CN101400718A - 生物体吸收性材料制造用材料、生物体吸收性材料及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

[技术问题]提供能够容易地从生物体吸收性聚合物例如丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物上除去金属锌催化剂、且除去的粉末状金属锌催化剂易于再利用的生物体吸收性材料制造用材料、以及由生物体吸收性材料制造用材料制造的生物体吸收性材料。[技术方案]一种生物体吸收性材料制造用材料，其具有立体形状的金属锌聚合催化剂和生物体吸收性聚合物例如丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物；以及一种生物体吸收性材料制造用材料的制造方法，其特征在于在通过聚合制造生物体吸收性聚合物的方法中，用立体形状的金属锌催化剂作为聚合催化剂。

Description

生物体吸收性材料制造用材料、生物体吸收性材料及其制造方法
技术领域
本发明涉及生物体吸收性材料制造用材料、生物体吸收性材料及其制造方法。
背景技术
在再生医疗领域中，公知可用由生物体吸收性聚合物构成的生物体吸收性材料作为细胞人工载体的材料，其中生物体吸收性聚合物可以是例如丙交酯或丙交酯与己内酯聚合而成的聚合物。此外，通过聚合制造生物体吸收性聚合物时，广泛使用催化剂活性较好的锡化合物例如辛酸锡作为催化剂。但是上述锡化合物存在具有生物体毒性的问题。为了解决这个问题，提出了使用较上述锡化合物的生物体毒性低的金属锌，以及用粉末状金属锌作为生物体吸收性聚合物的丙交酯或己内酯的聚合催化剂(非专利文献1及2)。
非专利文献1：Polymer International 46，177(1998)
非专利文献2：J Biomed Mater Res 69A，417(2004)
发明内容
发明解决的问题
生物体吸收性材料，例如在由用粉末状金属锌作为聚合催化剂聚合丙交酯或丙交酯与己内酯得到的生物体吸收性聚合物构成的生物体吸收性材料中，由于使用了粉末状物质作为聚合催化剂，因此在生物体吸收性聚合物中混入了金属锌催化剂。混入这种生物体吸收性聚合物中的金属锌催化剂非常难以从生物体吸收性聚合物中除去。即由于从生物体吸收性聚合物中除去金属锌催化剂非常困难，并且需要很大工夫才能再利用使用过的金属锌催化剂。此外粉末状金属锌催化剂不仅难以再利用，而且还存在其催化活性较低的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了生物体吸收性材料制造用材料、生物体吸收性材料及其制造方法。
解决问题的技术手段
根据本发明的第一方面，通过提供利用立体形状的金属锌催化剂作为聚合催化剂通过聚合进行制造的生物体吸收性材料制造用材料及其制造方法，可解决上述技术问题。
上述立体形状的金属锌催化剂具有粉末状及粒状物以外的立体形状，还具有如下所述的特性：
(1)通过能够从生成的生物体吸收性聚合物中以物理力例如剥离或剪切手段等而从生物体吸收性聚合物分离的形状；
(2)可简便地通过清洗除去附着在分离出的立体形状的金属锌催化剂部分上的生物体吸收性聚合物而简便地作为催化剂再利用；
(3)可广泛存在于整个反应系统中，并且在聚合中不会妨碍反应系统的搅拌。
满足如上所述特性的立体形状可举出线状物，例如金属丝(wire)状、棒状、板状、球状、网状、网眼(mesh)状等，尤其优选作为线状物的金属丝状、棒状或板状。此外，虽然存在于反应系统中的上述立体形状的金属锌催化剂的尺寸可举出例如是其表面积同等程度于使用粉末状金属锌催化剂时该金属锌催化剂的总表面积，但本发明不限于此。
利用上述公知的金属锌粉末催化剂聚合而成的生物体吸收性聚合物需要从该聚合物中除去金属锌粉末的精制步骤。该精制步骤可举出例如是将得到的生物体吸收性聚合物溶解在例如二氯甲烷的溶剂中，通过过滤从该溶液除去金属锌粉末催化剂后，用乙醇进行再沉淀的步骤。然而，这种精制手段需要非常多工夫。与此相反的，本发明的生物体吸收性材料仅仅通过使用物理力例如剥离或剪切就能从生物体吸收性材料制造用材料中除去前述立体形状的金属锌催化剂部分，得到非常少量的金属锌催化剂含量，例如100ppm以下，进一步地60ppm以下，例如20-60ppm的含量。因此，本发明的生物体吸收性材料即使不进行如上所述的精制步骤，也可直接用作生物体吸收性材料。例如在从上述生物体吸收性材料制造用材料中除去立体形状的金属锌催化剂部分后得到的聚合物可以不进行为了除去金属锌催化剂的任何精制步骤，可使之薄片化，通过使薄片形成期望的形状，如膜状进行使用。
根据本发明第二方面，将内壁面的至少一部分由金属锌形成的反应器用作反应器，代替上述立体形状的金属锌催化剂或者与该立体形状的金属锌催化剂同时使用，可解决上述技术问题，提供一种生物体吸收性材料。
上述反应器本身可以由金属锌形成，也可以反应器本身由金属锌以外的金属形成，其内表面的至少一部分由金属锌层形成。这种金属锌层的形成方法可举出例如镀敷方法。使用这种由金属锌形成的反应器得到的生物体吸收性聚合物不需要进行任何精制，可直接用作生物体吸收性材料。
构成本发明的生物体吸收性材料的生物体吸收性聚合物的种类及其聚合方法没有特定限制，可使用之前公知的种类和方法，可举出代表性的如丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物。上述丙交酯与己内酯的聚合物可以由丙交酯和己内酯作为起始原料通过开环聚合共聚形成，也可以从乳酸合成丙交酯(乳酸的环形二聚物)，再将其与己内酯进行共聚。上述丙交酯可使用L-丙交酯、D-丙交酯及它们的混合物(D，L-丙交酯)，另外乳酸可使用L-乳酸、D-乳酸、它们的混合物(D，L-乳酸)。此外，内酯例如是ε-己内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯等。上述丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物也可以含有由丙交酯、己内酯之外的构成其他生物体吸收性聚合物的共聚成分作为构成成分，这种共聚成分可列举出乙二酸、三亚甲基碳酸酯、β-羟基酪酸、蛋白质、糖类衍生的共聚成分。此外，作为由上述立体形状的金属锌催化剂得到的生物体吸收性聚合物，在上述丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物之外，还可举出例如聚乙二酸、乙二酸-三亚甲基碳酸酯共聚物、聚-β-羟基酪酸等。
附图说明
图1是示出利用一块金属锌制金属板制造的聚合物的顶部及底部上的残留锌量的图。
图2是示出利用两块金属锌制金属板制造的聚合物的顶部及底部上的残留锌量的图。
图3是示出利用2条金属锌制金属丝、2块金属锌制金属板以及金属锌制粉末的情况中的聚合率的图。
图4是示出利用2条金属锌制金属丝、2块金属锌制金属板以及金属锌制粉末制造的聚合物的分子量(Mw)的图。
图5是示出利用2条金属锌制金属丝、2块金属锌制金属板以及金属锌制粉末制造的聚合物的LA含量(％)的图。
图6是示出利用2块金属锌制金属板以及与该金属板同表面层的金属锌制粉末制造的聚合物的Zn残留量(wt.ppm)的图。
图7是示出利用2块金属锌制金属板以及与该金属板同表面层的金属锌制粉末制造的聚合物的分子量(Mw)的图。
图8是示出利用2块金属锌制金属板以及与该金属板同表面层的金属锌制粉末制造的聚合物的LA含量(％)的图。
图9是示出利用2块金属锌制金属板以及与该金属板同表面层的金属锌制粉末制造的聚合物的聚合率(％)的图。
图10是示出利用1条及2条金属锌制金属丝制造的聚合物的Zn残留量(wt.ppm)的图。
图11是示出利用1块及2块金属锌制金属板制造的聚合物的Zn残留量(wt.ppm)的图。
图12是示出利用2条金属锌制金属丝(350mg)、1块(100mg)及2块(200mg)金属锌制金属板进行聚合时的聚合率(％)的图。
图13是示出实施例5的利用2块金属锌制金属板进行ε-己内酯(CL)聚合时的聚合率的图。
图14是示出实施例5的利用2块金属锌制金属板进行ε-己内酯(CL)聚合时的聚合物的分子量(Mw)的图。
图15是示出进行实施例6的三亚甲基碳酸酯(TMC)时的聚合率的图。
图16是示出进行实施例6的三亚甲基碳酸酯(TMC)时的聚合物的分子量(Mw)的图。
具体实施方式
实施例1
在直径18mm、长180mm的玻璃制试管形状的聚合管中加入5g的L-丙交酯(LA)与等摩尔量的ε-己内酯以及相对于单体为200(mol.ppm)的十二烷基醇作为聚合引发剂。向该聚合管中加入1条直径1mm、长30mm的预先经过盐酸处理除去氧化膜的金属锌制金属丝(3.0×10-4cm2)(纯度99％以上)作为聚合催化剂。聚合管内的内容物减压存放16个小时，脱水后，密封聚合管。在140℃油浴中搅拌24小时、48小时、72小时、96小时、120小时进行聚合。聚合后，加入液氮使聚合管破裂，分离聚合物和破碎的玻璃，随后将聚合物截断成2mm的方块，并取出金属锌丝部分。取出的金属锌丝用二氯甲烷清洗，可再用作催化剂。取出了金属锌丝的固体聚合生成物用该聚合物约10倍量(重量比)的乙醇清洗2次，在真空泵中进行至少5天的真空干燥。表1示出了该实施例得到的聚合物的聚合率、重均分子量、LA含量、以及聚合物中的残留锌量。上述聚合率可由精制前的单体和精制后的聚合物的重量计算得到。此外用GPC求得分子量，用1H-NMR测定L-丙交酯和ε-己内酯的含量。
比较例1
在实施例1中，用与该金属锌制金属丝表面积在计算值上相同的表面积的金属锌粉末催化剂(纯度99％以上)代替上述实施例1中的金属锌制金属丝作为催化剂，以及将得到的固体聚合生成物溶解在二氯甲烷中，过滤该溶液以除去金属锌粉末催化剂后，回收固体聚合生成物，除此之外，进行与实施例1相同的聚合操作。表2示出了该比较例的这种聚合得到的固体聚合生成物的聚合率、重均分子量、LA含量以及聚合物中的残留锌量。
[表1]
Figure A200780008880D00071
[表2]
Figure A200780008880D00081
实施例2
用2条上述实施例1中使用的直径1mm、长30mm的金属锌制金属丝作为聚合催化剂。下表3示出了其结果。
[表3]
Figure A200780008880D00082
实施例3
用1块宽5mm、长30mm、厚0.3mm的金属锌板(表面积1.6×10-4cm2)(纯度99％以上)代替上述实施例1中使用的1条直径1mm、长30mm的金属锌制金属丝作为聚合催化剂。下表4示出了结果。此外，图1示出了对上述顶部及底部的锌残留量进行比较的结果。再者，金属锌板作为聚合催化剂得到的聚合物，由于锌板向下部沉降，因此将聚合物的上下中间部分分成上部和下部，前者称为顶部，后者称为底部。
[表4]
Figure A200780008880D00091
另外，由于上表中15、24小时时聚合物不能成块，而无法区分出顶部和底部，因此在聚合处理后用二氯甲烷处理聚合物使再沉淀，析出聚合物，得到测定样品。
实施例4
用2块宽5mm、长30mm、厚0.3mm的金属锌板(表面积3.2×10-4cm2)代替上述实施例1中使用的1条直径1mm、长30mm的金属锌制金属丝作为聚合催化剂来制造生物体吸收性聚合物。下表5示出了其结果。此外，图2示出了对上述顶部及底部的锌残留量进行比较的结果。
[表5]
Figure A200780008880D00101
实施例5
上述实施例1中，用2条上述金属丝(350mg)、1块及2块(200mg)上述金属板(100mg)作为聚合用催化剂进行聚合，图12示出了其聚合率。
上述实施例1-5与比较例1的试验结果。
1、从上表1示出的实施例1和上表2示出的比较例1的实验结果来看，表1示出的用1条金属锌丝作为聚合催化剂的生物体吸收性聚合物与比较例1的表2示出的用与上述1条金属锌丝相同表面积的金属锌粉末作为聚合催化剂的生物体吸收性聚合物相比，聚合率更大，作为聚合催化剂的活性更高。此外，不仅仅催化剂活性较高，表1示出的用金属锌丝制造的生物体吸收性聚合物即使不进行比较例1的用金属锌粉末制造的生物体吸收性聚合物那样的精制处理，该生物体吸收性聚合物中金属锌残留量程度也非常低，因此可直接作为生物体吸收性材料使用。
2、与上表2示出的生物体吸收性聚合物与ε-己内酯几乎没有发生反应相比，在上表1示出的生物体吸收性聚合物中，ε-己内酯的含量较表2的高，可获得较大的ε-己内酯的共聚量。因此，在用期望共聚量共聚ε-己内酯制造L-丙交酯(LA)与ε-己内酯时，必需的ε-己内酯使用量可以很少。
3、从示出了用相同表面积的金属锌粉末、2条金属锌丝及2块金属锌板的比较例1、实施例2以及实施例4的聚合率的图3，以及示出LA含量的图5可看出，与上述1的情况相同，金属锌丝及金属锌板与金属锌粉末相比活性更高，并且ε-己内酯含量(％)更高。
4、根据图10示出的用1条金属锌丝的实施例1和用2条金属锌丝的实施例2的生物体吸收性聚合物的Zn残留量的结果来看，当使用丝状时，丝状的金属锌总面积对生物体吸收性聚合物中的Zn残留量没有影响。
5、根据图11示出的用1块金属锌板的实施例3和用2块金属锌板的实施例4的生物体吸收性聚合物的Zn残留量的结果来看，在使用板状时，板状的金属锌总面积对生物体吸收性聚合物中的Zn残留量没有影响。
6、从图12示出的实施例5的聚合率来看，在用金属锌板和金属锌丝作为聚合用催化剂的情况中，它们的重量对聚合率没有实质影响。
从这些结果可以看出，在生物体吸收性聚合物的聚合过程中，在其聚合催化剂方面，与金属锌粉末的催化剂相比，由如金属锌丝、金属锌板等金属锌形成的立体形状的催化剂的催化剂活性更高，且通过物理手段除去立体形状的催化剂后得到的聚合物不再需要另外的除去催化剂的步骤，因此其实用性更高。
实施例6
在直径18mm、长180mm的玻璃制试管形状的聚合管中加入8mlε-己内酯(CL)及相对于ε-己内酯单体为200(mol.ppm)的十二烷基醇(甲苯稀释)作为聚合引发剂。向该聚合管中加入2块直径15mm、长30mm、厚0.3mm的预先经过盐酸处理除去氧化膜的金属锌制金属板，作为聚合催化剂，与实施例1相同，进行聚合反应时间为12、32及48小时的聚合，制造聚ε-己内酯(PCL)。此外，为了进行比较，不用上述聚合催化剂而进行相同聚合操作。下表6、图13及14示出了它们的结果。
[表6]
Figure A200780008880D00121
上表中示出的-Zn试验结果是不存在金属锌制金属板情况的结果，另外+Zn的试验结果是存在金属锌制金属板情况的结果。从这些结果可以看出制造聚ε-己内酯时上述金属锌制金属板起到了催化剂效果。
实施例7
除了用7.5g三亚甲基碳酸酯(TMC)代替ε-己内酯，以及采用2.5、10.5以及20小时的聚合反应时间以外，进行与上述实施例6相同的方法进行三亚甲基碳酸酯(TMC)的聚合。此外，为了与实施例5情况相同地进行比较，不使用上述聚合催化剂进行相同的聚合操作，制造三亚甲基碳酸酯(PTMC)。下表7、图15及16示出了它们的结果。这些结果显示即使在-Zn(不使用聚合催化剂的情况)的试验结果中，经过20小时的反应时间也能够得到聚合物。然而，在+Zn(使用聚合催化剂的情况)的试验结果中，相同20小时的反应时间得到的是106水平的较高分子量的聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)聚合物。如上可看出在制造上述聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)中上述金属锌制金属板起到了催化剂效果。
[表7]
Figure A200780008880D00122
下表8及9示出了上述实施例5得到的PCL及实施例6得到的PTMC的锌残留量。
[表8]
PCL
 
反应时间(hr) 聚合率(％) Zn(wt.ppm)
12 3.0 680.9
32 40.5 229.6
48 98.3 337.7
[表9]
PTMC
 
聚合率(％) 聚合率(％) Zn(wt.ppm)
2.5 73.5 4.1
10.5 98.4 3.8
20 97.8 1.5
产业实用性
(1)本发明中，由于通过聚合来制造生物体吸收性制造用材料时所使用的催化剂的形状为立体形状，能够通过物理力的方法例如剥离或剪切方法从生物体吸收性制造用材料中分离金属锌催化剂，因此可简便地进行金属锌催化剂的分离。并且该分离出的催化剂在用溶剂洗涤生物体吸收性聚合物后可再次利用。
(2)从生物体吸收性制造用材料中除去立体形状的金属锌催化剂后的生物体吸收性材料，即使不进行特别的精制处理，其金属锌含量也很少，而且由于用金属锌催化剂取代了具有较强生物体毒性的锡化合物例如辛酸锡作为催化剂，因此可直接通过普通的成形方法，例如薄片化使之作为具有膜状或薄膜状等期望形状的生物体吸收性材料进行使用。
(3)如下述实施例说明的，立体形状的金属锌催化剂与公知的粉末状金属锌催化剂相比，具有更高催化剂活性，能够缩短生物体吸收性聚合物的聚合时间，而且能够利用反应活性低的物质作为构成生物体吸收性聚合物的构成成分。

Claims (12)

1.一种生物体吸收性材料制造用材料，其具有立体形状的金属锌聚合催化剂和生物体吸收性聚合物。
2.如权利要求1记载的生物体吸收性材料制造用材料，其中，所述立体形状的金属锌催化剂是丝状或板状。
3.如权利要求1或2记载的生物体吸收性材料制造用材料，其中，生物体吸收性聚合物的金属锌的含量在100ppm以下。
4.如权利要求3记载的生物体吸收性材料制造用材料，其中，金属锌的含量是20～60ppm。
5.一种生物体吸收性材料，其由从权利要求1-4中任一项记载的生物体吸收性材料制造用材料物理地除去立体形状的金属锌聚合催化剂的生物体吸收性聚合物构成。
6.一种生物体吸收性材料，其特征在于，由利用内壁面的至少一部分由金属锌形成的反应器进行聚合而制造的生物体吸收性聚合物构成。
7.如权利要求5或6记载的生物体吸收性材料制造用材料，其中，生物体吸收性聚合物是丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物。
8.生物体吸收性材料制造用材料的制造方法，其特征在于，在通过聚合制造生物体吸收性聚合物的方法中，用立体形状的金属锌催化剂作为聚合催化剂。
9.如权利要求8记载的生物体吸收性材料制造用材料的制造方法，其中，立体形状的金属锌催化剂是丝状或板状。
10.如权利要求8或9记载的生物体吸收性材料制造用材料的制造方法，其中，从生物体吸收性材料制造用材料中除去立体形状的金属锌催化剂。
11.生物体吸收性材料的制造方法，其特征在于，用内壁面的至少一部分由金属锌形成的反应器通过聚合进行制造。
12.如权利要求10或11记载的生物体吸收性材料的制造方法，其中，生物体吸收性聚合物是丙交酯或丙交酯与己内酯的聚合物。
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