JP6328205B2 - レボドパの放出制御製剤及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願で用いられる全ての科学及び技術用語は、特に明記しない限り、当該技術分野において一般に用いられている意味を有する。本出願で用いるとき、以下の語又は語句は、指定の意味を有する。
本発明の重要な態様は、得られる製剤によりLD血漿濃度が「より狭く」なる、すなわちより定常になるように、LDの吸収制御における、カルボン酸の効果の予想外の発見に関する。
本発明の別の態様は、酸、例えば酒石酸を含有する製剤の腸溶性コーティングの調製方法に関する。酸は、緩徐かつ可変的な薬物放出速度を生じさせる。長期及び緩徐な薬物放出速度は、コアにおける酸の存在により影響を受ける、腸溶性コーティングの溶解の干渉によるものである可能性がある。干渉は、コーティングのpHを上昇させるように、例えばコーティング製剤に塩基(例えば、NH3又はNH4OH)を添加することにより、コーティングの腸溶性ポリマーを部分的に中和することにより、著しく減少する場合がある。中和技術は、Eudragit(登録商標)L100、S100、及びFS100が挙げられるが、これらに限定されない、異なる腸溶性ポリマーに対して等しく有効であり得る。
本発明は、有効量の本発明の医薬製剤を被験者に投与し、それによりドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高めることを含む、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している被験者のドーパミンレベルを高める方法を提供する。
最適には、ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する状態に罹患している患者への投与後、本発明の医薬製剤は、定常又はほぼ一定のレベルで、すなわち、LD血漿濃度の最高最低間比が低く、例えば注入投与を模倣する、長時間著しく減少又は変動することなく、患者の血漿にLDを放出し、それにより現在入手可能なCD/LDの経口剤形により引き起こされる運動変動、又は血漿LDレベルの変動に関連する「on−off」効果を減少させる。
50〜200mgのCD−LDと、215mgの酒石酸を用いて、本発明の錠剤製剤の生体利用能/薬物動態結果を、Sinemet(登録商標)の制御放出バージョンと比較した。
酒石酸を含むCD−LDの錠剤の調製(IPX066−B05−07)
CD、LD、及びヒドロキシプロピルをブレンダーに充填し、均一に混合した。次いで、粉末ミックスを高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。顆粒の乾燥は、60±10℃のオーブン内で一晩行った。乾燥した顆粒を、25メッシュの篩に通し、次いでブレンダーに充填し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
1つのIPX066試験B錠剤の投与後、LD血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、最高血漿濃度(Cmax)は投薬のおよそ2.5時間後に生じた(図2)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投与のおよそ4時間後に生じた。溶解速度に幅があるため、溶解速度が6時間であるIPX066試験B錠剤は、溶解速度が3時間である参照Sinemet(登録商標)CRとは対照的に、LDのCmaxは46%、AUCは44%、及びCDのCmaxは38%、AUCは41%低下した。
1つのIPX066試験C錠剤の投与後、またLD血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Cmaxは投薬のおよそ3時間後に生じた(図2)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ4.5時間後に生じた。更に溶解速度に幅があるため、215mgの酒石酸を添加したIPX066試験Cは、酒石酸を添加しないIPX066試験Bと比較したとき、LDのCmaxは50%、AUCは41%、C6hは119%、C8hは65%、及びCDのCmaxは32%、AUCは35%上昇した。
1つのIPX066試験A錠剤の投与後、またLD血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Cmaxは投薬のおよそ2時間後に生じた(図2)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ4.5時間後に生じた。IPX066試験Aと比べると、IPX066試験Cは同量の酒石酸を含有しているが、溶解速度は2時間遅かった。結果として、LDのCmax、LDのAUC、LDのC6h、LDのC8h、CDのCmax、及びCDのAUCは、それぞれ、およそ20%、14%、26%、4%、22%、及び18%低下した。
1つのIPX066試験A錠剤の投与後、またLD血漿プロファイルにおいて複数のピークが現れ、Cmaxは投薬のおよそ2時間後に生じた(図2)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ4.5時間後に生じた。BE評価は、製剤中に含まれる、溶解速度4時間のIPX066試験A及び酒石酸が、LD及びCDの両方のCmax及びAUC値に関して3時間の溶解速度を有する参照Sinemet(登録商標)CRと生物学的に同等であることを示した。加えて、IPX066試験AのLDのC6h及びC8hは、参照Sinemet(登録商標)CRよりも、それぞれおよそ25%及び4%低かった。
CD及びLDを含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
1つのIPX066試験Aカプセルの投与後、LD中央血漿プロファイルにおいて1つのピークが現れ、最高血漿濃度(Cmax)は投薬のおよそ5時間後に生じた(図3)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ6.0時間後に生じた。溶解速度の遅延により(腸溶性コーティング pH=6.5)、IPX066試験Aでは、1時間より前には全くLD濃度が観察されず、5〜8時間のIPX066試験AのLD濃度は、中央プロファイルに基づいて、参照Sinemet(登録商標)CRより高く、これはTA(215mg)の添加が腸の後部におけるLDの吸収を増加させることを示唆する。IPX066試験AについてのLDのAUCは、参照Sinemet(登録商標)CRのわずか58%であった。
1つのIPX066試験Bカプセルの投与後、またLD中央血漿プロファイルにおいて1つのピークが現れ、遅延した、より低いCmaxが投薬のおよそ4.0時間後に生じた(図3)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ4.75時間後に生じた。IPX066試験Bでは、2時間より前にはLD濃度が観察されなかった。TA(215mg)を添加しても、IPX066試験Bは、Sinemet(登録商標)CRと比較したとき、5〜8時間でより高いLD濃度を有しなかった。これは、TAの溶解速度がLDより緩徐であるためである可能性がある。IPX066試験BについてのLDのAUCは、参照Sinemet(登録商標)CRのわずか23%であった。
1つのIPX066試験Dカプセルの投与後、またLD中央血漿プロファイルにおいて1つのピークが現れ、遅延した、より低いCmaxが投薬のおよそ4.25時間後に生じた(図3)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ6.0時間後に生じた。IPX066試験Dでは、2時間より前にはLD濃度が観察されなかった。TA(215mg)を添加しても、IPX066試験DのLDのAUCは、参照Sinemet(登録商標)CRのわずか24%であり、5〜8時間のLD濃度は参照Sinemet(登録商標)CRより低かった。これは、非常に変動しやすいインビトロ溶解プロファイルと、LDと比較したときTAの放出速度が速いことによる。
1つのIPX066試験E錠剤の投与後、またLD中央血漿プロファイルにおいて1つのピークが現れ、遅延した、より低いCmaxが投薬のおよそ4.0時間後に生じた(図3)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ5.0時間後に生じた。IPX066試験Eでは、2時間より前にはLD濃度が観察されなかった。酒石酸(215mg)を添加しても、IPX066試験EのLDのAUCは、参照Sinemet(登録商標)CRのわずか20%であり、5〜8時間のLD濃度は参照Sinemet(登録商標)CRより低かった。これはまた、非常に変動しやすいインビトロ溶解プロファイルと、LDと比較したときTAの放出速度が速いことによる。
カルビドパ−レボドパ(CD−LD)を含有する腸溶性コーティングされたペレットを調製するために、以下の工程を実施した。
目的:
この研究は、CD及びLDのPKに対する、カルビドパ(CD)/レボドパ(LD)の50〜200mgの製剤への、酸付加及び種々のpHの腸溶性コーティング(Eudragit(登録商標)S100/L100=5、Eudragit(登録商標)S100、及びEudragit(登録商標)FS30D)の効果を試験した。
1つのIPX066試験Aカプセルの投与後、LD中央血漿プロファイルにおいて1つのピークが現れ、最高血漿濃度(Cmax)は投薬のおよそ2.75時間後に生じ(図4)、LD濃度は2.0〜3.5時間の間同じレベルのままである。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ4.0時間後に生じた。溶解速度の遅延により(Eudragit(登録商標)S100/L100=5で腸溶性コーティングされた)、IPX066試験AからのLDの吸収(血漿プロファイルの上昇相)は、Sinemet(登録商標)CRに比べて緩徐であり、5〜10時間のIPX066試験AのLD濃度は、中央プロファイルに基づいて参照Sinemet(登録商標)CRより高かった、これは、TA(215mg)の添加が、腸の下部におけるLDの吸収を増加させることを示唆する。IPX066試験AについてのLDのAUCは、参照Sinemet(登録商標)CRのわずか87.72%であった。
1つのIPX066試験Bカプセルの投与後、またLD中央血漿プロファイルにおいて1つのピークが現れ、遅延し、低下した最高血漿濃度(Cmax)が投薬のおよそ5.0時間後に生じた(図4)。対照的に、CDはゆっくりと吸収され、中央Cmaxは投薬のおよそ4.5時間後に生じた。IPX066試験Bでは、0.75時間より前にはLD濃度が観察されなかった。製剤中の酒石酸(215mg)により、IPX066試験Bはまた、Sinemet(登録商標)CRと比較したとき、5〜8時間でより高いLD濃度を有した。しかしながら、IPX066試験BについてのLDのAUCは、参照Sinemet(登録商標)CRのわずか56.5%であった。
IPX066試験C錠剤の投与後、4人の被験体のみが検出可能なLD濃度を有する(図4)。これは、CD/LDコアシードの、緩徐名インビトロ放出プロファイルによるものである。
IPX066−AH1の4種の製剤
成分1の製造−CD−LD高速放出ビーズ
カルビドパ、レボドパ、及び微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、グリコール酸ナトリウムデンプン、ラウリル硫酸ナトリウム、及びポビドンをブレンドし、高剪断造粒機に充填し、精製水を用いて造粒した。造粒された湿塊を、穴の大きさが1.0mmである押出成形機内に押し出した。押出物を充填し、3mmのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化した。球形化装置から得られた球形を乾燥させ、薬物をロードしたペレットを、16、18、及び25メッシュの篩でふるった。18及び25メッシュの篩上に残っていたペレットを回収した。ふるったCD/LDをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
最終ブレンドにタルクが存在しないことを除いて、成分Iシードのように、CD/LDビーズ(ペレットとも呼ばれる)を調製した。2:1の重量比のEudragit(登録商標)S100及びEudragit(登録商標)L100、並びにクエン酸トリエチルをイソプロピルアルコール及びアセトン溶液に溶解させることにより、腸溶性コーティング溶液を調製した。次いで、タルクをポリマー溶液に分散させ、コーティングプロセス全体にわたって継続的に混合した。CD/LDペレットに、塗布機内にてコーティング分散液を吹付塗布した。コーティングされたペレットを乾燥させ、次いで16メッシュの篩を通してふるった。ふるったCD/LDペレットをタルクとブレンドすることにより、最終ブレンドを調製した。
酒石酸を、20メッシュの篩に通した。ふるった酒石酸及び微結晶性セルロースを高剪断ミキサに充填し、精製水を用いて造粒した。湿塊を、穴の大きさが1.0mmである押出成形機内で押し出した。押出物を充填し、3mmのクロスハッチディスクを備える球形化装置で球形化し、得られたペレットを、オーブン内にて、60±10℃で一晩乾燥させた。乾燥したペレットを、16、18、及び25メッシュの篩に通し、18及び25メッシュの篩上に残っていたペレットを回収した。
この成分の製造方法は、腸溶性コーティング分散液の調合品を充填したことを除いて、成分IIビーズと同じである。具体的には、腸溶性コーティング分散液は、ステンレス鋼の容器に、精製水の第1の部分の必要な量を充填し、それに攪拌しながらメタクリル酸コポリマー、タイプA、NFを充填し、分散させ、それにより分散液を作製することにより調製される。必要な量の1N NH4OH溶液を、分散液に滴下した。
成分Vビーズの製造方法は、腸溶性コーティング分散液の調合品を充填したことを除いて、成分IIIビーズと同じである。
本明細書のデータは、ラクトースのような水溶性充填剤、及びラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤を含む、製剤Aが、30分のtmaxを有する急速なLD吸収を呈することを示した。製剤B及びDのPKプロファイルが望ましい。両方の製剤が、Sinemet(登録商標)CR錠剤に比べて、投与の6時間において著しく高いLD血漿濃度を呈する。製剤B及びDからのLDの吸収はまた、それぞれ115%及び109%の相対AUCにより表されるように類似している。製剤B及びDのPKプロファイルは類似しているため、2倍の量のTAビーズを含む製剤Dは、製剤Bに比べて任意の追加効果を提供しない。5:1のEudragit(登録商標)S100:L100比から成るコーティングを有する製剤Cは、製剤C及びDに比べてより速いインビボ放出を示唆するPKプロファイルを呈する。これは、Sinemet(登録商標)CR錠剤に対してAUCが127%であることにより更に支持され、これはLDがより急速に放出され、上部消化管で吸収されたことを示す。
成分ビーズIの製造−CD/LD速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例4で論じたような、IPX066−AH1の成分ビーズIと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例4で論じたような、IPX066−AH1の成分ビーズIIと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例2で論じたような、IPX066−B06−02で試験された製剤Aの腸溶性コーティングされたCD−LDビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例4で論じたような、biostudy IPX066−AH1の成分IIIビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例2で論じたような、IPX066−B06−02で試験された製剤Aの腸溶性コーティングされた酒石酸ビーズと同じである。
製剤Bを作製するために、好適な量のエタノール及び精製水を混合し、それにCremophor RH40を溶解させ、第1の溶液に充填し、次いでポビドンを充填し、溶液に混合した。必要な量のポビドンを、必要な量の精製水に溶解させることにより、別の造粒流体を調製した。
好適な量のエタノール及び精製水をステンレス鋼の容器内で分散及び混合し、それに好適な量のCremophor RH40を充填及び溶解させ、造粒溶液を得た。
ポリオキシルを、エタノール及び精製水の溶液に分散させることにより、造粒溶液を調製した。
本明細書のデータは、製剤Aが所望のインビボ血漿濃度プロファイルを達成したことを示した。2成分の酒石酸ビーズ(速放又は徐放性コアのいずれか上に腸溶性コーティングを有する)を、3成分のCD/LD薬物シード/ビーズ(即時放出部分、及び速放又は徐放性コアのいずれか上にコーティングを有する腸溶性コーティング部分)と組み合わせることにより、製剤Aは、参照薬物であるSinemet(登録商標)CRより低いCmax(80.7%)及びそれに相当するAUC(109%)を有する、著しく平坦な血漿濃度プロファイルを示した。
試験薬物の情報を以下の表17に列挙する。製剤A(IPX066−AH3(A))は、Cremophor RH40及びPoloxamer188の配合されたER CD/LDビーズ、及び類似の溶解プロファイルを有するER TAビーズを含有するカプセルである。
成分ビーズIの製造−CD/LDビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例5で論じたような、IPX066−AH2の製剤Bと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、製剤中の腸溶性コーティングの含量がより高いことを除いて、上記実施例4で論じたように、IPX066−AH1の成分ビーズIIIビーズと同じである。
製剤中に界面活性剤を添加することにより、製剤が薬物及び酒石酸シードを別々に含有するときでさえ、LD生体利用能が著しく低下した。
成分ビーズIの製造−CD/LD速放ビーズ
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例5で論じたように、IPX066−AH2の製剤Aの成分Iビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例5で論じたように、IPX066−AH2の製剤Aの成分IIビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例5で論じたように、IPX066−AH2の製剤Aの成分IIIビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、封鎖コーティング層と腸溶性コーティング層との間に追加の封鎖コーティングを導入しなかったことを除いて、上記実施例5で論じたような、IPX066−AH2の製剤Aの成分IVビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、上記実施例5で論じたように、IPX066−AH2の製剤Aの成分Vビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法は、封鎖コーティング中のエチルセルロース/ヒプロメロースの含量比が5/1の代わりに4/1であったことを除いて、成分Vビーズと同じである。
必要な量の成分ビーズを、以下の表22で指定された充填重量に従って、硬質ゼラチンカプセルに充填した。製造中の充填重量は、表22に従って標的重量の±10%を標的として制御される。
試験製剤A(IPX066−AH4(A))は、IPX066−AH2の製剤A(IPX066−AH2(A))のような、一貫したインビボ血漿濃度プロファイルを示した。製剤IPX066−AH2(A)及びIPX066−AH4(A)は、用いられた充填剤、すなわち、IPX066−AH2(A)ではラクトース、IPX066−AH4(A)ではマンニトールであるという点でのみ異なる。相対的AUC(Sinemet(登録商標)CR錠剤に対する)は、それぞれ製剤IPX066−AH2(A)及びIPX066−AH4(A)について109%及び105%である。相対Cmax(Sinemet(登録商標)CR錠剤に対する)は、それぞれ製剤IPX066−AH2(A)及びIPX066−AH4(A)について80.7%及び92.3%である。よって、製剤のインビボ性能及び生体利用能は、再現可能であり、一貫している。
必要な量のカルビドパ、レボドパ、クロスカリメロースナトリウム、及びポビドンを、好適な高剪断造粒機に充填し、均一になるまで混合した。精製水を添加することにより、混合した粉末を造粒した。顆粒を排出し、オーブン内で60±10℃にて乾燥させた。水分分析機を用いてLODを測定し、LOD値が標的値以下になったときに乾燥プロセスを停止した。顆粒を、乳鉢と乳棒を用いて粉砕した。粉砕した顆粒を、US#18メッシュの篩に通し、18メッシュの篩を通過した顆粒を回収した。回収した顆粒をステアリン酸マグネシウムとブレンドした。
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、マンニトールをラクトースに置換したことを除いて、IPX066−AH4の製剤Aの成分2ビーズと同じである。
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、IPX066−AH4の製剤Aの成分3ビーズと同じである。
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、IPX066−AH4の製剤Aの成分5ビーズと同じである。
この成分ビーズの製造方法及びプロセスフロー図は、顆粒をオーブンの代わりにGPCG−1で乾燥させ、顆粒を乳鉢と乳棒により粉砕する代わりに、Fitzmillにより破砕したことを除いて、IPX066−AH5の製剤Aの成分1ビーズと同じである。
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、IPX066−AH5の製剤Aの成分2ビーズと同じである。
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、IPX066−AH5の製剤Aの成分3ビーズと同じである。
この成分の製造方法及びプロセスフロー図は、IPX066−AH5の製剤Aの成分4ビーズと同じである。
Claims (18)
- a)1以上の徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒であって、レボドパ、カルビドパ、及び酒石酸、アジピン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、エデト酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、オレイン酸、ソルビン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、及びホウ酸、又はこれらの混合物から成る群から選択されるカルボン酸、及び速度制御賦形剤を含む徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒、及び
b)カルビドパおよびレボドパを含む即時放出成分、
を含むカプセル製剤であって、
前記カプセル製剤中の前記カルビドパの前記レボドパに対するモル比が1:4であり、
前記カプセル製剤中の前記カルボン酸の前記レボドパに対するモル比が1:4超かつ4:1未満であり、前記カプセル製剤中の前記レボドパの総量が25mgから1200mgであることを特徴とする、カプセル製剤。 - 前記カルボン酸の前記レボドパに対するモル比が1:4超かつ3:2未満である、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記レボドパを25mgから1000mg含む、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記レボドパを50mgから600mg含む、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記カルビドパ、前記レボドパ及び前記カルボン酸が、同じ前記徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒に含まれる、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記カルビドパ及び前記レボドパが、異なる前記徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒に含まれる、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記徐放性ビーズ、ペレット、又は顆粒が、12、14、又は16メッシュの篩を通過するが、18又は25メッシュの篩を通過しないサイズを有する、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 平均血漿濃度プロファイルが、
(i)投与時間、
(ii) 第1の濃度、
(iii)第2の濃度、及び
(iv) 第3の濃度を呈する、請求項1に記載のカプセル製剤であって、
前記第1の濃度が、前記カプセル製剤が380mgの前記レボドパを含むとき、前記平均血漿濃度プロファイルの最大濃度に等しく、825ng/mlから1505ng/mlであり、前記第2の濃度が、前記第1の濃度の後、前記投与時間から6時間以内である時間に生じる濃度であり、前記第2の濃度が、前記第1の濃度の50パーセント以上であり、及び前記第3の濃度が、前記第3の濃度が、前記第1の濃度より早く、前記投与時間から90分以内である時間に生じ、前記第3の濃度が、前記第1の濃度の50パーセント以上である、請求項1に記載のカプセル製剤。 - 前記第2の濃度が、前記第1の濃度の60パーセント以上であり、かつ、前記第3の濃度が、前記第1の濃度の60パーセント以上である、請求項8に記載のカプセル製剤。
- 380mgのレボドパ用量では、図1のレボドパ製剤IPX066と実質的に同じレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、又は380mg以外の用量では、図1の前記製剤に実質的に比例するレボドパ血漿又は血清濃度プロファイルを有する、請求項8に記載のカプセル製剤。
- 前記カルボン酸が酒石酸である、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記速度制御賦形剤が腸溶性ポリマーを含む徐放性コーティングである、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記速度制御賦形剤が2種以上の腸溶性ポリマーの混合物を含む徐放性コーティングである、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記カルボン酸が、前記レボドパ及び前記カルビドパから物理的に分離されている、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 少なくとも2つの前記徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒の群を含み、第1の前記徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒の群が、第2の前記徐放性ビーズ、ペレット、または顆粒の群と比較して、より遅い前記レボドパのインビトロ溶解プロファイルを呈する、請求項1に記載のカプセル製剤。
- 前記カプセル製剤の1回量を投与後、0.5時間から6時間の間に、前記レボドパの血漿レベルが40%超変動しない、請求項1に記載のカプセル製剤。
- ドーパミンレベルの低下又は不良に関連する疾患に罹患している被験者のドーパミンレベルを高める医薬組成物の製造における、請求項1に記載のカプセル製剤の使用。
- 前記疾患が、パーキンソン病、続発性パーキンソン症候群、又は一酸化炭素又はマンガン中毒から引き起こされる脳損傷から生じる状態である、請求項17に記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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