JP5334360B2 - 金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子の製法 - Google Patents
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Description
I.生体内分解吸収性高分子
本発明における生体内分解吸収性高分子は、ラクチド/ε−カプロラクトン共重合体であり、ラクチドとカプロラクトンのモル比が40/60〜60/40、好ましくは45/55〜55/45の範囲からなる共重合体である。
II.生体内分解吸収性高分子の製造
本発明の金属触媒の含有量が少ない生体内分解吸収性高分子は、金属触媒の存在下、ラクチドとε−カプロラクトンを重合させて共重合体を製造し、該共重合体を酢酸とイソプロパノールを体積比25/75〜45/55の範囲で含む混合溶媒で洗浄及び乾燥することにより製造される。この製造方法を用いると、生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量(金属換算)を1 ppm未満に低減することができる。
(1)共重合体の製造
まず、共重合体は、ラクチドとε−カプロラクトンとを金属触媒の存在下共重合させて製造される。
(2)共重合体の洗浄
上記(1)で得られた共重合体を、40℃未満の温度で、酢酸とイソプロパノールを体積比25/75〜45/55の範囲で含む混合溶媒で洗浄することにより、金属触媒の含有量(金属換算)が1 ppm未満に低減される。
III.用途
本発明の生体内分解吸収性高分子は、金属触媒の含有量(金属換算)が1 ppm未満と極めて低く、生体内に埋入しても安全であり、一般的な成形加工が容易であるという特徴を有している。そのため、医療用具原料(医療用インプラント等)として好適に用いられる。医療用インプラントとしては、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤等が例示され、これらはいずれも公知の成形方法により成形することができる。
[製造例1]
ガラス反応管に、ラクチド及びε-カプロラクトン(50:50、モル比)を入れ、これにオクチル酸スズ300 ppm(スズ金属換算:87 ppm)加えて、窒素雰囲気下、常法により重合することにより、重量平均分子量40万の高分子を得た。その高分子を粉砕機で粉砕し、平均粒子径3.0mmの粒状の高分子を得た。この高分子中の残存スズ量は、80 ppmであった。
[試験例1]
製造例1で得られた高分子を、高分子の重量1kgに対して5Lの表1に示す混合溶液に浸漬して、撹拌装置を用いて20℃にて4時間撹拌し、溶液を入れ換えて4時間撹拌し、さらに溶液を入れ換えて16時間撹拌洗浄した。この一連の操作を3回繰り返した。即ち、トータル72時間、同一組成の溶液で計9回洗浄した。次いで、5Lのイソプロパノールに浸漬し、20℃にて1時間、更に液を入れ換え1時間、イソプロパノールによる攪拌洗浄を行った。
得られた高分子を、30℃で24時間真空乾燥(0.01Pa)し、次いで40℃で48時間真空乾燥(0.01Pa)して溶媒を除去した。
(1)金属触媒の含有量の測定
得られた高分子を、硫酸/硝酸混液(1:1、体積比)に添加し、緩やかに加熱して有機分を分解した後、市販のスズ標準液(塩化スズ二水和物、和光純薬製)をスタンダードとして用いて、プラズマ発光分析機(CID−AP型、日本ジャーレル・アッシュ製)にて定量を行った。
(2)分子量の測定
高分子をクロロホルムに溶解し、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー(GPC)にてポリスチレン標準品をスタンダードとして用いて、重量平均分子量(Mw)を測定した。分子量保持率(%)は下記の式で示される。
[試験例2]洗浄温度と残存スズ量及び分子量保持率の関係
製造例1で得られた高分子を、高分子の重量1kgに対して5Lの表1の実施例1に示す混合溶液に浸漬して、それぞれ20℃、30℃、40℃にて撹拌装置を用いて4時間撹拌し、溶液を入れ換えて4時間撹拌し、さらに溶液を入れ換えて16時間撹拌洗浄した。この一連の操作を3回繰り返した。即ち、トータル72時間、同一組成の溶液で計9回洗浄した。
[試験例3]乾燥温度と分子量保持率の関係
製造例1で得られた高分子を、試験例1の実施例1に示す洗浄方法で乾燥前まで操作を行った。洗浄が終了した高分子を30℃で24時間乾燥した後、40℃で48時間又は70℃で12時間真空乾燥(0.01Pa)して溶媒を除去した。
Claims (9)
- 重量平均分子量が50000〜800000であり金属触媒の含有量が金属換算で0.1ppm以上1ppm未満である生体内分解吸収性高分子の製法であって、(1)モル比40/60〜60/40の範囲のラクチドとε−カプロラクトンを、金属触媒の存在下で共重合させて共重合体を製造する工程、及び(2)該共重合体を、40℃未満の温度で、酢酸とイソプロパノールを体積比25/75〜45/55の範囲で含む混合溶媒で洗浄及び乾燥する工程を有することを特徴とする製法。
- 工程(1)において、ラクチドを構成する乳酸がL体、D体又はDL体である請求項1に記載の製法。
- 工程(2)において、洗浄時の混合溶媒の温度が15〜30℃である請求項1又は2に記載の製法。
- 工程(2)において、混合溶媒の交換回数が5回以上であり、トータルの洗浄時間が48時間以上である請求項1〜3のいずれかに記載の製法。
- 金属触媒が、オクチル酸スズ(II)、2−エチルヘキサン酸スズ、トリフェニルスズアセテート、酸化スズ、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズ、塩化スズ及びジブチルスズジラウレートからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項1〜4のいずれかに記載の製法。
- 工程(2)において、洗浄後の共重合体を20〜35℃で10〜30時間真空乾燥した後、35〜50℃で40〜100時間真空乾燥することを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の製法。
- 重量平均分子量が50000〜800000である生体内分解吸収性高分子中の金属触媒の含有量を金属換算で0.1ppm以上1ppm未満に低減化する方法であって、(1)モル比40/60〜60/40の範囲のラクチドとε−カプロラクトンを、金属触媒の存在下で共重合させて共重合体を製造する工程、及び(2)該共重合体を、40℃未満の温度で、酢酸とイソプロパノールを体積比25/75〜45/55の範囲で含む混合溶媒で洗浄及び乾燥する工程を有することを特徴とする方法。
- 医療用インプラントの製法であって、(1)モル比40/60〜60/40の範囲のラクチドとε−カプロラクトンを、金属触媒の存在下で共重合させて共重合体を製造する工程、(2)該共重合体を、40℃未満の温度で、酢酸とイソプロパノールを体積比25/75〜45/55の範囲で含む混合溶媒で洗浄及び乾燥して、重量平均分子量が50000〜800000であり金属触媒の含有量が金属換算で0.1ppm以上1ppm未満である共重合体を得る工程、及び(3)上記(2)で得られた共重合体を医療用インプラントに成形する工程を有することを特徴とする製法。
- 医療用インプラントが、縫合糸、骨接合材、骨折用固定材、組織補填材、組織補強材、組織被覆材、組織再生用基材、組織補綴材、癒着防止材、人工血管、人工弁、ステント、クリップ、繊維布、止血材、接着剤及びコーティング剤からなる群より選ばれる1つである請求項8に記載の製法。
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