CN111372969A - 组合物 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种生物可吸收的聚酯，其中聚酯的金属含量为＞0ppm且＜40ppm，一种包含此类聚酯的控释药物组合物，以及用于注射控释药物组合物的试剂盒。本文还提供了纯化具有金属含量＞0ppm的生物可吸收聚酯的方法，其包括以下步骤：i)将聚酯溶解在有机溶剂中以形成聚酯‑溶剂溶液，其中有机溶剂包含至少一种选自氧、氮、硫和磷的杂原子；ii)通过将聚酯‑溶剂溶液与有机非溶剂混合而从聚酯‑溶剂溶液中沉淀出聚酯，所述非溶剂为醇；和(iii)将沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离，得到纯化的聚酯。

Description

组合物

发明领域

本发明涉及生物可吸收的聚酯，它们的纯化方法以及包含这种聚酯的药物组合物，优选原位形成的植入物组合物。

发明背景

控释药物组合物是已知的，并且应理解为被设计为在指定的时间段(并且有时是特别长的时间段)内维持治疗剂量的活性药物成分(API)的组合物。生物可吸收的聚酯——被理解为是在体内降解的聚酯——可用于一系列控释药物组合物中。生物可吸收的聚酯通过将其酯主链水解为无毒产品而在体内降解。这样的聚酯可以通过各种不同的聚合方法来制备，并且这样的方法常常利用金属催化剂。聚合之后，生物可吸收的聚酯可以被纯化，然后再包含在控释组合物中。例如，US 6 461 631公开了一种纯化方法，其中将聚酯溶解在二氯甲烷(DCM)中，然后在甲醇中沉淀。生物可吸收的聚酯的实例包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)和聚(丙交酯-共-乙交酯-己内酯)，所有这些均可以通过开环聚合来制备。

控释药物组合物可具有很多的优点。例如，通过在最佳时间段内维持API的治疗剂量，可以降低剂量频率并且可以改善药物功效。然而，实现API的控释可能是成问题的，存在与现有的控释药物组合物相关的许多问题。理想地，从控释药物组合物中释放的药物的初始量相当于治疗剂量，然后该剂量由控释药物组合物维持。然而，与现有的控释组合物相关的一个问题是在给予组合物后的一段过度长的时间内，没有(或没有可观的)药物释放(该时间段称为“滞后时间”)。另一个问题是药物从组合物中以过高的初始爆发的方式释放，也称为“爆发效应”。这种最初的过度释放会导致许多不良的药物相关副作用。另一个问题是，在最初的爆发式释放后，释放速率迅速下降，而不是以所需治疗剂量的药物持续稳定释放。

现有的控释药物组合物的实例是包括聚合物微粒作为药物载体的那些。这样的聚合物微粒是封装药物分子的基本上呈球形的微粒(也称为微球)。聚合物微粒通常包含生物可吸收的聚酯。聚合物微粒可以在体内保护不稳定的药物，在较长的时间内释放药物，并实现更有针对性的靶向药物递送，从而使不希望的全身作用最小化。然而，现有的聚合物微粒制剂通常具有高的初始爆发效应、长的滞后时间，因此不能维持稳定的药物释放。

现有的控释药物组合物的其他实例是用于在原位形成植入物的那些。所述现有技术的药物递送系统中的一种是Atrigel系统，其包括生物可吸收的聚酯，并且可以用于肠胃外和特定部位的药物递送(Pandya.Y.等，国际生物制药杂志(International Journal ofBiopharmaceutics)2014；5(3):208-213.)。在Atrigel药物递送系统中，聚合物成分和API被溶解在生物相容性溶剂中。然后通过注射给予该聚合物和API的溶液，随后在与含水的体液接触后于体内固化并形成固体植入物。这种原位形成的植入物可导致靶向药物递送至特定区域并实现一定水平的持续释放。然而，诸如此类的药物递送系统仍然具有高的初始爆发效应。WO2014001904中公开了另一种爆发效应可得到改善的包含生物可吸收聚酯的原位形成植入物，其中通过皮下注射给予原位形成植入物。

发明内容

在第一方面，本发明提供了一种生物可吸收的聚酯，其中所述聚酯的金属含量为＞0ppm且＜40ppm。

在第二方面，本发明提供了一种控释药物组合物，其包含至少一种活性药物成分和至少一种根据本发明的第一方面的聚酯。

在第三方面，本发明提供了一种纯化具有金属含量＞0ppm的生物可吸收聚酯的方法，该方法包括以下步骤：

i)将所述聚酯溶解在有机溶剂中以形成聚酯-溶剂溶液，其中所述有机溶剂包括至少一种选自氧、氮、硫和磷的杂原子；

ii)通过将聚酯-溶剂溶液与有机非溶剂混合而从聚酯-溶剂溶液中沉淀出聚酯，所述非溶剂是醇；和

iii)将沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离，得到纯化的聚酯。

在第四方面，本发明提供了形成控释药物组合物、优选原位形成植入物组合物的方法，该方法包括通过根据第三方面的方法，纯化具有金属含量＞0ppm的生物可吸收聚酯，并且将纯化的聚酯与至少一种活性药物成分混合以形成控释组合物。

在第五方面，本发明提供了可通过第三方面的方法而获得的生物可吸收聚酯，其中所述聚酯的金属含量为＞0ppm且＜40ppm。

在第六方面，本发明提供了控释药物组合物，其包含至少一种活性药物成分和至少一种根据第四方面的聚酯。

在第七方面，本发明提供了用于向受试者注射控释药物组合物的试剂盒，所述试剂盒包括第一容器和第二容器，所述第一容器包含至少一个根据第一或第五方面的生物可吸收性聚酯，以及生物相容性溶剂；所述第二容器包含至少一种活性药物成分；还有一个针头，其能够附接到第一或第二容器中的至少一个。

令人惊奇地发现，在与现有技术相比具有降低的金属含量的聚酯，在其包含于药物组合物中的时候，实现了控制释放的改进。当在聚酯的形成过程中使用金属催化剂时，残余的金属催化剂在形成聚酯后，仍然残留在聚酯中。在现有技术中，通过在生物可吸收聚酯的商业生产过程中使用了一定量的金属催化剂，残留在聚酯中的残余金属催化剂通常大于40ppm。不希望受理论的束缚，我们认为残余的金属催化剂将会引发聚酯以及药物制剂的API的降解，其中该聚酯/API的降解对于最终控释制剂的释放曲线具有不利的影响。我们认为，在将这些聚酯包含在控释药物组合物中时，本文公开的具有特别低的金属催化剂含量的聚酯，提供了减小的爆发效应，缩短的滞后时间，改善的API稳定性，从而延长了持续且稳定的释放。通常可以将控释药物组合物施用于人，但是也可以施用于动物界的其他成员，例如其他哺乳动物、鱼、鸟或爬行动物。

本文公开的具有特别低的金属含量的聚酯通过新的纯化方法来实现。本文公开的方法适用于在纯化之前为非零的金属含量(即，金属含量＞0ppm)的聚酯，例如在聚酯的形成过程中已使用金属催化剂的时候。在本文公开的方法的步骤i)中，将聚酯溶解于有机溶剂中，其中有机溶剂包含至少一种选自氧、氮、硫和磷的杂原子。不希望受理论的束缚，认为这种有机溶剂的杂原子与聚酯中存在的金属配位。据认为，与聚酯与金属之间的相互作用相比，这种配位允许有机溶剂与金属之间形成更强的相互作用，从而在沉淀步骤(步骤ii)和分离步骤(步骤iii)期间，使金属与聚酯分离。与现有技术的纯化方法相比，这使得金属含量大大减少。

优选实施方案的描述

如本文所用，术语“生物可吸收的聚酯”是指聚酯在体内降解的能力，使得其能够通过细胞活性和/或溶解在生物系统(例如在人体中)中而除去。

如本文所用，术语“聚酯”采用本领域的常规定义，因此是指其聚合物主链包含多个酯官能团的聚合物。如本文所用，术语“聚合物”采用本领域的常规定义，因此是指由一种或多种单体的聚合形成的均聚物或共聚物。所以，该术语涵盖立体聚合物、线性聚合物、支化聚合物(包括星形聚合物，其由连接至中心核的三个或更多的线性聚合物组成)、交联和未交联的聚合物。优选地，聚酯是共聚物。

如本文所用，术语“均聚物”采用本领域的常规定义，因此是指其聚合物链包含一种类型的单体的聚合物。如本文所用，术语“共聚物”采用其在本领域中的通常定义，因此是指其聚合物链包含两种或更多种不同类型的单体的聚合物。因此，本领域技术人员将理解，术语“共聚物”涵盖包括三种不同类型的单体的聚合物(在本领域中有时可具体地称为“三元共聚物”)。术语“嵌段共聚物”采用本领域的常规定义，因此是指其聚合物链包含两个或更多个单体嵌段的共聚物。每个嵌段由特定的单体类型组成，其中存在至少两个嵌段包含彼此不同的单体类型。二嵌段共聚物、三嵌段共聚物和四嵌段共聚物，分别是指分别具有两个、三个和四个单体嵌段的共聚物。

如本文所用，术语“单体”采用其在本领域中的常规定义，因此是指可以化学键合至另一单体以形成聚合物的分子化合物。形成本文公开的聚酯聚合物的一种或多种单体应理解为包括所述单体的所有对映体、非对映体、外消旋体及其混合物。因此，除非有相反的明确说明，否则本文公开的聚酯应理解为包括所有可能的立体异构体。

技术人员将熟悉形成聚酯所需的条件。优选地，聚酯通过开环聚合反应，由一种或多种环状单体的聚合反应形成。通常，聚合反应是在催化剂的存在下使用引发剂进行的。

特定的生物可吸收聚酯的选择，将取决于最终药物制剂的所需的性质。存在生物可吸收聚酯的许多实例。生物可吸收聚酯的实例包括由以下物质的聚合形成的聚酯：丙交酯、乙交酯、己内酯、四甲基乙交酯、碳酸三亚甲基酯、对二噁烷酮、γ酮戊内酯、δ-戊内酯、1,4-二噁烷-2,5-二酮或其组合。聚酯的其他实例包括聚二氢吡喃或聚羟基链烷酸酯，例如聚羟基丁酸酯(PHB)；PHB/b-羟基戊酸酯共聚物(PHB/PHV)；聚-b-羟基丙酸酯(PHPA)。

优选地，聚酯由丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合的聚合而形成。这样的单体是环状的，并且通常用于以开环聚合反应方式形成聚合物。更优选地，聚酯由丙交酯、乙交酯和己内酯中的两种或更多种聚合而形成。

优选地，聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)或聚(乙交酯-共-己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)，更优选聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)，包括这些聚合物的所有可能的立体异构体。

聚酯可以在一个或多个聚合物链的末端，被聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)和/或聚乙烯醇(PVA)封端。聚酯还可以是嵌段共聚物，其包含(除了一种或多种聚酯嵌段之外)至少一种嵌段的聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或聚乙烯醇(PVA)。

纯化的聚酯的金属含量为>0ppm和<40ppm。优选地，纯化的聚酯的金属含量可以<35ppm、<30ppm、<25ppm、<20ppm、<15ppm、<10ppm、<5ppm或<2ppm。

如本领域技术人员理解的那样，金属催化剂是加速和/或引发聚合反应的金属。术语“金属催化剂”涵盖元素金属、无机金属化合物、金属盐、氧化物、卤化物、氢氧化物、羧酸盐、有机金属化合物、金属配合物茂金属。如本文所用，生物可吸收聚酯的ppm(即，百万分之)含量是指相对于聚酯的总质量，存在的元素金属的质量，例如1ppm的值是指1×10^-6克元素金属/1克聚酯。金属含量是指存在于聚酯中的金属总量，包括游离金属、与聚合物弱配位的金属以及与聚合物强烈配位或键合的金属。金属含量是通过感应耦合等离子体原子发射光谱法测量的，这是本领域技术人员所熟悉的方法，并且可以使用具有微波消解的安捷伦MP-AES 4200进行(首字母缩写为“MP-AES”是指微波等离子体原子发射光谱法)，其结果通过金属标准品、空白样品的测量以及已知金属量的样品加标/回收率测试进行校准。聚酯中存在的金属类型将与聚酯形成过程中用作催化剂的金属相对应。例如，金属选自锡、锌、铁、铝、钛、铂、铋、锰、锑、镍、钙、镁、钠、锂、钇、镧、钐、锆、钌或它们的组合。

本文公开的是控释药物组合物，其包含至少一种活性药物成分和本文公开的纯化的聚酯中的至少一种。本文公开的组合物种所包含的一种或多种活性药物成分应理解为包括所有的对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物。药物也可以是的盐、溶剂化物、水合物、前药、共晶体、衍生物、游离的碱的形式或其混合物。

本文公开的组合物中所包含的活性药物成分可包括以下的一种或多种：H2受体拮抗剂、抗毒蕈碱药、前列腺素类似物、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、氨基糖酸盐(aminosalycilates)、皮质类固醇、螯合剂、强心苷、磷酸二酯酶抑制剂、噻嗪类、利尿剂、麻醉剂、碳酸酐酶抑制剂、抗高血压药、抗癌药、抗抑郁药、钙通道阻滞剂、镇痛药、阿片类药物拮抗剂、抗血小板药、抗凝血药、纤溶药、他汀类药物、肾上腺素受体激动剂、β受体阻滞剂、抗组胺药、呼吸兴奋剂、化痰药、祛痰药、巴比妥酸类药、抗焦虑药、中枢神经系统剂、三环抗抑郁药、5HT1拮抗剂、鸦片制剂、5HT1激动剂、止吐药、抗癫痫药、多巴胺能药物、抗生素、抗真菌药、驱虫药、抗病毒药、抗原生动物药、抗糖尿病药、胰岛素及其衍生物、GLP-1激动剂、甲状腺素(thyrotoxins)、女性性激素、男性性激素、抗雌激素、下丘脑、垂体激素、垂体后叶激素拮抗剂、肽类药物、蛋白药物、蛋白激酶、抗原、抗利尿激素拮抗剂、双膦酸盐、多巴胺受体兴奋剂、雄激素、类固醇还原酶抑制剂、非类固醇抗炎症药、免疫抑制剂、局部麻醉剂、镇静剂、抗银屑病药、银盐、局部抗菌剂、疫苗或疫苗抗原。

本文公开的组合物中所包含的活性药物成分可以包括一种或多种中枢神经系统药剂。中枢神经系统药剂包括抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、帕潘立酮(paliperidone)、卢拉西酮(lurasidone)；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、依他普仑(escitalopram)；苯二氮卓类，例如氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、劳拉西泮(clonazepam)；或者，情绪稳定剂，例如卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、奥卡西平(oxcarbazepine)。

优选地，活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂。特别期望GLP-1受体激动剂包含在控释组合物中。GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿比鲁肽(albiglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、索马鲁肽(semaglutide)。

活性药物成分的分子量可以为至少100g/mol，至少1000g/mol或至少1200g/mol。活性药物成分的分子量可以为至多250,000g/mol、80,000g/mol或20,000g/mol。优选地，活性药物成分的分子量为至少200-500g/mol。

本发明的生物可吸收性聚酯可用于多种药物递送用途。纯化的聚酯可以用作药物递送系统的基质，例如固体植入物、原位形成植入物、微粒和纳米颗粒、胶束、贴剂、颊插入物、阴道插入物、子宫内系统、宫颈系统、栓剂、根管填充、隐形眼镜、以及用于支持组织或骨骼愈合或再生的装置。

优选地，控释药物组合物为微粒药物组合物或原位形成植入物组合物的形式。这样的制剂作为长期控释组合物是特别理想的。更优选地，控释药物组合物为原位形成的植入物组合物的形式。

当控释药物组合物为微粒药物组合物的形式时，该组合物包含了含有至少一种本文公开的纯化的聚酯的微粒。微粒是基本上呈球形的颗粒，也称为微球。

优选地，控释药物组合物为原位形成的植入物组合物的形式。当控释药物组合物为原位形成植入物组合物的形式时，该组合物包含在生物相容性溶剂中的至少一种本文公开的纯化的聚酯和至少一种活性药物成分。术语“生物相容性溶剂”采用其在本领域中的常规定义，因此是指对活组织无害或无毒的溶剂。生物相容性溶剂是在37℃下能够溶解至少1mg/ml的纯化聚酯，并且能够溶解或分散至少一种活性药物成分的液体。优选地，生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、二甲亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)或其组合。

一旦给药，控释药物组合物可以在1天至5年、或1周至1年的期间内释放药物活性成分。组合物可以在1周至5年、或1个月至2年的时间段内被生物吸收。

控释药物组合物可用于治疗例如1型和2型糖尿病、CNS疾病、疼痛、眼科疾病、自身免疫疾病、慢性感染、慢性炎症和癌症的病症。

本文公开了一种纯化具有金属含量>0ppm的生物可吸收聚酯的方法，该方法包括以下步骤：

i)将聚酯溶解在有机溶剂中以形成聚酯-溶剂溶液，其中有机溶剂包含至少一种选自氧、氮、硫和磷的杂原子；

ii)通过将聚酯-溶剂溶液与非溶剂混合而从聚酯-溶剂溶液中沉淀出聚酯，所述非溶剂为醇；和

iii)将沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离，得到纯化的聚酯。

所述纯化的聚酯尤其是具有降低的金属含量，与通过现有技术方法纯化的聚酯相比。此外，纯化的聚酯还具有减少的未聚合单体残基和/或酸性残基，据认为如果不这样将会引起聚酯的不受控制的降解。

步骤i)中使用的溶剂和步骤ii)中使用的非溶剂均为液体。如本文所用，术语“有机”应理解为是指包括碳作为其结构的一部分的化合物。

该有机溶剂在37℃下，能够溶解至少1mg/ml的聚酯。如此，在步骤i)期间，每1ml有机溶剂中可加入至少1mg、至少10mg、至少50mg、至少100mg、至少150mg或至少200mg的未纯化的聚酯。

优选地，有机溶剂包含至少一种选自氧和氮的杂原子，任选地包含至少一种选自氧、氮、硫和磷的其他杂原子。更优选地，有机溶剂包含至少两个杂原子。

优选地，有机溶剂的介电常数(dielectric constant)至少为10。如本领域技术人员理解的，该介电常数是指物质的介电常数(permittivity)与真空的介电常数之比。溶剂的介电常数是溶剂极性的量度。介电常数可以使用CRC，化学和物理手册(第92版，2011-2012，标题为“实验室溶剂和其他液体试剂”的章节)中公开的方法测量。介电常数越大，表示极性越大(也可以称为偶极矩越大)。不希望受到理论的束缚，认为至少为10的介电常数使金属在聚酯中具有特别好的溶剂化，从而允许从聚酯中分离出更多的金属。更优选地，有机溶剂的介电常数为至少15，更优选为至少20，最优选22。

在一个优选的实施方案中，有机溶剂选自乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、四氢呋喃或其组合。更优选地，有机溶剂是二甲亚砜。由实施例中可以看出，二甲亚砜作为有机溶剂提供了特别好的结果。认为这是由于二甲亚砜具有特别高的介电常数。

在完成步骤i)之后，可以在步骤ii)开始之前静置聚酯-溶剂溶液。优选地，使聚酯-溶剂溶液静置至少30分钟、至少1小时，至少5小时，至少10小时或至少15小时的时间段。不希望受理论的束缚，我们认为对于给定的温度，如果在步骤ii)开始之前使聚酯-溶剂溶液静置的时间段增加，则更多的金属从聚酯中除去。

本文公开的方法可以在环境压力，即1巴的压力下进行。技术人员将熟悉实施本文公开的方法的合适温度。例如，步骤(i)可以在1巴的压力下，于19-189℃、优选21-100℃、更优选30-80℃下进行。步骤(i)的优选温度范围将进一步改善金属催化剂的除去。

非溶剂一旦添加到聚酯-溶剂溶液中，就能够使聚酯从聚酯-溶剂溶液中沉淀。非溶剂的功能是，在25℃下非溶剂溶解的聚酯小于1mg/ml。

优选地，在步骤ii)期间，每100ml的聚酯-溶剂溶液使用至少1ml的非溶剂。在步骤ii)期间，每20份聚酯-溶剂溶液可以使用至少20份、至少30份、至少40份、至少50份、至少60份或至少70份的非溶剂。

非溶剂可以是伯醇，优选叔醇，更优选仲醇。

优选地，非溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇或其组合。术语乙醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇和己醇，应理解为涵盖这些化合物的所有异构体。更优选地，非溶剂为丙醇，更优选异丙醇-这实现了特别好的结果，如在实施例中可见。

优选地，步骤i)和ii)基本上不含水和/或酸(有机酸和无机酸)，因为水和/或酸的存在可以引发聚酯的水解。在一个实施方案中，步骤i)和ii)完全不含水和/或酸(有机酸和无机酸)。

在分离步骤iii)之后，可以重复该方法。即，在将沉淀的聚酯从溶剂和非溶剂中分离之后，可以重复步骤i)、ii)和iii)。重复本文公开的方法使金属含量大大减少。

在步骤iii)期间，将沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离以获得纯化的聚酯。该分离步骤可以通过干燥、蒸发、过滤、离心、重力沉降或这些分离方法的组合来进行。当通过干燥或蒸发进行分离步骤时，这可以通过在加热或不加热下，真空干燥或蒸发、冷冻干燥或蒸发，喷雾干燥或蒸发，或流化床干燥或蒸发来进行。技术人员将理解，术语“干燥”通常是指除去水，而术语“蒸发”包括除去含水溶剂和非水溶剂。

纯化的生物可吸收聚酯可以与至少一种活性药物成分组合以形成控释组合物。因此，本文公开的是形成控释药物组合物的方法，该方法包括通过本文公开的纯化方法，纯化具有金属含量＞0ppm的生物可吸收聚酯，并且将纯化的聚酯与至少一种活性药物成分组合以形成控释组合物。优选地，该方法生成原位形成植入物组合物。更优选地，该方法包括将纯化的聚酯与至少一种活性药物成分和至少一种生物相容性溶剂混合以形成原位形成植入物组合物，所述生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、二甲亚砜、苯甲酸苄酯、苄醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其组合。至少一种活性药物成分可以是本文公开的任何活性药物成分中的一种或多种。

生物可吸收的聚酯可以作为用于向受试者注射控释药物组合物的试剂盒的一部分来提供。该试剂盒可用于制备注射即用型的控释药物组合物。该试剂盒包括第一容器和第二容器以及能够附接在第一容器和第二容器中的至少一个的针，所述第一容器包含至少一种如本文所述的生物可吸收聚酯和生物相容性溶剂；所述第二容器包含至少一种活性药物成分。

试剂盒中与生物可吸收聚酯相关的可能和优选特征如前所述。

试剂盒可进一步包含使用说明书，其中使用说明书要求将第一和第二容器的内容物混合，然后向受试者注射所得的混合物。

该试剂盒可进一步包括用于将第一容器的内容物与第二容器的内容物混合的装置，以及用于搅拌所得的混合物的装置。

在一个实施方案中，第一和第二容器以能够连接在一起的单独的部分来提供。在这种配置中，第一和第二容器以能够连接在一起而混合第一和第二容器的内容物的注射器来提供。

在另一个实施方案中，第一和第二容器可以两个整合在一起所形成的隔室来提供。在这种配置中，第一和第二容器可以笔式隔间提供，其中可以混合隔间的内容物。

活性药物成分可以干燥粉末的形式提供于试剂盒中。

可能和优选的生物相容性溶剂，以及可能和优选的活性药物成分，如前所述。

以下非限制性实施例说明了本发明。

实施例1

该实施例比较了粗品聚酯、通过本发明的方法纯化的聚酯和通过现有技术的方法纯化的聚酯的金属含量。通过MP-AES(微波等离子体-原子发射光谱法)测量金属含量。该实施例说明了与现有技术的纯化方法相比，本发明的方法如何更大程度地降低聚酯的金属含量。

由ReBio内部合成具有非零的锡含量的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)。在不对该聚合物进行任何纯化处理的情况下，测量该粗品聚合物的锡(即Sn)含量。结果如下表中的样品1所示。

然后使用本发明的方法纯化粗品PLGA的样品。具体地，将2g的粗品PLGA溶解在10ml的二甲亚砜(DMSO)中以形成20％w/v的聚酯-溶剂溶液。然后通过将20份聚酯-溶剂溶液加入到80份异丙醇(也称为异丙醇或“IPA”)中来沉淀PLGA。通过重力沉降使PLGA与DMSO和IPA分离，且随后在55℃下进行真空蒸发。纯化的PLGA中的锡含量如下表中的样品3所示。

使用现有技术的方法纯化另一份粗品PLGA的样品。具体地，将2g的粗品PLGA溶解在10ml的二氯甲烷(DCM)中以形成20％w/v的聚酯-溶剂溶液。然后通过将20份聚酯-溶剂溶液加入到80份石油醚(PeEt)中来沉淀PLGA。通过重力沉降使PLGA与DCM和PeEt分离。纯化的PLGA中的锡含量如下表中的样品2所示。

由下表可见(其中SD代表标准偏差)，现有技术的纯化方法并没有降低PLGA中的锡含量。同时，由本发明的方法得到了锡含量的显著减少。

实施例2

该实施例比较了通过本发明纯化的聚酯与市售的粗品未纯化的聚酯的药物释放曲线。该实施例说明了与未纯化的聚酯相比，根据本发明纯化的聚酯使控制释放得以改善。

获得市售的具有非零锡含量的聚(乳酸-乙醇酸)共聚物(PLGA)(具体地，PLGA5050聚合物ResomerRG502)。通过MP-AES(微波等离子体-原子发射光谱法)测量该粗品聚合物的锡含量(不对该聚合物进行任何纯化处理)，得到锡含量为42.3ppm。

然后使用本发明的方法纯化粗品PLGA的样品。具体地，将2g的粗品PLGA溶解在10ml的二甲亚砜(DMSO)中以形成20％w/v的聚酯-溶剂溶液。然后通过将20份聚酯-溶剂溶液加入到80份异丙醇中来沉淀PLGA。然后收集沉淀的聚合物，并在45℃下真空干燥2天。通过MP-AES(微波等离子体-原子发射光谱法)测量该纯化的聚合物的锡含量，得到锡含量为28.4ppm。

将粗品聚合物和纯化的聚合物各自溶解在DMSO中，然后将10mg/ml的艾塞那肽(GLP-1肽)分散于上述的每一种溶液中。

接着，通过下述方法测量每种溶液在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中的药物释放曲线：将预定量的每种溶液注入不锈钢网筛袋中，然后将这个袋子掉入装有PBS的玻璃容器中，之后开始出现沉淀。将玻璃容器置于37℃恒温培养箱中，旋转速度为60rpm(轨道2英寸)。通过对PBS取样并且在超高压液相色谱仪(UHPLC)中分析完整的肽A来进行肽释放的体外分析。每次取样后，该PBS则用新鲜的PBS溶液补偿。累积释放曲线、每日释放和肽纯度图如图1-6所示(图1：在Sn含量为28.4ppm情况下的累积释放，图2：在Sn含量为28.4ppm情况下的每日释放，图3：在Sn含量为28.4ppm情况下的肽稳定性，图4：在Sn含量为42.3ppm情况下的累积释放，图5：在Sn含量为42.3ppm情况下的每日释放，图6：在Sn含量为42.3ppm情况下的肽稳定性)。在这些图中，RG502表示使用粗品未纯化的聚酯的结果，RG502.1表示使用纯化的聚酯的结果。这些结果表明，根据本发明纯化的聚酯实现了更高的累积释放，每日释放速率的持续时间更长以及更好的肽稳定性。

实施例3

由ReBio内部合成PLGA聚合物(数均分子量为14800g/mol)并且通过现有技术方法纯化，即，将聚合物溶解在二氯甲烷中并且在石油醚中沉淀，然后干燥。随后通过凝胶渗透色谱法(GPC)分析聚合物的分子量，并通过MP-AES(微波等离子体-原子发射光谱法)分析聚合物中锡(Sn)的量。

然后通过以下方法进一步纯化聚合物：将2g聚合物溶解在10ml DMSO(20％w/v)中，通过将20份聚酯-溶剂溶液加入到80份异丙醇中进行沉淀。随后将沉淀的聚合物在45℃下真空干燥2天。测得的沉淀产率为96％。然后通过凝胶渗透色谱法(GPC)分析聚合物的分子量，并通过MP-AES(微波等离子体-原子发射光谱法)分析聚合物中锡(Sn)的量。

在以下结果中，PLGA5050是通过DCM/PeEt纯化的聚合物，而PLGA5050D是通过DMSO/IPA进一步纯化的聚合物。

GPC结果示于图7a和7b(PLGA5050和PLGA5050D聚合物的GPC色谱图)以及下表中，这些结果表明纯化步骤不会影响聚合物的分子量或多分散性。锡含量的结果也示于下表中，并且表明进一步纯化的步骤使锡含量降低，因为Sn的总量减少了27.5％(由40ppm至29ppm)。

接着，将PLGA5050和PLGA5050D各自溶解在DMSO中，随后将肽A(肽A为艾塞那肽)分散于每种溶液中。

接着，通过下述方法测量每种溶液在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中的药物释放曲线：将预定量的每种溶液注入不锈钢网筛袋中，然后将这个袋子掉入装有PBS的玻璃容器中，之后开始出现沉淀。将玻璃容器置于37℃恒温培养箱中，旋转速度为60rpm(轨道2英寸)。通过对PBS取样并且在超高压液相色谱仪(UHPLC)中分析完整的肽A来进行肽释放的体外分析。每次取样后，该PBS则用新鲜的PBS溶液补偿。累积释放曲线和肽纯度图示于图8-11中(图8：PLGA5050(即通过现有技术方法纯化)的累积释放，图9：PLGA5050(即通过现有技术方法纯化)的肽稳定性，图10：PLGA5050D(即通过现有技术方法纯化，然后通过本发明的方法纯化)的累积释放，图11：PLGA5050D(即通过现有技术方法纯化，然后通过本发明的方法纯化)的肽稳定性)。可以看出，纯化的制剂PLGA5050D以完整形式更好地保存了肽A。PLGA5050和PLGA5050D的最终累积释放量分别为22％和62％。

实施例4

与实施例3的方法类似，使用DMSO和IPA将本发明的纯化方法应用于PLGA聚合物(由ReBio内部合成)。然后重复纯化方法。将结果与未应用纯化方法的聚合物进行比较。结果如下所示。PLGA5050聚合物的分子量为8000g/mol。使用MP-AES(微波等离子体-原子发射光谱法)分析锡量。

实施例5

与实施例3的方法类似，使用DMSO和IPA将本发明的纯化方法应用于PLGA聚合物。然后重复纯化方法。将结果与未应用纯化方法的聚合物进行比较。随后将这些聚合物用于制备制剂，针对在制剂中和溶解期间的肽稳定性进行的研究以与实施例2相同的方式(37℃，PBS pH 7.4，55％DMSO，0.25ml注射液)。结果如下所示。

图12-17显示了每种聚合物PLGA5050_0D和PLGA5050_2D的累积释放和每日释放量以及肽的稳定性(图12：PLGA5050_0D的累积释放，图13：PLGA5050_0D的每日释放量，图14：PLGA5050_0D的肽稳定性，图15：PLGA5050_2D的累积释放，图16：PLGA5050_2D的每日释放，图17：PLGA5050_2D的肽稳定性)。完整肽的累积释放和每日释放表明，进行2次洗涤的聚合物制剂具有更稳定的释放(即，在应用本发明的方法两次的情况中)。在溶解期间，除了未纯化的聚合物制剂在0点肽测定时已经降低了36％的事实之外，未纯化的聚合物制剂中的肽降解的比例更大。

实施例6

根据上述方法，使用65％DMSO和35％的13kDa的PLGA5050Zn聚合物(即具有非零Zn含量)的聚酯-溶剂溶液，制备两种制剂；来自这两种制剂的累积释放和每日释放。在该实施例中，未洗涤的聚酯称为PLGA5050Zn，纯化的聚酯称为PLGA5050DZn。结果示于图18-21中(图18：PLGA5050Zn的累积释放，图19：PLGA5050Zn的每日释放，图20：PLGA5050DZn的累积释放，图21：PLGA5050DZn的每日释放)。未洗涤的PLGA5050Zn比洗涤1次的PLGA5050DZn，具有更高的初始药物释放，如2小时时间点处的累积药物释放值分别为22％和2％。这表明通过本发明实现了降低的爆发效应。

实施例7

按照本发明的方法，以类似于实施例3的方式，纯化PLGA聚合物(称为PLGA5050)。另一种PLGA聚合物(称为PLGA7525)也根据本发明的方法，以类似于实施例3的方式进行纯化。然后将这些纯化的聚合物中的每一种与利培酮(M_W＝410,485g/mol)和NMP组合以形成凝胶制剂1和2。在摇床培养箱中，将280mg凝胶制剂1(35wt％PLGA7525；5wt％利培酮；60wt％NMP)和140mg凝胶制剂2(30wt％PLGA5050；10wt％利培酮；60wt％NMP)注入500mlPBS(在37℃下，pH7.4，60rpm)中。使用HPLC在不同时间点测量利培酮的累积释放，结果如图22a所示。同时，图22b示出根据文献(International Journal of Pharmaceutics 434(2012)1 15-121)的市售微粒利培酮产品的累积释放曲线。具体地，图22b示出25mg长效注射剂

(利培酮微球)的体外释放(37℃)和体内吸收曲线。

图22a和22b的比较表明，根据本发明纯化的聚合物获得了改善的释放曲线：未检测到滞后时间，并且获得了更长的释放时间。正因为如此，该实施例表明通过使用本发明纯化的聚合物，实现了抗精神病小分子利培酮(M_W＝410,485g/mol)的控制释放的改进。

实施例8

该实施例表明从纯化剂型中释放出高分子量蛋白质。

按照本发明的方法，将PLGA聚合物(称为PLGA5050)以类似于实施例3的方式进行纯化，并且被称为PLGA5050D。PLGA5050D用于制备以下制剂。将PLGA5050D溶解在DMSO(70％)中，随后将牛血清白蛋白粉末(BSA，10mg/ml)悬浮于聚合物溶液中。

随后通过下述方法测量在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 7.4)中的药物释放：将0.25ml悬浮液注入不锈钢网筛袋中，然后将这个袋子掉入装有PBS的玻璃容器中，之后制剂开始出现沉淀。将玻璃容器置于37℃恒温培养箱中，旋转速度为60rpm(轨道2英寸)。通过对PBS取样并且在超高压液相色谱仪(UHPLC)中分析完整的BSA来进行BSA释放的体外分析。每次取样后，该PBS则用新鲜的PBS溶液补偿。来自药物释放实验的累积释放曲线和蛋白质纯度图分别示于图23a和图23b中。

实施例9

该实施例表明用纯化方法可以实现特别低的金属含量，即甚至低于10ppm。

获得两个PLGA5050样品，每个样品的Sn含量为50ppm。将这两个PLGA5050样品，以类似于实施例1中给出的方式进行纯化，其中聚酯与DMSO溶剂接触的时间延长；具体地，使聚酯-溶剂溶液静置16小时。一旦纯化过程完成，就按照实施例1的方法测量每个PLGA5050样品(分别称为PLGA5050.1和PLGA5050.2)的Sn含量。结果如下所示。这些结果表明，在允许于进行沉淀步骤之前静置聚酯-溶剂溶液的情况下，Sn的除去则更加明显。

聚合物	纯化	Sn/ppm	SD
				PLGA5050.1	DMSO/IPA	5	±1
PLGA5050.2	DMSO/IPA	7	±1

实施例10

该实施例更具体地演示了最终产品作为试剂盒的一部分的用法。本实施例的试剂盒使得控释药物组合物能够为原位形成植入物的形式，其中试剂盒包装填充有混合产品、附接针头并且皮下注射组合物。

案例1：以注射器混合试剂盒的形式提供试剂盒(图24)

注射前，该产品必须在室温下。该试剂盒以在两个注射器中的无菌部分A和B的形式提供(图24)。部分A包括在具有盖帽的注射器A的尖端处的粉末状称量药物。B部分包括在具有盖帽的另一个注射器B中的呈流体形式的赋形剂纯化的生物可吸收聚酯和溶剂。从注射器上取下盖帽，然后将它们与小型无菌连接件结合在一起(但是，另一种选择是使用可以直接连接的注射器，例如带有公鲁尔锁和母鲁尔锁的注射器)。通过将流体从注射器B穿过连接件压入到含有药物的注射器A中，进行混合。然后，将形成的药物和流体的混合物再次从注射器A压入到注射器B中。该往复运动重复20次，并且将药物悬浮液留在注射器A中，使药物在注射器A中均匀地悬浮于流体中。将注射器A从连接件上拆下，并且将皮下注射针头插入尖端。给药前，将注射器在直立位置上鼓泡(purge)，以从针头清除大气泡。将该剂量例如经皮下注射到所需的位置的脂肪组织中，例如上臂的后部、胃部、臀部或大腿处。注射后，在将针从组织中取出之前，使其保持在该位置处约几秒钟。

案例2：以笔混合试剂盒的形式提供试剂盒(图25)

注射前，该产品必须在室温下。该试剂盒以笔的形式提供，包括2个注射器活塞、心轴、隔膜(septum)、带内螺纹的针头和带有侧流道的透明圆柱体，该侧流道内部装有活塞，如图25所示。固体药物粉末存储于隔室A中，纯化的生物可吸收聚酯和溶剂以流体形式存储于隔室B中，它们由活塞隔开。在给药之前，请执行以下步骤。在用针的内部刺破隔膜的同时，将针拧紧至隔膜。然后，将心轴以直立位置向前推动，使活塞1和2随流体运动。当活塞2到达侧流道的位置时，活塞2停止移动，而活塞1继续移动以将流体从隔室B穿过侧通道推向隔室A。来自隔室A的空气可能会从针头逸出。向前推动心轴，直到活塞1到达活塞2，在此处停止；现在药物和液体在隔室A中混合。接着，通过将其在从圆柱体上移开的另一只手中敲击，使药物与流体混合直到混合物均匀为止——敲击时间可以根据敲击速率/速度进行选择。在给药之前，将心轴顺时针旋转90°，心轴可以进一步移动。应当将笔在直立位置上鼓泡，以从针头清除空气。将该剂量例如经皮下注射到所需的位置的脂肪组织中，例如上臂的后部、胃部、臀部或大腿处。注射后，在将针从组织中取出之前，使其保持在该位置处约几秒钟。

实施例11

该实施例表明通过使聚酯经受纯化方法而实现的聚酯残留单体含量的减少。测量了未进行本文公开的纯化方法的PLGA聚合物的残留单体含量(PLGA5050_CP)。还测量了已经经受本文公开的纯化方法的两种PLGA聚合物的残余单体含量(PLGA5050_W1a，PLGA5050_W1b)。最后，测量已经经受本文公开的纯化方法两次的PLGA聚合物的残留单体含量(PLGA5050_2xW)。结果如下所示。

样品	乙交酯wt.％	丙交酯wt.％	总量wt.％
				PLGA5050_CP	0.62	1.4	2.02
PLGA5050_W1a	0.07	0.23	0.29
				PLGA5050_W1b	0.05	0.24	0.29
PLGA5050_2xW	<LOQ*	<LOQ	NA

*定量限＝0.005wt％

实施例12

该实施例表明制剂通过注射方式而使用的便捷性，也表明该制剂具有适合注射的粘度。使用穿过21G针头的注射力。测试设置为200N测量池(cell)。使用的是聚乙烯1ml注射器，其柱塞中带有橡胶密封垫、21G针头和L16mm。注射使用60％纯化PLGA(PLGA5050)于60％DMSO溶剂中的组合物。注射水和空气用作参照。结果示于图26中，具有小于10N的良好的拇指水平力，并且表现出良好的可重复性。

还使用23G针头手动进行单独的实际测试，该测试也显示出良好的拇指水平力。

实施例13

该实施例表明在与已经使用本文公开的方法纯化的聚合物一起使用时，肽的稳定性。

对于含有44％的未纯化PLGA聚合物(PLGA5050_CP)、55％的DMSO和1％的肽的制剂，测定了肽的降解。还测定了相应制剂的肽降解，所述制剂替代地包含经受本文公开的纯化方法一次的PLGA聚合物(PLGA5050_1xW)或经受本文公开的纯化方法两次的PLGA(PLGA5050_2xW)。结果示于下表中：

随后，在延长的时间内监测包含PLGA5050_1xW或PLGA5050_2xW的制剂中的肽的稳定性。结果示于下表中：

实施例14

该实施例表明，与市售产品Eligard-1个月产品相比，根据本文公开的方法纯化的组合物使药物释放曲线得以改善。将经受本文公开的纯化方法两次的聚合物(PLGA5050_2xW)溶解在DMSO中，使所得制剂含有58％DMSO和42％PLGA5050_2xW。随后将10mg/ml的冻干的醋酸亮丙瑞林悬浮在制剂中。接着将0.25ml(2.5mg醋酸亮丙瑞林)的这种制剂(含有醋酸亮丙瑞林)注入溶解介质中，并且以类似于实施例8的方式，测量30天的药物释放(2次平行)。将结果与针对Eligard-1月产品(7.5mg醋酸亮丙瑞林)所作的相应研究进行比较。每日药物释放曲线示于图27。从包含纯化聚合物的制剂中的释放没有出现一次和二次爆发，而在Eligard-1个月产品中观察到了这种爆发(参见第1天和第21天的释放曲线)。在与Eligard 1个月的标称释放相似的条件下，PLGA5050_2W(42％)/DMSO(58％)制剂从30天溶解期的开始到结束均提供了稳定的药物释放。

Claims (60)

1.一种生物可吸收的聚酯，其中聚酯的金属含量>0ppm且<40ppm。

2.根据权利要求1所述的聚酯，其中聚酯的金属含量为＜35ppm、＜30ppm、＜25ppm、＜20ppm、＜15ppm、＜10ppm、＜5ppm或＜2ppm。

3.根据前述权利要求中任一项所述的聚酯，其中金属选自锡、锌、铁、铝、钛、铂、铋、锰、锑、镍、钙、镁、钠、锂、钇、镧、钐、锆、钌或其组合。

4.根据前述权利要求中任一项所述的聚酯，其中聚酯是由丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合的聚合而形成的。

5.根据权利要求4所述的聚酯，其中聚酯由丙交酯、乙交酯和己内酯中的两种或更多种聚合而形成。

6.根据前述权利要求中任一项所述的聚酯，其中聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。

7.根据权利要求6所述的聚酯，其中聚酯为聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。

8.一种控释药物组合物，其包含至少一种活性药物成分和至少一种根据前述权利要求中任一项所述的聚酯。

9.根据权利要求8所述的控释药物组合物，其中组合物为微粒药物组合物或原位形成植入物组合物的形式。

10.根据权利要求9所述的控释药物组合物，其中组合物为原位形成植入物组合物的形式。

11.根据权利要求10所述的控释药物组合物，其中原位植入物组合物包含选自以下的生物相容性溶剂：N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、二甲亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其组合。

12.根据权利要求8-11中任一项所述的控释药物组合物，其中所述活性药物成分包括以下的一种或多种：H2受体拮抗剂、抗毒蕈碱药、前列腺素类似物、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、氨基糖酸盐、皮质类固醇、螯合剂、强心苷、磷酸二酯酶抑制剂、噻嗪类、利尿剂、麻醉剂、碳酸酐酶抑制剂、抗高血压药、抗癌药、抗抑郁药、钙通道阻滞剂、镇痛药、阿片类药物拮抗剂、抗血小板药、抗凝血药、纤溶药、他汀类药物、肾上腺素受体激动剂、β受体阻滞剂、抗组胺药、呼吸兴奋剂、化痰药、祛痰药、巴比妥酸类药、抗焦虑药、中枢神经系统剂、三环抗抑郁药、5HT1拮抗剂、鸦片制剂、5HT1激动剂、止吐药、抗癫痫药、多巴胺能药物、抗生素、抗真菌药、驱虫药、抗病毒药、抗原生动物药、抗糖尿病药、胰岛素及其衍生物、GLP-1激动剂、甲状腺素、女性性激素、男性性激素、抗雌激素、下丘脑、垂体激素、垂体后叶激素拮抗剂、肽类药物、蛋白药物、蛋白激酶、抗原、抗利尿激素拮抗剂、双膦酸盐、多巴胺受体兴奋剂、雄激素、类固醇还原酶抑制剂、非类固醇抗炎症药、免疫抑制剂、局部麻醉剂、镇静剂、抗银屑病药、银盐、局部抗菌剂、疫苗或疫苗抗原。

13.根据权利要求12所述的控释药物组合物，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂或中枢神经系统药剂。

14.根据权利要求13所述的控释药物组合物，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂。

15.根据权利要求14所述的控释药物组合物，其中GLP-1受体激动剂选自艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、他司鲁肽、索马鲁肽中的一种或多种。

16.根据权利要求13所述的控释药物组合物，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种中枢神经系统药剂。

17.根据权利要求16所述的控释药物组合物，其中中枢神经系统药剂选自以下的一种或多种：利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、帕潘立酮、氟哌啶醇、卢拉西酮、氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑；氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平。

18.一种纯化具有金属含量>0ppm的生物可吸收聚酯的方法，该方法包括以下步骤：

i)将聚酯溶解在有机溶剂中以形成聚酯-溶剂溶液，其中有机溶剂包含至少一种选自氧、氮、硫和磷的杂原子；

ii)通过将聚酯-溶剂溶液与有机非溶剂混合而从聚酯-溶剂溶液中沉淀出聚酯，所述非溶剂为醇；和

(iii)将沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离，得到纯化的聚酯。

19.根据权利要求18所述的方法，其中有机溶剂包含至少一种选自氧和氮的杂原子，任选地包含至少一种选自氧、氮、硫和磷的其他杂原子。

20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述有机溶剂选自乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺、四氢呋喃或其组合。

21.根据权利要求18-20中任一项所述的方法，其中有机溶剂的介电常数至少为10。

22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，其中非溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇或其组合。

23.根据权利要求18-22中任一项的方法，其中在将沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离之后，重复步骤i)、ii)和iii)。

24.根据权利要求18-23中任一项所述的方法，其中聚酯是由丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合的聚合而形成的。

25.根据权利要求24所述的方法，其中聚酯是由丙交酯、乙交酯和己内酯中的两种或更多种的聚合而形成的。

26.根据权利要求18-25中任一项所述的方法，其中聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。

27.根据权利要求26的方法，其中聚酯是聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。

28.根据权利要求18-27中任一项所述的方法，其中通过干燥、蒸发、过滤、离心、重力沉降或其组合，使沉淀的聚酯与溶剂和非溶剂分离。

29.根据权利要求18-28中任一项所述的方法，其中金属选自锡、锌、铁、铝、钛、铂、铋、锰、锑、镍、钙、镁、钠、锂、钇、镧、钐、锆、钌或其组合。

30.一种形成控释药物组合物，优选原位形成植入物组合物的方法，包括通过根据权利要求18-29中任一项所述的方法纯化具有金属含量>0ppm的生物可吸收聚酯，并且将纯化的聚酯与至少一种活性药物成分组合而形成控释组合物。

31.可通过权利要求18-29中任一项的方法而获得的生物可吸收聚酯，其中聚酯的金属含量为＞0ppm且＜40ppm。

32.根据权利要求31所述的聚酯，其中聚酯的金属含量为＜35ppm、＜30ppm、＜25ppm、＜20ppm、＜15ppm、＜10ppm、＜5ppm或＜2ppm。

33.根据权利要求32的聚酯，其中金属选自锡、锌、铁、铝、钛、铂、铋、锰、锑、镍、钙、镁、钠、锂、钇、镧、钐、锆、钌或其组合。

34.根据权利要求31-33中任一项所述的聚酯，其中聚酯由丙交酯、乙交酯、己内酯或其组合的聚合而形成的。

35.根据权利要求34所述的聚酯，其中聚酯由丙交酯、乙交酯和己内酯中的两种或更多种的聚合而形成。

36.根据权利要求31-35中任一项所述的聚酯，其中聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。

37.根据权利要求36所述的聚酯，其中聚酯为聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-己内酯)、聚(乙交酯-共-己内酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯-共-己内酯)。

38.一种控释药物组合物，其包含至少一种活性药物成分和至少一种根据权利要求31-37中任一项所述的聚酯。

39.根据权利要求38所述的控释药物组合物，其中组合物为微粒药物组合物或原位形成植入物组合物的形式。

40.根据权利要求39所述的控释药物组合物，其中组合物为原位形成植入物组合物的形式。

41.根据权利要求40所述的控释药物组合物，其中原位植入物组合物包含选自以下的生物相容性溶剂：N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、二甲亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其组合。

42.根据权利要求38-41中任一项所述的控释药物组合物，其中所述活性药物成分包括以下的一种或多种：H2受体拮抗剂、抗毒蕈碱药、前列腺素类似物、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、氨基糖酸盐、皮质类固醇、螯合剂、强心苷、磷酸二酯酶抑制剂、噻嗪类、利尿剂、麻醉剂、碳酸酐酶抑制剂、抗高血压药、抗癌药、抗抑郁药、钙通道阻滞剂、镇痛药、阿片类药物拮抗剂、抗血小板药、抗凝血药、纤溶药、他汀类药物、肾上腺素受体激动剂、β受体阻滞剂、抗组胺药、呼吸兴奋剂、化痰药、祛痰药、巴比妥酸类药、抗焦虑药、中枢神经系统剂、三环抗抑郁药、5HT1拮抗剂、鸦片制剂、5HT1激动剂、止吐药、抗癫痫药、多巴胺能药物、抗生素、抗真菌药、驱虫药、抗病毒药、抗原生动物药、抗糖尿病药、胰岛素及其衍生物、GLP-1激动剂、甲状腺素、女性性激素、男性性激素、抗雌激素、下丘脑、垂体激素、垂体后叶激素拮抗剂、肽类药物、蛋白药物、蛋白激酶、抗原、抗利尿激素拮抗剂、双膦酸盐、多巴胺受体兴奋剂、雄激素、类固醇还原酶抑制剂、非类固醇抗炎症药、免疫抑制剂、局部麻醉剂、镇静剂、抗银屑病药、银盐、局部抗菌剂、疫苗或疫苗抗原。

43.根据权利要求42所述的控释药物组合物，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂或中枢神经系统药剂。

44.根据权利要求43所述的控释药物组合物，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂。

45.根据权利要求44所述的控释药物组合物，其中GLP-1受体激动剂选自艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、他司鲁肽、索马鲁肽中的一种或多种。

46.根据权利要求43所述的控释药物组合物，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种中枢神经系统药剂。

47.根据权利要求46所述的控释药物组合物，其中中枢神经系统药剂选自以下的一种或多种：利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、帕潘立酮、氟哌啶醇、卢拉西酮、氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑、氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平。

48.一种用于向受试者注射控释药物组合物，优选原位形成植入物组合物的试剂盒，其包括：

第一容器，包含至少一种根据权利要求1-7、31-37中任一项所述的生物可吸收的聚酯，以及生物相容性溶剂；

第二容器，包含至少一种活性药物成分；和

针头，其能够附接到第一或第二容器中的至少一个。

49.根据权利要求48所述的试剂盒，进一步包括使用说明书，其中使用说明书要求将第一和第二容器的内容物混合，然后向受试者注射所得的混合物。

50.根据权利要求48-49中任一项所述的试剂盒，还包括用于将第一容器的内容物与第二容器的内容物混合的装置，以及用于搅拌所得的混合物的装置。

51.根据权利要求48-50中的任一项所述的试剂盒，其中第一和第二容器以能够连接在一起的单独的部分来提供。

52.根据权利要求48-51中任一项所述的试剂盒，其中第一和第二容器以两个整合在一起所形成的隔室来提供。

53.根据权利要求48-52中任一项所述的试剂盒，其中所述活性药物成分以干燥粉末的形式来提供。

54.根据权利要求48-53中任一项所述的试剂盒，其中所述生物相容性溶剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、甘油醋酸酯、二甲亚砜、苯甲酸苄酯、苯甲醇、四氢呋喃聚乙二醇醚或其组合。

55.根据权利要求48-54中任一项所述的试剂盒，其中所述活性药物成分包括以下的一种或多种：H2受体拮抗剂、抗毒蕈碱药、前列腺素类似物、非甾体抗炎药、质子泵抑制剂、氨基糖酸盐、皮质类固醇、螯合剂、强心苷、磷酸二酯酶抑制剂、噻嗪类、利尿剂、麻醉剂、碳酸酐酶抑制剂、抗高血压药、抗癌药、抗抑郁药、钙通道阻滞剂、镇痛药、阿片类药物拮抗剂、抗血小板药、抗凝血药、纤溶药、他汀类药物、肾上腺素受体激动剂、β受体阻滞剂、抗组胺药、呼吸兴奋剂、化痰药、祛痰药、巴比妥酸类药、抗焦虑药、中枢神经系统剂、三环抗抑郁药、5HT1拮抗剂、鸦片制剂、5HT1激动剂、止吐药、抗癫痫药、多巴胺能药物、抗生素、抗真菌药、驱虫药、抗病毒药、抗原生动物药、抗糖尿病药、胰岛素及其衍生物、GLP-1激动剂、甲状腺素、女性性激素、男性性激素、抗雌激素、下丘脑、垂体激素、垂体后叶激素拮抗剂、肽类药物、蛋白药物、蛋白激酶、抗原、抗利尿激素拮抗剂、双膦酸盐、多巴胺受体兴奋剂、雄激素、类固醇还原酶抑制剂、非类固醇抗炎症药、免疫抑制剂、局部麻醉剂、镇静剂、抗银屑病药、银盐、局部抗菌剂、疫苗或疫苗抗原。

56.根据权利要求55所述的试剂盒，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂或中枢神经系统药剂。

57.根据权利要求56所述的试剂盒，其中至少一种活性药物成分包括一种或多种GLP-1受体激动剂。

58.根据权利要求57所述的试剂盒，其中所述GLP-1受体激动剂选自艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿比鲁肽、杜拉鲁肽、他司鲁肽、索马鲁肽中的一种或多种。

59.根据权利要求56所述的试剂盒，其中所述至少一种活性药物成分包括一种或多种中枢神经系统药剂。

60.根据权利要求59所述的试剂盒，其中中枢神经系统药剂选自以下的一种或多种：利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、帕潘立酮、氟哌啶醇、卢拉西酮、氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、依他普仑、氯硝西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平。

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