JP6506271B2 (ja) 2019-04-24
NZ718686A (en) 2021-10-29
KR102356190B1 (ko) 2022-02-08
US10973769B2 (en) 2021-04-13
AU2019284060B2 (en) 2021-11-11
MX2016004455A (es) 2016-06-21
MX369315B (es) 2019-11-05
AU2021282393A1 (en) 2021-12-23
JP2021127349A (ja) 2021-09-02
US10688058B2 (en) 2020-06-23
US10292935B2 (en) 2019-05-21
CA2926082A1 (en) 2015-04-16
US20200253881A1 (en) 2020-08-13
US20160287523A1 (en) 2016-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105658211A (zh) 左旋多巴和/或左旋多巴的酯的粘膜粘附性、控制释放调配物和其用途
AU2014332024A1 (en) Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
TWI649100B (zh) 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法
US11357733B2 (en) Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
KR20100059912A (ko) 알리스키렌 및 발사르탄의 제약 조합물
CN104023725B (zh) 控释制剂
EP2726064A1 (en) Controlled release oral dosage form comprising oxycodone
CN101242841A (zh) 微粉化(4-氯苯基)[4-(4-吡啶基甲基)酞嗪-1-基]及其盐的速释和高载药的药物制剂
NZ718686B2 (en) Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160608

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication