TWI641387B - 安定性經改善之醫藥組成物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用於控釋藥物傳遞之可注射組成物及其製造方法，其中該組成物包括：一乳酸類聚合物，其重量平均分子量介於5,000及50,000道爾頓之間、酸值小於3 mgKOH/g、殘餘乳交酯單體含量小於約0.3重量%；一醫藥上可接受的有機溶劑；以及一生物活性物質或其鹽，其分子結構內含有一胺基酸絲胺酸可與乳交酯單體反應而形成一共軛體；其中該組成物減少該共軛體之形成。

Description

安定性經改善之醫藥組成物

本發明之領域係關於用以緩釋及控釋傳遞生物活性物質之傳遞系統。更具體而言，本發明係關於利用生物可降解聚合物達成生物活性物質緩釋傳遞之傳遞系統的組成物，以及該組成物之製造方法。

生物相容性及生物可降解聚合物已被大量作為藥物傳遞載體，以提供生物活性物質之持續釋放或延緩釋放。傳遞系統以各種注射劑形式存在，包括液體形式、懸浮液、固體植入劑、微球、微膠囊及微粒。

利用生物相容性及生物可降解聚合物的緩釋傳遞系統特別有利於半衰期短的高藥效藥物。此類傳遞系統可減少給藥頻率及疼痛、提高病患配合度、改善病患便利性並降低成本。對於許多胜肽物質而言，特別是激素，會需要將藥物以控制的速率在一段長時間內持續傳遞，因此控釋傳遞系統非常理想。可將生物活性物質併入生物可降解及生物相容性聚合物基質中以提供此類系統。有一種作法是將聚合物溶解於有機溶劑中，之後將有機溶劑移除而使其與生物活性物質混合，其中生物活性物質係製成微粒、微球、微膠囊、微粒劑或固體植入劑之形式。生物活性物質被併入固體聚合物基質中。已經有些產品是利用微粒及固體植入劑形式的生物可降解聚合物而被成功開發，例如Lupron Depot、Zoladex、Trelstar、Sandostatin LAR等等。儘管這些產品看來有效，但其仍有缺點及限制，例如微粒所需的大量懸浮流體，或是固體植入劑需透過手術植入。這些產品會對病患造成不便。此外，重複生產無菌產品的製程很複雜，會增加製造成本。因此，期望能有一種容易製造及使用的組成物。

另一種作法是將生物可降解聚合物及生物活性物質溶解於生物相容性有機溶劑中以提供液體或流動性組成物。當此種液體組成物注射至體內，溶劑會分散至周圍的水性環境內，而聚合物會形成固體或凝膠注射劑，讓生物活性物質由此釋放一段長時間。以下美國專利是此領域中具有代表性者，且併入本文中作參考：8,173,148、8,313,763、6,565,874、6,528,080、RE37,950、6,461,631、6,395,293、6,355,657、6,261,583、6,143,314、5,990,194、5,945,115、5,792,469、5,780,044、5,759,563、5,744,153、5,739,176、5,736,152、5,733,950、5,702,716、5,681,873、5,599,552、5,487,897、5,340,849、5,324,519、5,278,202、5,278,201、4,938,763。雖然已取得某些成功，但仍有大量生物活性物質無法利用此作法進行有效傳遞，因此該等方法仍無法令人十分滿意。

聚酯是目前生物可降解緩釋藥物傳遞系統中最受歡迎的聚合物之一。聚酯及其相關材料，包括聚酸酐及聚碳酸酯，係為公眾所知且已被用於醫藥用途上許多年。舉例而言，聚乳酸-甘醇酸共聚物（poly(lactide-co-glycolide)）或聚乳交酯（polylactide）是治療晚期攝護腺癌用的Lupron Depot及Eligard產品中使用的高分子材料。此類聚酯具有生物相容性且可經由一般生化途徑降解，例如水解及酵素分解，而產生天然存在的代謝產物。聚酯的生物降解性有利於作為緩釋藥物傳遞載體，但此易降解特性也存在問題。

許多生物活性物質通常包含一或多個親核性基團，例如胺基，而會造成組成物之生物可降解聚合物與生物活性物質間發生交互作用。若生物活性物質與生物可降解聚合物結合，則生物活性物質的親核性基團會與聚合物的酯鍵進行反應。這樣的反應會對組成物的物理及/或化學特性產生不良影響，而讓緩釋及控釋傳遞系統喪失優勢。過去曾有利用酸添加劑、安定性成分等等來試圖解決此問題，可參見美國專利8,173,148及8,343,513。

除了聚合物之降解外，另一方面是生物活性物質在藥物傳遞系統中的安定性，這點也十分重要。在劑型製造過程、保存及體內釋放期間，會產生大量與生物活性物質相關的雜質。舉例而言，參見美國專利6,565,874之實例6，乳交酯對乙交酯之莫耳比率為75/25的聚(DL-乳酸-甘醇酸)共聚物（Birmingham Polymer, Inc.）被溶解於NMP中以產生聚合物含量為45重量%之溶液。將此溶液與醋酸亮丙瑞林（leuprolide acetate）結合及混合以獲得可流動且可注射之黏性配方。如本申請案所示，在此類配方中意外地觀察到在短時間內出現大量的亮丙瑞林相關物質或雜質，這會對藥品的品質產生不良影響。更令人意外的是，主要產生的雜質並非如先前技術所述係由生物活性物質與聚(DL-乳酸-甘醇酸)共聚物間之反應所形成，而是由生物活性物質與聚合物之殘餘或未反應之乳交酯單體直接反應而得。

根據ICH規範（參見http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm073389.pdf），於新藥品中任何雜質（單項雜質）若超過0.1%都應揭示。基於最高每日劑量，任何雜質若超過0.1%、0.2%、0.5%或1%均應指明。若於新藥品中雜質高於特定質控限度水準，則應指明該等雜質並充分測試其不良影響與生物安全性。因此，任何雜質的產生若超過了對應的質控限度都會造成是否符合法規的議題。鑑定及檢定這些雜質的不良影響與生物安全性可能非常昂貴且耗時。

美國專利8,343,513揭示了數種消除或減少微球內雜質的方法。其指出：「欲消除或減少微球內雜質，以下總則性事項須謹記在心：(i) PLGA微球內的乳交酯含量越高，則相關物質的數量就會越低，且由100% PLA製備而得之微球會具有最少量的相關物質；(ii) PLGA分子量越高，則相關物質也越多；PLGA中的目標用量越高，則相關物質的含量也越高；以及(iii) PLGA中可萃取寡聚物的含量越低，則相關物質的含量會越高；疏水性PLGA（封端PLGA）產生的相關物質比親水性PLGA（自由酸端基）來的多」，參見美國專利8,343,513第11欄第2段。其整體教示是採用具有酸端基的低分子量聚酯搭配大量額外添加的低pKa酸添加劑或寡聚物。酸添加劑的例子包括乳酸及甘醇酸，其為構成PLGA的單體。過量的酸添加劑對於在非醫藥上可接受的溶劑（例如二氯甲烷及甲醇）中短時間內（24小時）減少雜質生成的幫助有限。此外，酸性添加劑會造成分散相的低pH值。眾所皆知低pH會導致組織刺激。因此，此種分散相可用於製造微球，但不適合透過直接注射方式進行病患給藥。此外，8,343,513號專利指出在包含醋酸亮丙瑞林與PLGA50:50之微球中所觀察到的雜質乃為亮丙瑞林之精胺酸基團與PLGA片段的加成物（參見美國專利8,343,513之圖16與第43及44欄）。這些微粒是利用聚合物溶解於非醫藥上可接受的溶劑（例如二氯甲烷及甲醇）所得溶液製備而得。這些雜質不代表溶液中所產生的全部雜質。部分雜質可能在微粒製程期間被溶萃至水相內而無法在微球中偵測。再者，微球內發現的雜質是亮丙瑞林與聚合物間的反應產物，而非乳交酯單體（參見Murty SB, Thanoo BC, Wei Q, DeLuca PP. Int J Pharm. 2005 Jun 13;297(1-2):50-61. Impurity formation studies with peptide-loaded polymeric microspheres Part I. In vivo evaluation）。令人意外的是，本發明所描述且產生的主要雜質並未在美國專利8,343,513及其他先前技術中提到。

美國專利8,951,973揭示一種調節釋放並增加微球內胜肽安定性的方法。其提到藉由改變胜肽上的整體電荷來改變胜肽的等電點，將可減緩胜肽從微球破裂而出並改善安定性。然而，這必須改變胜肽序列中的胺基酸方可達成，且需製造新的化學物質。而此新的化學物質需要有額外的工作來確認是否能達到相同的效用及安全性。

因此，有需要開發出控釋組成物，以預防或降低生物活性物質相關之雜質生成與生物可降解聚合物過早降解的問題，並使其得以直接注射至病患以於原位形成緩釋注射劑。

發明人意外地發現，於具有溶解於有機溶劑內之親核性生物活性物質的可注射生物可降解聚合物配方中，大量的雜質很快就被生成，甚至在聚合物的酸值高於5 mgKOH/g時。此等雜質是透過親核性生物活性物質與生物可降解聚合物之未反應或殘餘單體間的反應而形成。在溶液中，親核性生物活性物質與聚合物/單體會緊密接觸，因而創造出利於進行會產生雜質/共軛體之反應的條件，視所選擇的溶劑而定。

本發明顯示可獲得安定性優於先前技術之聚合物組成物。先前技術中在組成物內形成的共軛體可被有效減少或預防。本發明提供一種安定、可注射、生物可降解之聚合物組成物，係用於親核性生物活性物質之緩釋傳遞系統，以及此聚合物組成物之製造方法。

本發明之組成物包括 a) 一親核性生物活性物質； b) 一醫藥上可接受的溶劑；以及 c) 一合適的生物可降解聚合物，當三者被調配在一起時，可降低或預防雜質或相關物質的生成。該醫藥組成物可為黏性或非黏性液體、凝膠或乳膏，其可利用注射器進行注射。該醫藥組成物更為安定，且可預先充填至單一注射器中，而提供一種可即時使用的系統。

本發明之生物活性物質含有一親核性基團，其可催化酯類降解並與乳酸類聚合物、寡聚物或單體反應。生物活性物質可以胜肽、前藥或其鹽之形式存在。組成物內產生的雜質係為生物活性物質與乳酸類聚合物之單元（例如乳交酯單體及寡聚物）間的加成物。

根據本發明，醫藥上可接受的有機溶劑可選自於由N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）、2-吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、聚乙二醇酯、四氫呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、二甲基甲醯胺（DMF）、二甲亞碸（DMSO）、二甲基乙醯胺（DMAC）、四氫呋喃（THF）、己內醯胺、甲基癸基亞碸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸伸乙酯、丁內酯及1-十二基氮雜環-庚-2-酮與其組合所組成之群組。

根據本發明，生物可降解聚合物可為線型聚合物或分枝聚合物或兩者之混合物。該聚合物較佳為乳酸類聚合物。乳酸類聚合物包括乳酸或乳交酯單體之均聚物（聚乳酸或聚乳交酯，PLA），以及乳酸（或乳交酯）與其他單體之共聚物（例如甘醇酸、乙交酯（聚乳酸-甘醇酸共聚物，PLG或PLGA）及類似物）。聚合物的重量平均分子量通常為5,000至50,000。聚合物理想上的酸值為小於3 mgKOH/g，較佳小於2 mgKOH/g，更佳小於1 mgKOH/g。

根據本發明，乳酸類生物可降解聚合物可溶解於溶劑中。該聚合物之後可沉澱至乳酸類聚合物不可溶但單體及寡聚物可溶之反溶劑中。所獲得的沉澱聚合物理想上之未反應或殘餘乳交酯單體含量為0.3%或更低，較佳為0.2%或更低，更佳為0.1%或更低。寡聚物中分子量小於5000的部分為20重量%或更低，較佳為10%或更低，更佳為5%或更低。此聚合物在與親核性生物活性物質及醫藥上可接受的有機溶劑一起調配時會形成安定的溶液，此溶液可被預充填至單一注射器內。

根據本發明，用於控釋藥物傳遞之可注射組成物可利用一方法製備，包括：將一乳酸類聚合物與一醫藥上可接受的有機溶劑及一生物活性物質或其鹽結合，其中該乳酸類聚合物之重量平均分子量介於5,000及50,000道爾頓之間、酸值小於3 mgKOH/g、殘餘乳交酯單體含量小於約0.3重量%，該生物活性物質可與乳交酯單體反應而形成一共軛體，前提在於該組成物之製造過程中並未添加酸添加劑。

本發明提供一種用於形成生物活性物質之緩釋傳遞系統的聚合物組成物以及該組成物之製造方法。本發明之聚合物組成物包括：a) 一生物活性物質或其鹽； b) 一有機溶劑；以及 c) 一乳酸類生物可降解均聚物或共聚物。本發明之生物活性物質或其鹽通常具有親核性且可和乳交酯單體或乳酸類寡聚物反應而形成共價共軛體或加成物。本發明之有機溶劑可為極性質子性或非質子性液體。本發明之乳酸類聚合物在聚合物組成物結構中含有至少一種乳酸、乳酸酯或鹽或乳交酯之單體單元。本發明之聚合物組成物可減少或預防生物活性物質和單體或寡聚物反應而在聚合物組成物中形成相關雜質。

本發明之聚合物組成物的形式可為微粒、微球、微膠囊、微粒劑或固體植入劑，其係藉由移除有機溶劑而於體外製備。這些劑型可利用已知方法進行給藥，例如透過注射或外科手術。另一方面，優選的是，其形式可為溶液、乳液、懸浮液、糊劑、乳膏或凝膠，其如同流體般移動而可利用針、套管、管、腹腔管、探針或其他傳遞裝置進行注射。當給藥至個體時，此可注射組成物原位形成注射劑（depot），而讓生物活性物質可由此受控釋放持續達一段時間，視組成物而定。注射劑或植入劑可為固體、凝膠、糊劑、半固體或黏性液體。透過生物可降解聚合物及其他成分的選擇，可將生物活性物質的緩釋時間控制在數周至一年。

本發明之聚合物組成物也可包括非聚合化合物及/或添加劑以控制釋放，例如釋放速率調控劑、造孔劑、塑化劑、有機溶劑、封裝生物活性物質用的封裝劑、熱膠凝劑、突釋效應緩和材料、水凝膠、多羥基材料、溶浸劑、組織輸送劑或其他類似添加劑或其任一種組合。

冠詞及量詞「一」於本文中係代表「一或超過一」以及「至少一」。

如本文中所定義，用語「控釋傳遞」係指生物活性物質在給藥後於體內傳遞一段理想的經延長時間，較佳係從至少幾天至一年。

用語「生物活性物質」意欲包括任何一種具有診斷及/或治療特性的材料，包括但不限於有機小分子、無機小分子、巨分子、胜肽、寡肽、蛋白質或酵素、核苷酸、核苷、寡核苷酸、寡核苷、多核苷酸、聚核酸或其他構成此類化學化合物之類似分子。治療特性的非限制性實例為抗代謝、抗真菌、抗發炎、抗腫瘤、抗感染、抗生素、營養素、促效劑及拮抗劑性質。

本發明之生物活性物質的形式可為自由分子、自由分子的有機或無機鹽，或其可與載劑複合或共價結合，其可為前藥或可為多形態生物活性物質（生物活性物質的多個單元係複合或共價結合在一起）。

本發明之生物活性物質含有一親核性基團，其可催化酯類降解並與乳酸類聚合物、寡聚物或單體反應。「親核性基團」可視為是一種化學物種，其提供電子對給親電子劑而於反應中形成化學鍵，親核性基團係尋求原子核或極性分子的正電端。所有具有自由電子對或至少一個pi鍵的分子或離子都是親核性基團。由於親核性基團會貢獻電子，所以定義上也屬於路易斯鹼。親核性基團包括氮基團，例如胺基團、脒基團、亞胺基團、氮雜芳族基團、氮雜環基團、任何其他含氮基團或其任一種組合以作為一或多個親核性基團。一或多個親核性氮基團可為鹼性自由分子形式或為有機或無機酸的鹽形式。親核性基團也可包括氧基團，例如氫氧陰離子、醇、烷氧陰離子、過氧化氫及羧酸陰離子，及硫基團，例如硫化氫及其鹽、硫醇（RSH）、硫醇陰離子（RS−）、硫羧酸（RC(O)-S−）之陰離子及二硫代碳酸（RO-C(S)-S−）與二硫代胺甲酸（R2N-C(S)-S−）之陰離子。

本發明之生物活性物質可為脂族、芳族、雜芳族、環族、脂環族、雜環族有機化合物，任意包含一或多個羧酸、酯、內酯、酐、碳酸鹽或酯、胺甲酸鹽或酯、脲、醯胺、內醯胺、亞胺、脒、烯胺、醯亞胺、肟、羰基、羥基、烯醇、胺、醚、硫醚、磺醯基、烴硫基、磺酸、硫醯胺、硫醇、硫醇酸、硫酯、硫脲、縮醛、縮酮、鹵化物、環氧化物、硝基、亞硝基、黃原酸鹽或酯、炔胺基或其任一種組合，其中該任意取代基與生物活性物質之親核性基團相容。

於本文中，用語「胜肽」係廣泛包括聚(胺基酸)，其通常泛指「胜肽」、「寡肽」及「多肽」或「蛋白質」，此等名詞於本文中可交替使用。此用語也包括生物活性胜肽類似物、衍生物、醯化衍生物、醣化衍生物、聚乙二醇化衍生物、融合蛋白質及類似物。用語「胜肽」意欲包含任何具有診斷及/或治療特性之生物活性胜肽，包括但不限於抗代謝、抗真菌、抗發炎、抗腫瘤、抗感染、抗生素、營養素、促效劑及拮抗劑特性。此用語也包括胜肽的合成類似物、具有鹼官能性的非天然胺基酸或任何其他導入鹼度的形式。本發明之胜肽含有至少一親核性基團。用語「至少一」代表該胜肽也可包含複數個親核性基團。

具體而言，本發明之生物活性胜肽可包含但不限於催產素、升壓素、促腎上腺皮質激素（ACTH）、表皮生長因子（EGF）、血小板衍生生長因子（PDGF）、泌乳素、促黄體激素、促黃體激素釋放激素（LHRH）、LHRH促效劑、LHRH拮抗劑、生長激素（包括人、豬、牛）、生長激素釋放因子、胰島素、紅血球生成素（包括具有紅血球生成活性之所有蛋白質）、體抑素、升糖素、介白素（包括IL-2、IL-11、IL-12等）、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、胃泌素、四肽胃泌素、五肽胃泌素、尿抑胃素、胰泌素、抑鈣素、腦啡肽、腦內啡、血管收縮素、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、腫瘤壞死因子（TNF）、副甲狀腺激素（PTH）、神經生長因子（NGF）、顆粒性白血球群叢刺激因子（G-CSF）、顆粒性白血球-巨噬細胞群叢刺激因子（GM-CSF）、巨噬細胞群叢刺激因子（M-CSF）、肝素酶、血管內皮生長因子（VEG-F）、骨成型蛋白（BMP）、hANP、類升糖素胜肽（GLP-1）、艾塞那肽（exenatide）、胜肽YY（PYY）、腎素、緩激肽、枯草菌素、多黏菌素、黏菌素、泰羅雪定（tyrocidine）、短桿菌素、環孢素、酵素、細胞介素、抗體、疫苗、抗生素、醣蛋白、促濾泡素、京都啡肽、促吞噬激素（taftsin）、促胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子、血清胸腺因子、群叢刺激因子、腸動素、鈴蟾素、強啡肽、神經調壓素、藍皮素、尿激素、胰舒血管素、P物質類似物及拮抗劑、第二型血管收縮素、第七及第九凝血因子、黑色素細胞刺激素、甲狀腺素釋放激素、甲狀腺刺激素、催胰泌素、膽囊收縮素、人類胎盤生乳素、人類絨毛膜促性腺素、蛋白質合成刺激肽、胃抑肽、激脈腸肽及其合成類似物、修飾物及藥理活性片段。

本文所使用的較佳胜肽在分子結構中含有一胺基酸絲胺酸。本文所使用的較佳胜肽包括LHRH及LHRH促效劑，例如亮丙瑞林（leuprorelin）、布舍瑞林（buserelin）、性腺釋素、德舍瑞林（deslorelin）、夫替瑞林（fertirelin）、组胺瑞林（histrelin）、黃體瑞林（lutrelin）、戈舍瑞林（goserelin）、那法瑞林（nafarelin）、曲普瑞林（triptorelin）、西曲瑞克（cetrorelix）、恩夫韋地（enfuvirtide）、胸腺素α1、阿巴瑞克（abarelix）。本文所使用的較佳胜肽還包括例如體抑素、體抑素胜肽、帕瑞肽（pasireotide）、SOM230及蘭瑞肽（lanreotide）。

本發明之生物活性物還包括核苷酸、核苷、寡核苷酸、寡核苷及聚核酸等具有親核特性之生物活性化合物。

本發明使用的生物活性物質可為其本身或其醫藥上可接受的鹽類。用於形成生物活性物質之醫藥上可接受的鹽類的酸較佳具有小於5之pKa。適用於本發明的酸可選自以下物質所組成之群組，但不以此為限：鹽酸、氫溴酸、硝酸、鉻酸、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、二氯乙酸、溴乙酸、氯乙酸、氰乙酸、2-氯丙酸、2-側氧丁酸、2-氯丁酸、4-氰丁酸、撲酸（pamoic acid）、過氯酸、磷酸、碘化氫、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、L-抗壞血酸、L-天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-莰二酸、(+)-樟腦-10-磺酸、羊脂酸（癸酸）、羊油酸（已酸）、亞羊脂酸（辛酸）、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、蟻酸、延胡索酸、半乳酸（galactic acid）、龍膽酸、D-葡萄糖甲酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧-戊二酸、甘油磷酸、甘醇酸、馬尿酸、異丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、DL-杏仁酸、黏液酸(muric acid)、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸（embonic acid）、丙酸、(-)-L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬酯酸、琥珀酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、十一烯酸。適合的酸之選擇為本領域具有通常知識者所熟知。

生物活性物質之醫藥上可接受的鹽類可利用簡單的酸鹼滴定或中和法製得。生物活性物質之醫藥上可接受的鹽類可在其合成及純化期間製備。另一方面，此等鹽類可由生物活性物質的游離鹼形式製備而得。將游離鹼溶解於適合的液體介質中。將此生物活性物質的溶液與酸之溶液混合以利用適當方法（如過濾、沉澱、凍乾）移除溶劑而形成有利的鹽類。若生物活性物質是以市售鹽形式存在，則可利用簡單的鹽類交換法或離子交換法（如凍乾、沉澱或其他本領域已知方法）來獲得不同的鹽類。舉例而言，將醋酸亮丙瑞林溶解於適合的液體介質（如水）。將此胜肽溶液與強酸水溶液混合，例如甲磺酸。當醋酸亮丙瑞林與強酸（例如甲磺酸）溶於水時，此胜肽傾向與甲磺酸離子作用，而由較強的甲磺酸取代較弱的醋酸。可在真空下將溶劑及釋放出來的醋酸（或其他弱但具揮發性的羧酸）移除。因此，將混合物溶液冷凍乾燥以移除水及較弱的酸而形成理想的鹽類。若生物活性物質在低pH環境下不安定，則可透過極低濃度的酸的大量透析來製備生物活性物質之醫藥上可接受的鹽類。

本發明之聚合物組成物的生物活性物質含量範圍為0.01至40重量%。一般來說，最佳藥物用量取決於期望的釋放時間以及生物活性物質的藥效。對於藥效較弱且釋放時間較長的生物活性物質而言，顯然可能需要較高的用量。

用語「有機溶劑」意欲包含任何一種能溶解乳酸類聚合物的有機溶劑。可用於本發明之聚合物組成物的典型溶劑包括水、甲醇、乙醇、二甲亞碸（DMSO）、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二氧陸圜、四氫呋喃（THF）、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、低烷基醚（例如乙醚及甲基乙基醚）、已烷、環已烷、苯、丙酮、乙酸乙酯及類似物。碳酸與芳基醇之酯，例如苯甲酸苄酯；C4至C10烷基醇；C2至C6烷酸C1至C6烷酯；碳酸與烷基醇之酯，例如碳酸丙烯酯、碳酸伸乙酯及碳酸二甲酯、單、雙、三羧酸的烷基酯，例如2-乙氧基乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、葡糖酸二乙酯（diethyl glutonate）、檸檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、甘油三丁酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯；烷酮，例如丁酮；以及其他羰基、醚、羧酸酯、醯胺與含羥基液體有機化合物，其於水中具有部分溶解度。就生物相容性及醫藥上可接受性而言，碳酸丙烯酯、乙酸乙酯、檸檬酸三乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及甘油三乙酸酯為較佳者。如何在特定系統中選擇適合的溶劑可由本領域具有通常知識者參見本文後知悉。

本發明之有機溶劑較佳係具有生物相容性及醫藥上可接受性。用語「生物相容」代表該有機溶劑從組成物分散或擴散時不會造成嚴重組織刺激或植入處周遭壞死。用語「醫藥上可接受」代表該有機溶劑可用於藥品中以治療有需要的人類或動物。

本發明之有機溶劑可互溶或可分散於水性流體或體液內。用語「可分散」代表該溶劑可部分溶解或互溶於水中。單一溶劑或溶劑的混合物於水中的可溶性或互溶性可大於0.1重量%。優選地，該溶劑於水中的可溶性或互溶性大於3重量%。更優選地，該溶劑於水中的可溶性或互溶性大於7重量%。適合的有機溶劑應該可以擴散至體液內，而使液體組成物凝聚或凝固。可使用單一種該溶劑及/或該溶劑的混合物。可利用簡單的實驗來判斷溶劑是否合適。

醫藥上可接受的有機溶劑之實例包括但不限於N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）、2-吡咯啶酮、甲氧基聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、聚乙二醇酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丁酮、二甲基甲醯胺（DMF）、二甲亞碸（DMSO）、二甲基乙醯胺（DMAC）、四氫呋喃（THF）、己內醯胺、甲基癸基亞碸、苯甲醇、苯甲酸苄酯、苯甲酸乙酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油三丁酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、甘油三乙酯、磷酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、酒石酸二乙酯、乳酸乙酯、碳酸丙烯酯、碳酸伸乙酯、丁內酯及1-十二基氮雜環-庚-2-酮以及其組合。較佳的有機溶劑包括N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基乙醯胺（DMAC）、乳酸乙酯、四氫呋喃聚乙二醇醚、甘油縮甲醛、苯甲醇、苯甲酸苄酯、甲氧基聚乙二醇、烷氧基聚乙二醇、聚乙二醇酯以及亞異丙二醇。

生物可降解聚合物在各種有機溶劑中的溶解度會因為聚合物的特性及其對於溶劑的相容性而有所不同。因此，同樣的聚合物在不同溶劑中的溶解情形不會相同。舉例而言，PLGA在N-甲基-2-吡咯啶酮（NMP）中的溶解度遠高於在甘油三乙酸酯中。然而，當PLGA的NMP溶液接觸到水溶液時，NMP因為水互溶性很高所以會很快散逸而形成固體聚合物基質。溶劑的高擴散速率可能會讓固體植入劑很快形成，然而，卻也會導致較高的初始突釋。當PLGA的甘油三乙酸酯溶液接觸到水溶液時，甘油三乙酸酯因為水互溶性較低所以會緩慢散逸。溶劑的低擴散速率可能需要較長的時間讓黏性液體轉變成固體基質。應該會有溶劑擴散且聚合物凝聚而包覆胜肽物質的最佳平衡。因此，將不同溶劑結合以獲得理想的傳遞系統是有利的。可將與水互溶性較高及較低的溶劑結合以改善聚合物的溶解度、調整組成物的黏度、使擴散速率最佳化並減少初始突釋。

本發明的聚合物組成物通常包含10重量%至99重量%的有機溶劑。本發明聚合物組成物的黏度取決於聚合物的分子量及使用的有機溶劑。組成物中聚合物的濃度較佳係小於70重量%。

「聚合物」是一種大分子或巨分子，其係由許多重複次單元所組成。聚合物的範圍可從熟知的合成塑膠（例如聚苯乙烯）到天然的生物聚合物（例如DNA及蛋白質，其為生物結構與功能的基礎）。天然和合成聚合物都是由許多小分子（又稱為單體）藉由聚合反應而形成。聚合反應是指將許多小分子或單體結合成為共價鍵結之鏈或網的過程。聚合物的大分子質量相對於小分子化合物提供了獨特的物理性質，包括韌性、黏彈性以及形成玻璃和半晶質結構而非晶體的趨勢。

用語「生物可降解」係指材料逐漸發生原位分解、溶解、水解及/或腐蝕。一般而言，本文的「生物可降解聚合物」是指主要可經由水解及/或酵素分解而可原位水解及/或生物腐蝕的聚合物。

用語「生物可降解聚合物」於本文中係包括任何一種可於體內使用的生物相容性及/或生物可降解之合成及天然聚合物。一般而言，本發明的生物可降解聚合物可為線型聚合物或分枝或星狀聚合物，或是線型聚合物及分枝及/或星狀聚合物的混合物。本發明之生物可降解聚合物較佳為乳酸類聚合物。於本文中，「乳酸類聚合物」是指含有乳酸鹽或酯的聚合物。用語「乳酸鹽或酯」於本文中係指乳酸或其鹽（乳酸鹽），其係作為製備乳酸類聚合物之試劑，或指經由酯鍵併入乳酸類聚合物分子鏈中之殘基的部分。在描述用於製備乳酸類聚合物之單體時，用語「乳酸鹽或酯」於本文中亦指乳酸（乳交酯）的環狀二聚酯。乳交酯單體是由乳酸（2-羥丙酸）製成的天然可再生化合物。乳酸的產物乳交酯具有兩種立體異構態（L(+)乳酸及D(-)乳酸），且以三種立體異構態存在：L-乳交酯、D-乳交酯及內消旋型乳交酯。

乳交酯係經由兩步驟合成：先進行乳酸寡聚化，之後再進行環化。若原來的酸為L-乳酸，則產生L-乳交酯；若原來的酸為D-乳酸，則產生D-乳交酯。內消旋型乳交酯則是由L-乳酸及D-乳酸的組合物製得。乳交酯經由聚合反應成為PLA必須採用有效率的純化步驟以得到正確的純度（Savioli Lopes M., Jardini A., Maciel Filho R., 2014, Synthesis and characterizations of poly (lactic acid) by ringopening polymerization for biomedical applications, Chemical Engineering Transactions, 38, 331-336 DOI: 10.3303/CET1438056）。

應了解的是，當提到用語「乳酸」、「乳酸鹽」、「乳酸酯」或「乳交酯」時，其均涵蓋化合物的所有及任一種對掌形式。因此，「乳酸」包括(R)-乳酸及(S)-乳酸或D-乳酸、L-乳酸、D,L-乳酸或其任一種組合；「乳交酯」包括D-乳交酯、D,L-乳交酯、L,D-乳交酯、L-乳交酯、(R,R)-乳交酯、(S,S)-乳交酯及內消旋型乳交酯或其任一種組合。

乳酸類聚合物包含任一種含有乳酸鹽或酯、乳酸或乳交酯單體的聚合物/共聚物。可利用聚縮合反應（PC）、開環聚合反應（ROP）及其他方法（鏈伸長、接枝）來製備乳酸類聚合物。不同種類的聚合物和共聚物可利用ROP由D,L-乳交酯、L-乳交酯、D-乳交酯、乙交酯（GA）、ε-己內酯（CL）、碳酸三乙酯（TMC）、1,5-二氧雜庚-2-酮（DXO）及其他環族類似物製得。

本發明之乳酸類聚合物包括乳酸或乳交酯單體的均聚物（聚乳酸或聚乳交酯，PLA），以及乳酸（或乳交酯）與其他單體（例如甘醇酸（或乙交酯））的共聚物（聚乳酸-甘醇酸共聚物，PLG或PLGA，及其類似物）。乳酸類聚合物可具有相同端基，即所有端基均相同，例如酯或羥基或羧酸。乳酸類聚合物可具有酯、羥基及/或羧酸之混合端基。乳酸類聚合物可具有包含端羥基之二醇核心，例如美國專利8,470,359之實例所揭示者。相同地，乳酸類聚合物也可具有包含端羥基之三醇或多元醇核心，例如葡萄糖。乳酸類聚合物可具有一個端基為酯，而另一端具有羥基或羧酸基。乳酸類聚合物也可具有一端羥基，而另一端具有羧酸或酯，反之亦然。

本發明之乳酸類聚合物的重量平均分子量通常為5,000至50,000。本發明之乳酸類聚合物可為市售產品或由已知方法製備而得的聚合物。舉例而言，已知的聚合方法包括乳酸的縮合聚合反應及與其他單體（例如甘醇酸）之共聚合反應、利用催化劑（例如路易斯酸或金屬鹽，如二乙鋅、三乙鋁、辛酸亞錫）進行乳交酯之開環聚合反應，以及與其他環狀單體（例如乙交酯）之共聚合反應；於羧基被保護的羥基羧酸衍生物進一步存在下進行乳交酯的開環聚合反應（例如國際專利申請案公開WO00/35990）；乳交酯之開環聚合反應，其中在加熱條件下將催化劑添加至乳交酯以引發開環聚合反應（例如J. Med. Chem., 16, 897 (1973)）；以及乳交酯與乙交酯及/或其他單體之共聚合反應的其他方法。

聚合反應可藉由塊狀聚合來進行，其中將乳交酯與其他共聚單體熔化，或藉由溶液聚合來進行，其中將乳交酯與其他共聚單體溶解於適合的溶劑中。溶液聚合反應中用來溶解乳交酯的溶劑包括但不限於芳族烴（例如苯、甲苯、二甲苯及類似物）、十氫萘、二甲基甲醯胺及類似物。

聚合物分子量會決定許多物性，因此非常重要。一些例子包括由液體過渡至蠟至橡膠至固體的溫度，以及機械性質，例如剛性、強度、黏彈性、韌性及黏性。針對特定的用途選擇具有適當分子量的適當聚合物是很重要的。

用語「重量平均分子量，Mw」及「數目平均分子量，Mn」對於本領域具有通常知識者是已知的（參見http://www.chem.agilent.com/Library/ technicaloverviews/Public/5990-7890EN.pdf）。用語「多分散性指數，PDI」於本文中係定義為聚合物的重量平均分子量除以聚合物的數目平均分子量（PDI = Mw/Mn）。已知多分散性指數可用於描述聚合物的分子量分布。PDI代表著聚合物的均勻性。各分子具有大致相同之分子量的聚合物被稱為單分散聚合物。對於這些分子而言，MW = MN，因此PDI為1。分子之分子量範圍較大的聚合物被稱為多分散聚合物。對於這些聚合物而言，MW ＞ MN，因此其PDI大於1。PDI越高，則聚合物之分子量分布越廣。本發明之乳酸類聚合物的PDI應小於2.5，較佳小於2.0，更佳小於1.8。

可對本發明之乳酸類聚合物進行再沉澱。可將約10至40重量%的乳酸類聚合物（重量平均分子量為5,000至50,000）添加至可將其溶解的溶劑中。溶劑可包括例如氯仿、二氯甲烷、甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、四氫呋喃、丙酮、乙腈、N-甲基-2-吡咯啶酮、DMSO及N,N-二甲基甲醯胺。之後可將含有本發明之乳酸類聚合物的有機溶液沉澱至反溶劑，其中本發明之乳酸類聚合物不溶於該反溶劑。反溶劑包括但不限於醇類（如甲醇及乙醇）、短鏈醚類（如乙醚）、脂族烴（如己烷）和水。乳酸類聚合物的單體及小寡聚物仍可溶於反溶劑中，因此會留在溶液中而不會沉澱。

可使乳酸類聚合物沉澱之反溶劑用量通常為乳酸類聚合物溶液的溶劑之0.1至10倍重量，較佳為0.2至5倍重量。舉例而言，若將20公克的本發明乳酸類聚合物溶解於100g的丙酮中，則將丙酮重量0.1至10倍的反溶劑（例如水）用於乳酸類聚合物溶液中以沉澱聚合物。

沉澱程序可由以下方法之一進行：1) 將溶於有機溶劑的乳酸類聚合物溶液一次性加入反溶劑中；2) 將乳酸類聚合物溶液逐滴加入反溶劑中；3) 將反溶劑一次性加入乳酸類聚合物溶液中；4) 將反溶劑逐滴加入乳酸類聚合物溶液中，以及類似作法。

本發明之乳酸類聚合物可利用超臨界流體萃取法（SFE）進行純化。SFE是一種使用超臨界流體作為萃取溶劑而將一成分（萃取劑）從另一成分（基質）分離的方法。通常是從固體基質進行萃取，但也可從液體進行萃取。SFE利用超臨界狀態的流體，其係由特定流體組成物的壓力及溫度界定。每一種流體材料都有被稱為「臨界點」的壓力及溫度之特性組合，且一旦超出這些參數值，則流體將呈現超臨界態。用於超臨界流體萃取的流體或溶劑可為單一化合物或為化合物之混合物。流體成分對本領域具有通常知識者而言是已知且可輕易取得的，以選擇適合的溶劑及共溶劑來純化本發明之乳酸類聚合物。

本發明之乳酸類聚合物也包括嵌段共聚物，例如A-B-A嵌段共聚物、B-A-B嵌段共聚物及/或A-B嵌段共聚物及/或分枝共聚物。在較佳的嵌段共聚物中，A嵌段包括乳酸類聚合物，而B嵌段包括選自聚乙交酯、聚乳酸-甘醇酸共聚物、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己內酯、聚酯醯胺、聚(ε-己內酯)、聚(羥丁酸)、及其摻合物與共聚物之聚合物。B嵌段也可為聚乙二醇或單官能衍生化聚乙二醇，例如甲氧基聚乙二醇。某些這類組合可形成可接受的熱可逆性凝膠。

根據本發明，用於控釋藥物傳遞的聚合物組成物為親核性藥物與聚合物溶於溶劑中的均勻溶液。本文所述之雜質或生物活性物質相關物質為生物活性物質與乳酸類聚合物單元體（例如乳酸、乳酸鹽或酯、乳交酯單體及寡聚物）的加成物。若使用親核性生物活性物質及聚合物之均勻溶液，則雜質問題更為常見。在溶液中，親核性生物活性物質與聚合物一起形成有利的條件，讓生物活性物質與聚合物/寡聚物/單體因為生物活性物質與聚合物/寡聚物/單體間的緊密接觸而可進行交互作用/反應。

生物活性物質相關物質可利用HPLC分析進行偵測。如美國專利8,343,513所載（第43及44欄、表35及圖16），在利用溶劑萃取法製備的PLGA（RG503H）微球中，以HPLC及HPLC-MS偵測到4種亮丙瑞林相關雜質。該等微球是從由醋酸亮丙瑞林、PLGA（RG503H）、二氯甲烷（DCM）及甲醇所組成的分散相製備而得。兩種溶劑都有毒性且不適合人體使用。在本發明一實施例中發現到，在醫藥上可接受的溶劑中，例如N-甲基吡咯啶酮（NMP）及二甲亞碸（DMSO），會產生比毒性溶劑（例如DCM）中更多的生物活性物質相關雜質。

經發現，美國專利8,343,513中利用HPLC及HPLC-MS偵測到的4種亮丙瑞林相關雜質全部都是因為亮丙瑞林的精胺酸殘基與聚合物片段進行反應而形成。在本發明一實施例中，當乳交酯單體與精胺酸或絲胺酸混合並溶解於醫藥上可接受的溶劑N-甲基吡咯啶酮（NMP）中時，令人意外的是，利用HPLC可觀察到相當不同的雜質型態。經發現，絲胺酸對於乳交酯單體的反應性比精胺酸更高。當醋酸亮丙瑞林與PLGA的NMP溶液混合時，HPLC偵測到兩種主要的亮丙瑞林相關雜質。將HPLC發現的亮丙瑞林相關物質以ESI-MS/MS進行分析，以獲得其片段離子分布。基於MS/MS資料，在₄ 絲胺酸有觀察到144 Da加成。由此可知，相較於亮丙瑞林的MS片段，這兩種雜質含有相同的MW且應被修飾在₄ 絲胺酸。這兩種雜質為亮丙瑞林之絲胺酸與乳交酯單體反應所形成的亮丙瑞林-乳交酯共軛體。兩個主要共軛體為[Pyr-His-Trp-(Ser-D-乳交酯)-Tyr-D-Leu- Leu-Arg-Pro-NHEt]及[Pyr-His-Trp-(Ser-L-乳交酯)-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt]（Pyr = L-焦麩胺醯基），且並未如美國專利8,343,513所述般被偵測到。這代表著乳交酯單體的存在對亮丙瑞林的安定性有不良影響。

更令人意外的是，在這些含有PLA的聚合物組成物中採用具有高酸值的低分子量聚合物（MW 11k，酸值12 mgKOH/g）並未防止這些雜質的形成及聚合物分子量減少。事實上，亮丙瑞林-乳交酯共軛體在酸值較高的配方中形成的更快。此外，若在這些聚合物組成物中採用酸值為5 mgKOH/g的聚乳酸-甘醇酸共聚物（PLGA 5050），可發現溶液中的乳交酯單體含量越高將會形成越多雜質。這些發現並無法從美國專利8,343,513的內容中預期。對比美國專利8,343,513的教示，寡聚物的存在並未減少反而增加了整體雜質的生成。

美國專利8,343,513進一步揭示為了減少雜質產生，必須使用具有高酸值之低分子量聚合物並使用大量的低pKa酸添加劑或寡聚物。此種酸性分散相並不適合人體腸胃外使用，因為低pH會造成組織刺激。在本發明另一實施例中，當具有過量甲磺酸之甲磺酸體抑素胜肽（鹽溶液之pH為2.4）溶解於外加有乳交酯單體的醫藥上可接受的溶劑時，會產生出乎意料的大量雜質，且該胜肽會極不安定。事實上，酸過量的溶液所產生的雜質比未過量者更多。

本發明出乎意料且無法預期地發現到，雜質的生成可藉由以下作法而減少或預防：(1) 使用低殘餘乳交酯單體含量的乳酸類聚合物；(2) 使用低可萃取寡聚物的乳酸類聚合物；(3) 使用低酸值的乳酸類聚合物；以及(4) 避免使用任何酸添加劑。

根據本發明，乳酸類聚合物的重量平均分子量為5,000至50,000、5,000至45,000、5,000至40,000、5,000至35,000、5,000至30,000、5,000至25,000、5,000至20,000、5,000至15,000、5,000至12,000、10,000至40,000、12,000至35,000或15,000至30,000道爾頓。

本發明之乳酸類聚合物的殘餘或未反應乳交酯含量係小於0.3%，較佳小於0.2%，更佳小於0.1%。

本發明之乳酸類聚合物中，MW小於5000的寡聚物部分係少於20重量%，較佳少於15重量%，較佳少於10重量%，最佳少於5重量%。本發明之乳酸類聚合物中，MW小於1000的寡聚物部分係少於5重量%，較佳少於3重量%，更佳少於2重量%，最佳少於1重量%。

本發明乳酸類聚合物的多分散性係從1.1至2.5。優選地，本發明乳酸類聚合物的多分散性為至少2.0或更低。更優選地，本發明乳酸類聚合物的多分散性為至少1.8或更低。

此外，乳酸類聚合物的「酸值」是另一個會影響雜質生成的重要特性。聚合物的酸值是中和一克聚合物中存在的酸所需的氫氧化鉀「毫克」量。具有酸端基的聚合物會有某些酸值。低分子量聚合物具有較多酸端基，且具有較高的酸值。聚合物中的可萃取寡聚物酸也會貢獻酸值。通常，對於具有酸端基的聚合物來說，酸值與分子量有關，更與數目平均分子量有關。本發明乳酸類聚合物的酸值為0至30 mgKOH/g。本發明乳酸類聚合物的酸值可小於20，較佳小於10，更佳小於3，最佳小於2。

本發明之醫藥組成物可含有5重量%至75重量%範圍的乳酸類聚合物。本發明醫藥組成物之黏度取決於聚合物分子量和所使用的有機溶劑。通常，若是使用相同溶劑，則聚合物的分子量和濃度越高，黏度就越大。優選地，組成物中聚合物的濃度係小於70重量%。

本發明中較佳係採用乳酸類聚合物，例如聚乳酸，以及乳酸與甘醇酸的共聚物（PLGA），包括聚(D,L-乳交酯-乙交酯)共聚物及聚(L-乳交酯-乙交酯)共聚物。此熱塑性聚酯中，乳酸對甘醇酸的單體比例介於約50:50至約100:0，且重量平均分子量介於約5,000至約50,000。生物可降解熱塑性聚酯可用本領域已知的方法製備，例如聚縮合及開環聚合反應（例如美國專利第4,443,340、5,242,910、5,310,865號，其全部併入本文作參考）。也可用本領域已知的方法對生物可降解聚合物進行純化，以移除殘餘單體與寡聚物，例如溶解及再沉澱聚合物（例如美國專利第4,810,775、5,585,460號，其全部併入本文作參考）。聚(DL-乳酸-甘醇酸)共聚物的末端基團可為羥基、羧基或酯，取決於聚合方法和端基修飾方式。適合的聚合物可包括單官能醇類或多元醇殘基。單官能醇類的例子有甲醇、乙醇或1-十二醇。多元醇可為二醇、三醇、四醇、五醇和六醇，包括乙二醇、1,6-己二醇、聚乙二醇、甘油、醣類、葡萄糖、蔗糖、還原醣，例如山梨醇，及類似物。許多適合的PLGA可從市場上取得，且特定組成的PLGA可根據先前技術輕易製備。

組成物中存在的生物可降解聚合物之種類、分子量及數量會影響生物活性物質從控釋植入劑釋放的時間長短。欲達成控釋植入劑的理想特性，組成物中存在的生物可降解聚合物之種類、分子量及數量的選擇可藉由簡單的實驗進行確認。

於本發明一較佳實施例中，聚合物組成物可用於調配甲磺酸亮丙瑞林的控釋傳遞系統。於此實施例中，乳酸類聚合物較佳為聚(D,L-乳交酯-乙交酯)共聚物，其於聚合物鏈中含有75%或更多的乳交酯、羥基末端基團及月桂酸酯末端；其可佔組成物重量的約30%至約65%；且其平均分子量可為約5,000至約50,000。

於本發明另一較佳實施例中，聚合物組成物可用於調配甲磺酸亮丙瑞林的控釋傳遞系統。於此實施例中，乳酸類聚合物較佳可為聚(DL-乳交酯-乙交酯)共聚物，其於聚合物鏈中含有75%或更多的乳交酯、兩個羥基末端基團；其可佔組成物重量的約30%至約65%；且其平均分子量可為約5,000至約50,000。

於本發明又一較佳實施例中，組成物之乳酸類生物可降解聚合物具有0.2%或更少的殘餘乳交酯含量，且可和甲磺酸亮丙瑞林一起調配。於此實施例中，生物可降解聚合物較佳可為聚乳酸-甘醇酸共聚物或100/0聚(DL-乳交酯)，且可包含或不含羧酸末端基團；其可佔組成物重量的約10%至約65%；且其平均分子量可為約5,000至約50,000。若以醫藥上可接受的有機溶劑（例如NMP）進行調配，經由絲胺酸位置所形成的亮丙瑞林-乳交酯共軛體少於5%，較佳少於2%，更佳少於1%，且最佳少於0.5%。

一方面，本發明提供一種安定化的可注射生物可降解聚合物組成物，可用於形成經濟、實用且有效的控釋傳遞系統，其包含：a) 生物活性物質或其鹽；b) 醫藥上可接受的有機溶劑；c) 乳酸類生物可降解均聚物或共聚物。本發明的生物活性物質或其鹽通常具有親核性，且可和乳交酯單體或乳酸類寡聚物反應以形成共價共軛體或加成物。優選地，聚合物組成物係可被注射，且可被包裝在套組內，此套組包含將該組成物充填至注射器內成為可隨時使用的組態之步驟。套組中的組成物在一段合理時間內均十分安定，較佳為至少一年，以於受控制的保存條件下達到適當的儲架期。此組成物較佳係注射至個體中以於原位形成植入劑，而治療有效量的生物活性物質可由此處釋放一段理想的較長時間。

本發明另一較佳實施例提供一種用於控釋藥物傳遞之可注射組成物的製造方法，包括：將一乳酸類聚合物與一醫藥上可接受的有機溶劑及一生物活性物質或其鹽結合，其中該乳酸類聚合物之重量平均分子量介於5,000及50,000道爾頓之間、酸值小於3 mgKOH/g、殘餘乳交酯單體小於約0.3重量%，該生物活性物質可與乳交酯單體反應而形成一共軛體，前提在於該組成物之製造過程中並未添加酸添加劑。其中，本文所定義的酸添加劑並非為存在於乳酸類聚合物中的酸或經由乳酸類聚合物降解所衍生的酸。酸添加劑是在乳酸類聚合物之外需要添加至組成物的材料。

一方面，乳酸類聚合物的酸值較佳小於2 mgKOH/g，更佳小於1 mgKOH/g。

另一方面，乳酸類聚合物中的殘餘乳交酯單體小於約0.3重量%，較佳小於0.2重量%，更佳小於0.1重量%。

再一方面，乳酸類聚合物中分子量為1000或更低的寡聚物之含量為2重量%或更少。 實例

以下實例說明本發明之組成物。此等實例並非限制本發明，而是用來教示如何製造有用的控釋藥物傳遞組成物。 實例1：醋酸亮丙瑞林之PLA聚合物溶液溶於NMP

製備並評估類似於美國專利6,565,874之實例6的配方。將重量平均分子量為14,000且殘餘乳交酯單體含量為3.2重量%的聚(DL-乳交酯)（100 DL 2E, Evonik）溶解於N-甲基吡咯啶酮（NMP）中，以獲得60重量%的聚合物溶液溶於NMP中。接著，將61.8mg的醋酸亮丙瑞林（99.5%純度）與690.3 mg的聚合物溶液結合並混合以得到一液體配方。將此配方儲存於37°C下一小時並以HPLC進行分析。

將約10-20 mg配方的一等分試樣加入1.5 mL離心管以進行分析。將3 mL之MeOH與7 mL之ACN的混合物（溶液A）取333 µL加入前述配方等分試樣，振盪試管以溶解聚合物。之後取667 µL安定性緩衝液（6 mL的三乙胺（TEA）與3 mL的磷酸加入1公升的水，pH為3.0）加入，採用Lab-Line Titer板式搖動器以速度設定值10將溶液混合10分鐘。添加0.5 mL的溶液至HPLC試樣瓶以分析樣品，以達到約1 mg/mL濃度的亮丙瑞林並進行量測。利用梯度逆相UPLC或HPLC系統確認亮丙瑞林的純度。將亮丙瑞林的峰面積與峰總數的峰面積比較並以百分比表示。 HPLC條件如下： 儀器：Shimadzu HPLC系統：雙幫浦、型號LC-10ADVP；可變波長UV偵測器、型號-SPD-M10AVP；自動取樣器、型號SIL-10ADVP 管柱：YMC ODS-A C-18 4.6x250 mm、5µ、120Å 移動相： A：0.05% TFA溶於水 B：0.05% TFA溶於乙腈 B：濃度24%（初始）→ 24%（2分鐘）→ 30%（35分鐘）→ 95%（37分鐘）→ 24%（38分鐘）→再平衡（40分鐘） 流速：1.0 mL/min 管柱溫度：40^o C 注射體積：10 μL 偵測：220 nm 操作時間：40分鐘

令人意外的是，在37^o C下1小時期間竟發現有大量雜質產生。

如圖1所示，亮丙瑞林的滯留時間為約15.03分鐘，而主要的亮丙瑞林相關雜質出現於亮丙瑞林峰的相對滯留時間（RRT）約1.40、1.46、1.50、1.52及1.55。以峰面積計算，超過約10.8%的亮丙瑞林相關雜質在37^o C下一小時內產生。如此大量的藥物相關雜質將明顯超出FDA及ICH規範中記載的質控限度。由這些類型的配方在這麼短時間內產生的大量亮丙瑞林相關雜質將對藥品的品質造成不良影響。 實例2：PLA聚合物於不同溶劑中調配的醋酸亮丙瑞林

利用醋酸亮丙瑞林（LAAce）之PLA（100 DL 2E，殘餘乳交酯單體含量為3.2重量%，Evonik）溶液（60% w/w）使用不同溶劑來製備配方，以測試亮丙瑞林相關雜質的形成。被測試的溶劑為N-甲基吡咯啶酮（NMP）、二氯甲烷（DCM）及二甲亞碸（DMSO）。表1列出配方的組成。 表1：醋酸亮丙瑞林之PLA-100DL2E配方採用不同溶劑

將配方混合並於37°C下保存於玻璃瓶中。在時間0取出樣品並利用HPLC分析，以量測亮丙瑞林純度。圖2至圖4顯示配方之亮丙瑞林的初始層析圖。

層析圖顯示在時間0（剛完成混合的時候），於亮丙瑞林的相對滯留時間（RRT）為1.46、1.49、1.52及1.55時即有某些亮丙瑞林相關雜質。在37°C下置放後，再將配方以HPLC分析亮丙瑞林。圖5至圖7顯示在37°C下1小時後分別採用NMP、DMSO及DCM之配方中的亮丙瑞林層析圖。

在亮丙瑞林峰RRT為約1.40、1.46、1.50、1.52及1.55時觀察到的亮丙瑞林相關雜質明顯多於時間0所觀察到的。這樣的結果顯示亮丙瑞林相關雜質在DMSO及NMP配方中形成的比在DCM配方中來的更快。DCM配方中亮丙瑞林相關雜質的形成在測試期間並無變化。此等結果說明了為何本申請案中所觀察到的雜質會與美國專利8,343,513所描述的不同。此外，DCM與水不互溶且並非用於注射的醫藥上可接受的溶劑。表2顯示以HPLC在配方中測得的亮丙瑞林純度。亮丙瑞林純度的減少與亮丙瑞林相關雜質的增加之間有明顯的相關性。 表2：採用PLA-100DL2E配合不同溶劑的亮丙瑞林之純度

因此，若存在醫藥上可接受的與水互溶溶劑（例如NMP及DMSO），亮丙瑞林將會出現大量雜質。 實例3：精胺酸及絲胺酸與D,L-乳交酯單體反應

美國專利8,343,513之圖16（管柱43至44）顯示在由RG503H聚合物之DCM溶液製得之微球中醋酸亮丙瑞林所產生的雜質結構。所有經確認之雜質均有聚合物和胜肽的精胺酸基團反應。於本發明中，經發現，乳交酯單體與胜肽的絲胺酸反應產生的共軛體是所生成的雜質中較多者，這是之前並未觀察到的。為了測試與乳交酯單體反應而得之亮丙瑞林共軛體的生成，將FMOC-ARG-OH或FMOC-SER-OH溶解於NMP中。將D,L-乳交酯單體加入此溶液中。振盪以充分混合溶液。將5 µL的溶液加入HPLC瓶中，其中含有0.5 mL乙腈及0.5 mL安定性緩衝液（0.6% TEA/0.3% H₃ PO₄ 於水中，pH=3.0）。將樣品以HPLC分析。將剩餘的溶液於玻璃瓶中保存在25°C下。於特定時間點取樣並進行UPLC分析。表3列出配方組成。 表3：絲胺酸及精胺酸配方組成

各配方在3小時及24小時的HPLC層析圖如所示。圖8顯示FMOC-SER-OH溶液置放3小時後的HPLC層析圖。

圖8顯示在與乳交酯單體一起置放3小時後有非常少量的雜質產生。主要的絲胺酸峰之滯留時間為22.5分鐘。在29.5及30.0分鐘時開始出現兩個雜質峰。圖9為25°C下1天的層析圖。

圖9顯示，在29.5及30.0分鐘時有因為d,l-乳交酯與絲胺酸反應而產生的雜質。這兩個峰是由絲胺酸與各單體（D-乳交酯及L-乳交酯）反應所產生。令人意外的是，此反應產生的大量雜質是在美國專利8,343,513中沒有發現的。圖10為FMOC-ARG-OH溶於NMP中在時間3小時的層析圖。

精胺酸峰在16.8分鐘。而雜質則是出現於20.0分鐘，並未觀察到雙雜質峰。圖11為相同樣品在25°C下1天後的層析圖。

在1天後，20.0分鐘時觀察到的雜質有所增加，如同25.5分鐘的雜質。精胺酸並未如絲胺酸般形成兩個峰。此外，整體的雜質生成仍少於絲胺酸所觀察到的情形，這代表若是在醫藥上可接受的與水互溶溶劑如NMP中，亮丙瑞林的絲胺酸對配方中的D,L-乳交酯單體更具反應性。 實例4：在NMP中對於不同酸值之PLA的亮丙瑞林安定性

美國專利8,343,513宣稱可利用外加的酸來安定化親核性化合物與有機溶劑及聚合物。本發明顯示，酸值較高的聚合物仍無法避免在與水互溶的有機溶劑中親核性化合物和聚合物之殘餘單體進行反應。聚合物的性質如表4所示。 表4：聚合物性質

將PLA聚合物如PLA1及PLA2溶解於NMP中以分別製得57.5%及60%的聚合物溶液。將醋酸亮丙瑞林（LAAce）（CSBio, #GF1122）與聚合物溶液混合而得到配方。表5列出配方組成。 表5：亮丙瑞林配方組成

將溶液均勻混合並保存於37°C。在特定時間點，以UPLC分析溶液的純度，並以GPC分析聚合物分子量。UPLC條件如下： 儀器：Shimadzu UPLC系統：雙幫浦、型號LC-30AD；可變波長UV偵測器、型號-SPD-M30A；自動取樣器、型號SIL-30AC 管柱：Acquity UPLC BEH C18管柱、130Å、1.7um、3mm x 150mm 移動相： A：安定性緩衝液（6 mL的三乙胺（TEA）及3 mL的磷酸加入1公升的水，pH調整至3.0） B：乙腈 B：濃度15%（初始）→ 24%（40分鐘）→ 24.9%（44分鐘）→ 70%（46分鐘）→ 70%（48.5分鐘）→ 15%（49分鐘）→再平衡（56分鐘） 流速：0.4 mL/min 管柱溫度：60^o C 注射體積：2 μL 偵測：220 nm 操作時間：56分鐘

表6列出使用此配方在特定時間點所觀察到的峰之相對滯留時間（RRT）。 表6：37°C下置放後的亮丙瑞林配方RRT

RRT為1.29及1.31的總雜質或乳交酯-亮丙瑞林共軛體隨著時間而增加。令人意外的是，總雜質或乳交酯-亮丙瑞林共軛體在酸值較高的配方中增加的較快。

以GPC分析聚合物分子量。表7列出分子量隨著時間的變化，以初始分子量之百分比表示。 表7：於37°C下置放後的聚合物分子量變化，以初始分子量之百分比表示

與美國專利8,343,513相反，酸值較高（PLA2）配方中的聚合物並不像酸值較低聚合物般安定。 實例5：包含不同數量D,L-乳交酯單體之PLGA溶液中的亮丙瑞林安定性

美國專利8,343,513宣稱可將酸值至少為5的聚合物及有機溶劑中分散相內的親核性化合物安定化。本發明顯示高酸值並未防止雜質與亮丙瑞林之乳交酯共軛體的形成。將PLGA聚合物PLGA5050（其含有不同數量的殘餘乳交酯單體）用於量測配方安定性的差異。表8列出此聚合物的性質。 表8：聚合物性質

將聚合物溶解於適量的NMP中以製備含有不同數量殘餘D,L-乳交酯的PLGA之50%聚合物溶液。

將醋酸亮丙瑞林（CSBio, #GF1122）混入聚合物溶液中以製備配方。表9列出配方組成。 表9：亮丙瑞林配方組成

將溶液均勻混合並保存於37°C。在特定時間點，以UPLC分析溶液的純度，並以GPC分析聚合物分子量。

表10列出使用此配方在特定時間點所觀察到的峰之相對滯留時間（RRT）。 表10：37°C下置放後的亮丙瑞林配方RRT *N.D.代表並未偵測

乳交酯-亮丙瑞林共軛體之RRT為1.297及1.312。可再次觀察到雜質隨著時間而增加，含有較多乳交酯單體的配方增加的較快。

以GPC分析聚合物分子量。

在不同時間點，兩種配方的MW並沒有明顯差異。 實例6：因亮丙瑞林產生的L-乳交酯單體雜質

為了證明雜質是否是因為與D,L-乳交酯單體反應而產生，將甲磺酸亮丙瑞林（LAMS）搭配L-乳交酯使用，以確認所形成的雜質是否只出現單一峰而非前述的雙重峰。

表11列出此溶液的組成。 表11：LAMS溶於含有L-乳交酯之NMP組成物

圖12顯示LAMS溶於含有10%L-乳交酯之NMP中3小時後於37°C下的層析圖。

圖12顯示原本觀察到的雙重峰現在則為單峰。雙重峰代表乳交酯的兩種異構物均進行反應。圖12確認了雜質確實是由乳交酯單體造成的，因為在相同RRT觀察到雜質，但若只使用乳交酯單體的其中一種異構物，則雜質僅出現單一峰。 實例7：亮丙瑞林配合不同濃度的D,L-乳交酯單體

將醋酸亮丙瑞林（LAAc）溶於NMP中搭配表12所列不同濃度的D,L-乳交酯以製備溶液，用以測試亮丙瑞林之安定性。 表12：醋酸亮丙瑞林配方及乳交酯組成物

將溶液均勻混合並保存於37°C。在特定時間點，將溶液一小等分試樣加入HPLC瓶中，並以HPLC分析溶液純度。表13顯示隨著時間經過這些配方的純度變化，其中乳交酯單體形成主要雜質。 表13：醋酸亮丙瑞林與乳交酯之NMP溶液在37°C下所得之HPLC峰面積百分比

表13顯示亮丙瑞林百分比隨著乳交酯含量增加而減少。在相對滯留時間（RRT）為1.083及1.086觀察到的雜質也隨著乳交酯含量增加而增加。在37°C下4小時期間，於不含乳交酯單體的樣品中並未觀察到共軛體形成。 實例8：乳交酯類聚合物的純化

將適量的乳交酯類聚合物PLA100DL2E（MW 14k，殘餘單體3.2%）溶解於定量的丙酮中以達到理想濃度的乳交酯類聚合物溶液。聚合物濃度範圍可為5重量%至50重量%。於本實例中，將約25 g的聚合物溶解於100 mL的丙酮中以於適當容器（例如燒杯）內形成澄清溶液。在此溶液攪拌期間，加入約100 mL的水以沉澱聚合物（方法1），或加入約40 mL的水以沉澱聚合物（方法2）。將上澄液倒出。重複此程序至多4次。在最後一次倒出後，將沉澱的聚合物於真空下冷凍並乾燥約48小時。以GPC分析最終聚合物，結果如表14。 表14：未純化及經純化乳交酯類聚合物的特性

水添加的越多，會沉澱更多的小寡聚物，且不會改變整體聚合物分子量。水添加的越少，會移除更多的小寡聚物並增加聚合物分子量且降低多分散性。 實例9：聚合物純化對於亮丙瑞林安定性之影響

利用實例8的聚合物製備聚合物溶液，並與亮丙瑞林混合以製成配方，用以比較經純化聚合物與未純化聚合物的安定性。採用經純化及未純化聚合物將8%醋酸亮丙瑞林混合至60%聚合物之NMP溶液中。將配方保存於37°C下，並以HPLC進行分析以量測亮丙瑞林安定性。表15顯示各配方在各時間點之亮丙瑞林安定性。 表15：不同純化狀態之聚合物配方中亮丙瑞林的安定性

表15顯示對聚合物進行純化會增加亮丙瑞林的安定性。未純化聚合物之亮丙瑞林在37°C下1小時後就有超過10%被降解，但經純化聚合物配方中的亮丙瑞林在1小時後仍接近於99%。在24小時後，純化2次及純化4次的聚合物配方存在些許不同，顯示仍存在些許單體而增加了降解速率。因此，越多純化步驟可移除越多的乳交酯單體，這會減少亮丙瑞林-乳交酯共軛體的形成並增加配方的安定性。就配方安定性而言，純化方法的差異很小。 實例10：經純化PLGA聚合物之LAMS安定性

將未純化聚合物與高度純化聚合物進行比較。純化方法如同實例8方法2，將聚合物溶解於丙酮中，之後將水加入丙酮/聚合物溶液以使其沉澱。對PLGA聚合物8515DLG2CE-P重複此方法至多三次以大幅降低乳交酯單體含量。表16顯示所測試聚合物之單體含量。 表16：PLA/PLGA具有之殘餘D,L-乳交酯含量

表16顯示PLGA 8515DLG2CE-P在每次純化後單體均有所減少。此等配方係根據表17由甲磺酸亮丙瑞林（LAMS）製得。 表17：LAMS/PLGA配方組成

將配方在37°C下保存於玻璃瓶中。在特定時間點，量測亮丙瑞林安定性，將D,L-乳交酯單體產生的雜質總和以HPLC層析圖之總AUC的百分比方式列表，如表18所示。 表18：表17之配方在37°C下乳交酯-亮丙瑞林雜質的總和(%)

表18顯示與單體有關的雜質峰和初始單體濃度之間存在直接相關性。藉由純化而降低單體濃度可大幅減少配方中的雜質。多次的純化步驟可進一步減少單體含量，且因此增加配方安定性。較佳係進行至少兩次純化步驟以降低殘餘單體含量，而大幅減少乳交酯亮丙瑞林共軛體的形成。 實例11：具有不同乳交酯單體含量之PLA配方中亮丙瑞林的雜質形成

使用LAAce與不同d,l-乳交酯數量的PLA製備配方，以測試亮丙瑞林的反應性。表19列出配方的組成。 表19：LAAce於57.5%PLA之NMP配方

將配方在37°C下保存於玻璃瓶中。在時間0取一樣品並以HPLC分析以量測亮丙瑞林純度。圖13至圖18顯示這些配方初始時亮丙瑞林的層析圖。

可觀察到，RRT為1.49及1.53的雜質隨著配方中d,l-乳交酯含量的增加而有顯著增加，即使是在剛完成混合後。於1小時、4小時及24小時後再次分析這些樣品。圖19至圖24為24小時的層析圖。

表20以HPLC峰面積的形式比較了配方在不同時間點下的亮丙瑞林純度。 表20：對於單體濃度不同的配方在不同時間下的LAAce純度

表21列出由d,l-乳交酯和亮丙瑞林之絲胺酸位置反應形成的兩種主要亮丙瑞林乳交酯共軛體之總和。 表21：具有不同單體濃度之配方的兩種乳交酯-亮丙瑞林雜質總和

這些表格顯示由乳交酯產生的雜質隨著時間而增加，且單體含量較高者增加較快，代表需要有配方中單體含量低的聚合物。 實例12：聚合物純化對配方安定性的影響

將約25g得自Durect的8515PLGA聚合物（MW 17k，殘餘乳交酯約0.15重量%）攪拌並溶解於玻璃燒杯內的約100 mL丙酮。一次添加1 mL的二次蒸餾水至溶液中。總共添加45 mL的水，而聚合物沉澱並在燒杯底部形成一層。將溶液倒出並再溶解於約100 mL的丙酮中。再次加入二次蒸餾水，每次1 mL，直到共添加45 mL。將沉澱物倒出並離心。用水沖洗沉澱物兩次，並進行冷凍及凍乾。經發現，經純化聚合物的分子量從17.9k稍微增加到18.3k。預期殘餘乳交酯單體含量可從約0.15重量%下降至小於0.03重量%。

將經純化及未純化聚合物以NMP混合，以製得57.5%聚合物之NMP溶液。將甲磺酸亮丙瑞林（LAMS）添加至各聚合物溶液以製備含有57.5%聚合物溶液的8% LAMS配方。將配方充填至購自Schott的1 mL長COC注射器，其具有購自West的4023/50灰色柱塞。接著將裝有配方的注射器以27 kGy的劑量進行電子束照射而滅菌。

於照射後，將配方保存於25°C，並量測配方的安定性。表22列出配方中的雜質以及絲胺酸位置形成的亮丙瑞林乳交酯共軛體（Leup-Serine-Lac）。 表22：具有純化或未純化8515PLGA之滅菌LAMS配方在25°C下的雜質形成

表22顯示，未純化聚合物出現了大量的共軛體，數量比配方中使用經純化聚合物者多出約8倍。

此外也量測分子量，如表23所示。 表23：使用經純化或未純化之8515PLGA的滅菌配方中的分子量安定性

隨著時間可發現兩配方之間分子量有細微差異。此外，兩配方之間在多分散性指數上並無差異。

此外也量測兩配方於PBS中37°C下進行體外釋放的情形，如圖25所示。

圖25顯示採用8515PLGA-P的配方的持續時間比採用8515PLGA的配方要長幾周。這是出乎意料之外的，因為兩配方中聚合物多分散性和分子量基本上相同。釋放差異可能是來自於聚合物中小寡聚物的去除。去除小寡聚物在此實例中讓聚合物降解變慢。這是無法預期的，且和先前技術的教示相反，即當「寡聚物酸併入聚合物-藥物溶液中時，其可顯著減少或排除聚合物分子量的減少」（參見美國專利8,343,513第3欄第44至48行。）

對於某些治療劑（例如GnRH促效劑類似物）而言，高初始釋放可能是有利的。GnRH促效劑打斷GnRH受體的正常脈動刺激並將GnRH受體去敏化，其間接向下調控促性腺素促黃體激素（LH）及促濾泡素（FSH）的分泌，導致低性腺功能症以及兩種性別中雌二醇與睾固酮濃度的顯著減少。初始治療需要較高劑量的GnRH促效劑來抑制睾固酮濃度。一旦睾固酮被抑制低於血清去勢濃度（＜0.5ng/mL），則只需要極低劑量的GnRH促效劑來維持此去勢濃度。因此，GnRH促效劑同時有較高的初始突釋以及較長的傳遞期間是有好處的。

無

圖1為醋酸亮丙瑞林於60%PLA-100DL2E之NMP溶液在37°C下一小時後的層析圖。

圖2為LAAce 60% PLA-100DL2E溶於NMP中在時間0的層析圖。

圖3為LAAce 60% PLA-100DL2E溶於DCM中在時間0的層析圖。

圖4為LAAce 60% PLA-100DL2E溶於DMSO中在時間0的層析圖。

圖5為LAAce 60% PLA-100DL2E溶於NMP中在37°C下1小時後的層析圖。

圖6為LAAce 60% PLA-100DL2E溶於DMSO中在37°C下1小時後的層析圖。

圖7為LAAce 60% PLA-100DL2E溶於DCM中在37°C下1小時後的層析圖。

圖8為FMOC-SER-OH溶於含有25% D,L-乳交酯之NMP中在25°C下3小時後的層析圖。

圖9為FMOC-SER-OH溶於含有25% D,L-乳交酯之NMP中在25°C下1天後的層析圖。

圖10為FMOC-ARG-OH溶於含有25% D,L-乳交酯之NMP中在25°C下3小時後的層析圖。

圖11為FMOC-ARG-OH溶於含有25% D,L-乳交酯之NMP中在25°C下1天後的層析圖。

圖12為LAMS溶於含有10% L-乳交酯之NMP中的層析圖，其顯示由單體產生的雜質。

圖13為 LAAce 57.5%PLA-0.1溶於NMP中的層析圖。

圖14為LAAce 57.5%PLA-0.2溶於NMP中的層析圖。

圖15為LAAce 57.5%PLA-0.3溶於NMP中的層析圖。

圖16為LAAce 57.5%PLA-0.5溶於NMP中的層析圖。

圖17為LAAce 57.5%PLA-1.0溶於NMP中的層析圖。

圖18為LAAce 57.5%PLA-3.0溶於NMP中的層析圖。

圖19為LAAce 57.5%PLA-0.1溶於NMP中在37°C下24小時後的層析圖。

圖20為LAAce 57.5%PLA-0.2溶於NMP中在37°C下24小時後的層析圖。

圖21為LAAce 57.5%PLA-0.3溶於NMP中在37°C下24小時後的層析圖。

圖22為LAAce 57.5%PLA-0.5溶於NMP中在37°C下24小時後的層析圖。

圖23為LAAce 57.5%PLA-1.0溶於NMP中在37°C下24小時後的層析圖。

圖24為LAAce 57.5%PLA-3.0溶於NMP中在37°C下24小時後的層析圖。

圖25顯示LAMS從含有純化或未純化聚合物之配方中進行體外釋放的情形。

Claims (22)

1. 一種製造用於控釋藥物傳遞之可注射組成物之方法，包括：將一乳酸類聚合物與一醫藥上可接受的有機溶劑及一生物活性物質或其鹽結合，其中該乳酸類聚合物之重量平均分子量介於5,000及50,000道爾頓之間、酸值小於3 mgKOH/g、殘餘乳交酯單體含量小於約0.3重量%，該生物活性物質之分子結構內含有一胺基酸絲胺酸可與乳交酯單體反應而形成一共軛體，前提在於該組成物之製造過程中並未添加酸添加劑。
2. 如請求項1所述之方法，其中該乳酸類聚合物內之乳交酯為D-乳交酯、D,L-乳交酯、L,D-乳交酯、L-乳交酯、(R,R)-乳交酯、(S,S)-乳交酯及內消旋型乳交酯或其任一種組合。
3. 如請求項1所述之方法，其中該乳酸類聚合物之殘餘乳交酯單體含量小於約0.2重量%。
4. 如請求項1所述之方法，其中該乳酸類聚合物之殘餘乳交酯單體含量小於約0.1重量%。
5. 如請求項1所述之方法，其中該乳酸類聚合物之酸值小於2 mgKOH/g。
6. 如請求項1所述之方法，其中該乳酸類聚合物為聚乳酸或聚乳交酯（PLA）。
7. 如請求項1所述之方法，其中該乳酸類聚合物為聚乳酸-甘醇酸共聚物（PLGA），其乳交酯/乙交酯之比例為50/50至100/0。
8. 如請求項1所述之方法，其中該生物活性物質係選自於由促黃體激素釋放激素（LHRH）、LHRH類似物、促效劑及拮抗劑或其鹽所組成之群組。
9. 如請求項1所述之方法，其中該生物活性物質為亮丙瑞林（leuprolide）或其鹽。
10. 如請求項1所述之方法，其中該醫藥上可接受的有機溶劑係選自於N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、四氫呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）、甲氧基聚乙二醇350、聚乙二醇酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、苯甲酸乙酯、檸檬酸之酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯及其混合物之群組。
11. 如請求項1所述之方法，其中該醫藥上可接受的有機溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮。
12. 一種用於控釋藥物傳遞之可注射組成物，包括： a. 一乳酸類聚合物，其重量平均分子量介於5,000及50,000道爾頓之間、酸值小於3 mgKOH/g、殘餘乳交酯單體含量小於約0.3重量%； b. 一醫藥上可接受的有機溶劑；以及 c. 一生物活性物質或其鹽，其分子結構內含有一胺基酸絲胺酸可與乳交酯單體反應而形成一共軛體， 前提在於該組成物製造過程中並未添加酸添加劑，且該組成物減少該共軛體之形成。
13. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該乳酸類聚合物內之乳交酯為D-乳交酯、D,L-乳交酯、L,D-乳交酯、L-乳交酯、(R,R)-乳交酯、(S,S)-乳交酯及內消旋型乳交酯或其任一種組合。
14. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該乳酸類聚合物之酸值小於2 mgKOH/g。
15. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該乳酸類聚合物之殘餘乳交酯單體含量小於約0.2重量%。
16. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該乳酸類聚合物之殘餘乳交酯單體含量小於約0.1重量%。
17. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該乳酸類聚合物為聚乳酸或聚乳交酯（PLA）。
18. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該乳酸類聚合物為聚乳酸-甘醇酸共聚物（PLGA），其乳交酯/乙交酯之比例為50/50至100/0。
19. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該生物活性物質係選自於由促黃體激素釋放激素（LHRH）、LHRH類似物、促效劑及拮抗劑或其鹽所組成之群組。
20. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該生物活性物質為亮丙瑞林（leuprolide）或其鹽。
21. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該醫藥上可接受的有機溶劑係選自於N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、四氫呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）、甲氧基聚乙二醇350、聚乙二醇酯、苯甲酸苄酯、苯甲醇、苯甲酸乙酯、檸檬酸之酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三乙酯及其混合物之群組。
22. 如請求項12所述之可注射組成物，其中該醫藥上可接受的有機溶劑為N-甲基-2-吡咯啶酮。