ES2213404T3

ES2213404T3 - Transformacion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples revestimientos.

Info

Publication number: ES2213404T3
Application number: ES99966463T
Authority: ES
Inventors: Liang C. Dong; Jason Wan; Patrick S. -L. Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1998-12-17
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2004-08-16
Anticipated expiration: 2019-12-10
Also published as: HK1040632A1; AU2199400A; NO20012959D0; CN1331580A; NZ512410A; ATE260642T1; MXPA01006108A; US6929803B2; PT1140012E; NO20012959L; AU765909B2; KR20010087422A; IL143691A; DE69915346D1; HUP0104721A2; CN1161101C; CO5271648A1; US6419952B2; KR100634069B1; DK1140012T3

Abstract

Forma de dosificación que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden hacia el exterior desde la cápsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expandible y (iii) una capa semipermeable y (c) un orificio formado o que puede formarse a través de la pared.

Description

Transformación de cápsulas de gelatina rellenas de líquido en sistemas de liberación controlada mediante múltiples revestimientos.

La presente invención se refiere a una forma de dosificación para suministrar formulaciones de principios activos en estado líquido. En particular, se refiere a formas de dosificación que permitan la liberación controlada de formulaciones líquidas de principios activos a partir de cápsulas de gelatina y a métodos para transformar las cápsulas de gelatina en formas de dosificación de liberación controlada.

Antecedentes de la invención

Los sistemas de dosificación osmóticos, que comprenden medios para suministrar una formulación sólida de fármacos desplazando físicamente la formulación sólida de fármacos desde el sistema osmótico, se conocen en la técnica anterior a partir de las patentes US Nº 4.327.725; Nº 4.612.008; Nº 4.765.989 y Nº 4.783.337.

Un sistema osmótico constituido por medios para desplazar físicamente una formulación líquida de fármaco a partir de un sistema osmótico se conoce en la técnica anterior a partir de la patente US Nº 4.627.850. En la patente US Nº 3.995.631 se describe una forma de dosificación que tiene una bolsa flexible impermeable que contiene una formulación líquida de fármaco rodeada por una capa osmótica. La patente US Nº 4.203.440 se refiere a una configuración algo similar en la que una capa semipermeable en la que está dispersa una resina de intercambio iónico forma una capa osmótica que rodea a una bolsa flexible desde la cual se dispensa el fármaco. La patente US Nº 4.627.850 se refiere a una cápsula rodeada por una capa osmótica y una capa semipermeable exterior para dispensar fármaco desde la cápsula al producirse la expansión de la capa osmótica. La patente US Nº 5.324.280 describe una cápsula de gelatina rellenada con una formulación de fármaco líquida en la que la cápsula está rodeada por una capa osmótica y una capa semipermeable exterior. Al embeber el fluido que pasa a través de la membrana semipermeable, la capa osmótica se expande y fuerza a la formulación líquida del fármaco desde un conducto de salida constituido en el extremo de la forma de dosificación. Aunque el sistema anterior de la patente US Nº 5.324.280 puede proporcionar una liberación controlada del principio activo en circunstancias particulares, su uso con cápsulas de gelatina no ha sido completamente satisfactorio para una amplia aplicación.

Sumario de la invención

En uno de sus aspectos, la invención comprende una forma de dosificación que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden hacia el exterior desde la cápsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expandible y (iii) una capa semipermeable y (c) un orificio formado o susceptible de formarse a través de la pared.

En otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera en contacto con la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que rodea a la capa expandible y un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la pared.

En otro aspecto, la invención comprende un método para transformar una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo en una forma de dosificación de liberación controlada que comprende la formación de una pared compuesta en la cápsula de gelatina formando secuencialmente una capa de barrera sobre la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible sobre la capa de barrera y una capa semipermeable sobre la capa expandible. Un orificio de salida puede formarse en la pared directamente, por ejemplo mediante perforación con láser, o el orificio de salida puede formarse obteniendo secuencialmente una abertura en la pared compuesta que presenta una dimensión diamétrica mayor que el diámetro final deseado del orificio de salida, taponando el orificio con un material en el que el orificio de salida puede formarse y constituir a continuación un orificio de salida en el tapón.

En otro aspecto, la invención comprende un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo, caracterizada porque la capa de barrera está formada alrededor de la cápsula de gelatina y la capa expandible está formada alrededor de la cápsula de gelatina-capa de barrera, cuyo procedimiento también incluye retirar una parte de la capa expandible en una zona en la que un orificio de salida ha de situarse sin comprometer la integridad de la capa de barrera en la zona para constituir una forma de dosificación intermedia, formando la capa semipermeable alrededor de la forma de dosificación intermedia y formando un orificio de salida en la zona exponiendo por lo menos una parte de la cápsula de gelatina.

Una o más de las capas pueden formarse por recubrimiento.

En otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación constituida por una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo, estando rodeada la cápsula de gelatina por una pared compuesta constituida por una capa de barrera que entra en contacto con la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible y un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la pared, en donde la capa de barrera forma una junta de estanqueidad entre la capa expandible y el entorno en el orificio de salida.

En otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que está en contacto con la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible en contacto con una parte de la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca por lo menos la capa expandible y un orificio de salida formado o susceptible de formarse en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie exterior de la cápsula de gelatina al entorno de uso. La capa expandible puede formarse en una o más secciones discretas, tales como, por ejemplo, dos secciones situadas en lados opuestos o extremos de la cápsula de gelatina.

Breve descripción de los dibujos

Los dibujos, no trazados a escala, se incluyen para ilustrar diversas realizaciones de la invención.

La Figura 1 es una vista general de una forma de dosificación según una realización de la invención para suministrar un principio activo a un entorno de uso;

La Figura 2 es una vista abierta de la forma de dosificación según la Figura 1 que ilustra la estructura del sistema constituido por una cápsula de gelatina sellada que encierra una formulación de principio activo útil;

La Figura 3, que es una vista abierta parcial, ilustra la forma de dosificación según la Figura 1 en una determinada etapa de fabricación, donde la cápsula de gelatina está recubierta con una capa de barrera y una capa expandible;

La Figura 4 es una vista abierta parcial de la forma de dosificación según la Figura 3 recubierta con una capa semipermeable, pero antes de la formación de un orificio de salida;

La Figura 5, que es una vista abierta parcial, ilustra la forma de dosificación según la Figura 4 en una siguiente etapa secuencial de fabricación, en la que un orificio de salida ha sido formado en un extremo de la forma de dosificación;

La Figura 6 es una vista general de otra realización de la forma de dosificación según la invención en la que el orificio de salida está formado en un cierre obturador formado en un extremo de la forma de dosificación;

La Figura 7 es una vista abierta de la forma de dosificación según la Figura 6 que ilustra la estructura del cierre obturador con mayor detalle.

Las Figuras 8A-8D proporcionan una vista esquemática que ilustra un procedimiento de conformación del tapón y del orificio de salida en la forma de dosificación;

La Figura 9 es una vista general de la forma de dosificación una vez transcurrido un determinado periodo de tiempo en el entorno de uso;

La Figura 10 es una vista abierta de la forma de dosificación que ilustra la estructura interna de la forma de dosificación y la naturaleza parcialmente aplastada de la cápsula de gelatina y la capa de barrera después de algún periodo de tiempo en el entorno de uso;

La Figura 11 ilustra el perfil del régimen de liberación de una realización de una forma de dosificación según la invención formada a partir de una cápsula de NEORAL® comercial que contiene 25 mg de ciclosporina según se describe en el Ejemplo 2;

La Figura 12 ilustra el perfil del régimen de liberación de una realización de una forma de dosificación según la invención formada a partir de una cápsula de NEORAL® comercial que contiene 100 mg de ciclosporina según se describe en el Ejemplo 3;

La Figura 13 ilustra la liberación porcentual durante el tiempo de acetaminofeno a partir de una forma de dosificación según la invención formada a partir de una cápsula de gelatina blanda de acetaminofeno que contiene una formulación líquida de 250 mg de acetaminofeno según se describe en el Ejemplo 4;

Las Figuras 14A y 14B ilustran una realización alternativa de una forma de dosificación según la invención, en la que la capa expandible está formada en un lado de la cápsula de gelatina;

La Figura 15 ilustra el perfil del régimen de liberación de una forma de dosificación según la invención tal como se ilustra en la Figura 14 y formada a partir de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación líquida de 250 mg de acetaminofeno tal como se describe en el Ejemplo 5;

Las Figuras 16A y 16B ilustran otra realización de una forma de dosificación según la invención, en la que la capa expandible está formada en extremos opuestos de la cápsula de gelatina;

La Figura 17 ilustra el perfil del régimen de liberación de una realización de una forma de dosificación según la invención tal como se ilustra en la Figura 16 y formada a partir de una cápsula de acetaminofeno de gelatina blanda que contiene una formulación líquida de 250 mg de acetaminofeno tal como se describe en el Ejemplo 6; y

La Figura 18 ilustra el perfil del régimen de liberación de una realización de una forma de dosificación según la invención tal como se ilustra en las Figuras 1 y 2 y formada a partir de una cápsula de acetaminofeno de gelatina banda que contiene una formulación líquida de 250 mg de acetaminofeno según se describe en los Ejemplos 8 y 9, en comparación con una cápsula de acetaminofeno de 250 mg de liberación inmediata.

En las figuras de los dibujos y en la memoria descriptiva, las partes similares en figuras relacionadas se identifican mediante referencias numéricas similares. Los términos que aparecen anteriormente en la memoria y en la descripción de las figuras de los dibujos así como sus realizaciones son detalladas a continuación.

Descripción detallada de la invención

La presente invención es una mejora significativa respecto a los sistemas descritos en la patente Nº US 5.324.580. Los sistemas preparados según dicha patente eran incapaces de proporcionar una forma de dosificación a partir de la cual se produciría en todos los casos una entrega precisa del principio activo. Parece ser que, en el sistema de la técnica anterior, la interacción de fluido desde el entorno de uso, los agentes que forman la capa osmótica, los materiales que forman la capa de gelatina y los componentes de la formulación líquida de principio activo presentaban un sistema complejo que no podía proporcionar, de manera reproducible, la liberación, con control preciso, del principio activo necesario para numerosas aplicaciones. De manera sorprendente, se ha descubierto que la imposición de una capa de barrera, que se describirá en detalle más adelante, entre una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo y la capa expandible permite la construcción simple y económica de formas de dosificación de liberación controlada útiles a partir de cápsula de gelatina de fabricación convencional. Las formas de dosificación de esta invención permiten la entrega del principio activo, en una manera controlada, a partir de la forma de dosificación completamente fabricada.

Volviendo ahora a las figuras de los dibujos en detalle, las cuales no han de interpretarse como limitativas, en la Figura 1 se ilustra una realización de una forma de dosificación. En la Figura 1, una forma de dosificación 10 está constituida por una cápsula de gelatina 12 y una pared compuesta 16 que rodea la cápsula 12. Como puede observarse más claramente haciendo referencia a la Figura 2, la cápsula de gelatina 12 está rodeada por una capa de barrera 18, excepto en la zona en la que el orificio de salida 24 está formado. La capa de barrera 18 está, por sí misma, rodeada por una capa expandible 20, que a su vez, está rodeada por una capa semipermeable exterior 22. Un orificio de salida 24 está formado a través de la capa exterior 22, la capa expandible 20 y la capa de barrera 18, pero no se extiende a través de la pared de la cápsula de gelatina 12 (aunque puede extenderse en parte hacia el interior de la pared de la cápsula). El orificio de salida 24 puede formarse como una abertura según se ilustra o, aunque no se ilustra, el orificio de salida 24 podría formarse de un material sólido o semisólido que se disolverá, lixiviará o de cualquier otro modo proporcionará una abertura que se extienda desde el entorno de uso a la pared de la cápsula de gelatina para permitir la liberación de la formulación líquida de principio activo cuando la forma de dosificación esté en el entorno de uso.

La capa exterior 22 está constituida por una composición semipermeable que es permeable al paso del fluido en el entorno de uso y esencialmente impermeable al paso de fármacos y materiales que forma la capa expandible, que en una realización puede contener agentes osmóticos. La capa expandible 20 consiste en una realización de una composición hidroactivada que se hincha en la presencia de agua, tal como la presente en los fluidos gástricos. En una forma conveniente, puede consistir en una composición osmótica que contiene un soluto osmótico que presenta un gradiente de presión osmótica a través de la capa semipermeable 22 contra un fluido exterior presente en el entorno de uso. En otra realización, la capa hidroactivada 20 está constituida por un hidrogel que embebe y/o absorbe el fluido en la capa 20 a través de la capa semipermeable exterior 22. La capa semipermeable 22 es no tóxica. Mantiene su integridad física y química durante la operación y está esencialmente libre de interacción con la capa expandible 20. La cápsula de gelatina 12 puede ser una cápsula de gelatina convencional y puede formarse en dos secciones o como una cápsula unitaria en su fabricación final. En una realización preferible, debido a la presencia de la capa de barrera, la pared de la cápsula 12 retendrá su integridad y sus características geliformes, excepto donde se disuelve en la zona expuesta al orificio de salida, dando lugar así a una entrega bien controlada de la formulación de principio activo. Sin embargo, puede admitirse alguna disolución de la cápsula de gelatina que se extiende desde el orificio de salida durante la entrega del principio activo, sin impacto importante sobre la entrega del principio activo.

La cápsula de gelatina contendrá una cantidad efectiva de un agente terapéutico en una formulación líquida de principio activo 14. Esta formulación puede adoptar cualquier forma que pueda dispensarse desde el interior de la cápsula de gelatina a través del orificio de salida. La formulación, por ejemplo, puede ser un principio activo líquido puro, un principio activo líquida en una solución, suspensión, emulsión o composición autoemulsificante o similar o una solución liposomal de principio activo o una formulación sólida de principio activo que se licua a la temperatura del entorno de uso o un principio activo sólido en solución, suspensión o lodo. De manera opcional, otros ingredientes de formación de la dosificación, tales como un anti-oxidante, un agente de suspensión, un principio activo superficial y similares pueden estar presentes en la formulación líquida de principio activo. La formulación líquida de principio activo será liberada a través de por lo menos un orificio de salida 24 a un entorno de uso.

La cápsula de gelatina puede fabricarse de acuerdo con métodos convencionales como una unidad de cuerpo único que presenta la forma de cápsula estándar. La cápsula de gelatina blanda, de cuerpo único, puede proporcionarse en tamaños desde 3 a 22 minims (1 minim siendo igual a 0,0616 ml) y en formas ovales, oblongas u otras. La cápsula de gelatina puede fabricarse también según métodos convencionales como una cápsula de gelatina dura de dos piezas, que suele tener una forma estándar y varios tamaños estándar, convencionalmente asignados como (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) y (5).

El mayor número corresponde al tamaño más pequeño. También puede utilizarse formas no estándar. En un caso de cápsula de gelatina blanda o en un caso de cápsula de gelatina dura, pueden proporcionarse formas y tamaños no convencionales si se requiere para una aplicación particular. La cápsula de gelatina debe tener una pared deformable y normalmente será una cápsula blanda; aunque puede utilizarse también una cápsula dura que se hace blanda durante la operación, tal como mediante hidratación. La cápsula blanda se obtiene por varios procesos incluyendo el proceso de placas, el proceso de matrices giratorias, el proceso de matrices en movimiento alternativo y el proceso continuo. El proceso de placas utiliza un juego de moldes. Una lámina caliente de un material de formación de paredes de cápsulas preparado se deposita sobre un molde más bajo y se vierte la formulación del agente sobre dicha lámina. Una segunda lámina de material formador de pared se coloca sobre la formulación del agente seguida por el molde superior. El molde es colocado bajo una prensa y se aplica presión, con o sin calor para formar un elemento unitario de cápsula blanda. Las cápsulas son lavadas con un disolvente para retirar la formulación del agente sobrante desde el exterior de la cápsula.

El proceso de matrices giratorias, para proporcionar una cápsula, comprende dos películas continuas de materiales formadores de paredes de cápsulas que se llevan en convergencia entre un conjunto de matrices de movimiento alternativo y una cuña de inyector. El proceso rellena y sella la cápsula en operaciones duales y coincidentes. En este proceso, las láminas de composiciones formadoras de paredes de cápsulas se alimentan sobre rodillos guía y luego se desplazan hacia abajo entre el inyector de cuña y los rodillos guía. La formulación del agente que se va a encapsular fluye por gravedad hacia el interior de una bomba de desplazamiento positivo. La bomba dosifica la formulación del agente a través del inyector de cuña y en las láminas entre los rodillos de matrices. La parte inferior de la cuña contiene pequeños orificios alineados con las bolsas matriciales de los rodillos de matrices. La cápsula es semisellada cuando la presión de la formulación de principio activo bombeada fuerza a las láminas hacia las bolsas matriciales. Las cápsulas blandas son simultáneamente rellenadas, perfiladas, herméticamente selladas y cortadas a partir de las láminas de composiciones de paredes. El sellado de la cápsula blanda se consigue mediante presión mecánica sobre los rodillos de matrices y calentando las láminas de composiciones formadoras de paredes por medio de la cuña. Después de la fabricación, las cápsulas rellenadas con formulación líquida de principio activo se secan en la presencia de aire forzado y una capa de barrera, una capa expandible y una pared semipermeable formada en ellas, mediante procesos descritos a continuación.

El proceso de matrices con movimiento alternativo produce cápsulas blandas llevando dos películas de composiciones formadoras de paredes de cápsulas entre un juego de matrices verticales. Las matrices, cuando se cierran, abren y cierran, actúan como una placa vertical continua que forma, hilera tras hilera de bolsas, a través de la película. Las bolsas se rellenan con formulación líquida de principio activo y a medida que las bolsas se desplazan a través de las matrices, son selladas, perfiladas y cortadas a partir de la película en movimiento como cápsulas rellenadas con formulación del agente. El proceso continuo es un sistema de fabricación que utiliza también matrices giratorias.

Como alternativa, la cápsula de gelatina puede hacerse cómodamente en dos partes, con una parte (el "tapón") deslizándose sobre y taponando la otra parte (el "cuerpo") en tanto que la cápsula de gelatina sea deformable bajo las fuerzas ejercidas por la capa expandible 20 y cierres para impedir la fuga de la formulación líquida del principio activo desde entre las partes telescópicas del cuerpo y tapón. Las dos partes rodean completamente y encapsulan el lumen interno que contiene la formulación líquida del principio activo, que puede contener, según se describió anteriormente, aditivos útiles. Las dos partes están instaladas juntas después de que el cuerpo se rellena con una formulación preseleccionada. El ensamblaje se realiza deslizando o con un desplazamiento telescópico de la sección del tapón sobre la sección del cuerpo y sellando el tapón y el cuerpo, y de este modo, se rodea y encapsula completamente la formulación del principio activo.

Las cápsulas de gelatina blandas suelen tener un espesor de pared que es mayor que el espesor de pared de las cápsulas de gelatina duras. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina blandas pueden tener un espesor de pared del orden de magnitud de 0,25-1 mm, siendo típico un espesor de 2,0 mm, mientras que las cápsulas de gelatina duras pueden tener un espesor de pared del orden de magnitud de 2-6 mm, siendo típico 4 mm.

En una realización del sistema de dosificación, la cápsula de gelatina 12 puede ser de una construcción de una sola unidad y puede rodearse por una capa hidroactivada no simétrica como la capa expandible. La capa expandible asimétrica 20 tendrá una parte más gruesa distante del orificio de salida 24. A medida que la capa hidroactivada 20 embebe y/o absorbe fluido exterior, se expande y aplica una presión de empuje contra la pared de la cápsula de gelatina 12 y la capa de barrera 18 y fuerza a la formulación del principio activo a través del orificio de salida 24. La presencia de la capa asimétrica funciona para asegurar que la dosis máxima de agentes es entregada desde la forma de dosificación. Puesto que la sección más gruesa de la capa 20, distante del paso 24, es objeto de hinchamiento y se desplaza hacia la vía de paso 21.

En otra configuración, la capa expandible 20 puede constituirse en secciones discretas que no abarcan completamente la cápsula de gelatina recubierta de la capa de barrera. Como puede observarse en las Figuras 14A y 14B, la capa expandible 20 puede ser un elemento único que está conformado para adaptar la forma de la cápsula de gelatina en la zona de contacto. La Figura 14A es una representación esquemática de la forma de dosificación completada 10 con los diversos componentes indicados por líneas de trazos y la cápsula de gelatina indicada por una línea de trazo continuo. La Figura 14 B es una vista en sección transversal de una forma de dosificación completada 10 que tiene una sección expandible discreta que no abarca completamente la cápsula de gelatina. La capa expandible 20 puede fabricarse, de manera conveniente, mediante la técnica de formación de tabletas para conformar la superficie cóncava que es complementaria de la superficie exterior de la cápsula de gelatina recubierta de la capa de barrera. Un herramental adecuado, tal como un punzón convexo, en una prensa de formación de tabletas convencional, puede proporcionar la forma complementaria necesaria para la capa expandible 20. En este caso, la capa expandible 20 está granulada y comprimida en lugar de estar formada como un recubrimiento. Los métodos de formación de una capa expandible 20 por medio de la técnica de formación de tabletas son bien conocidos, habiendo sido descritos, por ejemplo, en las patentes US números 4.915.949; 5.126.142; 5.660.861; 5.633.011; 5.190.765; 5.252.338; 5.620.705; 4.931.285; 5.006.346; 5.024.842 y 5.160.743.

En la realización ilustrada en las Figuras 14A y 14B, la capa de barrera 18 se recubre primero sobre la cápsula de gelatina 12 y luego la capa expandible en forma de tabletas 20 se une a la cápsula de gelatina recubierta con la capa de barrera con un adhesivo biológicamente compatible. Adhesivos adecuados incluyen, por ejemplo, pasta de almidón, solución de gelatina acuosa, solución de gelatina/glicerina acuosa, adhesivos con base de acrilato-vinilacetato tales como adhesivos Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), soluciones acuosas de polímeros hidrofílicos hidrosolubles tales como hidroxipropil-metil-celulosa, hidroximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa y compuestos similares. Dicha forma de dosificación intermedia se recubre luego con una capa semipermeable. El orificio de salida 24 está conformado en la parte lateral o extrema de la cápsula de gelatina 12 en posición opuesta a la sección de capa expandible 20. A medida que la capa expandible 20 inhibe fluido, será objeto de hinchamiento. Puesto que está limitada por la capa semipermeable 22, al expandirse comprimirá la cápsula de gelatina recubierta de capa de barrera y expresará la formulación líquida de principio activo desde el interior de la cápsula de gelatina hacia el entorno de uso.

En otra configuración, la capa expandible 20 se forma como una pluralidad de secciones discretas. El número de secciones discretas puede ser de 2 a 6, pero frecuentemente el uso de dos secciones es apropiado para obtener un perfil de liberación deseada. Por ejemplo, dos secciones pueden instalarse sobre los extremos de la cápsula de gelatina recubierta de capa de barrera según se ilustra en las Figuras 16A y 16B. La Figura 16A es una representación esquemática de la forma de dosificación completada 10 con los diversos componentes indicados por líneas de trazo y la cápsula de gelatina indicada por una línea de trazo continuo. La Figura 16B es una vista en sección transversal de una forma de dosificación completada 10 que tiene dos secciones expandibles discretas 20. Cada sección expandible 20 está convenientemente formada mediante tableting de los gránulos y está unida mediante adhesivos a la cápsula de gelatina recubierta de capa de barrera, preferiblemente en los extremos de la cápsula 12. A continuación, se deposita una capa semipermeable 22 sobre la forma de dosificación intermedia y un orificio de salida 24 se forma en un lado de la forma de dosificación entre las secciones expandibles. A medida que las secciones 20 se expanden embebiendo fluido desde el entorno de uso, la formulación líquida de principio activo será expresada desde el interior de la cápsula 12 de una manera controlada para proporcionar una entrega de liberación controlada de la formulación líquida de principio activo desde el interior de la cápsula de gelatina 12.

Las formas de dosificación, preparadas según esta invención, son adecuadas para la entrega de una formulación líquida de principio activo al entorno de uso durante un periodo de tiempo prolongado. Para los fines de la presente invención, el término de "periodo de tiempo prolongado" puede significar varias horas o más. Para las aplicaciones farmacéuticas en seres humanos y en animales, dicho periodo de tiempo prolongado podría ser típicamente de 2 a 24 horas, más frecuentemente de 4 a 12 horas o de 6 a 8 horas, puesto que la dosificación suele tener lugar varias veces al día. Para numerosas aplicaciones, puede ser preferible proporcionar formas de dosificación que solamente necesitan administrarse una vez al día.

Aunque las Figuras 1 a 10 inclusive, las Figuras 14A y 14B y las Figuras 16A y 16B son ilustrativas de varios sistemas principalmente dirigidos a aplicaciones farmacéuticas y veterinarias orales, que pueden proporcionarse según la presente invención, ha de entenderse que estos dispositivos no deben interpretarse como limitadores, puesto que estos sistemas pueden adoptar una amplia variedad de formas, tamaños y perfiles adaptados para la entrega de un principio activo al entorno de uso. Por ejemplo, las formas de dosificación comprenden sistemas bucales, de implante, anales, de glándula artificial, cervical, intrauterina, oídos, nariz, dérmicos, vaginales, percutáneos, subcutáneos y de administración similares. Las aplicaciones farmacéuticas del sistema de dosificación abarcan productos éticos y propietarios para uso humano y veterinario. El sistema osmótico puede utilizarse también para empaquetado y administración de refrescadores respiratorios, perfumes, aceites de baño conteniendo medicamentos dérmicos, baños de burbujas conteniendo productos terapéuticos y similares. El sistema osmótico también puede dimensionarse, modelarse, estructurarse y adaptarse para la entrega de un principio activo en corrientes de agua, acuarios, campos, fábricas, depósitos, instalaciones de laboratorio, invernaderos, medios de transporte, medios militares, hospitales, clínica veterinaria, guarderías, granjas, zoos, salas de hospitales, clínicas y otros lugares de uso.

Según la práctica de esta invención, la forma de dosificación 10 puede estar provista de una capa semipermeable 22 constituida por una composición que no afecta desfavorablemente al huésped, el principio activo o cualquier osmopolímero u osmagente y elementos similares que puedan estar presentes en la capa expandible 20 en la forma de dosificación. La pared semipermeable es permeable al paso de fluido, tal como fluidos biológicos y agua, y es sustancialmente impermeable al paso de principio activo y los materiales que forman la capa expandible, que puede contener un osmagente, un osmopolímero y compuestos similares. Para facilidad de fabricación, es preferible que la totalidad de la capa exterior 22 sea semipermeable. En esas circunstancias donde solamente una parte de la capa exterior 22 es semipermeable, debería existir una comunicación de fluidos entre la parte semipermeable y la capa expandible 20 para permitir que la capa 20 embeba fluido y se expanda durante la dispensación de la formulación del principio activo. Las composiciones semipermeables utilizadas para la formación de la capa 22 son esencialmente no erosionables y son insolubles en fluidos biológicos durante la vida operativa del sistema osmótico.

Los polímeros representativos para la formación de la capa 22 están constituidos por homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeable y similares. En una realización actualmente preferida, las composiciones están constituidas por ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ésteres-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución, "D.S.", en su unidad anhidroglucosa que se sustituye por un grupo de sustitución o transformarse en otro grupo. La unidad anhidroglucosa puede ser parcial o completamente sustituida por grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, carboalquilo, alquicarbamato, alquicarbonato, alquilsulfonato y alquilsulfamato, que suelen tener de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno, grupos de formación de polímeros semipermeable y compuestos similares.

Las composiciones semipermeables suelen tener un elemento seleccionado entre el grupo constituido por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcalinatos de celulosa, mono-, di- y tri- alquenilatos, mono-, di- y tri- aroilatos y compuestos similares. Polímeros de ejemplo son acetato de celulosa con un D.S. de 1,8 a 2,3 y un contenido en acetilo de 32 a 39,9%; diacetato de celulosa con un D.S. de 1 a 2 y un contenido en acetilo de 21 a 35%, triacetato de celulosa con un D.S. de 2 a 3 y un contenido en acetilo de 34 a 44,8% y compuestos similares. Polímeros celulósicos más específicos son propionato de celulosa con un D.S. de 1,8 y un contenido en propionilo de 38,5%; propionato acetato de celulosa con un contenido en acetilo del 1,5 a 7% y un contenido en acetilo de 39 a 42% ; propionato acetato de celulosa con un contenido en acetilo de 2,5 a 3%, un contenido en propionilo medio del 39,2 a 45% y un contenido en hidroxilo de 2,8 a 5,4%; butirato acetato de celulosa con un D.S. de 1,8, un contenido en acetilo de 13 a 15% y un contenido en butirilo del 34 a 39%; butirato acetato de celulosa con un contenido en acetilo de 2 a 29%, un contenido en butirilo de 17 a 53% y un contenido en hidroxilo de 0,5 a 4,7 %; triacilatos de celulosa con un D.S. de 2,6 a 3 tales como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa con un D.S. de 2,2 a 2,6 tales como disuccionato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicarpilato de celulosa y compuestos similares; ésteres de celulosa mixtos tales como valerato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, octanoato acetato de celulosa, palmitato valerato de celulosa, heptanoato acetato de celulosa y similares. Polímeros semipermeables son conocidos en la patente US Nº 4.077.407 y pueden sintetizarse por procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Tecnology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicada por Interscience Publishers, Inc., New York.

Los polímeros semipermeable adicionales para la formación de la capa 22 incluyen el acetadehido dimetil acetato de celulosa, atilcarbamato acetato de celulosa, metilcarbamato acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa, poliamida semipermeable, poliuretanos semipermeables, poliestilenos sulfonados semipermeables, polímeros selectivamente semipermeables con enlaces cruzados formados por la coprecipitación de un polianión y una policatión según las patentes US números 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.142, polímeros semipermeables según Loeb et al en la patente US Nº 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeables; poli-(estirenosulfonato de sodio); poli-(vinilbenziltremetil -cloruro amónico) semipermeable; polímeros semipermeables, que presentan una permeabilidad a los fluidos de 10^{-5} a 10^{-2} (cc. mil/cm h. atm) expresada según atmósfera de diferencias de presión y hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos en esta técnica en las patentes US números 3.845.770, 3.916.899 y 4.160.020 y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R. y Roff, W.J., 1971, publicada por CRC Press, Cleveland, Ohio.

La capa semipermeable 22 puede contener también un agente regulador del flujo. El agente regulador del flujo es un compuesto añadido para asistir en la regulación de la permeabilidad a los fluidos o el flujo a través de la capa 22. El agente regulador del flujo puede ser un agente de mejora o un agente decreciente del flujo. El agente puede preseleccionarse para incrementar o decrementar el flujo de líquido. Los agentes que producen un incremento notable en la permeabilidad a los fluidos tales como agua suelen ser esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una disminución notable de los fluidos tales como agua son esencialmente hidrofóbicos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora a ella suele ser desde aproximadamente 0,01% a 20% en peso o más. Los agentes de regulador de flujo, en una realización que incrementa el flujo, incluyen alcoholes polihídricos, glicoles de polialquileno, polialquilenodioles, poliésteres de glicoles de alquileno y compuestos similares. Los mejoradores típicos del flujo incluyen polietileno glicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 poli-(etileno glicol-co-propileno glicol) y compuestos similares; glicoles de bajo peso molecular tales como polipropileno glicol, polibutileno glicol y poliamileno glicol: los polialquilenodioles tales como poli (1,3-propanodiol), poli (1,4-butanodiol), poli (1,6-hexanodiol) y similares; dioles alifáticos tales como 1,3-butileno glicol, 1,4-pentametileno glico, 1,4-hexametileno glicol y similares; alquileno trioles tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol y similares; ésteres tales como etileno glicol dipropionato, etileno glicol butirato, butileno glicol dipropionato, ésteres de glicerol acetato y similares. Los agentes representativos de disminución del flujo incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxilo o con un grupo de alquilo y alcoxilo tales como ftalatos de dietilo, ftalatos de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y [di (2-etilexil) ftalatos], ftalatos de arilo tales como ftalato de tripnilo y butil-bencil-ftalato; sales insolubles tales como sulfato cálcico, sulfato de bario, fosfato cálcico y compuestos similares; óxidos insolubles tales como óxido de titanio; polímeros en polvo, gránulos y formas similares tales como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato y polisulfonato; ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos sustancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con materiales de formación de paredes con base de celulosa y elementos similares.

Otros materiales que pueden utilizarse para formar la capa 22 para impartir propiedades de flexibilidad y alargamiento a la capa, para hacer la capa 22 menos no frágil y para proporcionarle resistencia al desgaste, incluyen los plastificadores de ftalato tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butilo-octilo, ftalatos de cadena recta de seis a once carbonos, ftalato de di-isononilo, ftalato de di-isodecilo y compuestos similares. Los plastificadores incluyen noftalatos tales como triacetina, acelato de dioctilo, talato epoxidizado, trimelitato de tri-isoctilo, trimelitato de tri-isononilo, isubutirato de acetato de sucrosa, aceite de soja epoxidizado y productos similares. La cantidad de plastificador en una pared cuando está incorporado en ella es de aproximadamente 0,01% a 20% en peso o mayor.

En una realización preferida, la capa expandible 20 comprende una capa hidroactiva que contiene un polímero hidrofílico, también conocido como osmopolímeros. Los osmopolímeros presentan propiedades de imbibición de fluidos. Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos hinchables, cuyos osmopolímeros interaccionan con agua y fluidos acuosos biológicos y se hinchan o expanden a un estado de equilibrio. Los osmopolímeros presentan la capacidad para su hinchamiento en agua y fluidos biológicos y retienen una parte importante del fluido embebido dentro de la estructura del polímero. Los osmopolímeros se hinchan o expanden a un muy alto grado, presentando habitualmente un incremento de volumen de 2 a 50 veces. Los osmopolímeros pueden ser de enlaces cruzados o no cruzados. Los polímeros hidrofílicos hinchables son, en una realización, de enlaces cruzados ligeros, de modo que los enlaces cruzados estén formados por enlaces iónicos o covalentes o zonas cristalinas residuales después del hinchamiento. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal, animal o sintético.

Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos adecuados para la finalidad del presente incluyen el poli (hidroxi-alquil metracrilato) que tiene un peso molecular desde 30.000 a 5.000.000, poli (vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular desde 10.000 a 360.000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolitos; poli (alcohol de vinilo) que tiene un bajo contenido en acetato residual, con enlaces cruzados con glioxal, formaldehido o glutaraldeido y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30.000; una mezcla de metil-celulosa, agar de enlaces cruzados y carboximetil-celulosa; una mezcla de hidroxipropil-metil celulosa y carboximetil celulosa sódica, una mezcla de hidroxipropil- etilcelulosa y carboximetil-celulosa sódica, una mezcla de carboximetil celulosa sódica y metil celosa, carboximetil celulosa sódica; carboximetil celulosa de potasio; un copolímero hinchable en agua e insoluble en agua formado a partir de una dispersión de copolímero finamente dividido de anhídrido maléico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno en enlaces cruzados con desde 0,001 a aproximadamente 0,5 moles de agente de enlace cruzado saturado por mol de anhídrido maléico por copolímeros; polímeros hinchables en agua de N- vinil-lactanos; gel de polioxietileno-polioxipropileno; goma de carob; gel poliacrílico; gel de poliéster; hidrogeles inicialmente secos que embeben y absorben agua que penetra en el hidrogel vidriado y desciende su temperatura de vidriado y elementos similares.

Representativos de otros osmopolímeros son polímeros que forman hidrogeles tales como carboxipolímero acídico Carbopol®, un polímero de ácido acrílico con enlaces cruzados con una poliallil-sucrosa, también conocido como carboxipolimetileno y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros de anhídrido indenomaleico hinchable en agua y con enlaces cruzados; ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso molecular de 80.000 a 200.000; polímero de óxido de polietileno Polyox® que tiene un peso molecular de 100.000 a 5.000.000 y mayor; copolímeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps® constituidos por unidades de glucosa condensadas tal como diester de poliglurano de enlaces cruzados y compuestos similares. Polímeros representativos que forman hidrogeles son conocidos en la técnica anterior en la patente US Nº 3.865.108 emitida para Hartop; patente US Nº 4.002.173 emitida para Manning; patente US Nº 4.207.893 emitida para Michaels y en Handbook of Common Polymers, por Scott y Roff, publicado por la Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. La cantidad de osmopolímero que constituye una capa hidro-activada puede ser del 5% al 100%.

La capa expandible 20 en otra realización está constituida por un compuesto osmóticamente efectivo que contiene compuestos inorgánicos y orgánicos que presentan un gradiente de presión osmótica a través de una pared semipermeable contra un fluido exterior. Los compuestos osmóticamente efectivos, tales como los osmopolímeros, embeben fluido en el sistema osmótico, haciendo así disponible fluido para empujar contra la capa de barrera 18 y la pared de la cápsula de gelatina 12 para empujar el principio activo desde la forma de dosificación. Los compuestos osmóticamente efectivos se conocen también como solutos osmóticamente efectivos y también como osmagentes. Solutos osmóticamente efectivos que pueden utilizarse incluyen a sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato potásico, sulfato sódico, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, mannitol, urea, inositol, sucinato de magnesio, ácido tartárico, carbohidratos tales como rafinosa, sucrosa, glucosa, lactosa, sorbitol y sus mezclas. La cantidad de osmagente en la capa 20 puede ser el 5% al 100% del peso de la capa. La capa 20 está constituida opcionalmente por un osmopolímero y un osmagente con la cantidad total de osmopolímero y osmagente igual a 100%. Solutos osmóticamente efectivos son conocidos para la técnica anterior tal como se describen en la patente US Nº 4.783.337.

La capa de barrera 18 será deformable bajo la presión ejercida por la capa expandible 20 y será impermeable (o menos permeable) a fluidos y materiales que puedan estar presentes en la capa expandible, la formulación líquida de principio activo dentro de la cápsula de gelatina y en el entorno de uso, durante la entrega de la formulación de principio activo. Un determinado grado de permeabilidad de la capa de barrera puede permitirse si el régimen de entrega de la formulación de principio activo no está detrimentalmente afectado. Sin embargo, se prefiere que la capa de barrera 18 no transporte completamente a través de ella fluidos y materiales en la forma de dosificación y el entorno de uso durante el periodo de entrega del principio activo. La capa de barrera 18 será deformable bajo fuerzas aplicadas por una capa expandible 20 de modo que permita la compresión de la cápsula 12 para forzar la formulación líquida de principio activo desde el orificio de salida. En una realización preferible, la capa de barrera 18 será deformable en tal medida que proporcione un cierre estanco entre la capa expandible 22 y la capa semipermeable 22 en la zona donde se forma el orificio de salida. De esa manera, la capa de barrera 18 se deformará o fluirá en una medida limitada para sellar las zonas inicialmente expuestas de la capa expandible 20 y la capa semipermeable 22 cuando se esté formando el orificio de salida, tal como por perforación o acción similar o bien, durante las etapas iniciales de la operación. Cuando se ha efectuado el sellado, la única vía para la permeación de líquido en la capa expandible es a través de la capa semipermeable y no existe ningún contraflujo de fluido hacia la capa expandible a través del orificio de salida.

Materiales adecuados para formar la capa de barrera pueden incluir, por ejemplo, polietileno, polistireno, copolímeros de acetato de etileno-vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel® (Du Pont), acetato de celulosa, seudolátex de acetato de celulosa (tal como se describe en la patente US Nº 5.024.842), propionato acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, etil-celulosa, seudolátex de etil- celulosa (tal como Surelease® según se suministra por Colorcon, West Point, PA o Aquacoat ^{TM} según se suministra por FMC Corporation, Philadelphia, PA), nitrocelulosa, ácido poliactico, ácido poli-glicólico, copolímeros de poliactida glicolida, colágeno, alcohol de polivinilo, acetato de polivinilo, vinil acetato de polietileno, teraftalato de polietileno, estireno polibutadieno, poliisobutileno, copolímero de isopreno y poliisobutileno, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de vinilo-cloruro de polivinilideno, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico, copolímeros de metil metacrilato y etilacrilato, látex de ésteres de acrilato (tal como Eudragit® suministrado por RöhmPharma, Darmstaat, Alemania), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de alcohol de etilenovinilo, polisulfona, copolímero de etileno vinil-
alcohol, polixililenos, polialcoxisilanos, polidimetil-siloxano, elastómeros de polietileno glicol-silicona, acrílicos de enlaces cruzados con irradiación electromagnética, siliconas o poliésteres, compuestos acrílicos con enlaces cruzados térmicos, siliconas o poliésteres, caucho de butadineo-estireno y mezclas de los compuestos anteriores.

Materiales preferidos son acetato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato y látex de ésteres de acrilato. Copolímeros preferidos son poli-(butil metacrilato), (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil-metacrilato 1:2:1, 150.000 comercializado bajo la marca registrada EUDRAGIT E; poli-(etil acrilato, metil-metacrilato) 2:1, 800.000, comercializado bajo la marca registrada EUDRAGIT NE 30 D; poli-(ácido metacrílico, metil-metacrilato) 1: 1, 135.000, comercializado bajo la marca registrada EUDRAGIT L; poli-(ácido metacrílico, etil-acrilato) 1: 1, 250.000 comercializado bajo la marca registrada EUDRAGIT L; poli (ácido metacrílico, metil-metacrilato) 1:2, 135.000 comercializado bajo la marca registrada EUDRAGIT S; poli-(etil-acrilato, metil-metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil-metacrilato) 1:2: 0,2, 150.000 comercializado bajo la marca comercial EUDRAGIT RL; poli-(etil-acrilato, metil-metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil-metacrilato) 1:2:0.1, 150.000 comercializado como EUDRAGIT RS. En cada caso, la relación x:y:z indica las proporciones molares de las unidades de monómero y el último número es el peso molecular medio numérico del polímero. Especialmente preferidos son el acetato de celulosa que contiene plastificadores tales como acetil-tributil-citrato y copolímeros de etilacrilato-metilmetilacrilato, tales como EUDRAGIT NE.

Los anteriores materiales para uso como la capa de barrera pueden formularse con plastificadores para obtener la capa de barrera adecuadamente deformable, de modo que la fuerza ejercida por la capa expandible 20 aplastará el compartimiento formado por la capa de barrera 18 y la cápsula de gelatina 12 para dispensar la formulación líquida de principio activo. Ejemplos de plastificadores típicos son como sigue: alcoholes polihídricos, triacetina, polietilenoglicol, glicerol, propilenoglicol, ésteres de acetato, glicerol triacetato, citrato de trietilo, acetil-trietil-citrato, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites, aceites minerales, aceite de ricino y compuestos similares. Los plastificadores pueden mezclarse en el material en cantidades de 10-50% en peso basado en el peso del material.

Las diversas capas que forman la capa de barrera, la capa expandible (cuando no es una composición en tabletas) y la capa semipermeable pueden aplicarse mediante métodos de recubrimiento convencionales, tales como los que se describen en la patente US Nº 5.324.280. Aunque la capa de barrera, la capa expandible y la capa semipermeable que forman la pared multicapa, superpuesta sobre la cápsula de gelatina, se han ilustrado y descrito por comodidad como capas únicas, cada una de ellas puede estar compuesta de varias capas. Por ejemplo, para aplicaciones particulares puede ser deseable recubrir la cápsula de gelatina con una primera capa de material que facilite el recubrimiento de una segunda capa que tenga las características de permeabilidad de la capa de barrera. En ese caso, la primera y segunda capas constituyen la capa de barrera tal como aquí se utiliza. Consideraciones similares se aplicarían a la capa semipermeable y a la capa expandible.

La cápsula de gelatina 12 puede ser convencional y suele estar constituida por composiciones formadoras de cápsulas tales como gelatina, gelatina con una viscosidad de 15 a 30 milipoises y una resistencia mecánica de hasta 150 gramos; gelatina que tiene un valor de efluorescencia de 160 a 250; una composición constituida por gelatina, glicerina, agua y dióxido de titanio; una composición constituida por gelatina, eritrosina, óxido de hierro y dióxido de titanio; una composición constituida por gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato potásico y dióxido de titanio; una composición constituida por gelatina, glicerina de acacia y agua y componentes similares. Materiales útiles para formar paredes de cápsulas se conocen en las patentes US números 4.627.850 y 4.663.148.

Un plastificador puede incorporarse a la pared de la cápsula de gelatina 12 y la capa de barrera 18 para incrementar las posibilidades de flujo y para mejorar la manejabilidad del polímero durante la fabricación de la cápsula o de la capa de barrera. Por ejemplo, puede utilizarse glicerina para plastificar gelatina, pectina, caseina o alcohol de polivinilo. Otros plastificadores que pueden usarse para la presente invención son citrato de trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo y compuestos similares. La cantidad de plastificador, cuando está presente, es del 0,05 al 30% del peso de la composición.

La expresión "orificio" u "orificio de salida", tal como aquí se utiliza, se refiere a medios adecuados para liberar el principio activo desde la forma de dosificación. Esta expresión incluye abertura, orificio, orificio, perforación, poro, elemento poroso, superposición porosa, inserción porosa, fibra hueca, tubo capilar, inserción microporosa, superposición microporosa y elementos similares. En una realización preferida, el orificio de salida 24 se extenderá solamente a través de la capa exterior 22, la capa expandible 20 y la capa de barrera 18 a la pared exterior de la cápsula de gelatina 12. Sin embargo, el orificio de salida 24 puede extenderse parcialmente en la pared de la cápsula de gelatina 12 con tal de que no atraviese completamente la pared. Cuando se expone al entorno de uso, los fluidos en el entorno de uso pueden disolver la pared de la cápsula de gelatina 12 donde está expuesta por el orificio de salida 24 o la presión ejercida sobre la cápsula de gelatina 12 y la capa de barrera 18 por la capa expandible 20 puede causar la ruptura de la pared de la cápsula de gelatina donde quede expuesta al orificio de salida 24. En uno u otro caso, el interior de la cápsula de gelatina 12 se colocará en comunicación fluida con el entorno de uso y la formulación líquida del principio activo se dispensará a través del orificio de salida 24 a medida que se comprima la capa de barrera 18 y la cápsula de gelatina 12.

El orificio de salida puede formarse por perforación mecánica, perforación por láser, erosión de un elemento erosionable, extracción, disolución, explosión o lixiviación de un conformador de pasos desde la pared compuesta. El paso puede ser un poro formado por lixiviación de sorbitol, lactosa o compuesto similar desde una pared o capa, según se revela en la patente US Nº 4.200.098. Esta patente se refiere a poros de una porosidad y tamaño controlados formada mediante la disolución, extracción o lixiviación de un material desde una pared, tal como sorbitol a partir del acetato de celulosa. Una forma preferida de perforación por láser es el uso de un láser pulsado que elimine incrementalmente el material desde la pared compuesta a la profundidad deseada para formar el orificio de salida.

Un aspecto de la presente invención es la formación de un cierre estanco en la zona del orificio de salida entre la capa de barrera 18 y la capa exterior 22 que impide que la capa expandible 20 se extraiga por lixiviación desde el sistema durante la entrega de la formulación líquida de principio activo. En una realización actualmente preferida, se perfora un orificio de salida 24 y la parte expuesta de la capa 20 es sellada por la capa de barrera 18 que, debido a sus características de propiedades de tipo elástico semejantes a las del caucho, fluye hacia el exterior alrededor de la superficie interior del orificio de salida 24 durante y/o después de la formación del orificio de salida 24. De esa manera, la capa de barrera 18 sella efectivamente la zona entre la capa expandible 20 y la capa exterior 22. Esto puede observarse más claramente en la Figura 10. Para poder fluir y sellarse, la capa de barrera 18 debe tener una consistencia fluida semejante a la del caucho a la temperatura a la que tiene lugar la operación del sistema. Materiales, tales como copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, en particular Eudragit NE 30 D suministrado por RohmPharma, Darmstaat, Alemania, son preferidos en esta realización. En uno u otro caso, la forma de dosificación 10 puede prepararse mediante recubrimiento secuencial, sobre la cápsula de gelatina, de una capa de barrera, una capa expandible y una capa semipermeable, según se describe más completamente en el Ejemplo 1. A continuación, se perfora el orificio de salida 24 para completar la formación del dispositivo de dosificación 10.

Asimismo, el cierre puede formarse teniendo el orificio de salida 24 formado dentro de un tapón. Esto puede observarse mejor con referencia a las Figuras 6 a 8. En la Figura 8 A, una cápsula de gelatina 12 (en semisección para facilidad de ilustración) se ha recubierto con la pared compuesta exterior 22. La capa de barrera exterior 18 y la capa expandible 20 no son ilustradas. Un orificio 23 se perfora en la pared compuesta 22 que se extiende a la superficie exterior de la cápsula de gelatina 12, según se observa en la Figura 8B.

A continuación, se forma un tapón 26 en el orificio 23 añadiendo un polímero líquido que puede curarse por calor, radiación o elemento similar. Esto puede observarse mejor en la Figura 8C. Polímeros adecuados son adhesivos de unión de policarbonatos y productos similares, tales como, por ejemplo, Loctite® 3201, Loctite® 3211, Loctite® 3321 y Loctite® 3301, comercializados por Loctite Corporation, Hartford, Connecticut. Por último, se perfora un orificio de salida 24 en el tapón 26. El orificio de salida 24 se extiende a través del tapón 26 para dejar expuesta una parte de la cápsula de gelatina 12.

En una vista general de la Figura 6 y en la sección transversal en la Figura 7 se ilustra una forma de dosificación completada que tiene un cierre del tipo de tapón.

Otra manera de preparar una forma de dosificación, que tiene un cierre estanco formado sobre la superficie interior del orificio de salida, se describe con referencia a las Figuras 3 a 5. En la Figura 3, una cápsula de gelatina 12 (solo parcialmente ilustrada) se ha recubierto por la capa de barrera 18 y la capa expandible 20. Antes del recubrimiento con una capa semipermeable 22, una sección de la capa expandible 20 que se extiende hasta, pero no incluyendo, la capa de barrera se elimina a lo largo de la línea A-A. A continuación, se recubre una capa semipermeable 22 en la forma de dosificación para proporcionar un precursor de la forma de dosificación tal como se ilustra en la Figura 4. Como puede observarse a partir de la Figura 4, la parte de la cápsula de gelatina de la forma de dosificación 10 en el lugar donde ha de formarse el orificio de salida está recubierta por la capa semipermeable 22 y la capa de barrera 18, pero no por la capa expandible 20. En consecuencia, cuando un orificio de salida 24 se forma en esa parte de la forma de dosificación 10, como puede observarse más claramente en la Figura 5, la capa de barrera 18 forma un cierre estanco en la unión en la capa exterior 22 y la capa expandible 20 de modo que puedan pasar fluidos a la capa expandible 20 solamente a través de la capa exterior 22. En consecuencia, la capa expandible 20 no es eliminada por lixiviación de la forma de dosificación durante la operación. El aspecto de sellado de la invención, según aquí se describe, permite que el caudal de fluidos hacia la capa expandible 20 sea cuidadosamente controlado con la regulación de las características de flujo de fluidos de la membrana semipermeable.

La expresión "principio activo", tal como aquí se utiliza, se refiere a cualquier principio activo, compuesto terapéutico o composición que pueda entregarse desde el sistema osmótico para obtener un resultado beneficioso y útil. El término de principio activo incluye a compuestos tales como algicida, antioxidante, purificador de aire, biocida, bactericida, catalizador, reactivo químico, desinfectante, fungicida, agente de fermentación, inhibidor de fertilidad, promotor de fertilidad, germicida, promotor de crecimiento de plantas, inhibidor de crecimiento de plantas, preservativo, rodenticida, agente de esterilización, esterilizante de sexo para insectos y elementos similares.

En la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, el término principio activo incluye también los principios activos para aplicaciones veterinarias y humanas, tales como productos farmacéuticos. El término fármaco incluye a la sustancia activa que produce un efecto deseado, frecuentemente beneficioso o terapéutico en animales, incluyendo mamíferos de sangre caliente, seres humanos y primates; aves, animales domésticos, deportivos y de granja, animales de laboratorio, peces, reptiles y animales de zoo. El fármaco puede tener diversas formas tales como moléculas no variadas, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables tales como hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato y compuestos similares. Para fármacos ácidos, sales de metales, aminas o cationes orgánicos, puede utilizarse, por ejemplo, amonio cuaternario. Asimismo, puede emplearse derivados de fármacos, tales como bases, ésteres, éteres y amidas.

La expresión "formulación líquida de principio activo" indica que el principio activo está presente en una composición que es capaz de fluir desde el interior de la cápsula de gelatina al entorno de uso cuando la cápsula de gelatina se comprime por la acción de la capa expandible. La composición puede ser un principio activo líquido puro o una solución, suspensión, lodo, emulsión, composición autoemulsificante, solución liposómica u otra composición fluible en la que esté presente el principio activo. La formulación líquida de principio activo puede ser "sólida" a temperatura más baja que la temperatura de entorno de uso, tal como la temperatura corporal de personas o animales, pero la composición sólida debe hacerse una composición líquida fluible después de la administración o aplicación. El principio activo puede ir acompañado por un aglomerante, antioxidante, portador farmacéuticamente aceptable, mejorador de la permeación y elementos similares. En las aplicaciones en donde la cápsula de gelatina es muy soluble en agua, la formulación líquida de principio activo será sustancialmente no acuosa para mantener la integridad de la cápsula de gelatina durante el almacenamiento. Las formulaciones de la pared de gelatina que son elásticas de modo que se compriman por la capa expandible y permitan el eflujo de fármaco desde la forma de dosificación, pero no muy soluble en agua, pueden utilizarse con formulaciones líquidas acuosas de principio activo.

La cantidad de un principio activo en una forma de dosificación suele ser de 0,05 ng a 5 g o más, con formas de dosificación que contienen, por ejemplo, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g y cantidades similares de principio activo, dependiendo de la aplicación terapéutica. Los sistemas de dosificación aquí descritos se administrarán normalmente una, dos o tres veces diarias, aunque una dosificación más frecuente y la dosificación de múltiples unidades se considera posible para aplicaciones terapéuticas particulares.

El principio activo que puede proporcionarse incluye compuestos inorgánicos y orgánicos sin limitación, incluyendo los que actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistemas nervioso, músculos estriados, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectores, sistema endocrino, sistemas hormonales, sistema inmunológico, sistemas orgánicos, sistema reproductor, sistema óseo, sistemas autocoides, sistemas alimentario y excretor, inhibitorio de sistemas autocoides e histamínicos y sistemas fisiológicos. El principio activo que puede proporcionarse para actuar sobre estos sistemas de animales incluyen depresivos, betabloqueantes, hipnóticos, serativos, energizadores síquicos, tranquilizadores, anticonvulsivos, relajantes musculares, esteroides, agentes antiparkinson, analgésicos, anti-inflamatorios, polipéptidos, anestésicos locales, contractores musculares, antimicrobios, antimalarias, agentes hormonales, contraceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, antiparásitos, antineoplásticos, hipoglicémicos, oftálmicos, electrolitos, agentes diagnósticos, fármacos cardiovasculares, bloqueadores de canales cálcicos, inhibidores de enzimas de conversión de angiotensina, inhibidores de proteasas, inhibidores de transcriptasas inversas de nucleósidos, agentes antipsicoterapéuticos, inhibidores de topoisomerasas y similares.

Entre los medicamentos que pueden proporcionarse por el sistema osmótico de esta invención, se incluyen edisilato de proclorperacina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro potásico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro de benzofetamina, sulfato de sioproternol, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato, hidrocloruro de oxprenolol, tartrato de metroprolol, hidrocloruro de cimetidina, difenidol, hidrocloruro de meclicina, maleato de proclorperacina, fenoxibenzamina, tietilperazina, maleato, anisindona, difenadiona, teranitrato de eritritilo, digoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiacida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminium, metotrexato, acetil -sulfisozazol, eritromicina, progestinas, progrestacional estrogénico, corticosteroides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triancinolona, metiltesterona 17 \beta-estradiol, etinil-estradiol, eter de etinil estradiol 3-metilo, prednisolona, acetato de 17-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, oretindona, noretiderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, diclofenac, indoprofeno, nitroglicerina, propanolol, metroprolol, valproato sódico, ácido valproico, taxanos tales como paclitaxel, camptotecinas tales como 9-aminocamptotecina, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropmacina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, pivaliloxietil ester de
\alpha -metildopa hidrocloruro, teofilina, cluconato cálcico, lactato ferroso, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, agentes \beta-bloqueantes, fármacos bloqueantes de canal de calcio tales como nifedipina, diltiazeno, verapamil, lisinopril, captopril, ramipril, fosimopril, benazepril, libenzapril, cilazapril, cilazaprilato, perindopril, zofenopril, enalapril, indalapril, qumapril y compuestos similares. Otros principios activos se conocen en la técnica dispensadora según se describe en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14ª Ed., 1979, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Drug. The Nurse. The Patient, Including Current Drug Handbook, 1976 por Falconer et al., publicado por Saunder Company, Philadelphia, Pa.; Medical Chemistry, 3ª Ed. Vol 1 y 2 por Burger, publicado por Wiley-Interscience, New York y Physician's Desk Reference, 55 Ed., 1998, publicado por Medical Economics Co., New Jersey.

El método de la invención puede aplicarse, en general, a cápsulas de gelatina comercialmente disponibles que contienen formulaciones líquidas de principio activo. La invención tiene aplicación particular a formulaciones líquidas de principio activo encapsuladas en gelatina de liberación inmediata, que son convencionalmente fabricadas y comercializadas, pero que pueden transformarse en formas de dosificación de liberación controlada de conformidad con esta invención.

Ejemplos de formulaciones líquidas encapsuladas, comercialmente disponibles, que pueden transformarse en cápsulas de liberación controlada de conformidad con la invención incluyen, entre otras, marca Depakene® de ácido valproico, marca Accutane® de isotretinoina, marca Placidyl® de etcorovinol, marca Adalat® de nifedipina, marca VePesid® de etoposida, marca Lanoxicaps® de digoxina, marca Zantac® de hidrocloruro de ranitidina, marca Sandimmune® y Neoral® de ciclosporina, marca Calderol® de calcifediol, marca Zarontin® de etosuximida, marca Procardia® de nifedipina, marca Rocaltrol® de calcitriol y marca Vescenoid® de tretinoina.

Los medicamentos que tienen baja solubilidad en el agua, por ejemplo, menos de 2,0 miligramos/mm y los que tienen más altos pesos moleculares, por ejemplo, 200 daltons o mayores, son suministrables en las formas de dosificación aquí descritas. Los siguientes inhibidores de proteasas e inhibidores de transcriptazas de inversion de nucleóxido: marca Crixivan® de sulfato de indinavir, marca Epivir® de lamivudina, marca Zerit® de estavudina, marca Viracept® de mexilato de nelfinavir, marca Combivir® de combinación de lamivudina y zidovudina, marca Invirase® de saquinavir mesilato, marca Norvir® de ritonavir, marca Retrovir® de zidovudina, marca Videx® de didanosina, marca Viramune® de nevirapina, marca Cytovene® de ganciclovir y marca Hivid® de zalcitabina pueden prepararse como formulaciones líquidas de principio activo y administrarse de una manera de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Los siguientes agentes antipsicoterapéuticos: marca Prozac® de hidrocloruro de fluoexetina, marca Zoloft® de hidrocloruro de sertralina, marca Paxil® de hidrocloruro de paroxetina, marca Wellbutrin® de hidrocloruro de bupropion, marca Serzone® de hidrocloruro de nefazodona, marca Remeron® de mirtazpina, Auroix, marca Tolvon® de hidrocloruro de mianserina, marca Elen® de zanamivir, marca Zyprexa® de olanzapina, marca Risperdal® de risperidona, marca Seroquel® de fumurato de quetiapina, marca Buspar® de hidrocloruro de buspirona, marca Xanax® de alprazolam, marca Ativan® de lorazepam, Leotan, marca Tranxene® de clorazepato dipotásico, marca Clozaril® de clozapina, marca Dogmatyl® de sulpirida, marca Solian® de amisulprida, marca Ritalin® de hidrocloruro de metilfenidato y marca Cylert® de pemolina pueden prepararse como formulaciones líquidas de principio activo y proporcionarse por las formas de dosificación aquí descritas de una manera de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado.

En numerosos casos, el uso directo de una forma líquida del principio activo es posible. En algunos casos, esto puede traer consigo el uso del ácido libre, base o una sal o ester de un principio activo. Para formas de dosificación que tienen aplicación en productos farmacéuticos humanos y veterinarios, las sales y ésteres deben ser farmacéuticamente aceptables y pueden seleccionarse a partir de sales farmacéuticamente aceptables y ésteres convencionalmente utilizados en las técnicas farmacéuticas. En estos y otros casos, puede ser conveniente utilizar el principio activo o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables en conjunción con un portador líquido farmacéuticamente aceptables. Los portadores farmacéuticamente aceptables útiles para la mezcla con un medicamento para proporcionar una formulación dispensable, en un entorno actualmente preferido, son portadores que son compatibles con la cápsula de gelatina y principio activo y que son fácilmente excretados, metabolizados, asimilados o de una forma similar por un animal de sangre caliente. El medio portador utilizado para la presente invención puede ser inorgánico u orgánico y de origen sintético o naturalmente existente. Ejemplos de portadores incluidos en este término son sustancias tales como soluciones, suspensiones, líquidos, líquidos inmiscibles, emulsiones, soles, coloides y aceites. Portadores representativos incluyen alqulenoglicoles líquidos tales como etileno glicol, dietileno glicol, trietileno glicol, eter de etileno glicol monometilo, glicoles de polietileno líquidos que tienen un peso molecular de 200, 300, 400 y mayor; aceites de origen vegetal, animal y marino, tales como aceite de maíz, aceite de almendra, aceite de babassu, aceite de eucalipto, aceite de semilla del algodón, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de tungsteno, aceite de menta, aceite de ballena, aceite de arenques, aceite mineral y similares; emulsiones de aceite de corza en soluciones acuosas de gelatina de piel de cerdo; emulsiones de goma arábiga, agua y etil celulosa; triésteres de glicerilo líquidos de ácidos grasos de bajo peso molecular, en particular mono-, di- y triglicéridos de cadena media; aceites con emulsificadores tales como mono o diglicérido de un ácido graso; una mezcla de un 70% a 99,9% de propilenglicol y de aproximadamente 0,1% a 30% de glicerina; una mezcla de 70% a 99,9% de propilenglicol y de 0,1 a 30% de etanol; una mezcla en volumen de aproximadamente 80% a 99,9% de propilenoglicol y de un 0,1% a 20% de una mezcla de 50% a 99,9% de etanol o glicerina y de 0,1% a 50% de agua estéril; dextrosa al 5% en solución salina fisiológica, aceites mezclados con monolaurato de polioxietileno de sorbitan; una mezcla de aceite de cacahuetes y de cera de abejas; aceite de cacahuetes que contiene pectina; glicerina y gelatina, con o sin agua añadida; formulación de jabón de sosa/glicerina; monoglicéridos destilados, monoésteres de propilenglicol destilados, monoglicéridos succinilados, monoglicéridos acetilados, monoesterados de glicerilo, emulsiones de agua en aceite con monoglicéridos que tienen un equilibrio hidrofílico-lipofílico de 4, aceite de palma hidrogenado, estearina de aceite de palma hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceites parcialmente hidrogenados, aceite de semillas de algodón, aceite de girasol, aceite de pepitas de uva y similares.

La forma de dosificación 10 puede contener un antioxidante para hacer más lenta o detener efectivamente la cantidad de cualquier material autoxidable presente en la cápsula de gelatina. Antioxidantes representativos incluyen un elemento seleccionado del grupo de ácido ascórbico, alfatocoferol; palmitato de ascorbilo, ascorbatos, isoascorbatos, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido nordihidroguiarético, ésteres de ácido gárlico que contiene por lo menos 3 átomos de carbono que incluyen un elemento seleccionado del grupo constituido por galato de propilo, galato de octilo, galato de decilo, 6-etixi-2,2,4-trimetil -1,2-dihidro-guinolina; N-acetil -2,6-di-t-butil-p-aminofenol; butil tiroxina; 3-terciariobutil -4-hidroxianisol; 2-terciario-butil-4-hidroxianisol; 4-cloro-2,6-diterciario butilfenol; 2,6-diterciario butilfeno; 2,6-diterciario butil -p- cresol; antioxidantes poliméricos; trihidroxibutiro-fenona, sales fisiológicamente aceptables de ácido ascórbico, ácido eritórbico y acetato de ascorbilo, ascorbato cálcico; ascorbato sódico; bisulfito sódico y compuestos similares. La cantidad de antioxidante utilizada para la presente invención es aproximadamente 0,001% a 25% del peso total de la composición presente en el lumen 15. Antioxidantes son conocidos en la técnica anterior en las patentes US números 2.707.154; 3.573.936; 3.637.772; 4.038.434; 4.186.465 y 4.559.237.

La formulación líquida puede incluir también un surfactante o una mezcla de surfactantes, donde el surfactante se selecciona del grupo constituido por surfactantes noniónicos, aniónicos y catiónicos. Ejemplos de surfactantes noniónicos no tóxicos adecuados para formar una composición son los alcoholes de poliéster de arilo alkilados conocidos como Triton®; trieter de polietilenglicol de tertdodecilo disponible como Nonic®; condensado de aceites grasos y amida o Alrosol®; condensado de eter de poliglicol aromático o Neutronyx®; alcanolamina de ácidos grasos o Ninol®; monolaurato de sorbitan o Span®; ésteres de polioxietileno sorbitan o Tweens®; polioxietileno de monolaurato de sorbitan o Tween 20®; polioxietileno de mono-oleato de sorbitan o Tween 80®; polioxipropileno-polioxietileno o Pluronic®; glicéridos poliglicolizados tales como Labraosol, aceite de colza polioxietilado tal como Cremophor y polioxipropileno -polioxietileno-8500 o Pluronic®. A modo de ejemplo, los surfactantes aniónicos incluyen ácidos sulfónicos y las sales de eteres sulfonados tales como sulfato de laurilo sódico, oleato de sulfoetilo sódico, sulfosucionato sódico de dioctilo, sulfato de ceteilo sódico, sulfato de miristilo sódico, ésteres sulfatos, amidas sulfatadas, alcoholes sulfatados, eteres sulfatados, ácidos carboxílicos sulfatados, hidrocarbonos aromáticos sulfonados, eteres sulfonados y compuestos similares. Los principios activos de superficie catiónica incluyen cloruro de cetil- priridinium, bromuro de cetil-trimetil-amónico, cloruro de dietilmetil-cetil- amónico, cloruro de benzalconio, cloruro de benceltonio; sales alquilamónicas primarias, sales alquilamónicas secundarias, sales alquilamónicas terciarias, sales alquilamónicas cuaternarias, poliaminos acilados, sales de aminas heterocíclicas, cloruro de carnitina de palmitoilo, metosulfato beentriamónico y compuestos similares. En general, de 0,01 parte a 1000 partes en peso de surfactante por 100 partes de principio activo se mezcla con el principio activo para proporcionar la formulación de principio activo. Los surfactantes son conocidos en la técnica anterior en las patentes US números 2.805.977 y 4.182.330.

La formulación líquida puede contener mejoradores de la permeación que facilitan la absorción del principio activo en el entorno de uso. Dichos mejoradores pueden, por ejemplo, abrir las denominadas "uniones herméticas" en el tracto gastrointestinal o modificar el efecto de los componentes celulares, tal como una p-glicoproteína y similares. Mejoradores adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácido salicílico, tal como salcilato sódico, ácido caprílico o cáprico, tal como caprilato sódico o caprato sódico y compuestos similares. Los mejoradores pueden incluir las sales de bilis, tales como deoxicolato sódico. Varios moduladores de p-glicoproteína se describen en las patentes US Nº 5.112.817 y Nº 5.643.909. Otros varios materiales y compuestos mejoradores de la absorción se describen en la patente US Nº 5.824.638. Los mejoradores pueden utilizarse solos o como mezclas en combinación con otros mejoradores.

La capa de barrera 18, la capa expandible 20 y la capa semipermeable 22 pueden aplicarse a la superficie exterior de la cápsula mediante procedimientos convencionales de recubrimiento, por ejemplo, moldeo, conformación, pulverización, inmersión o procedimiento similar para formar la correspondiente composición de formación de capas. El procedimiento de recubrimiento se repite con diferente composición formadora de capas para constituir una pared laminada o compuesta sobre la cápsula. Un procedimiento de suspensión en aire se describe en la patente US Nº 2.799.241; J. AM. Pharm. Assoc., Vol 48, páginas 451-59, 1979 y ibid, Vol 49, páginas 82-84, 1960. Otros procedimientos de fabricación estándar se describen en Modern Plastic Encyclopedia, Vol 46 páginas 62-70, 1969 y en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 18ª Ed., capítulo 90, 1990 publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa.

Ejemplos de disolventes adecuados para fabricar capas incluyen disolventes inorgánicos y orgánicos inertes que no actúan desfavorablemente sobre los materiales, la cápsula y la pared compuesta laminada final. Los disolventes incluyen, en términos amplios, elementos seleccionados del grupo constituido por disolventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, disolventes halogenados, disolventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y sus mezclas. Disolventes típicos incluyen a acetona, alcohol de diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol de butilo, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil-isobutil-cetona, metil-propil-cetona, n-hexano, n-heptano, eter de etilenoglicol monoetilo, acetado de etilenoglicol monoetilo, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, eter de etilo, eter de isopropilo, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, disolventes acuosos que contienen sales inorgánicas, tales como sodio como cetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol y dicloruro de etileno y metanol.

Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de la presente invención y no deben considerarse en ningún caso como limitativos del alcance de la invención, puesto que estos ejemplos y otros equivalentes resultarán más evidentes para los expertos en la materia en esta técnica a la luz de la presente descripción, las figuras de los dibujos y las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Un procedimiento general para la formación de una pared compuesta que consiste en una capa de barrera, una capa expandible y una capa semipermeable formada sobre cápsulas de gelatina duras o blandas es como sigue:

Una solución de recubrimiento para la membrana de barrera se prepara utilizando acetato de celulosa (CA-398-10) y acetiltributilcitrato (ATBC) en una relación de 4:1 (en peso) disuelto en cetona para obtener una solución que contiene un 4% de sólidos (en peso/volumen). La solución se pulveriza a razón de \sim 25 g/min. sobre las cápsulas de gelatina blandas o las cápsulas de gelatina duras en un aparato de recubrimiento de cubeta (p.e., Hi-coater). En condiciones normales, para una cápsula de tamaño O, la ganancia en peso es de aproximadamente 65 mg por cápsula.

La capa expandible está constituida como un recubrimiento de membrana osmótica a partir de una solución de recubrimiento constituida como una suspensión que contiene NaCMC (carboximeetilcelulosa sódica, 7H4F, MW 700.000), metil celulosa (A4M) y NaCl a una relación de aproximadamente 25:8:1 como sigue: NaCMC (125 g) y metilcelulosa (16 g) son objeto de suspensión en etanol (750 g) y NaCl (393) se disuelve en agua (2300 g). La solución salina se añade luego lentamente a la suspensión de etanol con una mezcla constante. La anterior suspensión se pulveriza en las cápsulas de gel blando recubiertas por capa de barrera o cápsulas de gelatina dura a una razón de 15 g/min., en un dispositivo de recubrimiento Hi- coater. En condiciones normales, una ganancia en peso de aproximadamente 350 mg por cápsula es adecuada.

Una parte de la membrana osmótica que tiene un tamaño aproximado de 3,8 mm de diámetro se extrae en la zona del orificio para dejar expuesta la membrana de barrera. Para poder asegurar que la membrana interior no fue dañada durante la extracción, se utiliza un microtaladro programable (p.e., Modelo Nº 708 comercializado proveedor Servo Product Company, Pasadena, California) con una barrena cónica que tiene un extremo cóncavo que es capaz de fresar el extremo a aproximadamente 3,8 mm de diámetro. A continuación, el recubrimiento de membrana que controla el caudal o semipermeable se aplica como sigue:

Acetato de celulosa (CA 398-10) y Pluronic F108 en una relación aproximada de 4:1 (en peso) se disuelve en acetona para obtener una solución final que contiene un 4% (en peso/volumen) de sólido. Dicha solución se pulveriza a razón de 25 g/min. en cápsulas a partir de la etapa anterior en un dispositivo de recubrimiento Hi-coater. La ganancia en peso final es de 85 mg por cápsula.

Un orificio de salida que tiene un tamaño de aproximadamente 0,89 mm de diámetro se perfora en la zona del orificio a la superficie exterior de la cápsula de gelatina utilizando la microbarrena programable anteriormente descrita con el tamaño de la broca de fresado del extremo de aproximadamente 35 milésimas de pulgada de diámetro.

Ejemplo 2

El procedimiento anterior se utiliza para recubrir una cápsula de NEORAL® (Novartis) comercial que contiene una formulación líquida de ciclosporina (25 mg). La cápsula recubierta se forma con una capa de barrera de 25 mg (80% CA 398/20% ATCB), una capa osmótica de 123 mg utilizando la formulación descrita en el Ejemplo 1 y una capa semipermeable de 127 mg (75% CA 368/25% Pluronic F-108). Un orificio de 0,76 mm se perfora en el extremo de la forma de dosificación. El perfil de la tasa de liberación se determina en un año de USP [ensayo de paletas (velocidad de las paletas de 50 rpm.) y 900 mg AGF (fluido gástrico artificial)]. La cantidad de ciclosporina en el medio de liberación es objeto de ensayo utilizando HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución) y la cantidad de ciclosporina liberada se ilustra en la Figura 11. Como puede observarse allí, la cápsula NEORAL® de liberación inmediata convencional fue transformada en una forma de dosificación de liberación sostenida que libera ciclosporina durante un periodo aproximado de 10 horas con un régimen de liberación prácticamente de orden cero.

Ejemplo 3

Una cápsula de ciclosporina de NEORAL 100 mg se recubre con 53,5 mg de una capa de barrera, 418 mg de una capa osmótica y 103 mg de una capa semipermeable (siendo todas las proporciones según se describe en el Ejemplo 2). El orificio era de 0,89 mm perforado a través de la pared compuesta a aproximadamente la pared exterior de la cápsula de gelatina en uno de los extremos de la cápsula. Los resultados del ensayo de la tasa de liberación para dos de dichas cápsulas se ilustran en la Figura 12. Se libera ciclosporina desde la forma de dosificación durante un periodo de tiempo de aproximadamente 7 horas, con una tasa de liberación que se aproxima a un orden de magnitud cero durante un periodo aproximado de 6 horas.

Ejemplo 4

Cápsulas de gelatina blandas que contienen 250 mg de acetaminofeno (comercializadas como geles blandos para administración nocturna y distribuidas por Leiner-Health Products, Inc., Carson, California), son recubiertas con una capa de barrera de 48 mg que consiste en Eudragit NE 30 D: imwitor (acetato de glicerol) (9:1 en peso) y luego 400 mg de una capa osmótica que consiste en hidroxietil- celulosa (Natrosol), carboximetil-celulosa sódica y cloruro de sodio en una relación de peso de 3:2, 9:9,1 se recubre sobre la capa barrera en la manera descrita en el Ejemplo 1. Una capa semipermeable de 60 mg, que tiene los mismos materiales y las mismas proporciones descritas en el Ejemplo 2, se recubre luego sobre la capa osmótica (expandible). Un orificio de 0,89 mm se perfora a través de la pared compuesta a la pared de la cápsula de gelatina en un extremo de las cápsulas recubiertas según se describe en el Ejemplo 1. La liberación de acetaminofeno desde las cápsulas fue determinada en el fluido gástrico artificial en un aparato de baño en agitación según se describió anteriormente. La cantidad de acetaminofeno liberada como una función del tiempo, normalizada para cinco de dichos sistemas, se ilustra en la Figura 13.

Ejemplo 5

Cápsulas de gelatina blandas que contienen 250 mg de acetaminofeno, según fue anteriormente identificadas (geles blandos para la noche) son recubiertas con 65 mg de una membrana de barrera constituida por una mezcla de acetato de celulosa (CA 398-10) y citrato de acetiltributrilo en una relación de peso/peso de 8:2. Las capas expandibles se prepararon como tabletas cóncavas (de 350 mg cada una) a partir de una composición que contiene 63,3% de óxido de polietileno (Polyox 303), 30% de cloruro sódico, 5% de celulosa de hidroxipropilo (HPMC-E5), 1% de óxido férrico rojo y 0,25 mg de estearato magnésico. La superficie interior de las tabletas cóncavas fue puesta en contacto con una pequeña cantidad de adhesivo y las tabletas se aplicaron a un lado de las cápsulas de una manera tal como se ilustra en la Figura 14B. A continuación, la cápsula compuesta se sobrerecubre con 200 mg de una membrana semipermeable constituida por acetato de celulosa (CA 398-10) y Pluronic F-108 (75:25 en peso/peso). Un orificio de salida de 0,89 mm se perfora a través de la pared semipermeable y la membrana de barrera a la pared de la cápsula de gelatina en el lado de la cápsula opuesto a la capa expandible. La liberación de acetaminofeno desde las cápsulas preparadas en la forma anteriormente indicada fue determinada en un aparato de baño USP en un fluido gástrico artificial, tal como se describe en el Ejemplo 1 y se ilustra en la Figura 15 para tres cápsulas. Los resultados demuestran la liberación controlada de acetaminofeno durante un periodo de aproximadamente 8 horas con un perfil de liberación de un orden de magnitud prácticamente cero.

Ejemplo 6

Cápsulas de gel blando recubiertas, que contienen 250 mg de acetaminofeno en la forma anteriormente identificada (geles blandos para la noche) fueron preparadas en la manera descrita en el Ejemplo 5, con la excepción de que las capas expandibles en tabletas fueron unidas, mediante adhesivos, a cada extremo de la cápsula, que se había recubierto con la capa de barrera, según se ilustra en las Figuras 16A y 16B. Los resultados de la liberación de acetaminofeno se ilustran en la Figura 17 y demuestran una liberación controlada de acetaminofeno durante un periodo de aproximadamente 8 horas que es de orden de magnitud prácticamente cero.

Ejemplo 7

Una cápsula de gelatina blanda que contiene 250 mg de acetaminofeno en la forma anteriormente identificada (geles blandos para la noche) es recubierta con una capa de barrera y una capa osmótica expandible según se describe en el Ejemplo 4. Antes de recubrir la membrana semipermeable, se elimina un estrato de la capa osmótica para dejar expuesta la capa de barrera y una cantidad de adhesivo de unión de policarbonatos (Loctite 3201) se rellena en el espacio por encima de la capa de barrera expuesta. A continuación, la zona recubierta de adhesivo se deja expuesta a la luz UV procedente una lámpara UV (UVEC, JH Tecnologies Inc., o Loctite Corporation) durante unos 10 segundos para curar el adhesivo. Un orificio de 0,89 mm se perfora a través de la pared compuesta/adhesiva a la pared de la cápsula de gelatina según se describe en el Ejemplo 1. Las cápsulas preparadas como en la forma anteriormente indicada liberan acetaminofeno en una forma de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo, 4-10 horas.

Ejemplo 8

Cápsulas de gelatina blandas que contienen 250 mg de acetaminofeno (comercializadas como geles blandos para administración nocturna y distribuidas por Leiner-Health Products, Inc., Carson, California), son recubiertas con una capa de barrera de 48 mg que consiste en Eudragit NE 30 D: imwitor (acetato de glicerol) (80:20 en peso/peso) y a continuación 270 mg de una capa osmótica que consiste en hidroxietil- celulosa (Natrosol), carboximetil-celulosa sódica y cloruro de sodio en una relación de peso de 18,8/30,6/50,6 se recubre sobre la capa barrera en la manera descrita en el Ejemplo 1. Una capa semipermeable de 50 mg, que tiene los mismos materiales y proporciones que se describen en el Ejemplo 2, se recubre luego sobre la capa osmótica (expandible). Un orificio de 2,0 mm se perfora a través de la pared compuesta a la pared de la cápsula de gelatina en un extremo de las cápsulas recubiertas según se describe en el Ejemplo 1. la liberación de acetaminofeno desde las cápsulas fue determinada en fluido intestinal artificial utilizando el método USP II. La concentración de acetaminofeno en el medio de vibración fue controlada con un espectrómetro de UV. La cantidad de acetaminofeno liberada en función del tiempo, y normalizada para tres de dichos sistemas, se ilustra en la Figura 18, junto con los datos de liberación para una cápsula de gelatina blanda de liberación inmediata referida con anterioridad.

Ejemplo 9

Se prepara un sistema de entrega idéntico al del Ejemplo 8, con la excepción de la composición de la membrana semipermeable. En este ejemplo, la membrana semipermeable se obtiene a partir de una mezcla de acetato de celulosa (CA 398-10) y Pluronix F 108 en una relación aproximada de 9:1 (en peso/peso) que se disuelve en acetona para obtener una solución final que contiene un 4% (en peso/volumen) de sólidos. Una cantidad de 51 mg de dicha composición se recubre luego como una capa semipermeable sobre la capa osmótica (expandible). La cantidad de acetaminofeno liberado como una función del tiempo, normalizado para tres de dichos sistemas, se ilustra en la Figura 18, junto con los datos de liberación para una cápsula de gelatina blanda de liberación inmediata a la que se hace referencia en el Ejemplo 8.

Ejemplo 10

Varias cápsulas de gelatina blandas de Depakene® (comercializadas por Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois), que contiene 250 mg de ácido valproico se recubren en la manera descrita en el Ejemplo 8, con excepción de que la membrana semipermeable se prepara como en el Ejemplo 9. Orificios de salida de 2,0 mm y 0,89 mm se perforan en un extremo de la cápsula. El ácido valproico se libera desde las cápsulas en una manera de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado cuando las cápsulas se someten a prueba en un aparato de baño USP según se describe en el Ejemplo 1.

La presente invención comprende las siguientes características y propiedades, sola o en combinación con una o más de:

Una forma de dosificación que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden hacia fuera desde la cápsula, por: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expandible y (iii) una capa semipermeable y (c) un orificio formado o que puede formarse a través de la pared; una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que comprende una formulación líquida de principio activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que está constituida por una capa de barrera que entra en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que entra en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible y un orificio de salida formado o capaz de formarse en la pared, en donde la forma de dosificación tiene una capa expandible hidro-activada; la forma de dosificación caracterizada porque la capa expandible es una capa osmótica; la forma de dosificación caracterizada porque la capa de barrera es impermeable al agua; la forma de dosificación caracterizada porque la capa de barrera está formada como un recubrimiento sobre la cápsula de gelatina; la forma de dosificación caracterizada porque la capa expandible está formada como una capa osmótica recubierta sobre la capa de barrera, la forma de dosificación caracterizada porque la capa semipermeable está formada como un recubrimiento sobre la capa osmótica; la forma de dosificación en la que la capa de barrera forma un cierre estanco entre la capa expandible y el entorno en el orificio de salida; un procedimiento para transformar una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo en una forma de dosificación de liberación controlada que se obtiene formando una pared compuesta sobre la cápsula de gelatina constituyendo secuencialmente una capa de barrera sobre la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible sobre la capa de barrera y una capa semipermeable sobre la capa expandible; el procedimiento en el que por lo menos una de las etapas de formación incluye una etapa de recubrimiento; el procedimiento que incluye la formación de un orificio de salida en la pared mediante la conformación secuencial de una abertura en la pared que tiene una dimensión diamétrica mayor que el diámetro final del orificio de salida y rellenando la abertura con un material en el que puede formarse el orificio de salida; un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de liberación controlada que está constituido por una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo, cuyo procedimiento está constituido por las etapas de (1) formación de una capa de barrera rodeando a la cápsula de gelatina; (2) formación de una capa expandible que rodea a la cápsula de gelatina-capa de barrera; (3) eliminación de una parte de la capa expandible en una zona en la que tiene que situarse un orificio de salida sin comprometer la integridad de la capa de barrera en la zona; (4) formación de una capa semipermeable que rodea la forma de dosificación intermedia preparada a través de la etapa (4) y formando un orificio de salida en la zona que se expone en por lo menos una parte de la cápsula de gelatina; una forma de dosificación constituida por una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que entra en contacto con la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible que entra en contacto con una parte de la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca por lo menos a la capa expandible y un orificio de salida formado o que puede formarse en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie exterior de la cápsula de gelatina al entorno de uso; la forma de dosificación en la que la capa expandible está en una o más secciones discretas; la forma de dosificación en la que la capa expandible está en dos secciones discretas que se aplican individualmente a los respectivos extremos de la cápsula; la forma de dosificación en la que el principio activo se selecciona de entre acetaminofeno, ciclosporina, etclorovinol, nifedipina, etoposida, digoxina, hidrocloruro de ranitidina, calcifediol, etosuximida, calcitriol, paclitaxel, ácido valproico, tretinoina, isotretinoina, indinavir, lamivudina, estavudina, nelfinavir mesilato, saquinavir mesilato, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, fluoexitina, sertralina, paroxetina, bupropion, nefazodona, mirtazpina, mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumurato de quetiapina, buspirona, alprazolam, lorazepam, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, emisulprida, metilfenidato y permolina y sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres; la forma de dosificación en la que el principio activo incluye la ciclosporina; la forma de dosificación en la que el principio activo incluye acetaminofeno; la forma de dosificación en la que el principio activo incluye la isotretinoina y la forma de dosificación en la que el principio activo contiene ácido valproico.

Claims

1. Forma de dosificación que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden hacia el exterior desde la cápsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expandible y (iii) una capa semipermeable y (c) un orificio formado o que puede formarse a través de la pared.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que la capa expandible está hidroactivada.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1 ó 2, en la que la capa expandible es una capa osmótica.

4. Forma de dosificación según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en la que la capa de barrera es impermeable al agua.

5. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa de barrera está formada como un recubrimiento sobre la cápsula de gelatina y la capa expandible está formada como una capa osmótica recubierta sobre la capa de barrera y la capa semipermeable está formada como un recubrimiento sobre la capa osmótica.

6. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa de barrera forma una junta de estanqueidad entre la capa expandible y el entorno en el orificio de salida.

7. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cápsula de gelatina está rodeada por la capa de barrera que está en contacto con la superficie exterior de la cápsula de gelatina, la capa expandible está en contacto con por lo menos una parte de la capa de barrera, la capa semipermeable rodea por lo menos la capa expandible y el orificio formado o susceptible de formarse en la forma de dosificación se extiende desde la superficie exterior de la cápsula de gelatina al entorno de uso.

8. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la capa expandible está dispuesta en una o más secciones discretas.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que la capa expandible está dispuesta en dos secciones discretas, que se aplican individualmente a los respectivos extremos de la cápsula.

10. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el principio activo se selecciona de entre el grupo constituido por acetaminofeno, ciclosporina, etclorovinol, nifedipina, etoposida, digoxina, hidrocloruro de ranitidina, calcifediol, etosuximida, calcitriol, paclitaxel, ácido valproico, tretinoina, isotretinoina, indinavir, lamivudina, estavudina, nelfinavir mesilato, saquinavir mesilato, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, fluoexitina, sertralina, paroxetina, bupropion, nefazodona, mirtazpina, mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumurato de quetiapina, buspirona, alprazolam, lorazepam, clorazepato dipotásico, clozapina, sulpirida, emisulprida, metilfenidato y permolina y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.

11. Forma de dosificación según la reivindicación 10, en la que el principio activo incluye ciclosporina, acetaminofeno, isotretinoina o ácido valproico.

12. Procedimiento para transformar una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de principio activo en una forma de dosificación de liberación controlada, comprendiendo dicho procedimiento formar una pared compuesta sobre la cápsula de gelatina conformando secuencialmente una capa de barrera sobre la superficie exterior de la cápsula de gelatina, una capa expandible sobre la capa de barrera y una capa semipermeable sobre la capa expandible.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que por al menos una de las etapas conformadoras comprende una etapa de recubrimiento.

14. Procedimiento según las reivindicaciones 12 ó 13, que comprende formar un orificio de salida en la pared conformando secuencialmente una abertura en la pared que presenta una dimensión diamétrica mayor que el diámetro final del orificio de salida y rellenar la abertura con un material en el que puede formarse el orificio de salida.

15. Procedimiento según la reivindicación 12, 13 ó 14, en el que la capa de barrera está conformada alrededor de la cápsula de gelatina y la capa expandible está conformada alrededor de la capa de barrera-cápsula de gelatina, en el que dicho procedimiento incluye además eliminar una parte de la capa expandible en una zona en la que un orificio de salida ha de situarse sin comprometer la integridad de la capa de barrera en la zona para constituir una forma de dosificación intermedia; formar la capa semipermeable alrededor de la forma de dosificación intermedia; y formar un orificio de salida en la zona dejando expuesta por lo menos una parte de la cápsula de gelatina.