JP6506271B2 - レボドパ及び／又はレボドパのエステルの粘膜付着性制御放出配合物、並びにその使用 - Google Patents

Description

本願全体を通して様々な刊行物を引用する。これらの刊行物の開示は、本発明が関連する現行の技術水準をより完全に説明するために、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする。

本発明は、向上した薬物送達性をもたらす粘膜付着性ポリマー及び腸溶コーティングポリマー、任意に速度制御性ポリマーが配合されたレボドパ（ＬＤ）及びレボドパのエステル又はその塩の制御放出医薬組成物に関する。これらの配合物は、減少した又は異常なドーパミンレベルと関連する神経疾患等の病態の治療に有用である。

パーキンソン病（ＰＤ）を患う患者は、しばしば運動が困難となる期間を有し、結果として運動不能となることが多い。運動及び骨格筋系の制御に影響を及ぼす神経伝達物質であるドーパミンの異常に低いレベルが、一般にＰＤ患者におけるこれらの運動症状の主要因であると考えられる。しかしながら、ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、ドーパミンの投与はパーキンソン病の運動症状の治療に効果的ではない。この問題を解決するために、ＰＤ患者にドーパミンの代謝前駆体であるレボドパが投与されているが、レボドパは問題がないわけではない。

時間とともに、ＬＤで治療された患者は「ウェアリングオフ」の症状を示し、レボドパの単回投与がレボドパ療法の早期ほど長くは持続しないようになる（通常はレボドパ療法の開始から５年〜１０年）。かかる患者は薬の切れ際の痛み（end-of-dose failure）、ピークドーズジスキネジア（peak dose dyskinesia）及び無動症を特徴とする運動症状の変動を発症し得る。運動症状の変動の進行型（一般に「オン−オフ」現象とも称される）は、運動から不動への予測不可能な転換を特徴とする。これらの運動症状の変動の原因は完全には理解されていないが、進行患者は概して、例えばＬＤの注腸によって安定したＬＤの血漿レベルを生じる治療計画の恩恵を受ける。かかる送達方法が通常は緊張性内因性ドーパミンを模倣し得るためである。しかしながら、ＬＤの注腸は限定的、侵襲的であり、煩雑である。ＬＤの経口送達が好ましいが、経口送達による血漿濃度レベルの制御は依然として困難である。

パーキンソン病（ＰＤ）を治療するためのレボドパ（ＬＤ）及びデカルボキシラーゼ阻害剤（典型的にはカルビドパ（ＣＤ））の組合せは製薬分野で既知である。現在、ＬＤ及びＣＤの組合せを含有する幾つかの配合物、例えばＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標）、ＳＩＮＥＭＥＴ（登録商標） ＣＲ、ＳＴＡＬＥＶＯ（登録商標）、ＰＡＲＣＯＰＡ（登録商標）及びそれらの対応するジェネリック製品が市販されている。加えて、米国外での使用が認可されているデカルボキシラーゼ阻害剤にベンセラジドがあり、ベンセラジドはレボドパと組み合わせて与えることができる。

それにもかかわらず、１日投与における「最高最低間」変動が最小のより安定したＬＤの血漿濃度をもたらし、市販のＬＤ経口剤形よりも長い作用持続時間を生じる経口ＬＤ配合物が依然として必要とされている。加えて、ＬＤの治療血液レベルを迅速にもたらすことにより、それを必要とするＰＤ患者に急速な「オン」を生じる経口ＬＤ配合物が望ましい。

本発明は、パーキンソン病及びドーパミン欠乏障害を治療するためのレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出／持続吸収経口剤形を提供する。より具体的には、一部の実施の形態では剤形は２種類の成分を含み、第１の成分は即時放出レボドパ及び／又はそのエステル又はその塩であり、第２の成分は粘膜付着性ポリマーでコーティングされ、腸溶コーティングポリマー、任意に粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる速度制御性ポリマーで外部コーティングされたレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩を含有するコアを含む。第２の成分は、持続吸収をもたらし、それにより持続及び安定した治療範囲（therapeutic coverage）をもたらすのに不可欠である。剤形はカルビドパ等のデカルボキシラーゼ阻害剤を更に含み得る。

本発明の腸溶コーティング、粘膜付着性制御放出多粒子の概略構成を示す図である。 ＩＰＸ２０３多粒子配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す線グラフである。 Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲと比較したＩＰＸ２０３多粒子配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６の血漿プロファイルを示す図である。 ＩＰＸ２０３−Ｂ１３−０１の試験計画Ａ〜Ｄについてのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す線グラフである。 絶食条件下でレボドパレベルが１／２ Ｃｍａｘ以上に約６時間超維持される血漿プロファイルをもたらすＩＰＸ２０３配合物のｉｎ ｖｉｖｏレボドパ血漿プロファイルを示す線グラフである。 ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６配合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。 ＩＰＸ２０３−Ｂ１４−０１ ＰＫ研究において絶食条件下で試験された配合物のｉｎ ｖｉｖｏレボドパ血漿プロファイルを示す図である。

別途に規定されない限り、本明細書中に用いられている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を羽癒する。本明細書で使用される場合、下記用語は下記の意味を有する。

本明細書中で用いられているように、添付の特許請求の範囲において、単数形である「１つの（"a", "an"）」及び「その（"the"）」は、別途明記されない限り、複数形の言及を含むことに留意せねばならない。このため例えば、「配合物」への言及は複数の化合物を含む。

本明細書で使用される場合、範囲を含む数字表示、例えば温度、時間、量、濃度等の前に用いられる「約」という用語は、（＋）又は（−）１０％、５％又は１％変動し得る近似値を示す。

本発明の組成物
本発明は、比較的安定したレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを長期にわたってもたらし、被験体の胃腸管における活性剤の吸収を高める、レボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩の制御放出経口固体配合物を提供する。いずれの理論にも制限されるものではないが、本発明の制御放出成分のポリマー層は以下のように作用すると考えられる。腸溶外殻は剤形が胃を通過し、小腸に入るまで活性剤の放出を遅らせる。小腸では、粘膜付着性ポリマーが腸粘膜への付着を促進し、腸における剤形の通過を遅らせる。レボドパが最も効率的に吸収される小腸内に剤形を保持するのが望ましい。好ましい実施形態では、第３の速度制御性ポリマーは剤形からの活性剤の放出を更に遅らせ、それによりレボドパの放出及び吸収を更に高める。好ましい配合物は、急速な「オン」を必要とするＰＤ患者に重要なレボドパの急速な放出及び吸収をもたらすために即時放出成分を含む。結果として、本発明の配合物は迅速に上昇し、長期にわたって継続するレボドパ血漿レベルをもたらすことができる。

カルビドパ等のデカルボキシラーゼ阻害剤に多くの場合、レボドパの脱炭酸を阻害し、それによりレボドパのバイオアベイラビリティを増大するためにレボドパ配合物を与える。本発明の配合物において、デカルボキシラーゼ阻害剤が即時放出成分及び制御放出成分の両方に含まれていてもよい。好ましくは、デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパであり、即時放出成分のみに含まれる。

本発明の一実施形態では、制御放出経口固体配合物は、（１）レボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出成分と、（２）レボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含む即時放出成分とを含有する。即時放出成分はミニ錠剤、ビーズ又は顆粒として配合され得る。制御放出成分は、粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの外層で更にコーティングされたレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩を含有するコアを含む。好ましくは、薬物含有コアは、粘膜付着性ポリマー層の下にコーティングされる更なる速度制御性ポリマーでコーティングされる。好ましい実施形態では、即時放出成分は顆粒の形態である。

本発明の別の実施形態では、制御放出経口固体配合物は、（１）レボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩を含む制御放出成分と、（２）デカルボキシラーゼ阻害剤成分とを含有する。デカルボキシラーゼ阻害剤成分はミニ錠剤、ビーズ又は顆粒として配合され得る。本実施形態では、制御放出成分は粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの外層で更にコーティングされた薬物含有コアを含む。好ましくは、薬物含有コアは、粘膜付着性ポリマー層の下にコーティングされる更なる速度制御性ポリマーでコーティングされる。デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパであるのが好ましい。制御放出成分は、レボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤の両方を含有する薬物含有コアを含んでいてもよく、又はレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩は、デカルボキシラーゼ阻害剤を含有するものとは別の制御放出成分中に存在していてもよい。本発明の一実施形態では、制御放出成分はカルビドパ等のデカルボキシラーゼ阻害剤を含まないレボドパ含有コアを含む。好ましくは、配合物はレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩及びデカルボキシラーゼ阻害剤を含む即時放出成分を更に含む。

本発明の好ましい実施形態では、制御放出経口固体配合物は、（１）レボドパを含む制御放出成分と、（２）レボドパ及びカルビドパを含む即時放出成分とを含む。本実施形態では、制御放出成分は速度制御性ポリマーの第１の層、粘膜付着性ポリマーの第２の層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの第３の外層で更にコーティングされた薬物含有コアを含む（例えば図１を参照されたい）。

本発明の手法に従うと、本発明の配合物は湿式造粒、流動層造粒又は乾式造粒を含むが、これらに限定されない製薬分野で既知の造粒プロセスによって得ることができる。制御放出成分及び／又は即時放出成分はタルク等の滑沢剤を更に含有し得る。

本発明の実施形態では、制御放出及び／又は即時放出成分は封入された多粒子である。多粒子は、摂取し易いように食品又は液体に直接散布することができる形態であり得る。

デカルボキシラーゼ阻害剤、レボドパ及び／又はレボドパエチルエステル等の活性剤は組み合わせて、薬物含有コア全体に分散させることができる。別の実施形態では、活性剤は薬物含有コアの中心に存在していても又は粒状糖（sugar sphere）上に積層していてもよい。

本発明の実施形態では、レボドパ又はレボドパのエステル又はその塩の制御放出経口固体配合物は、異なる速度でレボドパ又はレボドパのエステル又はその塩を放出する２つの制御放出成分を含み得る。

本実施形態では、レボドパ又はレボドパのエステル又はその塩の制御放出経口固体配合物は、速度制御性ポリマー、粘膜付着性ポリマー及び腸溶コーティングポリマーによるコーティングの種類、数、厚さ及び／又は組成が異なる２つの制御放出成分を含み得る。

レボドパの例としては、レボドパ、Ｌ−ＤＯＰＡ、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、及び（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸が挙げられるが、これらに限定されない。

デカルボキシラーゼ阻害剤の例としては、カルビドパが挙げられるが、これに限定されない。更なるデカルボキシラーゼ阻害剤としては、α−メチルドパ、ベンセラジド（Ｒｏ４−４６０２）、及びα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ（ＤＦＭＤ）又はそれらの塩が挙げられる。好ましい実施形態では、デカルボキシラーゼ阻害剤はカルビドパである。

レボドパのエステルの例はレボドパエチルエステル（ＬＤＥＥ；エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート；ＣＡＳ番号：３７１７８−３７−３）であり、以下の構造を有する：
（レボドパエチルエステル；ＣＡＳ番号３７１７８−３７−３）。

レボドパのエステルの更なる例は以下のものを含むが、これらに限定されない：
以下の構造を有するレボドパブチルエステル（ブチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート；ＣＡＳ番号：３９６３８−５２−３）：
以下の構造を有するレボドパプロピルエステル；レボドパプロピルエステル（プロピル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート；ＣＡＳ番号：３９６３８−５１−２）：
及び、以下の構造を有するレボドパメチルエステル（メチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパノエート；ＣＡＳ番号：７１０１−５１−１）：

レボドパのエステルは例えば水和塩を含む塩であり得る。レボドパエステルの塩は、オクタン酸塩、ミリスチン酸塩、コハク酸塩、コハク酸塩二水和物、フマル酸塩、フマル酸塩二水和物、メシル酸塩、酒石酸塩及び塩酸塩のいずれかを含み得るが、これらに限定されない。

例えば、レボドパのエステルのコハク酸塩又はコハク酸塩二水和物は、レボドパエチルエステルスクシネート（ＬＤＥＥ−Ｓ）又はレボドパエチルエステルスクシネート二水和物（ＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物又はＬＤＥＥ−Ｓ（ｄ））であり得る。

本明細書で使用される場合、「レボドパ当量（levodopa equivalence：レボドパ同等物）」又は「ＬＤ当量」は、重量当量をベースとして同量のレボドパを含有するレボドパエステル又はその塩の量を意味する。例えば、分子量をベースとすると、３０６ｍｇのレボドパエチルエステルスクシネート−二水和物（ＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物）は２２８ｍｇのレボドパエチルエステル（ＬＤＥＥ）及び２００ｍｇのレボドパ（ＬＤ）に相当する。

粘膜付着性ポリマーは均質、すなわち単一種のポリマーであるか、又は複数種の粘膜付着性ポリマーを含み得る。粘膜付着性ポリマーは親水性、疎水性、カチオン性、アニオン性及び／又は生体適合性のような幾つかの特徴を有し、粘膜面への付着のために複数の水素結合基、疎水性表面、正帯電基及び／又は負帯電基を含み、そのためレボドパ等の活性剤がより長く吸収部位に存在し、バイオアベイラビリティを増大することができる。また、粘膜付着性ポリマーは天然、合成であっても又は生体源に由来していてもよい。さらに、粘膜付着性ポリマーは単一のポリマー又は２つ以上の異なるポリマーの組合せから構成され得る。一実施形態では、ポリマーのサイズは１００００ダルトン〜１００００００ダルトン、より好ましくは２００００ダルトン〜２０００００ダルトンの範囲であり得る。

粘膜付着性ポリマーの例としては、アミノメタクリレートコポリマー等の塩基性メタクリレートコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。メタクリレートコポリマーの好ましい例は塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー、アミノメタクリレートコポリマー又はアミノアルキルメタクリレートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００：
（ポリ（ブチルメタクリレート−コ−（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート−コ−メチルメタクリレート）１：２：１；ＣＡＳ番号：２４９３８−１６−７；Evonik Industries）である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ１００は、２：１：１の比率でジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレート及びメチルメタクリレートをベースとしたカチオン性コポリマーである。モノマーはコポリマー鎖に沿ってランダムに分布している。好ましい実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｅ１００の平均モル重量はおよそ１５００００ｇ／ｍｏｌである。

他の粘膜付着性ポリマーの例としては、グリセリド、ステロイド系デタージェント（detergent：界面活性剤）、ポリカルボフィル（ＣＡＳ番号９００３−９７−８；Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標） ＡＡ−ｌ；Lubrizol Corp.）、カルボマー、セルロース化合物、キトサン：
（式中、Ｘ＝水素（Ｈ−）又はアセチル（CH₃CO）基、ｎ＝Ｄ−グルコサミン及びＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン単位数）（ＣＡＳ番号：９０１２−７６−４；５００００ダルトン〜１００００００ダルトンの範囲の分子量を有するＣｈｉｔｏｐｈａｒｍ（登録商標） Ｓ）、ジエチルアミノデキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ポリガラクトサミン、ポリリシン、ポリオミチン（polyomithine）、プロラミン、ポリイミン、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムＣＭＣ）及びアルギネート（ＣＡＳ番号：９００５−３２−７）又はそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。アルギネートは、（１→４）又は（１，４）−グリコシド結合により結合する、β−Ｄ−マンヌロネート（Ｍ）単量体、α−Ｌ−グルロネート（Ｇ）単量体、又はβ−Ｄ−マンヌロネートとα−Ｌ−グルロネート単量体との混合物：
から構成されるホモポリマー又はヘテロポリマーである。アルギネート中に存在する（１，４）−グリコシド結合は、以下に示し得るようにβ−Ｄ−マンヌロネート−（１，４）−β−Ｄ−マンヌロネート（ＭＭ）、β−Ｄ−マンヌロネート−（１，４）−α−Ｌ−グルロネート（ＭＧ）、α−Ｌ−グルロネート−（１，４）−β−Ｄ−マンヌロネート（ＧＭ）及びα−Ｌ−グルロネート−（１，４）−α−Ｌ−グルロネート（ＧＧ）である：

アルギネートはポリアニオンの形態又はアルギン酸等の酸の形態であり得る。また、アルギネートはアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸トリエタノールアミン、アルギン酸マグネシウム又はアルギン酸カルシウム等のアルギン酸の塩の形態であってもよい。代替的には、アルギネートはアルギン酸プロピレングリコール等のアルギン酸のエステルの形態であってもよい。

粘膜付着性ポリマーは制御放出成分の質量の２％〜５０％、好ましくは制御放出成分の質量の３％〜１５％、最も好ましくは制御放出成分の質量の約５．O％〜７．５％を占めることができる。粘膜付着性ポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００であるのが好ましい。上述の粘膜付着性ポリマーの質量百分率はビーズサイズが０．８ｍｍ〜１．２ｍｍの多粒子をベースとする。ビーズサイズが０．８ｍｍ〜１．２ｍｍより大きい又は小さい場合、それに応じて上記の質量百分率を調整する必要があることが当業者には理解される。

腸溶コーティングポリマーは当該技術分野で既知である。概して、腸溶コーティングポリマーは、胃の低ｐＨ環境における経口固体剤形からの薬物放出を防ぐことで、剤形が小腸に到達するまで薬物放出を遅らせるように設計される。そのように、本発明の制御放出成分はｐＨ１．０での活性剤の放出が最小であるｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを有する。本発明の制御放出配合物において、腸溶コーティングポリマー外層が制御放出成分の凝集を防ぐ更なる利点をもたらすと考えられる。すなわち、腸溶コーティングポリマー層は制御放出ビーズが胃の低ｐＨ環境において互いに固着するのを防ぐ。

好ましい腸溶性ポリマーは、シェラック（アロイリット酸のエステル）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸−コ−エチルメタクリレート）、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリ（ビニルアセテートフタレート）（ＰＶＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）及び酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。好ましい腸溶性ポリマーはｐＨ５．５以上のｐＨで放出される。例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５が挙げられる。腸溶コーティングポリマーは制御放出成分の質量の２％〜２０％、好ましくは３％〜１５％、最も好ましくは５％〜１２％を占めることができる。上述の腸溶コーティングポリマーの百分率は０．８ｍｍ〜１．２ｍｍの多粒子ビーズサイズをベースとする。ビーズサイズがより小さい又は大きい場合、それに応じて上記の質量百分率を調整する必要があることが当業者には理解される。

腸溶コーティングポリマーは、１種類のメタクリル酸コポリマー又は複数種のメタクリル酸コポリマーを含み得る。メタクリルコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ ３０ Ｄ−５５：
（ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１；ＣＡＳ番号２５２１２−８８−８；Evonik Industries）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ １００−５５：
（ポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１；ＣＡＳ番号２５２１２−８８−８；Evonik Industries）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ １００：
（ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：１；ＣＡＳ番号２５０８６−１５−１；Evonik Industries）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ １２，５：
（ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：１；ＣＡＳ番号２５０８６−１５−１；Evonik Industries）；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ １００：
（ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：２；ＣＡＳ番号２５０８６−１５−１；Evonik Industries）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ １２，５：
（ポリ（メタクリル酸−コ−メチルメタクリレート）１：２；ＣＡＳ番号２５０８６−１５−１；Evonik Industries）、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＦＳ ３０ Ｄ：
（ポリ（メチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−メタクリル酸）７：３：１；ＣＡＳ番号２６９３６−２４−３；Evonik Industries）のいずれか又はそれらの組合せを含み得る。

本発明の好ましい実施形態では、制御放出成分は薬物含有コア上に、粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる更なる速度制御性ポリマーコートを含む。本発明に有用な速度制御性ポリマーの例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＲＬ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＮＥ、又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、速度制御性ポリマーは中性ｐＨで水溶性でない。速度制御性ポリマーは酢酸セルロースであるのが好ましい。速度制御性ポリマーは、放出速度を調整する流動促進剤（flux enhancer）を含んでいてもよい。流動促進剤はコポビドン、ＰＥＧ ３３５０又は低分子量ＨＰＭＣであるのが好ましい。

医薬配合物に有用な滑沢剤は当該技術分野で既知である。好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、脂肪酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ（登録商標）、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸の塩、脂肪酸の金属塩、モノステアリン酸グリセリル、トリベヘン酸グリセリル、ジベヘン酸グリセリル、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標） ８８８ ＡＴＯ、グリセリドエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸スクロース、糖エステル、脂肪酸エステル、タルク、含水ケイ酸マグネシウム、ＰＥＧ ４０００、ホウ酸、Ｃａｒｂｏｗａｘ（ＰＥＧ） ４０００／６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ、ろう又はそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の手法に従うと、ラウリル硫酸ナトリウム等の界面活性剤が含まれ得る。他の界面活性剤が好適な場合もあり、当該技術分野で既知である。

本発明の実施形態では、カルビドパ及びレボドパ又はレボドパ当量は約１：１〜約１：１０、好ましくは約１：４の重量比で本発明の配合物中に存在する。

例えば、レボドパ又はレボドパ当量及びカルビドパの有効な量としては、（ａ）２００ｍｇ：３１．２５ｍｇ、（ｂ）２００ｍｇ：５０ｍｇ、（ｃ）２５５．６ｍｇ：５０ｍｇ、（ｄ）３６０ｍｇ：５０ｍｇ、（ｅ）９５ｍｇ：２３．７５ｍｇ、（ｆ）１４５ｍｇ：３６．２５ｍｇ、（ｇ）１９５ｍｇ：４８．７５ｍｇ、（ｈ）２４５ｍｇ：６１．２５ｍｇ、又は（ｉ）３９０ｍｇ：９７．５ｍｇが挙げられ、ここで各々の値は±１０％変動し得る。更なる例としては、以下のようなレボドパ：カルビドパ又はレボドパ当量：カルビドパの量が挙げられる：（ａ）９５ｍｇ：２３．７５ｍｇ、（ｂ）１４５ｍｇ：３６．２５ｍｇ、（ｃ）１９５ｍｇ：４８．７５ｍｇ又は（ｄ）２４５ｍｇ：６１．２５ｍｇ；各値は±１０％変動し得る。

本発明の実施形態では、即時放出成分は制御放出成分よりも少ないレボドパ又はレボドパ当量の投与量を含み得る。例えば、制御放出成分に対する即時放出成分中のレボドパ又はレボドパ当量の比率は０．１５〜０．６５の範囲であり得る。例えば、制御放出成分：即時放出成分中のレボドパ当量の重量比は少なくとも約２：１、最も好ましくは３：１である。

本発明の一実施形態では、制御放出成分は１２メッシュ、１４メッシュ又は１６メッシュを通過するが、１８メッシュ、２４メッシュ又は２５メッシュのスクリーン上で保持され得るサイズを有するビーズである。また、ビーズは１４メッシュを通過するが、１８メッシュ又は２４メッシュのスクリーン上で保持され得るサイズを有していてもよい。

制御放出成分は、ｐＨ１．０でレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩の最小放出、ほぼ中性のｐＨ、例えばｐＨ７前後でレボドパのエステル又はその塩の持続放出を示すｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有する。例えば、擬似胃液（ｐＨ１．０、酵素なし）中で２時間、７５ｒｐｍの撹拌速度でＵＳＰ Ｉ溶解法を用いた最小放出は２０％未満、好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満のレボドパの放出を伴い得る。また、持続放出は７５ｒｐｍの撹拌速度でＵＳＰ Ｉ溶解法を用いた擬似胃液（ｐＨ１．０、酵素なし）中での最初の２時間後に擬似腸液（ｐＨ７．０、酵素なし）に変更した後、ｐＨ７前後で少なくとも４時間、最大で更に８時間の放出を含み得る。さらに、本明細書で使用される場合、ｐＨ７前後はｐＨ６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５又は７．６前後のｐＨを含む。

制御放出成分から放出されるレボドパ及び／又はレボドパのエステル又はその塩は、被験体への投与後約２時間では生じないピークを含むｉｎ ｖｉｖｏレボドパ血漿プロファイル（例えば平均ｉｎ ｖｉｖｏレボドパ血漿プロファイル）をもたらすことができ、ピーク濃度の最大値（Ｃｍａｘ）の５０％を超えるレボドパ血漿濃度について少なくとも３時間の持続時間を生じる。別の実施形態では、血漿プロファイルにおいて被験体への投与の約１時間半後にピークが生じ、５０％Ｃｍａｘ以上のレボドパ血漿濃度について少なくとも４時間の持続時間を示す。例としては、このプロファイルを絶食条件下で達成することができる。

本発明の配合物が即時放出成分及び制御放出成分を含む場合、被験体への経口剤形の配合物の投与後のｉｎ ｖｉｖｏレボドパ血漿プロファイルは、経口剤形の投与時間；剤形の投与後約６時間又は７時間以内に生じるＣｍａｘに対応するレボドパ血漿濃度；投与の１時間、より好ましくは３０分以内に５０％Ｃｍａｘに達するまでの平均時間を含み得る。５０％Ｃｍａｘに達するまでの時間は１時間未満であり、５０％Ｃｍａｘが少なくとも５．０時間維持される。最大血漿濃度に達した時点での剤形の投与後の時間（Ｔｍａｘ）は３０分間〜７時間である。好ましくは、ＬＤ血漿レベルは５０％Ｃｍａｘ以上で少なくとも５．５時間、より好ましくは少なくとも６．０時間、更により好ましくは少なくとも６．５時間、最も好ましくは少なくとも７．０時間維持される。

一実施形態では、本発明の配合物は、上記Ｃｍａｘとレボドパ又はレボドパ当量の質量との比率を有し得る。濃度は配合物中のレボドパ又はレボドパ当量の質量に対してｎｇ／ｍＬの単位で測定することができ、該質量（ｍｇ）は２：１〜６：１と測定される。この比率は２．５：１〜５．５：１、好ましくは約３：１以上であってもよい。

本発明の即時放出成分及び制御放出成分の組合せは、ＬＤ血漿プロファイルのプラトーから明らかであるように、ほぼ注入様のプロファイルをもたらす（例えば図５を参照されたい）。ＬＤ Ｃｍａｘ自体は臨床的に関連しない。ＬＤの治療レベル（例えば５０％ＣｍａｘのＬＤレベル）に達するまでの時間及び治療レベル（例えば５０％Ｃｍａｘ）以上に維持される時間が臨床的に関連する。治療ＬＤレベルに達するまでの短い時間は、ＰＤ患者のより高速の「オン」時間と関連し、治療レベル以上での長時間は所望の安定した「注入様」プロファイルをもたらす。

５時間を超える期間及びより長い（more consistent）期間にわたって５０％Ｃ_ｍａｘ超のレボドパ血漿濃度の平均持続時間の変動係数％（ＣＶ）が３５％未満、好ましくは３０％未満である持続レボドパ血漿濃度をもたらすことが本発明の利点である。

減少又は異常ドーパミンレベルと関連する疾患を治療するのに十分又は効果的な量の活性剤を含む１日投与量が、概して約５ｍｇ〜約１５００ｍｇのカルビドパと組み合わせた約２５ｍｇ〜約６０００ｍｇのレボドパ又はレボドパ当量の用量を含有し得ることが当業者には理解される。

剤形は２５ｍｇ〜７５０ｍｇのレボドパ又はレボドパ当量を含有し得る。また、剤形は２５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲のカルビドパを含有し得る。例えば、本発明の制御放出経口固体配合物は、約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇのレボドパ又はレボドパ当量を含み得る。また、本発明の制御放出経口固体配合物は約１０ｍｇ〜約３００ｍｇのカルビドパを含み得る。さらに、本発明の制御放出経口固体配合物は約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇのカルビドパを含み得る。

例としては、本発明の配合物によるレボドパの総日用量は約２５００ｍｇ未満であり得る。例えば、レボドパ総日用量は８００ｍｇ〜２５００ｍｇであり得る。更なる例では、レボドパ総日用量は約８５５ｍｇ、１１４０ｍｇ、１１７０ｍｇ、１３０５ｍｇ、１７５５ｍｇ、２２０５ｍｇ又は２３４０ｍｇであり得る。別の実施形態では、カルビドパ総日用量は約２９２．５ｍｇであり得る。

投与頻度は被験体の必要性に応じて変えることができる。例えば、本発明の配合物の投与頻度は１日３回であり得る。別の例では、投与頻度は最大で１日５回であり得る。

本発明の組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、特定の組成物に対する所望の治療反応を得るのに効果的な有効成分の量が得られるように変化させることができる。本発明の配合物は単回投与として投与しても、又は短時間で投与若しくは消費されるより少ない多数の用量を含んでいてもよい。正確な投与量及び治療期間が治療対象の疾患に応じ、既知の手法を用いて決定され得ることが理解される。投与量値が緩和すべき病態の重症度によっても異なり得ることに留意されたい。任意の特定の被験体について、特定の投与計画は個々の必要性及び本発明の配合物を投与する又は投与を管理する専門家の判断に応じて経時的に調整され、本明細書に記載の濃度範囲が一例にすぎず、特許請求される組成物の範囲又は実施を限定することを意図しないことが更に理解される。

最適には、減少した又は異常なドーパミンレベルと関連する病態を患う患者への投与後に、本発明の医薬配合物は、長時間にわたる相当の減少又は変動なしに一定又はほぼ一定のレベルでレボドパを患者の血漿中に放出し、それにより運動症状の変動を低減する。

本発明は、パーキンソン病又は原発性パーキンソニズムを抱える被験体を治療する方法も提供する。この方法は、本発明の制御放出経口固体配合物のいずれかを被験体に有効量投与し、パーキンソン病又は原発性パーキンソニズムを治療することを含む。本発明の手法に従うと、被験体はヒトであり得る。

実施例１
Ｉ． ＩＰＸ２０３−Ｂ１２−０１用のＬＤＥＥ−Ｓビーズの開発
コアＬＤＥＥ−Ｓビーズの開発
コアビーズの調製
必要量のＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸、ポビドンＫ２９−３２、エタノール及び精製水を分注した。アルコール及び精製水を容器に投入し、撹拌子を用いて撹拌した。ポビドンをエタノール／水混合溶媒にゆっくりと添加した。ポビドンが完全に溶解するまで混合を続け、噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度に較正した。

ＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸及びポビドンを高剪断造粒機に投入し、７５ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜５分間乾式混合した。ポビドン溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じてエタノール又は水による造粒を続けた。噴霧が完了した後、顆粒を２分間湿式混合した。

湿潤顆粒を、０．８ｍｍ孔径スクリーンを備える押出機（ＭＧ ５５ Ｍｕｌｔｉ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて５５ｒｐｍの押出速度で押出した。押出物を二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。回収した押出物を秤量し、１回当たりの量を１７０ｇ〜２１０ｇの範囲に調整した。

秤量した１回量の押出物を、３ｍｍクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を１４００ｒｐｍの球形化速度で１分間〜１０分間球形化した。球形化したビーズを二重ポリエチレンバッグに排出した。残りの押出物を全ての二重ポリエチレンライニングバッグが完成するまで球形化した。

湿潤ビーズを、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＰ−１）において３５±１０℃の入り口温度で乾燥減量が５．０％以下となるまで乾燥させた。更なる部分量（sub loads）が加工されるまで上記の工程を繰り返した。

乾燥ビーズを底部に２４−ＭＧメッシュスクリーン、中央に１８−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１６−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１８−ＵＳメッシュ及び２４−ＭＧメッシュスクリーン上に残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

粘膜付着性／速度制御性下層コーティング
バッチ収率を決定した。必要量のアミノメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００）及びタルクを計算し、分注した。精製水、アセトン及びイソプロピルアルコールをステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、アミノメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００）を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。

噴霧ポンプを、上記の懸濁溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。コアビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３５±１０℃の吸気温度、１．０バール〜２．０バールの噴霧化空気圧及び１５ｍｍ〜３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を３０±５℃に維持した。

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを４０±１０℃の吸気温度で９０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に１４−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１２−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。受皿及び１４−ＭＧメッシュスクリーンに残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

腸溶コーティング
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量のクエン酸トリエチル、タルク及び腸溶性コポリマー、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００６については重量比１／２のメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００）／メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ）、又はＩＰＸ２０３−Ｃ０００４及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００５についてはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００−５５を計算し、分注した。ＩＰＸ２０３−Ｃ０００６についてはアセトン及びイソプロピルアルコール、又はＩＰＸ２０３−Ｃ０００４及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００５についてはアセトン、イソプロピルアルコール及び精製水をステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマー及びクエン酸トリエチルを混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。

撹拌の際、タルクを溶液の渦中にゆっくりと添加した。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。噴霧ポンプを、懸濁溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅコーティングビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３５±１０℃の吸気温度、１．０バール〜２．０バールの噴霧化空気圧及び１５ｍｍ〜３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さで腸溶性組成物によりコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を３０±５℃に維持した。

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、腸溶性ビーズを４０±１０℃の吸気温度で１２０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に１４−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１２−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。受皿及び１４−ＭＧメッシュスクリーンに残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

封入
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量の腸溶コーティングビーズ（本明細書で腸溶コーティングポリマー外層を有するビーズとも称される）及びタルクを計算し、分注した。腸溶コーティングビーズ及びタルクを適切なサイズのプラスチックバッグに入れ、ビーズ及びタルクの入ったプラスチックバッグを１０分間振ることによって手作業でブレンドした。ブレンドをＩＰＸ２０３−Ｃ０００４、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６のそれぞれについて４８２ｍｇ、５３７ｍｇ及び４７２ｍｇの標的充填重量でＭＧ Ｆｌｅｘａｌａｂ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを用いて００サイズのゼラチンカプセルに封入し、それにより標的ＬＤＥＥ用量／２カプセルを２２８ｍｇとした（２００ｍｇのＬＤ用量に相当する）。

配合物における成分及びコーティングの原理
湿潤ＭＣＣが強いビーズを得るのに望ましいレオロジー特性、凝集性及び可塑性を有するため、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）を充填剤として用いてコアビーズ配合物を開発した。３０％のＭＣＣレベルを選択したが、これにより許容可能な球形度を有するビーズが得られ、ロバストな製造プロセスが支持されることが見出された。ＬＤＥＥ−Ｓは酸性環境でより安定していることから、長い放出持続時間におけるビーズ内のＬＤＥＥ分解を低減するために、５％フマル酸を配合物に添加して微少環境ｐＨを低下させる。よりロバストな押出プロセスをもたらす目的で、追加の結合剤ポビドンも１％レベルで配合物に添加する。ｐＨ７リン酸緩衝液中、７５ｒｐｍのバスケット速度でＵＳＰ装置１において測定されるように、コアビーズの溶解プロファイルは速く、３０分以内に完全な放出が起こる。

ＬＤＥＥ−Ｓの放出を制御するために、コアＬＤＥＥ−Ｓビーズを異なる放出ポリマーでコーティングする。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００はｐＨ５超で膨潤性かつ浸透性である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００は、腸内ｐＨで薬物をゆっくりと放出する内殻として使用される。そのように、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００コーティングの使用はＬＤＥＥ−Ｓの制御放出をもたらす。さらに、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ層を保護し、ＬＤＥＥ−Ｓの放出をよりアルカリ性の領域（すなわち胃内領域ではなく腸内領域）へと指向するために、腸溶性コーティングを外殻として適用する。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００コーティングしたＬＤＥＥ−Ｓビーズの開発
異なるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００コーティング含量を有するプロトタイプ配合物を開発し、ｐＨ７リン酸緩衝溶液中でのｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルに基づいて評価した。ＬＤＥＥ放出に対するコーティング厚さの影響の分析から、コーティングレベルの増大により医薬品有効成分（ＡＰＩ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出が減少し、ポリマーが持続放出効果を有していても、その浸透性は比較的大きく、より長い放出持続時間（Ｔ９０＞５時間）を有する配合物の調製に厚いコーティングが必要とされることが示される。

最終ポリマーコーティング配合物において、流動層コーティングプロセスを容易にする滑沢剤として１０／１のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００／タルク比でタルクも添加した。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００コーティングＬＤＥＥ−Ｓビーズの腸溶コーティング剤の開発
初めに、開発段階で選ばれた腸溶コーティング剤は２：１の比率でのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００及びＬ１００であり、ポリマー及び他の成分との比率はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマー：クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）：タルク比７：２：１であった。

異なるレベルの腸溶性フィルムでコーティングされたプロトタイプ腸溶コーティングビーズ（既に６５％（ｗ／ｗ）のコーティングレベルでＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００によりコーティングされている）のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイル。結果から、２３％のコーティングレベルにより適切な酸保護がもたらされ、５％未満のＬＤＥＥが酸性媒体中に放出されることが示された。また、より低い腸溶コーティングレベル（≦１０％）では約２０％のＬＤＥＥが酸性媒体中に放出され、５％又は１０％でコーティングした場合に薬物放出プロファイルの顕著な違いは見られない。

溶解をｐＨ１溶液中で２時間、続いてｐＨ７緩衝液に切り替えて行った場合、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） ＥコーティングビーズについてのＴ９０はｐＨ７緩衝液中でおよそ６．５時間であるが、溶解媒体への切り替え後の腸溶コーティングビーズのｐＨ７緩衝液中では約４．５時間に短縮されるため、腸溶コーティング外層を有していても、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００内層の浸透性がｐＨ１．０媒体中で２時間後に増大する。

ＩＰＸ２０３−Ｂ１２−０１について、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５（ｐＨ５．５超で溶解する）をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００及びＬ１００の代わりに使用して、より低いｐＨで溶解し得る腸溶性ポリマーコーティング剤も開発した。コーティング配合物中のポリマー及び他の成分との比率は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５：ＴＥＣ：タルク ６：１：３であった。

腸溶コーティングビーズからのＬＤＥＥ放出に対する溶解媒体ｐＨの影響
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ（６５％（ｗ／ｗ））及び腸溶性コーティング剤（２／１でのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００／Ｌ１００）でコーティングされたＬＤＥＥ−ＳコアビーズからのＬＤＥＥの放出に対するｐＨの影響の分析を、ｐＨ１．０溶液中で２時間、続いてｐＨ６．６、６．８、７．０緩衝溶液に切り替えて行った。

結果から、より少ない腸溶層コーティング（１０％）又はより薄い外側腸溶コーティングにより薬物放出が早くなり、逆により厚い外側腸溶コーティング（２３％）により、薬物放出がより薄い外側腸溶コーティングを有するＬＤＥＥ−Ｓコアビーズと比較して全てのｐＨで遅れることが示された。また、より少ない又はより薄い外側腸溶コーティングでは、ｐＨを６．６から６．８へと変化させた場合に薬物放出に対する効果は見られず、ｐＨを７．０に変化させると薬物放出は遅くなった。しかしながら、より厚い腸溶コーティング層を適用した場合（２３％）、ｐＨを６．８から７．０へと変化させた場合に薬物放出に対する効果は見られないが、ｐＨを６．６に変化させると薬物放出ははるかに遅くなった。さらに、溶解媒体中のｐＨ値は、腸溶コーティング層の溶解及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ層の浸透性の両方に対する影響により薬物放出プロファイルに影響を及ぼす可能性がある。腸溶コーティング層が薄い場合、その溶解は速く、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅに対するｐＨの影響が律速因子となる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅの浸透性はｐＨの増大により減少するため、ｐＨ７．０媒体中でより遅い放出が観察された。しかしながら、より厚い腸溶コーティングでは、腸溶性層の溶解ははるかに遅く、律速工程となる。２／１の比率でのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００及びＬ１００の組合せを用いると、より低いｐＨ（ｐＨ６．６）でのその溶解は６．８超のｐＨよりもはるかに遅くなる。このため、より厚い腸溶コーティングでは薬物放出はｐＨ６．６媒体ではるかに遅い。

ＩＰＸ２０３−Ｂ１２−０１用のＬＤＥＥ−Ｓビーズの最終配合物
ＩＰＸ２０３−Ｂ１２−０１用の試験配合物を表１にまとめる。ＬＤＥＥ−Ｓビーズ（ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６）の配合物の組成を表２にまとめる。図２にこれらの配合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを示す。ＩＰＸ２０３−Ｃ０００６を、ｐＨ１．０溶液において最初の２時間で約２０％の薬物を放出する１０％（ｗ／ｗ）腸溶コーティング剤（２／１のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ１００／Ｌ１００）でコーティングした。溶解媒体をｐＨ７緩衝液に切り替えた後、薬物を約３時間のＴ９０にわたって制御放出させた。より厚い腸溶コーティング層（２５％（ｗ／ｗ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５）のために、ＩＰＸ２０３−０００４及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００５についてより良好な酸性保護が観察された。配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４は、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５と比較してより薄いＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００コーティング層を有し、ｐＨ７緩衝液中で約３時間のＴ９０を有する。ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５は、より長い放出持続時間（ｐＨ７緩衝液中で約５時間のＴ９０）をもたらした。

ＩＩ． ＩＰＸ２０３−Ｂ１２−０１のｉｎ ｖｉｖｏ結果
調製された配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６のｉｎ ｖｉｖｏパフォーマンスを、ＩＰＸ２０３−Ｂ１２−０１の相対バイオアベイラビリティ分析において健常ボランティアで評価した。研究設計は、１５人の正常健常ボランティアにおける絶食条件下での無作為化単一用量クロスオーバー研究とした。

図３に、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲと比較した多粒子配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６の血漿プロファイルを示す。ＩＰＸ ２０３多粒子配合物は全てＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅコーティング剤を含む。相対バイオアベイラビリティパラメーターを表３に提示する。試験配合物と参照製品Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲとのＬＤ血漿濃度プロファイルの比較から、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００５及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６の両方が十分なＡＵＣを示すが、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲよりも持続的な影響を示すことが示される。また、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４とＩＰＸ２０３−Ｃ０００５とのＴｍａｘの差はｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルの差とよく一致する。また、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００４及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００６のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルは、ｐＨ７緩衝液への切り替え後に同様のＴ９０（約３時間）を示し、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００６はｉｎ ｖｉｖｏでより遅い影響を示した。さらに、結果からＩＰＸ２０３−Ｃ０００６がＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲと同程度のＣｍａｘ及びＡＵＣを有することが示される。

実施例２
Ｉ． ＩＰＸ２０３ Ｂ１３−０１用のレボドパエチルエステルスクシネート（ＬＤＥＥ−Ｓ）／カルビドパ（ＣＤ）カプセルの加工手順
ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１３及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６用のコアビーズの調製
必要量のＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸、ポビドンＫ２９−３２、エタノール及び精製水を分注した。アルコール及び精製水を容器に投入し、撹拌子を用いて撹拌し、ポビドンをエタノール／水混合溶媒にゆっくりと添加した。ポビドンが完全に溶解するまで混合を続け、噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度に較正した。

ＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物、微結晶性セルロース、フマル酸及びポビドンを高剪断造粒機に投入し、７５ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜５分間乾式混合した。ポビドン溶液を造粒ボウルに噴霧し、必要に応じてエタノール又は水による造粒を続けた。噴霧が完了した後、顆粒を２分間湿式混合した。

湿潤顆粒を、０．８ｍｍ孔径スクリーンを備える押出機（ＭＧ ５５ Ｍｕｌｔｉ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて５５ｒｐｍの押出速度で押出した。押出物を二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。回収した押出物を秤量し、１回当たりの量を１８０ｇ〜２４０ｇの範囲に調整した。

秤量した１回量の押出物を、３ｍｍクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を１４００ｒｐｍの球形化速度で１分間〜１０分間球形化した。球形化したビーズを二重ＰＥバッグに排出した。全ての二重ポリエチレンライニングバッグが完成するまで残りの押出物を球形化した。

湿潤ビーズを、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＰ−１）において３５±１０℃の入り口温度で乾燥減量が５．０％以下となるまで乾燥させた。更なる部分量が加工されるまで上記の工程を繰り返した。

乾燥ビーズを底部に２４−ＭＧメッシュスクリーン、中央に１８−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１６−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１８−ＵＳメッシュ及び２４−ＭＧメッシュスクリーン上に残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。

ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１３の速度制御性膜コーティング
ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２ビーズ
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量の酢酸セルロース（ＣＡ）及びポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）を９５／５の重量比（ＣＡ／ＰＥＧ）及びアセトン／精製水（９５／５（ｗ／ｗ））を計算し、分注した。アセトンをステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、酢酸セルロース（ＣＡ）を溶媒の渦中にゆっくりと添加し、コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。

精製水を別のステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、ポリエチレングリコール３３５０（ＰＥＧ３３５０）を精製水溶媒の渦中にゆっくりと添加し、コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、ＰＥＧ溶液をＣＡ溶液に迅速に添加し、溶液が透明になるまで混合を続けた。噴霧ポンプを、透明な溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正し、コアビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３３±１０℃の吸気温度、１．０バール〜２．０バールの噴霧化空気圧及び２０ｍｍ〜４０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を３０±５℃に維持した。

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを３５±１０℃の吸気温度で４０分間〜６０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通し、１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。１４−ＭＧメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

ＩＰＸ２０３−Ｃ００１３ビーズ
コーティング溶液を調製する手順及びコーティング条件は、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２コーティングと同一である。しかし、速度制御性ポリマーは酢酸セルロース（ＣＡ）であり、溶媒はアセトンである。

ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１３及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６の粘膜付着性コーティング
バッチ収率を決定した。必要量のアミノメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００）及びタルクを９１／９の重量比で計算し、分注した。精製水、アセトン及びイソプロピルアルコールを１２／６８／２０の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、アミノメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００）を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。

噴霧ポンプを、上記の懸濁溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１３については速度制御性膜コーティングビーズ、又はＩＰＸ２０３−Ｃ００１６についてはコアビーズを、粘膜付着性コーティング組成物によりＷｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３５±１０℃の吸気温度、１．０バール〜２．０バールの噴霧化空気圧及び１５ｍｍ〜４０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を３０±１０℃に維持した。

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを４０±１０℃の吸気温度で６０分間〜１２０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、１４−ＭＧメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１３及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６の腸溶コーティング
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量のクエン酸トリエチル、タルク及び腸溶性コポリマー、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１２及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６については１／２の重量比のメタクリル酸コポリマー、タイプＡ、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００）／メタクリル酸コポリマー、タイプＢ、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｓ）、又はＩＰＸ２０３−Ｃ０００１３についてはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００を計算し、分注した。アセトン及びイソプロピルアルコールを４０／６０の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマー及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加し、腸溶性コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。腸溶性コポリマー／ＴＥＣ／タルクの重量比は７０／２０／１０であった。

噴霧ポンプを、溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅコーティングビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３５±１０℃の吸気温度、１．０バール〜２．０バールの噴霧化空気圧及び１５ｍｍ〜３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を３０±５℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを４０±１０℃の吸気温度で６０分間〜１２０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、１４−ＭＧメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

即時放出顆粒（ＣＤ／ＬＤＥＥ−Ｓ）
必要量の２７％カルビドパＵＳＰ、４９．９％レボドパエチルエステルスクシネート−二水和物、１２．２％無水第二リン酸カルシウム、７．０％ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ−ＥＸＦ）及び２．０％クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）を分注し、高剪断造粒機の造粒ボウルに投入した。成分を１５０ｒｐｍ〜２５０ｒｐｍのインペラ速度及び１０００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜３分間乾式混合した。精製水を均一な湿塊に達するまで所望の流速で造粒ボウルに噴霧した。水／乾燥ブレンドの重量比は０．２０〜０．４０であった。噴霧が完了した後、顆粒を更に１分間〜５分間湿式混合した。湿潤顆粒をＧＰＣＧ １の上部噴霧製品ボウルに投入し、ＬＯＤが６．０％未満となるまでＧＰＣＧ １を用いて５０℃の吸気温度で乾燥させた。吸気流を調整して湿潤顆粒の流動化を維持した。乾燥させた顆粒をボウルから清浄な二重ポリエチレンライニング容器に移し、顆粒をステンレス鋼＃２４メッシュスクリーンを備えるＦｉｔｚｍｉｌｌにＫｎｉｆｅ Ｍｏｄｅ及び２０００ｒｐｍ〜３０００ｒｐｍの速度で通した。必要量のタルクを粉砕顆粒及び即時放出顆粒中の２％タルクの重量に基づいて計算した。粉砕顆粒及びタルクをＰｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｍｉｎｉｂｌｅｎｄｅｒに投入し、５分間ブレンドした。ブレンドを清浄な二重ポリエチレンライニング容器に排出した。

封入
バッチ収率を決定した。バッチ収率に基づいて、必要量の腸溶コーティングビーズ及びタルクを（９９／１の重量比で）計算し、分注した。腸溶コーティングビーズ及びタルクを適切なサイズのプラスチックバッグに入れ、プラスチックバッグを１０分間振ることによって手作業でブレンドした。ブレンド及び即時放出顆粒（ＣＤ／ＬＤＥＥ−Ｓ）を００サイズのゼラチンカプセルにＭＧ Ｆｌｅｘａｌａｂ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを用いて封入した。ＩＰＸ２０３−Ｃ００１６についてはブレンドを封入したが、即時放出顆粒（ＣＤ／ＬＤＥＥ−Ｓ）は封入しなかった。表４にＩＰＸ２０３−Ｃ００１２、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１３及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６の標的充填重量を示し、表５にＩＰＸ２０３−Ｃ００１２、ＩＰＸ２０３−Ｃ００１３及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６の組成を挙げる。

ＩＩ． ＩＰＸ２０３ Ｂ１３−０１用のエンタカポンカプセルを製造する加工手順
ＩＰＸ２０３−Ｃ００１４カプセル用のコアビーズの調製
必要量のエンタカポン、微結晶性セルロース、ポビドンＫ２９−３２及び精製水を分注した。精製水を容器に投入し、撹拌子を用いて撹拌し、ポビドン（１．０％の固体ブレンド）を６／１３３．２のポビドン／水重量比で水にゆっくりと添加し、ポビドンが完全に溶解するまで混合を続けた。噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度（２３ｇ／分）に較正し、８４．０％エンタカポン及び１５．０％微結晶性セルロースを高剪断造粒機に投入し、２００ｒｐｍ〜３００ｒｐｍのインペラ速度及び１４００ｒｐｍ〜１６００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜５分間乾式混合した。全ての溶液が噴霧されるまで溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。噴霧が完了した後、顆粒を２分間湿式混合した。次いで湿潤顆粒を、０．８ｍｍ孔径スクリーンを備える押出機（ＭＧ ５５ Ｍｕｌｔｉ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて５０ｒｐｍの押出速度で押出した。押出物を二重ポリエチレンライニングバッグに回収した。また、回収した押出物を秤量し、１回当たりの量を２００ｇ〜２１０ｇの範囲に調整した。

秤量した１回量の押出物を、３ｍｍクロスハッチディスクを備える球形化機に投入し、１０００ｒｐｍの球形化速度で１分間〜２分間球形化した。球形化したビーズを二重ＰＥバッグに排出した。湿潤ビーズを、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＰ−１）において３５±１０℃の入り口温度で乾燥減量が５．０％以下となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に２４−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１６−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。２４−ＭＧメッシュ上に保持されたビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、受皿及び１６−ＭＧメッシュスクリーン上のビーズを除いた。

ＩＰＸ２０３−Ｃ００１４の腸溶コーティング
必要量のクエン酸トリエチル、タルク、メタクリル酸コポリマー分散液、ＮＦ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ３０Ｄ−５５）及び水を計算し、分注した。精製水をステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、タルク及び腸溶性コポリマー分散液を精製水の渦中にゆっくりと添加し、材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。腸溶性コポリマー／タルク／ＴＥＣの重量比は６３．０／３０．７／６．３であった。

噴霧ポンプを、溶液を用いて蠕動ポンプの標的コーティング噴霧速度に較正した。コアビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３５±１０℃の吸気温度、１．０バール〜２．０バールの噴霧化空気圧及び１５ｍｍ〜３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を３０±５℃に維持した。

標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを３０±１０℃の吸気温度で湿度が５％未満となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１２−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１２−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、１２−ＭＧメッシュスクリーン上に残った過大ビーズは除いた。

ＩＰＸ２０３−Ｃ００１４の封入
必要量の腸溶コーティングビーズ及びタルクを（９９／１の重量比で）計算し、分注し、腸溶コーティングビーズ及びタルクを適切なサイズのプラスチックバッグに投入した。プラスチックバッグを少なくとも５分間振ることによってビーズ及びタルクを手作業でブレンドした。ブレンドを００サイズのゼラチンカプセルにＭＧ Ｆｌｅｘａｌａｂ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを用いて封入した。標的充填重量は５０５ｍｇとした。表６にＩＰＸ２０３−Ｃ００１４の組成を挙げる。

ＩＩＩ． 薬物動態についての最終ＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物剤形のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル（ＩＰＸ２０３−Ｂ１３−０１）
表７に、５アームクロスオーバーＰＫ分析（ＩＰＸ２０３ Ｂ１３−０１）の試験計画を挙げる。

計画Ａ〜Ｄのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、ＵＳＰ Ｉ溶解法を用いて７５ｒｐｍの撹拌速度で最初の２時間は擬似胃液（ｐＨ１．０）中、続いて擬似腸液（ｐＨ７．０）中で測定した。図４はこれらの試験計画の放出プロファイルを示す。

Ｔ９０（９０％のＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物放出の持続時間）は計画Ｂ、Ｃ及びＤについてそれぞれおよそ３時間、４．５時間及び６時間である。ＬＤＥＥ−Ｓ−二水和物カプセル（Ｃ００１２）を計画Ａ及び計画Ｂの両方について使用した。

ＩＶ． ｉｎ ｖｉｖｏ評価（ＩＰＸ２０３−Ｂ１３−０１）
調製された剤形ＩＰＸ２０３−Ｃ０００１２、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００１３及びＩＰＸ２０３−Ｃ０００１４及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１６のｉｎ ｖｉｖｏパフォーマンスを、ＩＰＸ２０３−Ｂ１３−０１の相対バイオアベイラビリティ分析において絶食条件下、１２人の健常ボランティアで評価した。４つの試験治療は以下のとおりとした：
計画Ａ：Ｃ００１２
計画Ｂ：Ｃ００１２＋Ｃ００１４
計画Ｃ：Ｃ００１３＋Ｃ００１４
計画Ｄ：Ｃ００１３＋Ｃ００１６＋Ｃ００１４
計画Ｅ：Ｓｔａｌｅｖｏ １５０（参照）
ここで、Ｃ００１２はＴ９０が約３時間の２２８ｍｇのＬＤＥＥ ＥＲビーズ及び５０ｍｇのＣＤを含有し、
Ｃ００１３はＴ９０が約５時間の２２８ｍｇのＬＤＥＥ ＥＲビーズ及び５０ｍｇのＣＤを含有し、
Ｃ００１４は４００ｍｇの腸溶コーティングエンタカポンを含有し、
Ｃ００１６はＴ９０が約１２時間の７７ｍｇのＬＤＥＥ ＥＲビーズを含有していた。

図５にこれら全ての計画についてのレボドパ血漿プロファイルを示す。図５に示されるｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロファイルに基づくと、ｉｎ ｖｉｖｏ血漿プロファイルは図４に示されるｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルと良好に相関する。図５から計画Ｄが最も長い治療範囲及び一定の血漿プロファイルを有することが実証される。

実施例３
調製されたカルビドパビーズ
ＣＤビーズのコアビーズを造粒−押出−球形化技術に基づいて配合した。３０％（ｗ／ｗ）ＭＣＣをコアシード配合物に使用した。制御放出コーティング層は必要としなかった。ＣＤコアビーズを、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標） Ｓ１００及びＬ１００を２：１の比率で含む腸溶コーティング配合物で腸溶コーティングした。腸溶コーティングレベルは５％とした。表８にＣＤビーズの最終配合物の組成をまとめた。

実施例４
コーティング組成を除く実施例１の調製手順を本実施例で繰り返した。コアビーズを初めに酢酸セルロースポリマー又はヒプロメロース及びエチルセルロースの組合せのいずれかでコーティングした。コーティングしたビーズを、キトサン又はポリカルボフィル又はＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００で更にコーティングした。第２の層コーティングの後、ビーズをＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００−５５で更にコーティングした。表９に４つの配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ０００７、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００８、ＩＰＸ２０３−Ｃ０００９及びＩＰＸ２０３−Ｃ００１０の組成を示す。

実施例５
Ｉ． ＩＰＸ２０３−Ｂ１４−０１生物学的研究用の配合物
４つの試験配合物を生物学的研究ＩＰＸ２０３−Ｂ１４−０１において評価した。ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４及び−Ｃ００２５配合物では１つのカプセル中に２つの成分が存在していた。ＩＰＸ２０３−Ｃ００２６では１つのカプセル中に３つの成分が存在していた。下記表１０に各々の生成物の配合物情報を示し、表１１〜表１３に各々の成分の配合組成を示した。

ＩＩ． ＩＰＸ２０３ Ｂ１４−０１生物学的研究用のＩＰＸ２０３カプセルを製造する加工手順
成分Ｉの調製
ポビドンを精製水に完全に溶解した後、ポビドン溶液により噴霧ポンプを標的造粒噴霧速度（４０ｍＬ／分）に較正した。ＣＤ、ＬＤ、クロスカルメロースナトリウムを高剪断造粒機に投入し、１５０ｒｐｍのインペラ速度及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜５分間乾式混合した。混合を続けながら、全ての溶液が噴霧されるまで工程１の溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。顆粒を回収し、湿潤顆粒を流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＰ−１）において６５℃の入り口温度で乾燥減量が２．５％以下となるまで乾燥させた。乾燥顆粒をＦｉｔｚｍｉｌｌに通し、３０メッシュスクリーンを通した材料を回収した。回収した材料をステアリン酸マグネシウムとブレンドした。

カルビドパ含有顆粒又はビーズの代替的調製
湿式造粒プロセス中の潜在的カルビドパ分解を回避するために、ローラー圧縮による乾式造粒プロセスを開発した。表１４に示されるこの配合物における手順を下記に説明する。

適切な量のカルビドパ、レボドパ、微結晶性セルロース及びクロスカルメロースナトリウムを好適なミキサーに投入した。材料を適切な時間にわたって乾式混合した後、ローラー圧縮機に制御速度で投入してローラー圧縮プロセスを開始した。ローラー圧縮の後、回収した材料の圧縮シートをコロイド状二酸化ケイ素と適切な時間にわたってブレンドした後、好適な粉砕機を用いて乾燥顆粒へと粉砕した。最後に、粉砕顆粒をブレンダーでステアリン酸マグネシウムとブレンドした。

カルビドパ及びレボドパの量及び比率は、乾燥顆粒又はビーズのパフォーマンスが損なわれない限り所望に応じて調整することができる。

同様に、カルビドパを含有する制御放出ビーズを、速度制御性賦形剤、粘膜付着性ポリマー及び／又は腸溶コーティング剤を組み込むことで規定のような乾式造粒法によって調製することができる。エンタカポン含有ビーズ又は顆粒も乾式造粒法により調製することができる。

成分ＩＩの調製
成分ＩＩ用のコアビーズの調製
ポビドンを精製水に完全に溶解した後、噴霧ポンプをポビドン溶液で標的造粒噴霧速度（１８ｍＬ／分）に較正した。ＬＤ、微結晶性セルロース、マンニトール及びラウリル硫酸ナトリウムを高剪断造粒機に投入し、２５０ｒｐｍのインペラ速度及び１８００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜５分間乾式混合した。全ての溶液が噴霧されるまで工程１の溶液を造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。湿潤顆粒を、０．９ｍｍ孔径スクリーンを備える押出機（ＭＧ ５５ Ｍｕｌｔｉ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて７５ｒｐｍの押出速度で押出した。押出物を回収し、そのように回収された押出物を、３ｍｍクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を８００ｒｐｍの速度で１分間〜２分間球形化した。湿潤ビーズを、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＰ−１）において６５±１０℃の入り口温度で乾燥減量が２．５％以下となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に２４−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１６−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。２４−ＭＧメッシュスクリーン上に残ったビーズを二重ポリエチレンライニングバッグに回収し、過大及び過小ビーズは廃棄した。

ＣＡ／コポビドン層コーティング（成分ＩＩのプロトタイプＩＩ及びＩＩＩ用）
酢酸セルロース及びコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）を、アセトン及びイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）溶液の混合物（重量比４／１のアセトン／ＩＰＡ）に完全に溶解した。コーティングのためにポンプを較正し、１５ｇ／分の標的噴霧速度に設定した。上記のコアビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ２を用いて３５℃の吸気温度、２．０バールの噴霧化空気圧及び３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度及び噴霧速度を調整して、排気温度を２５±５℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを３５℃の吸気温度で３０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００層コーティング
アセトン、ＩＰＡ及び精製水（６８／２０／１２のアセトン／ＩＰＡ／水重量比）をステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌を開始した。撹拌時に、クエン酸トリエチル、アミノメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅ１００）を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、撹拌した。噴霧ポンプを、上記の溶液を用いて標的コーティング噴霧速度（１０ｇ／分）に較正した。ビーズ（プロトタイプＩ並びにプロトタイプＩＩ及びＩＩＩによる）を、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ２を用いて３３℃の吸気温度、２．０バールの噴霧化空気圧及び３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度及び噴霧速度を調整して、排気温度を２６±５℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを３５℃の吸気温度で３０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

腸溶（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００）コーティング
アセトン及びイソプロピルアルコールを４０／６０の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００及びクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。腸溶性コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、絶えず撹拌した。噴霧ポンプを、上記の溶液を用いて標的コーティング噴霧速度（９ｇ／分）に較正した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｅコーティングビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ ２を用いて３５℃の吸気温度、２．０バールの噴霧化空気圧及び３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度及び噴霧速度を調整して、排気温度を２７±５℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを３８℃の吸気温度で３０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

エンタカポン成分の調製（ＩＰＸ２０３−Ｃ００２６用）
ポビドンを精製水に完全に溶解した。エンタカポン、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び微結晶性セルロースを高剪断造粒機に投入し、２００ｒｐｍ〜３００ｒｐｍのインペラ速度及び１４００ｒｐｍ〜１６００ｒｐｍのチョッパー速度で１分間〜５分間乾式混合した。全ての溶液が使用されるまで溶液を１９ｍｌ／分の噴霧速度で造粒ボウル内に噴霧し、必要に応じて精製水による造粒を続けた。湿潤顆粒を、０．９ｍｍ孔径スクリーンを備える押出機（ＭＧ ５５ Ｍｕｌｔｉ Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）を用いて５５ｒｐｍの押出速度で押出した。押出物を回収し、３ｍｍクロスハッチディスクを備える球形化機に投入した。押出物を６５０ｒｐｍの球形化速度で２分間球形化した。湿潤ビーズを、流動層乾燥機（Ｇｌａｔｔ ＧＰＣＰ−１）において４０±５℃の入り口温度で乾燥減量が５．０％以下となるまで乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、中央に２４−ＭＧメッシュスクリーン、最上部に１６−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。２４−ＭＧメッシュ上に残ったビーズを回収し、受皿及び１６−ＭＧメッシュスクリーン上のビーズを除いた。アセトン及びイソプロピルアルコールを４０／６０の重量比でステンレス鋼容器に分注し、撹拌子を用いて撹拌した。撹拌時に、腸溶性コポリマーＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標） Ｌ１００及びＴＥＣを混合溶媒の渦中にゆっくりと添加した。腸溶性コポリマーが完全に溶解するまで混合を続けた。撹拌時に、タルクを溶液の渦中にゆっくりと分散させた。材料が完全に分散するまで混合を続けた。懸濁液はコーティングプロセスの間中、撹拌した。噴霧ポンプを、溶液を用いて標的コーティング噴霧速度（８ｇ／分）に較正した。コアビーズを、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えるＧｌａｔｔ ＧＰＣＧ １を用いて３５±１０℃の吸気温度、１．５バールの噴霧化空気圧及び１５ｍｍ〜３０ｍｍのＷｕｒｓｔｅｒ隔壁高さでコーティングした。コーティング時に吸気温度、排気フラップ及び噴霧速度を調整して、排気温度を２７±５℃に維持した。標的量のコーティング溶液を噴霧した後、コーティングしたビーズを４０℃の吸気温度で２０分間乾燥させた。乾燥ビーズを底部に受皿、最上部に１４−ＭＧメッシュスクリーンを備える機械篩（Ｖｉｂｒｏｓｃｒｅｅｎ）に通した。１４−ＭＧメッシュスクリーンに通したビーズを回収し、過大ビーズは除いた。

封入
必要量の成分Ｉ及び成分ＩＩビーズ及びタルクを分注した。配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ００２６については、エンタカポン成分ビーズも分注した。タルクを９９／１のビーズ／タルク重量比で秤量し、成分ＩＩビーズ及びタルクを十分にブレンドした。ＩＰＸ２０３−Ｃ００２６製品については、タルクを９９／１のＥＮＴビーズ／タルク重量比でも秤量し、エンタカポンビーズ及びタルクを十分にブレンドした。成分Ｉ顆粒及び成分ＩＩビーズ（封入セクションによる）をサイズ００の硬ゼラチンカプセルに、ＩＰＸ２０３製品ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４及び−Ｃ００２５の標的充填重量でＭＧ Ｆｌｅｘａｌａｂ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを用いて封入した。成分Ｉ顆粒、成分ＩＩビーズ（封入セクションによる）及びエンタカポンビーズ（封入セクションによる）をサイズ００の硬ゼラチンカプセルに、ＩＰＸ２０３製品ＩＰＸ２０３−Ｃ００２６の標的充填重量でＭＧ Ｆｌｅｘａｌａｂ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｏｒを用いて封入した。

ＩＩＩ． 薬物動態研究（ＩＰＸ２０３−Ｂ１４−０１）のための４つの配合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＬＤ放出プロファイル
配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを、ＵＳＰ Ｉ溶解法を用いて７５ｒｐｍの撹拌速度で最初の２時間は擬似胃液（ｐＨ１．０、酵素なし）中、続いて擬似腸液（ｐＨ７．０、酵素なし）中で測定した。図６にこれらの４つの配合物の放出プロファイルを示す。配合物ＩＰＸ２０３−Ｃ００２５及びＩＰＸ２０３−Ｃ００２６は同じ成分ＩＩビーズを含有するため、同じ溶解プロファイルを有する。Ｔ９０（９０％のＬＤ放出の持続時間）は−Ｃ００２３、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６、並びに−Ｃ００２４についてそれぞれおよそ４時間、５時間及び７時間である。

ＩＶ． ｉｎ ｖｉｖｏ評価（生物学的研究ＩＰＸ２０３−Ｂ１４−０１）
調製された生成物ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６のｉｎ ｖｉｖｏパフォーマンスを、相対バイオアベイラビリティ研究ＩＰＸ２０３−Ｂ１４−０１において１９人の健常ボランティアで評価した。ＩＰＸ２０３−Ｂ４−０１は単一施設、非盲検、無作為化、単一用量、５期、５処置クロスオーバー研究であった。各々の治療期間において、被験体に指定研究治療の単回投与を行った。治療間に最低で５日間のウォッシュアウトを設けた。血漿濃度の測定のために投与前及び投与後およそ１２時間にわたって血液サンプルを得た。投与時点で１８歳〜４５歳、肥満度指数が１８．０ｋｇ／ｍ^２〜３０．０ｋｇ／ｍ^２（両端値を含む）の３０人の健常男性及び女性被験体が参加した。全ての治療を絶食状態で２４０ｍＬの室温の水とともに被験体に投与した。被験体に研究薬物を粉砕又は咀嚼することなくそのまま飲み込むよう指示した。図７にこれら全ての計画についてのレボドパ血漿プロファイルを示し、表１５にＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）に対するＰＫパラメーターを示す。

表１６にＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６並びに従来の配合物についての５０％Ｃ_ｍａｘを超える持続時間を示す。

試験配合物と参照製品Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標）とのＬＤ血漿濃度プロファイルの比較から、（１）ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６配合物に基づくＩＰＸ２０３計画がＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）よりも持続的な効果を示し（表１６及び図７）、加えて、ＩＰＸ２０３配合物がＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）又はＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲよりも持続的な効果を示し（表１６及び図３、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標） ＣＲ（Ｎ＝１１）については、Ｔ＞５０％Ｃｍａｘは約３．４１時間である）、（２）ＩＰＸ２０３配合物、すなわちＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６配合物がＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）と比較してＬＤの比較的平坦な血漿プロファイルを示し（図７）、（３）ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６配合物の５０％Ｃｍａｘ〜Ｃｍａｘの持続時間がＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）よりもはるかに長く（Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標）の２．３時間と比較して試験配合物ではおよそ４．１時間〜５．２時間）、（４）ＩＰＸ２０３−Ｃ００２３、−Ｃ００２４、−Ｃ００２５及び−Ｃ００２６配合物の５０％Ｃｍａｘ〜Ｃｍａｘの持続時間の変動がＳｔａｌｅｖｏ（登録商標）よりも小さいことが示される。

Claims (19)

1. （ａ）レボドパを含むコアを含み、該コアが粘膜付着性ポリマーの層でコーティングされ、腸溶コーティングポリマーの層で外部コーティングされ、１２メッシュスクリーンを通過し２５メッシュスクリーンに保持される制御放出成分であって、ｐＨ１．０で２時間以内にレボドパの２０％未満の放出というｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有する制御放出成分と、
   （ｂ）レボドパを含む即時放出成分と、
   （ｃ）デカルボキシラーゼ阻害剤成分と、
   を含み、
   米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩ溶解装置内において、７５ｒｐｍの回転速度で、最初の２時間はｐＨ１．０で酵素を含まない擬似胃液中で試験した後、続いてｐＨ７．０で酵素を含まない擬似腸液中で試験した場合に、４時間から７時間以内にレボドパの少なくとも９０％が放出される、制御放出経口固体配合物。
2. 前記制御放出成分において前記粘膜付着性ポリマーの下にコーティングされる速度制御性ポリマーを更に含む、請求項１に記載の制御放出経口固体配合物。
3. 前記即時放出成分がミニ錠剤、ビーズ又は顆粒として配合される、請求項１に記載の制御放出経口固体配合物。
4. 前記デカルボキシラーゼ阻害剤成分がカルビドパである、請求項１に記載の制御放出経口固体配合物。
5. カプセルに封入される請求項３に記載の制御放出経口固体配合物。
6. 前記粘膜付着性ポリマーが、アミノメタクリレートコポリマー、ポリカルボフィル、カルボマー、セルロース化合物、キトサン、ジエチルアミノデキストラン、ジエチルアミノエチルデキストラン、ポリガラクトサミン、ポリリシン、ポリオミチン、プロラミン、ポリイミン、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムＣＭＣ）及びアルギネートのいずれかであるか、又はそれらの組合せである、請求項１に記載の制御放出経口固体配合物。
7. 前記粘膜付着性ポリマーがアミノメタクリレートコポリマーである、請求項６に記載の制御放出経口固体配合物。
8. 前記アミノメタクリレートコポリマーがジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマーである、請求項７に記載の制御放出経口固体配合物。
9. 前記速度制御性ポリマーが酢酸セルロース又はエチルセルロースを含む、請求項２に記載の制御放出経口固体配合物。
10. 前記速度制御性ポリマーが酢酸セルロースとコポビドンとを含む、請求項２に記載の制御放出経口固体配合物。
11. 前記腸溶コーティングポリマーが、１種類又は複数種のメタクリル酸コポリマーを含む、請求項２に記載の制御放出経口固体配合物。
12. 米国薬局方（ＵＳＰ）タイプＩ溶解装置内において、７５ｒｐｍの回転速度で、最初の２時間はｐＨ１．０で酵素を含まない擬似胃液中で試験した後、続いてｐＨ７．０で酵素を含まない擬似腸液中で試験した場合に、５時間から７時間以内にレボドパの少なくとも９０％が放出される、請求項１に記載の制御放出経口固体配合物。
13. 前記制御放出成分（ａ）が、ｐＨ１．０で２時間以内にレボドパの１０％未満の放出というｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを有する、請求項１に記載の制御放出経口固体配合物。
14. 絶食条件下で被験体への前記配合物の経口剤形の投与後のｉｎ ｖｉｖｏレボドパ血漿プロファイルが、
    （ａ）投与時間と、
    （ｂ）前記経口剤形の投与後６時間以内に生じる最大レボドパ血漿濃度（Ｃｍａｘ）に対応するレボドパ血漿濃度と、
    （ｃ）１時間未満の５０％Ｃｍａｘに達するまでの時間と、
    を含み、
    （ｄ）レボドパのｉｎ ｖｉｖｏ血漿レベルが５０％Ｃｍａｘ以上に少なくとも５．０時間維持される、請求項２に記載の制御放出経口固体配合物。
15. 前記レボドパのｉｎ ｖｉｖｏ血漿レベルが５０％Ｃｍａｘ以上に少なくとも５．５時間維持される、請求項１４に記載の制御放出経口固体配合物。
16. 前記レボドパのｉｎ ｖｉｖｏ血漿レベルが５０％Ｃｍａｘ以上に少なくとも６．０時間維持される、請求項１４に記載の制御放出経口固体配合物。
17. 前記レボドパのｉｎ ｖｉｖｏ血漿レベルが５０％Ｃｍａｘ以上に少なくとも６．５時間維持される、請求項１４に記載の制御放出経口固体配合物。
18. 前記レボドパのｉｎ ｖｉｖｏ血漿レベルが５０％Ｃｍａｘ以上に少なくとも７．０時間維持される、請求項１４に記載の制御放出経口固体配合物。
19. 被験体のパーキンソン病又は原発性パーキンソニズムの治療における有効量の使用のための請求項１から１８のいずれか１項に記載の制御放出経口固体配合物。