JP5229768B2 - Ｉｎ−Ｓｉｔｕゲル化薬物輸送システム - Google Patents

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関連出願の相互参照
本出願は２００３年６月２６日出願の米国仮出願第６０／４８２６７７号及び２００４年５月２８日出願の米国仮出願第６０／５７５３０７号の利益を主張し、これらの明細書を本明細書に援用する。
本発明は制御放出性及び徐放性の薬物輸送システムの分野、とりわけ注射可能な薬物輸送インプラントの分野に関する。
今日、市場には伝統的な投与手段では理想的とはとてもいえないような有用な多くの薬がある。ボーラス注射及び経口単位投薬では活性薬剤の初期の全身濃度が治療濃度を超過するほど高くなるのが典型である。濃度は時間の経過と共に低下し、適時に別のボーラスが投与されないと治療濃度を下回ることになる。結果的に理想的な治療濃度が一貫して維持されず、薬物へ全身が高暴露することに伴う毒性の危険性があり、最低限度の有効濃度の維持が処方された間隔での反復投与に依存することになる。患者が投与計画に従うこと（患者のコンプライアンス）は保証し難く、治療過程が長期又は不確定又は生涯にわたるときは特にそうである。治療濃度が長期間にわたって治療が意図される組織中で常に維持され、患者の気紛れによる影響が最小限であり、理想的には全身への暴露又は無関係の組織及び器官への暴露が最小限度となるような、薬物をより効果的に輸送する方法が必要である。
近代の薬物発見法は、伝統的な医薬品化学法で開発された薬物よりも溶解性は低いがずっと効き目のある多くの薬物の開発に繋がった。これらのしばしば複雑な薬物の開発によってこれら薬物をより効果的に、より効率的に輸送するための方法が必要となった。
長期放出性及び制御放出性の薬物輸送システムが上記ニーズに取り組んできた。薬物の放出を調節する種々の機構をもつ埋植ポンプ及び貯蔵室は開発すべき最初の解決策の一つであった。埋植可能な薬物貯蔵室として働く、原薬が浸透した多様なポリマーマトリクスも開発されてきた。含有薬物がマトリクスを通って排出され、周囲の組織に拡散するので、これらのポリマーインプラントは数日、数週、又は数ヶ月かけて徐々に薬物を放出する。ポリマー薬物輸送組成物によって提供される三つの主要な利点は：
（１）薬物の局所的輸送である。製品は薬の作用を必要とする部位に直接埋植することができ、従って薬物への全身暴露を軽減することができる。種々の全身性副作用に関連する（化学療法薬のような）毒性薬物に対してはこのことは特に重要となる。
（２）薬物の持続的放出である。薬物が長期間にわたって放出されるので、多数回の注射や経口投与が必要なくなる。特に、酵素やホルモン欠損症のための代償療法のような頻繁な投与を要する慢性病のための薬物、或いは結核のような頑固な病気のための抗生物質による長期治療のための薬物について患者のコンプライアンスを改善する。
（３）薬物の安定性である。ポリマーマトリクスは生理学的環境（特に循環している酵素）から薬物を保護するので、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）での安定性を改善する。このことは不安定な蛋白質及びペプチドの輸送に関して本技術を特に魅力的にする。
上記の理由により、徐放性薬物輸送デバイスとして薬物を注入したポリマーインプラントを使用することは今や充分に確立されている。現存するインプラントの一類型は、例えばＮｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）（レボノルゲストレル）やＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）（酢酸ゴセレリン）のインプラントのようなマッチ棒大の円筒形ロッドから、例えばＬｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）（酢酸ロイプロリド）の商標で市販されているマイクロスフェア（微小球）までの範囲にある大きさの予備成形したデバイスから構成される。
巨視的なデバイスの主たる欠点はこれらの物理的な大きさである。例えば、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）ロッドの埋植には１４−又は１６−ゲージの針が必要であり、Ｎｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）ロッドの埋植には局所麻酔下での外科的切開が必要である。これらはその後、交換及び／又は除去のための類似の手順を伴う（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）ロッドは生分解性であり、Ｎｏｒｐｌａｎｔ（登録商標）インプラントは非生分解性シリコンがベースである。）。上記デバイスは自己投与に適さず、訓練された医療スタッフの介入が要求されるために治療のコスト及び不便性が増大する。
薬物含有ポリマーインプラントは、米国特許第５，３８５，７３８号に記載のように、原薬及びゲル形成ポリマーの混合物を低温でグラインディング又はミリングする手段によって小型化してきた。得られた粉末は次にポリエチレングリコール又は生体適合性オイルのような非水系の粘性溶媒中に縣濁させて、注射可能な組成物を得る。
寸法の問題はマイクロスフィアインプラントで同様に克服されてきた。該インプラントはマイクロスフィアの水性縣濁液を注射することによって投与（及び適当な場合には自己投与）可能である。例えば、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）は２２−又は２３−ゲージの針で余裕を持って注射することができる。マイクロスフィアは体内から回収不可能なので生分解性ポリマーをベースとする必要がある。しかしながら、マイクロスフィアの水性縣濁液が任意の期間貯蔵されるときは、薬物が粒子から水性相へと拡散し、更には生分解性マトリクス自体が水性環境中で加水分解する傾向がある。これらの理由により、注射可能な水性縣濁液は注射時に調製しなければならない。第二の欠点は筋肉内注射を必要とする点である。最後に、マイクロスフィアの調製は再現性及び信頼性をもっては容易に実施できない複雑なプロセスであり、製造プロセスの規制バリデーションは該製品の商業化への大きな障害となり得る。
予備成形固体デバイスとは異なる別の類型のインプラントは注射性の液体である。注入時に、これらはｉｎ ｓｉｔｕ（現場）で固体インプラントに転換する。この類型のインプラントは生理学的環境に曝されると薬物含有液体相から薬物注入ゲル相へ転換する組成物によって代表される。このようなｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物は幾つかの利点がある。標準的な方法によって容易に確実に製造可能であり、容易に注射される液体の形態で貯蔵することができ、局所輸送を達成するために局所的に配置することができ、そして空隙を満たして視認性の低い皮下インプラントを生じるようにゲル化前に流動することができる。更に、ゲル化インプラントは細胞の定着及び組織の成長のための足場としてはたらくことができる。
ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物のゲル化の誘因となり得る種々の条件変化がある。これらには、ｐＨ、オスモル濃度、温度、水の濃度、及び特定イオンの濃度変化がある。
感温性のｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物は一般に、温度が臨界溶液温度（これは薬物輸送システムの場合は合理的な程度に体温に近くなければならない。）を超えるとゾルからゲルに変化する。一例はＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の商品名で市販されているポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドブロックコポリマーである。この材料の２５〜４０％水溶液は体温程度でゲルになり、該ゲルからの薬物放出が最大一週間にわたって起こる。上記組成物は冷蔵保存によって未成熟なゲル化から保護しなければならないという欠点を有しており、体温程度でゾル−ゲルの転移を受ける生分解性ポリマーは未だ開発されていない。
薬物放出プロファイルが温度及びｐＨの両者で変化するヒドロゲルも報告されている（Ｔ．Ｇ．パーク（Ｔ．Ｇ．Ｐａｒｋ）著、“Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ”第２０巻：ｐ５１７−５２１（１９９９年））。
別の類型の組成物は水と接触するとゲルを形成する。例えば、薬物含有モノオレイン酸グリセロール（ＧＭＯ）は液体層状相として注射され、注射されて水に曝されると高粘度の立方相水和物を形成する。薬物は立方相から数日かけて放出される。ＧＭＯをベースとした注射可能な薬貯蔵物の一例はＥｌｙｚｏｌ（登録商標）の商品名で市販されているメトロニダゾールの歯科用ゲル処方物である。立方相が高い水含有量を有しているため、ＧＭＯ処方物は急速に薬物放出する傾向があり、５日間程度しか効果が持続しない。
生理学的条件にて十分に粘性の高い状態へ相転換するという要求を満たす生体適合性液状結晶組成物は非常に少ない。一方で、水と接触すると凝結するポリマーは数多くあり、水と接触するとゲルになる組成物を処方するための多彩な方法を提示する。ｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物に関する方法が米国特許第４，９３８，７６３号、同第５，０７７，０４９号、同第５，２７８，２０２号、同第５，３２４，５１９号及び同第５，７８０，０４４号に記載されており、これらすべてを本明細書に援用する。
例えば、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）薬物輸送システムはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）に溶解した生分解性ポリ（ＤＬ−ラクチド−グリコリド）（ＰＬＧＡ）コポリマー（７５：２５のモル比）から構成される。医薬は製造時に該ＰＬＧＡ溶液にブレンドすることができ、又は使用時に医師によって加えることもできる。該液状製品は小ゲージ針を通って皮下又は筋肉注射される。担体たるＮＭＰが組織液中で水に置換されるとＰＬＧＡは凝結して固体の膜又はインプラントを形成する。次いで、該インプラント内に組み込まれた薬物はポリマーマトリクスが体内で時間と共に破壊されるにつれて制御されながら放出される。この種のＰＬＧＡベースのインプラントは数ヶ月の期間にわたって薬物を放出することができる。この技術を採用した製品の一例は商品名Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）で市販されている酢酸ロイプロリド処方物である。
Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）システムはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）をＰＬＧＡコポリマーの溶媒として使用する。ＮＭＰはインプラントから迅速に拡散する水混和性、低分子量、低粘性の溶媒である。注射された組成物から溶媒が急激に排出されると、ポリマーの急激且つ不均一な凝結、インプラントの収縮、及び局所的に高い濃度の溶媒に組織が暴露されることによる局所的炎症又は更には壊死を引き起こし得る。
ｉｎ ｓｉｔｕゲル形成組成物用の溶媒として液状ポリマーを使用することが米国特許第５，６０７，６８６号及び米国特許出願第１０／１６９，０１２号（ＵＳ ２００３／００８２２３４）（これは国際特許出願ＰＣＴ／ＫＲ００／０１５０８（ＷＯ ０１／４５７４２）に対応する。）に記載されている。しかしながら、これらの特許によれば、ポリエチレングリコールはＰＬＧＡの溶媒としては適さない。
米国特許第５，３８５，７３８号明細書 米国特許第４，９３８，７６３号明細書 米国特許第５，０７７，０４９号明細書 米国特許第５，２７８，２０２号明細書 米国特許第５，３２４，５１９号明細書 米国特許第５，７８０，０４４号明細書 米国特許第５，６０７，６８６号明細書 国際公開ＷＯ ０１／４５７４２号パンフレット
ｉｎ ｓｉｔｕポリマー凝結システムはインプラントに関連した多くの問題を解決するが、いくつかの困難が残っている。改良された特性を有し、簡単な手順で調製でき、及び賦形剤の毒性が低いｉｎ ｓｉｔｕゲル化薬物輸送システムが必要である。
ＰＥＧはＮＭＰよりも種々の薬物を溶解するという利点がある。特にポリエチレングリコール化（ペグ化）した蛋白質はＮＭＰ中よりもＰＥＧ中で溶解性及び／又は混和性が高いことが期待できる。更なる利点は、ＰＥＧは種々の分子量で得ることができ、種々の粘度を有するということである。多くの場合、注射したゲル化剤の粘度を制御可能であるということは重要であるが、これはＮＭＰでは達成できない。
凝結プロセス中に生じるポリマーゲルの形態は有機溶媒の性質に依存し、稠密なスポンジ様構造から多数の空隙及び通路のある疎網まで変化し得る（Ｐ．Ｄ．グラハム（Ｐ．Ｄ．Ｇｒａｈａｍ）等著、“Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ”、第５８巻、ｐ２３３−２４５（１９９９年））。そして、該形態はゲルの初期バースト及び持続放出速度の両方に影響を与える。この目的のために今日まで使用されてきた溶媒は、例えば米国特許第５，７８０，０４４号に記載されているように、ＮＭＰ、ＤＭＡ、アルコール等といった低分子量物質の化学者の伝統的なメニューから選択されてきた。
本発明者等はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がＰＬＧＡ用の溶媒として役立ち得ることを見出し、また、ＰＥＧが水に置換されて生じるゲル相は低分子薬に対して望ましい持続放出速度を示すことを見出した。
従って、本発明は原薬と液相溶媒としてのＰＥＧ中に溶解、分散又は縣濁したＰＬＧＡポリマーとを含むｉｎ ｓｉｔｕゲル化薬物輸送処方物を提供する。いくつかの実施形態では、該液相溶媒はＰＥＧと結合した原薬のプロドラッグを含むことができ、更にはこれから本質的に成ることができる。本発明の組成物は水又は体液に接触するとＰＥＧが水との交換を受けてポリマー及び薬物の両方の凝結が生じ、次いで、原薬が組み込まれるゲル相を形成する。その後、原薬はゲルから長期間にわたって拡散する。
また、本発明は原薬と液相溶媒としてのＰＥＧ中に溶解、分散又は縣濁したＰＬＧＡポリマーとを含むｉｎ ｓｉｔｕゲル化薬物輸送処方物の製造方法を提供する。また、本発明は上記処方物の使用によってｉｎ ｓｉｔｕ（現場）に徐放性薬物貯蔵室を形成する方法を提供する。
本発明は、（ａ）原薬；（ｂ）液状、半固体状又は蝋状のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；（ｃ）ＰＥＧ中に溶解、分散又は縣濁する生体適合性且つ生分解性のポリマーを含む注射可能なｉｎ ｓｉｔｕゲル化医薬組成物を提供する。
“液状”ＰＥＧは２０〜３０℃、大気圧で液体のポリエチレングリコールである。いくつかの好ましい実施形態では、液状ＰＥＧの平均分子量（ＭＷ）は約２００〜約４００である。該ポリエチレングリコールは線状とすることができ、又は生体吸収性の分枝状ＰＥＧとすることができる（例えば、米国特許出願第２００２／００３２２９８号に開示されている。）。いくつかの代替的な実施形態ではＰＥＧは半固体状又は蝋状であってもよく、この場合は数平均分子量（Ｍｎ）はより大きくなろう（例えば３０００〜６０００）。半固体状及び蝋状ＰＥＧは注射には適さず、従って代替的な手段によって埋植されることが理解されるだろう。
いくつかの実施形態では、原薬はポリエチレングリコール中に溶解し、その他の実施形態では原薬はＰＥＧ中に固体粒子の形態で分散又は縣濁する。更に他の実施形態では、原薬はマイクロスフィア、ナノスフィア、リポソーム、リポスフィア、ミセル等のような粒子中に封入又は組み込むことができ、或いはポリマー担体に結合することができる。上記の如何なる粒子も好ましくは直径は約５００μｍ未満であり、より好ましくは約１５０μｍ未満である。
また、本発明は、例えば中空粒子、カプセル又は開管の形態にある、本発明のｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物を含有する巨視的な薬物輸送デバイスを提供する。該デバイスは原薬に対して透過性のものとすることができ、或いは該デバイスは不透過性であるが、原薬が該デバイスを出て行くための一以上の開口部をもつのものとすることもできる。当業者には周知であるが、そのようなデバイスは拡散速度及び／又は原薬が放出される表面積を制御することによって原薬の放出速度を更に制御する。
原薬はいくつかの実施形態において随意的にペグ化して良いペプチド又は蛋白質であり、その他の実施形態において原薬はプロドラッグ又はコドラッグである。原薬は塩（低溶解性塩としてよい。）の形態とすることができる。本明細書で例証するいくつかの実施形態では、原薬はモルヒネのジクロフェナク酸エステルである。
本発明の組成物は随意的に、孔形成剤（例えば、砂糖、塩及び水溶性ポリマー）及び放出速度改質剤（例えば、ステロール、脂肪酸、グリセロールエステル等）のような添加剤を含有することができる。
別の一側面では、本発明は、（ａ）原薬；（ｂ）液状ＰＥＧ；及び（ｃ）ＰＥＧ中に溶解する生体適合性且つ生分解性のＰＬＧＡポリマーを含む組成物を対象物内に注射することを含む、対象物への原薬の投与方法を提供する。本明細書にて、“対象物”とは薬物を投与すべきヒト及び動物の患者の両方を指す。
更に別の一側面では、本発明は、（ａ）原薬；（ｂ）液状ＰＥＧ；及び（ｃ）ポリエチレングリコール中に溶解する生体適合性且つ生分解性のＰＬＧＡポリマーを含む組成物を対象物内に注射することを含む、徐放性薬物輸送ポリマーゲルの対象物内での形成方法を提供する。
また、本発明はＰＥＧ／ポリマー／薬物流体と水性流体（例えば生理食塩水又はヒドロゲル）の同時投与を提供する。この実施形態では、これら二種類の流体はダブルルーメンニードルによって同時に投与されるか、又は投与の直前に混合される。これら二種類の流体は取り付けたシリンジ中に含有させてもよい。同時投与によって高濃度のＰＥＧが直接使用されることによって引き起こされ得る局所的な刺激を減少される。
前記ポリマーは、ＰＥＧに溶解性又は混和性があって水への溶解性が低い任意の生体適合性ＰＬＧＡポリマーとすることができる。好ましくは水不溶性であり、好ましくは生分解性のポリマーである。ラクチド−及びグリコリド−含有ポリマーのカルボキシル末端は随意的に例えばエステル化によって封鎖することができ、ヒドロキシル末端は随意的に例えばエーテル化又はエステル化によって封鎖することができる。該ポリマーは好ましくはラクチド：グリコリドのモル比が２０：８０〜９０：１０、より好ましくは５０：５０〜８５：１５のＰＬＧＡである。
生分解性ポリマーは、対象物の体内に置かれると徐々に小さな化学的断片へと分解するポリマーである。二種類の分解性ポリマー：（生分解が酵素によって仲介される）生分解性ポリマー及び（体内の水及び／又はその他の化学種の存在下でより小さな断片へと分解する）生体吸収ポリマーが定義に含まれる。いくつかの生分解性ポリマー（例えばある種のブロックコポリマー）は両形式の分解を受け得る。
生体適合性ポリマーは、対象物の体内に注射又は埋植されたときに、炎症又は刺激を引き起こさず、免疫反応を誘発せず、毒性を示さないポリマーである。
本発明のｉｎ ｓｉｔｕゲル化組成物は小さな有機分子、ペプチド、多糖類及び核酸を輸送するのに適している。原薬は薬学的活性物質、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で薬学的活性物質に転換するプロドラッグ、又は生体内で二種以上の薬学的活性物質に転換するコドッラッグとすることができる。コドラッグとは分子同士が例えば共有結合又はイオン結合によって物理的に連結している二種以上の薬物の組合せを意味する。好適なコドラッグの例は米国特許出願第１０／１３４，０３３号（米国出願公開第２００３／００３９６８９号）及び米国特許出願第１０／３４９，２０２号に記載されており、これらを本明細書に援用する。原薬はＰＥＧに対して溶解性又は不溶解性であってよい。不溶解性の場合は、原薬は微粒子の形態でＰＥＧ中に縣濁するのが好ましい。
例示的には、限定的ではないが、本発明に用いるのに好適な原薬には、生理活性ペプチド及び／又は蛋白質、抗新生物薬、抗生物質、鎮痛薬、抗炎症剤、筋肉弛緩剤、抗癲癇剤、抗潰瘍薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、抗糖尿病剤、高脂血症治療薬、抗凝血薬、溶血薬、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、破骨細胞抑制剤、骨形成促進剤、血管形成抑制剤、並びにこれらの種々の混合物、塩、プロドラッグ及びコドラッグが挙げられる。
生理活性ペプチド及び／又は蛋白質は分子量が２００〜１００，０００の範囲であり、限定的ではないが、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン放出ペプチド、インターフェロン、コロニー刺激因子、インターロイキン、マクロファージ活性化因子、マクロファージペプチド、Ｂ細胞因子、Ｔ細胞因子、プロテインＡ、アレルギーリプレッサー、イムノトキシン、リンフォトキシン、腫瘍壊死因子、腫瘍抑制因子、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、転移成長因子、α−１抗トリプシン、アポリポ蛋白質−Ｅ、エリスロポイエチン、第VII因子、第VIII因子、第IX因子、プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、プロテインＣ、Ｃ反応性蛋白質、超酸化物不均化酵素、血小板由来成長因子、上皮成長因子、骨成長因子、骨形成促進蛋白質、カルシトニン、インシュリン、アトリオペプチン、軟骨誘導因子、結合組織活性化因子、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、神経成長因子、副甲状腺ホルモン、リラキシン、セクリチン、ソマトメジン、インシュリン様成長因子、副腎皮質刺激ホルモン、グルカゴン、コレシストキニン、膵臓ポリペプチド、ガストリン放出ペプチド、コチコトロピン放出ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、モノ−及びポリ−クローナル抗体、ワクチン、並びにこれらの混合物が挙げられる。また、蛋白質、ペプチド又はその他の生物学的応答調節物質のペグ化物も本発明の組成物に組み込むのに適している。
抗増殖性／分裂阻害薬及びプロドラッグには、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）、抗体（例えばアクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン及びイダルビシン）、アンスラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）及びマイトマイシン、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）のような天然物；抗血小板プロドラッグ；窒素マスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、アルキルスルホネート−ブスルファン、ニトロソウレア類（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トリアゼン、ダカーバジン（ＤＴＩＣ）のような抗増殖性／分裂阻害アルキル化プロドラッグ；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクシウリジン及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン））のような抗増殖性／分裂阻害代謝拮抗物質；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトテン、アミノグルテチミド；ホルモン（例えばエストロゲン、プロゲスチン）；抗凝血薬（例えばヘパリン、合成ヘパリン塩及びその他のトロンビン抑制剤）；組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼのような繊維素溶解プロドラッグ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブ；移動抑制薬（antimigratory）；分泌抑制薬（ブレベルジン；breveldin）；コルチコステロイド（コルチゾール、コルチゾン、フルドロコルチゾン、フルシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン及びデキサメタゾン）、ＮＳＡＩＤ（サリチル酸及び誘導体、アスピリン、アセトアミノフェン、インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク及びエトドラク））、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（例えばイブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸及びメクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン及びオキシフェンタトラゾン（oxyphenthatrazone））、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）のような抗炎症剤；免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン及びミコフェノレートモフェチル）；血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及び繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）のような血管形成剤；アンギオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド及びその組合せ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤及び成長因子シグナルトランスダクションキナーゼ阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、前記原薬はオピオイド鎮痛薬又はオピオイド拮抗薬のプロドラッグ又はコドラッグである。例示的なオピオイドにはモルヒネ及びモルヒネ誘導体（例えばアポモルヒネ、ブプレノルフィン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メトポン、ｏ−メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ノルモルヒネ、オキシコドン及びオキシモルホン）が挙げられる。他の実施形態では、オピオイドはフェンタニル又は変性してプロドラッグ若しくはコドラッグを形成することのできるβ−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニルのようなフェンタニル誘導体である。原薬は随意的に薬学的に許容され得る塩の形態としてもよい。
ポリエチレングリコール溶媒は室温及び大気圧下で液体であり、平均分子量が約１００〜約６００、好ましくは約２００〜約４００であるＰＥＧとすることができる。代替的には、平均分子量が最大約６，０００までの半固体状又は蝋状のＰＥＧとすることができる。ポリエチレングリコール対ポリマーの比率は典型的には重量比で約２５：１〜約１：２０である。
本発明の組成物は、適度な排出速度を有する適当な効力のある薬物を治療上有効な全身レベルに維持するのに使用することができる。また、本発明は適度なクリアランス速度を有する適当な効力のある薬物を治療上有効な局所レベルに維持するのに使用することもできる。
本発明の組成物はＰＥＧ、原約及びポリマーを溶液が得られるまで一緒に攪拌することによって作製することができる。溶解は加熱及び攪拌することによって促進することができる。原薬がＰＥＧに溶解しない場合には、原薬はポリマー−ＰＥＧ溶液中に懸濁するマイクロ粒子又はナノ粒子状粉末の形態で与えられるのが好ましい。
いくつかの実施形態では、原薬はポリオキシエチレンエーテル（例えばＰＥＧ）に共有結合することができる。この場合、該共有結合は原薬を放出するために生体内で切断可能である。いくつかの実施形態では、原薬は持続的に放出される。結合プロドラッグ（例えばＰＥＧ−薬物の結合）の形成及び適用方法が米国特許第５，６８１，９６４号及び米国仮出願第６０／５３９３０６号に示されており、これらの明細書を本明細書に完全に援用する。
いくつかの実施形態では、原薬はまた別の原薬のペグ化したプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、原薬は下記の構造１を有する化合物中に含まれるものとしてもよい。
Figure 0005229768
 ここで、Ａは薬学的活性剤Ａ’の残基であり、Ｌは共有結合又は連結基部分を表し、Ｓは−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｐＯＲの式（式中、ｐは２〜１２であり、ＲはＣ1〜Ｃ4のアルキル基である。）を有するポリオキシエチレンエーテル基である。生体適合性流体は種々のｐ値を有する化合物の混合物を含むことができるが、好ましい実施形態では、ｐは単一の値であり、組成物は構造１の化合物を１種類しか含まない。前記結合又は連結基Ｌは活性剤Ａ’を放出するために生体内で切断可能である。典型的には、活性剤Ａ’は連結基Ｌが容易に取り付けられ得るように一つ以上の官能基を特徴的に有することになる。そのような官能基の例には、限定的ではないが、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ2、及び−ＳＨ基が挙げられる。
加水分解又は酵素触媒作用の何れかによって生体内で切断可能な結合及び連結の例には、限定的ではないが、エステル、アミド、カルバマート、カルボナート、オルトエステル、環状ケタール、チオエステル、チオアミド、チオカルバマート、チオカルボナート、ザンテート、ジスルフィド及びホスファートエステルが挙げられる。エステル結合、カーボナート結合及び／又はアミノ酸連結部分が好ましい。ポリオキシエチレン誘導体のための酵素切断可能な連結は、例えば、米国特許第６，１２７，３５５号、「ウルブリッチ（Ｕｌｂｒｉｃｈ）等著、“Ｍａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ”、１９８６年、第１８７巻、ｐ１１３１−１１４４」、「コノバー（Ｃｏｎｏｖｅｒ）等著、“Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”、１９９９年、第１４巻、ｐ４９９−５０６」、及びこれらで引用されている多数の文献中に記載されており、そのような連結の使用は具体的に企図される。エステル結合も使用することができる（「Ｒ．ブロナウ（Ｒ．Ｂｒｏｎａｕｇｈ）等著、“Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ 第３版”、ｐ５８−６３、Ｒ．Ｌ．Ｂｒｏｎａｕｇｈ及びＨ．Ｉ．Ｍａｉｂａｃｈ編、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）出版、ニューヨーク、１９９９年」参照）。
ｍ及びｎの値は典型的には１〜４であるが、これよりも大きな値も本発明の範囲に含まれる。典型的には、連結基は二価であり、ｍ及びｎは同じ値になるが、例えば、ケタール又はオルトエステル結合のように、単一の部分Ｓに対して複数の結合が用いられても良い。代替的に、例えば、薬剤Ａと−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ［（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｐＯＲ］2又は−Ｐ（＝Ｏ）［（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｐＯＲ］2とのエステル化によって複数の部分Ｓが単一の連結基Ｌに付いてもよい。ｍ＞１及び／又はｎ＞１の場合は、ＬとＳの各結合は同一でも異なっていても良い。
Ａで表される残基Ａは任意の原薬（限定的ではないが、ステロイド（好ましくはコルチコステロイド）、レチノイド、ＮＳＡＩＤ、ビタミンＤ３及びビタミンＤ３類似体、抗体及び抗ウイルス剤が挙げられる。）から誘導することからできる。その他の好適な薬剤には酵素、ペプチド及びその他の大分子が包含される。本発明のいくつかの実施形態では、オールトランスレチノイン酸はＡで表される残基から除外され、その他の実施形態ではレチノイドがＡで表される残基から除外される。
好適なステロイドには、限定的ではないが、雄性及び発情ステロイドホルモン、アンドロゲン受容体拮抗薬及び５−α−還元酵素阻害剤、並びにコルチコステロイドが挙げられる。具体例としては、限定的ではないが、アルクロメタゾン、クロベタゾール、フルオシノロン、フルオコルトロン、ジフルコルトロン、フルチカゾン、ハルシノニド、モメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン及びデキサメタゾン、並びにこれらの種々のエステル及びアセトニドが挙げられる。
好適なレチノイドには、限定的ではないが、レチノール、レチナール、イソトレチノイン、アシトレチン、アダパレン、タザロテン及びベキサロテンが挙げられる。
好適にはＮＳＡＩＤには、限定的ではないが、ナプロキセン、スプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、セレコキシブ及びロフェコキシブが挙げられる。
好適なビタミンＤ３類似体には、限定的ではないが、ドキセルカルシフェロール、セオカルシトール、カルシポトリエン、タカルシトール、カルシトリオール、エルゴカルシフェロール及びカルシフェジオールが挙げられる。
好適な抗ウイルス剤には、限定的ではないが、トリフルジジン、シドフォビル、アシクロビル、ペンシクロビル、ファミシクロビル、バルシクロビル、ガンシクロビル及びドコサノールが挙げられる。好適な抗菌剤には、限定的ではないが、メトロニダゾール、クリンダマイシン、エリトロマイシン、バンコマイシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ロメフロキサシン、バシトラシン、ネオマイシン、ムピロシン及びポリミキシンＢが挙げられる。本発明の抗ウイルス及び抗菌プロドラッグは適切に反応する全身感染の治療に使用することができる。
連結基Ｌは生体内で切断可能であるが、これは本発明の化合物は活性な原薬をｉｎ ｓｉｔｕ（現場）で生成させるために、酵素触媒作用によって又はそれ無しで、加水分解又は切断されることを意味する。
好適な連結基の例には、限定的ではないが、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-4−Ｏ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）1-4−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−が挙げられる。好適な連結基の説明は「“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”、１９９２年、Ｋ．Ｂ．スローン（Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ）編、“Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”、第５３巻、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）出版」に見出すことができる。切断速度は活性剤及びポリオキシエチレンエーテルの正確な構造、連結基又は結合Ｌの種類、及び結合部位に依存して変化することが当業者であれば理解できるだろう。任意の具体的な実施形態に対するプロドラッグの連結基の切断効率は当業者によって容易に決定することができる（「Ａ．スチッコム（Ａ．Ｓｔｉｃｈｃｏｍｂ）著、２００３年、“Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．”、第２０巻、ｐ１１１３−１１１８」参照）。
連結基又は結合Ｌは、交換可能な水素（例えば−ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ2及びＣＯＯＨ基）をもつ局所的活性薬剤中に存在する任意の好適なヘテロ原子に結合することができる。例示的には、トリアムシノロンアセトニドの遊離水酸基は−Ｃ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｐＯＲ部分でアシル化することができる。
一実施形態では、活性な原薬はカルボン酸基を含み、該カルボン酸基は式ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）ｐＲのポリオキシエチレンエーテルでエステル化される。例としては、限定的ではないが、下記に示す構造Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩが挙げられる。
Figure 0005229768
代替的な実施形態では、活性な原薬は水酸基を含み、該水酸基は式−ＣＯ（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｐＯＲのポリオキシエチレンエーテルカルボニル部分でアシル化される。例としては、限定的ではないが、下記に示す構造ＩＶ及びＶが挙げられる。
Figure 0005229768
いくつかの実施形態では、前記生体適合性流体は式：−（ＯＣＨ2ＣＨ2）ｐＯＲ（式中、ｐ＝２〜１２であり、ＲはＣ1〜Ｃ4のアルキル基である。）のポリオキシエチレンエーテル部分に連結した医薬化合物を含むプロドラッグを含有する。いくつかの実施形態では、ｎは２〜６の整数（両端を含む）である。Ｒ基の種類はメチル、エチル又は任意のその他の有機基とすることができる。
いくつかの実施形態では、原薬を結びつけるプロドラッグの連結部分によって水中又はポリマー中での薬剤の溶解性が向上する。例えば、ペグ化したプロドラッグを使用することにより生体適合性流体中での薬剤の溶解性を向上させることができ、これによって本発明の注射性が向上する。また、プロドラッグの連結部分の使用によって固体原薬の融点を低くすること又は生理流体中での原薬の溶解性を高めることができ、これによって原薬の注射性が向上する。
原薬は生体適合性コア中に溶解、分散又は懸濁することができ、それゆえ原薬は該コアから周囲流体へと侵出することができる。いくつかの実施形態では、生理学的システムに注射された後、原薬は迅速に注射混合物から排出され得る。
用語“残基”は、薬剤に適用されるときには、誘導元の薬剤に実質的に同一であるが、連結基Ｌへ結合する場所を提供するために一つ以上の原子が除去されたことによってわずかな相違点を有する薬剤の一部のことを意味する。典型的には、残基の少なくとも一つの官能基は共有結合基に適応するように（親の薬学的活性剤に対して）変更されることとなる。このことは交換可能な水素及び／又は単一のヘテロ原子の除去を典型的に伴い、連結基Ｌとの結合のための自由原子価を残す。例えば、原薬がカルボキシル基を含有する場合は、水酸基の除去によって形成される薬剤の残基はポリオキシエチレンエーテル残基（これ自体はポリオキシエチレンエーテルの水酸基から水素原子除去することによって形成される。）の水酸基とエステル結合を形成することができる。この意味で、本明細書で使用される用語“残基”は、ペプチド及び蛋白質化学にてペプチド中のアミノ酸残基を指すのに用いられるときの語意と類似する。
用語“連結基”及び“連結”は本明細書では交換可能に用いられ、直接結合又は多価基（活性な原薬とポリオキシエチレンエーテルの官能基を取り込んで連結する。）を指し、生理学的条件下で代謝されて活性剤Ａ’を放出する。いくつかの実施形態では、連結基は２５個以下、より好ましくは１０個未満の原子を有する実質的に線状の部分である。好ましい連結基は局所的活性剤が放出され、更に代謝を受けたときに、有効な投与濃度にて無毒且つ不活性な副産物を生成するものである。残基Ａとポリオキシエチレン部分Ｓの直接結合が特に好ましい。
実施例１ 有機溶媒へのＰＬＧＡの溶解性の評価
ＰＬＧＡポリマーのサンプルを表に示す溶媒に加えて室温で一晩回転させた。得られた混合物に対して不溶解材料の有無を調べた。結果を下記の表１に示す。
Figure 0005229768
これらの溶液をゆっくりと０．９％のＮａＣｌを含有する水に注入すると、注入されたサンプルはゲルを形成することが観察された。ゲル化速度は溶媒の種類、溶媒対ポリマーの比率、及びポリマーのラクチド／グリコラートの比率に依存した。
実施例２ ＰＬＧＡ（７０：３０）／ＰＥＧ処方物からのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグに対する放出プロファイル
異なるＰＬＧＡ（７０：３０）の濃度としたときの、モルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグの放出プロファイルを比較するために三つの処方物を評価した。処方物ＡはＰＬＧＡ（７０：３０）／ＰＥＧ４００溶液（ＰＥＧ中に約５％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）中の約１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグとして処方した。処方物ＢはＰＬＧＡ（７０：３０）／ＰＥＧ４００溶液（ＰＥＧ中に約１０％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）中の約１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグとして処方した。処方物ＣはＰＬＧＡ（７０：３０）／ＰＥＧ４００溶液（ＰＥＧ中に約２０％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）中の約１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグとして処方した。
各処方物を１ｍＬのシリンジ中に装填し、その１００μＬの分取量を、血漿を１０％含むＨＡ（ヒアルロン酸）ホスフェート緩衝液（ｐＨ７．４）を１０ｍＬ含有する試験管に注入した。各試料を３７℃の水浴中に置いて放出状態を調べた。各時点にて、放出媒体全部を取り除いて新しい緩衝液１０ｍＬと交換した。取り除いた溶液に対しては、ＨＰＬＣによってモルヒネ、ジクロフェナク及びコドラッグの含有量を分析した。
結果を図１に示す。モルヒネは５％（ｗ／ｖ）ＰＬＧＡの処方物Ａからかなり早く放出された。１８日目で約８０％のモルヒネが放出された。処方物ＢとＣの放出プロファイルは非常によく似ていた。２４日目で約８０％のモルヒネが両処方物から放出された。しかしながら、より高濃度である２０％（ｗ／ｖ）ＰＬＧＡが初期バーストを有意に減少させた。
モルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグは検出されなかったが、これは該コドラッグは放出媒体中で加水分解したためである。血清培地中におけるジクロフェナクの高い蛋白結合性のために、ジクロフェナクのデータ（図示せず）は信頼できるものではなかった。
実施例３ ＰＬＧＡ（５０：５０）／ＰＥＧ処方物からのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグの放出速度プロファイル
ＰＬＧＡ（５０：５０）／ＰＥＧ４００溶液（ＰＥＧ中に約５％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）中のモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグ１２ｍｇ／ｍＬを用いて処方物を調製した。該処方物を１ｍＬのシリンジ中に装填し、その１００μＬの分取量を、血漿を１０％含むＨＡ（ヒアルロン酸）ホスフェート緩衝液（ｐＨ７．４）を１０ｍＬ含有する試験管に注入した。試料を３７℃の水浴中に置いた。各時点にて、放出媒体全部を取り除いて新しい緩衝液１０ｍＬと交換した。取り除いた溶液に対しては、ＨＰＬＣによってモルヒネ、ジクロフェナク及びコドラッグの含有量を分析した。
結果を図２に示す。このＰＬＧＡ（５０：５０）処方物ではＰＬＧＡ濃度が約５％（ｗ／ｖ）と低いにも拘わらず、実施例２の結果と比較してモルヒネの放出がかなり緩やかとなった。約８０％のモルヒネが放出されるのに４０日間かかった。ＰＬＧＡ（５０：５０）の分子量を高くすればモルヒネの放出速度が減少することが高く予想される。
実施例４ ポリマー溶媒無しとしたときのＰＬＧＡ（７０：３０）からのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグの放出プロファイル
この試験には二種類の処方物を評価した。処方物ＡはＰＬＧＡ（７０：３０）／ＤＭＡ溶液（ＤＭＡ中に４０％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）中の約８ｍｇ／ｍＬのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグとして処方した。処方物ＢはＰＬＧＡ（７０：３０）／ベンジルベンゾアート溶液（ベンジルベンゾアート中に２０％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）中の約１０ｍｇ／ｍＬのモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグとして処方した。
各処方物を１ｍＬのシリンジ中に装填し、その１００μＬの分取量を、血漿を１０％含むＨＡ（ヒアルロン酸）ホスフェート緩衝液（ｐＨ７．４）を１０ｍＬ含有する試験管に注入した。各試料を３７℃の水浴中に置いて放出状態を調べた。各時点にて、ＤＭＡ処方物については放出媒体全部を取り除いて新しい緩衝液１０ｍＬと交換し、ベンジルベンゾアート処方物については放出媒体５ｍＬのみを取り除いて新しい緩衝液５ｍＬと交換した。取り除いた溶液に対しては、ＨＰＬＣによってモルヒネ、ジクロフェナク及びコドラッグの含有量を分析した。
結果を図３（ＤＭＡ）及び図４（ベンジルベンゾアート）に示す。ＤＭＡ処方物中のＰＬＧＡ濃度は４０％（ｗ／ｖ）であるが、ＤＭＡ処方物からのモルヒネの放出プロファイルは実施例２における５％（ｗ／ｖ）ＰＬＧＡ処方物からのものと非常によく似ていた。一方、ベンジルベンゾアート処方物におけるモルヒネの放出はより遅いものであった。３５日目で約４６％のモルヒネが放出された。ＤＭＡはベンジルベンゾアート（油性溶媒）よりもより親水性である。ＰＬＧＡ処方物にこれらの有機溶媒を加えることによって薬物放出速度を調節することができる。
本明細書で引用したすべての文献、刊行物及び特許についてそれら全体を本明細書中に援用する。これまでの記載から、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、具体的な使用及び条件に適応するために本発明を種々改変及び／又変形させることが可能であることは当業者に明らかであろう。そのような改変及び／又は変形は特許請求の範囲に記載した本発明の均等の全範囲内にあることが企図される。
三つの異なるモルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグ／ＰＬＧＡ（７０：３０）／ＰＥＧ４００の処方物からのモルヒネの放出プロファイルを示す。 モルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグ／ＰＬＧＡ（５０：５０）／ＰＥＧ４００の処方物（ＰＥＧ中で５％ｗ／ｖのＰＬＧＡ）からのモルヒネの放出プロファイルを示す。 モルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグ／ＰＬＧＡ（７０：３０）／ＤＭＡの処方物からのモルヒネの放出プロファイルを示す。 モルヒネ−ジクロフェナクのコドラッグ／ＰＬＧＡ（７０：３０）／ベンジルベンゾアートの処方物（ベンジルベンゾアート中に２０％（ｗ／ｖ）のＰＬＧＡ）からのモルヒネの放出プロファイルを示す。

Claims (15)

  1. （ａ）ポリオキシエチレンエーテルに共有結合した原薬を含むプロドラッグと；
    （ｂ）生体適合性且つ生分解性のポリ（ＤＬ−ラクチド−グリコリド）（ＰＬＧＡ）ポリマーと；
    を含む注射可能な医薬組成物であって、
    （ｃ）該プロドラッグは該ＰＬＧＡポリマーのための溶媒として働き、該ＰＬＧＡポリマーは該プロドラッグ中に溶解、分散又は縣濁し、
    （ｄ）該組成物は水又は体液と接触するとゲル相を形成する、
    注射可能な医薬組成物。
  2. 前記ポリオキシエチレンエーテルがポリエチレングリコールであり、該ポリエチレングリコールの平均分子量（ＭＷ）は１００〜６０００である請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ポリオキシエチレンエーテルがポリエチレングリコールであり、該ポリエチレングリコールの平均分子量（ＭＷ）は２００〜４００である請求項１に記載の組成物。
  4. 対象物に原薬を投与するための請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
  5. 対象物に投与すると徐放性薬物輸送ポリマーゲルが形成される請求項４に記載の組成物。
  6. 該組成物は水性流体と共に同時投与される請求項４又は５に記載の組成物。
  7. 前記水性流体が緩衝食塩水である請求項６に記載の組成物。
  8. 前記水性流体がヒドロゲルである請求項６に記載の組成物。
  9. 前記水性流体及び前記組成物はダブルルーメンニードルによって投与される請求項６に記載の組成物。
  10. 前記水性流体及び前記組成物がダブルルーメンシリンジによって投与される請求項８に記載の組成物。
  11. 前記水性流体及び前記組成物は投与の直前に混合される請求項６に記載の組成物。
  12. 前記水性流体及び前記組成物はそれぞれ別のシリンジに入っている請求項８に記載の組成物。
  13. 請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物を含有する薬物輸送デバイス。
  14. 前記デバイスが少なくとも一つの開口部を有する請求項１３に記載のデバイス。
  15. 前記デバイスが開管である請求項１３に記載のデバイス。
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