CN101466758A - 具有较低的金属催化剂含量的生物可降解的及生物可吸收的聚合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有极低的金属催化剂含量、同时保持适用于医疗用植入物等所期望的性质的、安全的生物可降解的及生物可吸收的聚合物及其制备方法。本发明还提供了可应用于工业规模的、使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低的方法。具体地，还公开了制备金属催化剂含量以金属换算低于1ppm的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法，其特征在于，包括(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为40/60至60/40的丙交酯和ε－己内酯进行共聚以制备共聚物，以及(2)将该共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。还公开了制备金属催化剂含量以金属换算低于1ppm的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法，其特征在于，包括(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比65/35至85/15的丙交酯和ε－己内酯进行共聚以制备共聚物，以及(2)将该共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。
Description
技术领域
本发明涉及具有低金属催化剂含量(残存量)的生物可降解的及生物可吸收的聚合物及其制备方法。具体地，本发明涉及在采用金属催化剂合成生物可降解的及生物可吸收的聚合物后，使所得生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低的技术。
背景技术
已知的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的实例包括聚乳酸、聚羟基乙酸、聚己酸内酯、三亚甲基碳酸酯、聚二噁烷及它们的共聚物等。由于它们在体内可被降解和吸收，因此可用在诸如缝合线、骨接合材料等医疗用植入物应用中。
由于在这样的聚合物化合物的合成中广泛使用诸如辛酸锡等重金属系的催化剂，因此所合成的聚合物化合物中残留有该金属催化剂。当该聚合物化合物用作用于医疗用植入物应用的材料时，随着聚合物的降解，该金属催化剂暴露于体内。虽然金属催化剂根据其种类而不同，但是一旦在一定浓度以上时，存在对人体引起诸如免疫毒性、遗传毒性、神经毒性等不良影响的风险。因此，在将这些聚合物用于医疗用植入物应用的情况下，需要尽量减小金属催化剂的残存量。
另一方面，用于植入物应用的聚合物要求具有一定水平以上的分子量、一定水平以上的强度等特性。为了得到这样的聚合物，在聚合过程中需要添加一定量以上的金属催化剂，因此聚合反应后需要除去聚合物中残存的金属催化剂。然而，不容易除去该金属催化剂，并通常伴随工业困难。
例如，存在首先将聚合物化合物溶解于有机溶剂中，然后使金属催化剂通过再沉淀而除去的方法(例如，专利文献1)。但是，该方法由于需要大量溶剂，且因聚合物的溶解而引起分子量大幅度减小，因此不适合于制备需要一定水平以上的强度的材料，如医疗用装置。此外，当再沉淀时，由于聚合物趋于变成含有大量气泡的形状，因此该聚合物的模制品也可能含有气泡。因此，该聚合物不适于工业生产。
另外，在专利文献2中公开了制备丙交酯与ε-已内酯的共聚物的方法；然而，其没有描述最终的金属催化剂含量。虽然在该公报中记载了相对于单体采用10-7mol/mol至10-3mol/mol的催化剂，但是在其实施例中仅记载了相对于每摩尔的单体量以10-5mol(金属含量：22ppm)的量添加催化剂，但没有具体公开使金属催化剂的含量进一步降低。
此外，在专利文献3中公开了向丙交酯和已内酯中添加1ppm至20ppm金属催化剂和0.01wt％至0.5wt％高级醇，使其在减压下聚合10天至40天，从而得到具有高分子量的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法。但是，由于根据该方法得到的聚合物的末端由高级醇所修饰，因此考虑到该聚合物具有与先前使用的生物可吸收的聚合物不同的性质(例如吸收性、安全性)而需要许多检验。此外，由于所使用的金属催化剂含量过少，因此需要长的聚合时间从而在工业上不是优选的。
专利文献1：特表昭60-501217号公报的实施例I等。
专利文献2：特表平6-501045号公报
专利文献3：特开2000-191753号公报
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于提供具有极低的金属催化剂含量、同时保持适用于医疗用植入物等所期望性质的、安全的生物可降解的及生物可吸收的聚合物及其制备方法。本发明的目的还在于提供了可应用于工业规模的、使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低的方法。
解决问题的方法
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果表明在金属催化剂的存在下，通过使丙交酯(乳酸环状二聚物)与ε-已内酯以预定摩尔比进行共聚而得到的生物可降解的及生物可吸收的聚合物用含有预定体积比的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，能够使金属催化剂的含量以金属换算低于1ppm。
具体地，本发明人通过采用金属催化剂，使摩尔比为40/60至60/40的丙交酯(乳酸环状二聚物)与ε-已内酯进行共聚而得到共聚物，将该共聚物用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥，发现能够有效除去金属催化剂而不会使分子量大幅度降低。下面，将该发明称为“第I发明”。
此外，本发明人通过采用金属催化剂，使摩尔比为65/35至85/15的丙交酯(乳酸环状二聚物)与ε-已内酯进行共聚而得到共聚物，将该共聚物用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥，发现能够有效除去金属催化剂而不会使分子量大幅度降低。下面，将该发明称为“第II发明”。
下面将详细描述本发明。
第I发明
1.生物可降解的及生物可吸收的聚合物
本发明中的生物可降解的及生物可吸收的聚合物是丙交酯/ε-已内酯共聚物，其包含摩尔比为40/60至60/40、优选45/55至55/45的丙交酯和已内酯。
本发明中的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的重量平均分子量(Mw)为约50000至约800000，特别是约100000至约500000。如果在上述范围内，则该聚合物在诸如强度、降解性、加工性等性质方面适于用作医疗用植入物。
生物可降解的及生物可吸收的聚合物中含有的金属来自在下述的制备生物可降解的及生物可吸收的聚合物的聚合反应中使用的金属催化剂。这种金属的实例包括钠、钾、铝、钛、锌、锡等。例如，在聚合反应中使用辛酸锡时，在该聚合物中主要含有的金属是锡。
本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂的含量极低，以金属换算低于1ppm。聚合物中的金属催化剂的含量(以金属换算)优选0.1ppm至0.95ppm，更优选0.1ppm至0.7ppm，且特别优选0.1ppm至0.5ppm。因此即使本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物用作医疗用植入物时，也几乎不会引起对人体的免疫毒性、遗传毒性、神经毒性等。
如下测定金属催化剂的含量(以金属换算)：在聚合物中加入硫酸/硝酸混合溶液(体积比为1:1)，然后加热该混合物以分解有机成分，然后以金属标准液为基准，用等离子体发射光谱分析仪定量测定该所得混合物中的金属。试验实施例I-1(1)示例性描述了在辛酸锡用作催化剂的情况下的测定实例。
2.生物可降解的及生物可吸收的聚合物的制备
本发明的具有低金属催化剂含量的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的制备如下：在金属催化剂的存在下，使丙交酯和ε-己内酯进行聚合以制备共聚物，将该共聚物用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。根据该制备方法，能够使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量(以金属换算)降低至低于1ppm。
下面将详细说明制备方法。
(1)共聚物的制备
首先，在金属催化剂的存在下，使丙交酯和ε-己内酯进行共聚而制备共聚物。
形成丙交酯的乳酸可以是L体、D体或DL体中的任何一种，但优选L体。
金属催化剂的实例包括那些含有钠、钾、铝、钛、锌、锡等金属的金属催化剂，具体的实例包括乙醇钠、叔丁醇钾、三乙基铝、钛酸四丁酯、辛酸锡(II)、2-乙基己酸亚锡、乙酸三苯基锡、氧化锡、氧化二丁锡、草酸锡、氯化锡、二月桂酸二丁基锡等。其中，在聚合反应的反应性、安全性等方面，辛酸锡(II)是优选的。
相对于丙交酯和ε-已内酯的混合重量，金属催化剂的使用量为约100ppm至约1000ppm(以金属换算为约29ppm至约290ppm)，优选约200ppm至约700ppm(以金属换算为约48ppm至约203ppm)。
通过使用上述范围内的金属催化剂，能够在更短时间内制备具有适于植入物应用的分子量、强度等特性的共聚物。如果添加的金属催化剂太少，则由于大量的单体仍未反应或需要更长的反应时间，导致该聚合物不适合于工业生产。此外，不能得到聚合度大(分子量高)的聚合物，因此也不是优选的。
能够在金属催化剂的存在下，使丙交酯和ε-已内酯进行诸如本体聚合等公知的聚合反应而制备共聚物。具体地，将丙交酯和ε-已内酯放入反应容器中，然后向其中添加金属催化剂使得所含有的该金属催化剂的量为约200ppm至约700ppm(以金属换算为48ppm至203ppm)。然后在氮气气氛下或根据常规方法在减压下于110℃至180℃下本体聚合2天至20天。
所得的乳酸-ε-已内酯共聚物的重量平均分子量(Mw)为约50000至约800000，优选约100000至约500000。
此外，此时共聚物中的金属催化剂的含量(以金属换算)与来自聚合反应所使用的金属催化剂中的金属的含量相当，即为48ppm至203ppm。
(2)共聚物的洗涤
通过将上述步骤(1)中得到的共聚物在低于40℃的温度下，用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，使金属催化剂的含量(以金属换算)降低至低于1ppm。
首先，为了提高具有高金属含量的共聚物的洗涤效率，优选地，使用粉碎机等将该共聚物粉碎成平均粒径为约0.3mm至约4mm的颗粒。此外，采用如下方法测量平均粒径：用具有各种筛目大小的筛子筛选该颗粒，基于每一筛过部分的重量比，按重量比计算该平均粒径，或者挑选一定量的颗粒并在显微镜下观察每一颗粒的直径而计算该平均粒径。
洗涤溶剂是含有乙酸和异丙醇的混合溶剂。该混合溶剂具有浸润聚合物，以使乙酸和金属催化剂生成螯合物并使该螯合物被提取至溶液中的作用。混合溶剂中的乙酸和异丙醇的体积比为25/75至45/55，优选27/73至43/57。此外，根据需要可以添加少量的乙酸乙酯至异丙醇中，此时异丙醇与乙酸乙酯的体积比可以为约99/1至约70/30。此外，混合溶剂的pH可以调节为约2至约6。
用于洗涤的混合溶剂的量(浴比)，例如为，相对于1kg干重的聚合物每次洗涤不低于1L，优选不低于3L，且更优选约3L至约10L。所采用的洗涤方法为洗涤时的混合溶剂的温度低于40℃，优选约15℃至约30℃，由此浸渍聚合物并搅拌。混合溶剂的交换次数为5次以上，优选约6次至约12次，总洗涤时间为48小时以上，优选约48小时至约96小时。
在洗涤的初期，由于聚合物中存在大量的金属催化剂，优选使溶剂的浴比相对增加(例如，对于1kg干重的聚合物，为约4L至约8L)，和/或优选使每次的洗涤溶剂的交换时间变短。在洗涤的后半部分，优选使溶剂的浴比减小(对于1kg干重的聚合物，为约3L至约6L)，和/或优选使洗涤时间变长。
另外，如果需要，优选地通过用异丙醇适当地洗涤聚合物以除去乙酸，从而能够在长期保存时避免分子量降低。
对洗涤后的聚合物实施干燥工序。干燥是在约15℃至约60℃，优选约20℃至约50℃下实施6小时以上，优选约10小时至约150小时以除去有机溶剂。优选地，首先在约20℃至约35℃下预干燥约10小时至约30小时以除去异丙醇，然后在约35℃至约50℃下干燥约40小时至约100小时。干燥工序可以在常压至减压(例如，约0.01Pa至约0.1Pa)的任意条件下进行，特别是，优选在约0.01Pa至约0.05Pa的真空下进行。通过采用上述干燥条件能够极大地抑制聚合物的分子量降低。
虽然本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物是通过上述方法制备的，但是该生物可降解的及生物可吸收的聚合物的金属催化剂含量(以金属换算)低于1ppm，优选0.1ppm至0.95ppm，更优选0.1ppm至0.7ppm，特别优选0.1ppm至0.5ppm。
另外，生物可降解的及生物可吸收的聚合物的重量平均分子量(Mw)为约50000至约800000，优选约100000至约650000，更优选约210000至约500000。特别地，相对于洗涤前的共聚物的重量平均分子量，洗涤后的共聚物的重量平均分子量的保持率为75％以上，进一步为80％以上。根据本发明的方法，能够极大地抑制在洗涤工序中分子量的降低。
3.应用
本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的特征在于，金属催化剂的含量极低，低于1ppm(以金属换算)，从而当埋入生物体内时也是安全的。本发明的聚合物另一特征在于其一般易于进行成形加工。因此，其适合用作用于医疗用装置的材料(医疗用植入物等)。医疗用植入物的实例包括缝合线、骨接合材料、骨折用固定材料、组织增补材料、组织加强材料、组织覆盖材料、组织再生用基质材料、组织修复材料、抗粘附材料、人造血管、人造瓣膜、支架、夹、纤维布、止血材料、粘合剂和涂层剂等，它们能够通过任何公知的方法成形。
第II发明
1.生物可降解的及生物可吸收的聚合物
本发明中的生物可降解的及生物可吸收的聚合物是丙交酯/ε-已内酯共聚物，其包含摩尔比为65/35至85/15，优选70/30至80/20的丙交酯与已内酯。
本发明中的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的重量平均分子量(Mw)是约50000至约800000，特别是约100000至约500000。如果在上述范围内，则该聚合物在诸如强度、分解性、加工性等性质方面适于用作医疗用植入物。
生物可降解的及生物可吸收的聚合物中含有的金属来自在下述的制备生物可降解的及生物可吸收的聚合物的聚合反应中使用的金属催化剂。这种金属的实例包括钠、钾、铝、钛、锌、锡等。例如，在聚合反应中使用辛酸锡时，在该聚合物中主要含有的金属是锡。
本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂的含量极低，以金属换算低于1ppm。聚合物中的金属催化剂的含量(以金属换算)优选0.1ppm至0.95ppm，更优选0.1ppm至0.7ppm，特别优选0.1ppm至0.5ppm。因此即使本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物用作医疗用植入物时，也几乎不会引起对人体的免疫毒性、遗传毒性、神经毒性等。
如下测定金属催化剂的含量(以金属换算)：在聚合物中加入硫酸/硝酸混合溶液(体积比为1:1)，然后加热该混合物以分解有机成分，然后以金属标准液为基准，用等离子体发射光谱分析仪定量测定所得混合物中的金属。试验实施例II-1(1)示例性描述了在辛酸锡用作催化剂的情况下的测定。
2.生物可降解的及生物可吸收的聚合物的制备
本发明的具有低金属催化剂含量的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的制备如下：在金属催化剂的存在下，使丙交酯和ε-己内酯进行聚合以制备共聚物，将该共聚物用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥。根据该制备方法，能够使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量(以金属换算)降低至低于1ppm。
下面将详细说明制备方法。
(1)共聚物的制备
首先，在金属催化剂的存在下，使丙交酯和ε-己内酯进行共聚而制备共聚体。
形成丙交酯的乳酸可以是L体、D体或DL体中的任何一种。优选L体。
金属催化剂的实例包括那些含有钠、钾、铝、钛、锌、锡等金属的金属催化剂，具体的实例包括乙醇钠、叔丁醇钾、三乙基铝、钛酸四丁酯、辛酸锡(II)、2-乙基己酸亚锡、乙酸三苯基锡、氧化锡、二丁基氧化锡、草酸锡、氯化锡、二月桂酸二丁基锡等。其中，在聚合反应的反应性、安全性等方面，辛酸锡(II)是优选的。
相对于丙交酯和ε-已内酯的混合重量，金属催化剂的使用量为约100ppm至约1000ppm(以金属换算为约29ppm至约290ppm)、优选约200ppm至约700ppm(以金属换算为约48ppm至约203ppm)。
通过使用上述范围内的金属催化剂，能够在更短时间内制备具有适于植入物应用的分子量、强度等特性的共聚物。如果添加的金属催化剂太少，则由于大量的单体仍未反应或需要更长的反应时间，导致该聚合物不适合于工业生产。此外，不能得到聚合度大(分子量高)的聚合物，因此也不是优选的。
能够在金属催化剂的存在下，使丙交酯和ε-已内酯进行诸如本体聚合等公知的聚合反应而制备共聚物。具体地，将丙交酯和ε-已内酯放入反应容器中，然后向其中添加金属催化剂使得所含有的该金属催化剂的量为约200ppm至约700ppm(以金属换算为48ppm至203ppm)。然后在氮气气氛下或根据常规方法在减压下于110℃至180℃下本体聚合2天至20天。
所得的乳酸-ε-已内酯共聚物的重量平均分子量(Mw)为约50000至约800000，优选约100000至约500000。
此外，此时共聚物中的金属催化剂的含量(以金属换算)与来自聚合反应所使用的金属催化剂中的金属的含量相当，即为48ppm至203ppm。
(2)共聚物的洗涤
将上述步骤(1)中得到的共聚物通过在低于40℃的温度下，用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，使金属催化剂的含量(以金属换算)降低至低于1ppm。
首先，为了提高具有高金属含量的共聚物的洗涤效率，优选地，使用粉碎机等将该共聚物粉碎成平均粒径为约0.3mm至约4mm的颗粒。此外，采用如下方法测量平均粒径：用具有各种筛目大小的筛子筛选该颗粒，基于每一筛过部分的重量比，按重量比计算该平均粒径，或者挑选一定量的颗粒并在显微镜下观察每一颗粒的直径而计算该平均粒径。
洗涤溶剂是含有乙酸和异丙醇的混合溶剂。该混合溶剂具有浸润聚合物，以使乙酸和金属催化剂生成螯合物并使该螯合物被提取至溶液中的作用。混合溶剂中的乙酸和异丙醇的体积比为45/55至55/45，优选47/53至53/47。此外，根据需要可以添加少量的乙酸乙酯至异丙醇中，此时相对于异丙醇的量，乙酸乙酯的量为20％以下体积比，优选约10％体积比。
用于洗涤的混合溶剂的量(浴比)，例如为，相对于1kg干重的聚合物，每次洗涤不低于1L，优选不低于3L，更优选约3L至约10L。所采用的洗涤方法为洗涤时的混合溶剂的温度低于40℃，优选约15℃至约30℃，由此浸渍聚合物并搅拌。混合溶剂的交换次数为4次以上，优选约5次至约9次，总洗涤时间为30小时以上，优选约30小时至约72小时。
在洗涤的初期，由于聚合物中存在大量的金属催化剂，优选使溶剂的浴比相对增加(例如，对于1kg干重的聚合物，为约4L至约8L)，和/或优选使每次的洗涤溶剂的交换时间变短。在洗涤的后半部分，优选使溶剂的浴比减小(对于1kg干重的聚合物，为约3L至约6L)，和/或优选使洗涤时间变长。
另外，如果需要，优选地通过用异丙醇适当地洗涤聚合物以除去乙酸，从而能够在长期保存时避免分子量降低。
对洗涤后的聚合物实施干燥工序。干燥是在约15℃至约60℃，优选约20℃至约50℃下实施6小时以上，优选约10小时至约150小时以除去有机溶剂。优选地，首先在约20℃至约35℃下预干燥约10小时至约30小时以除去异丙醇，然后在约35℃至约50℃下干燥约40小时至约100小时。干燥工序可以在常压至减压(例如，约0.01Pa至约0.1Pa)的任意条件下进行，特别是，优选在约0.01Pa至约0.05Pa的真空下进行。通过采用上述干燥条件，能够极大地抑制聚合物的分子量降低。
虽然本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物是通过上述方法制备的，但是该生物可降解的及生物可吸收的聚合物的金属催化剂的含量(以金属换算)低于1ppm，优选0.1ppm至0.95ppm，更优选0.1ppm至0.7ppm，特别优选0.1ppm至0.5ppm。
另外，生物可降解的及生物可吸收的聚合物的重量平均分子量(Mw)为约50000至约800000，优选约100000至约650000，更优选约210000至约500000。特别地，相对于洗涤前的共聚物的重量平均分子量，洗涤后的共聚物的重量平均分子量的保持率为75％以上，进一步为80％以上。根据本发明的方法，能够极大地抑制洗涤工序中分子量的降低。
3.应用
本发明的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的特征在于，金属催化剂的含量极低，低于1ppm(以金属换算)，从而当埋入生物体内时也是安全的。本发明的聚合物的另一特征在于其一般易于进行成形加工。因此，其适合用作用于医疗用装置的材料(医疗用植入物等)。医疗用植入物的实例包括缝合线、骨接合材料、骨折用固定材料、组织增补材料、组织加强材料、组织覆盖材料、组织再生用基质材料、组织修复材料、抗粘附材料、人造血管、人造瓣膜、支架、夹、纤维布、止血材料、粘合剂和涂层剂等，它们能够通过任何公知的方法成形。
发明的效果
根据本发明(第I发明和第II发明)，通过将丙交酯和ε-已内酯进行共聚合反应后得到的聚合物用含有预定比例的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤并干燥，能够制备使来自聚合反应时所用的金属催化剂中的金属含量降低，并且使分子量下降较少的生物可降解的及生物可吸收的聚合物。由于所得到的生物可降解的及生物可吸收的聚合物与已知的聚合物相比在物理化学性质方面毫不逊色，且能够通过一般的工业方法加工，因此适合用作用于医疗应用的材料(医疗用植入物等)。
附图的简要说明
[图1]是显示试验实施例1-3中得到的聚合物的干燥温度和分子量保持率之间的关系的图。
[图2]是显示试验实施例II-3中得到的聚合物的干燥温度和分子量保持率之间的关系的图。
发明的最佳实施方式
下面将根据以下的制备实施例、实施例和试验实施例对本发明进行更详细的描述。
第I发明
[制备实施例I-1]
向玻璃反应管中加入丙交酯和ε-已内酯(摩尔比为50:50)，然后向其中加入辛酸锡300ppm(以锡金属换算：87ppm)。在氮气气氛下，根据已知方法进行聚合，从而得到重量平均分子量为400,000的聚合物。将该聚合物用粉碎机粉碎成平均粒径为3.0mm的粒状聚合物。该聚合物中存在的锡量为80ppm。
此外，采用具有各种筛目大小的筛子筛选颗粒，按重量比计算出平均粒径。
[试验实施例I-1]
将制备实施例I-1中得到的聚合物浸渍在表1中所示的混合溶液中，每1kg重量的聚合物，使用5L该混合溶液，并采用搅拌装置在20℃下搅拌4小时。更换溶液并再搅拌4小时，再更换溶液并再搅拌16小时以进行洗涤。将这一系列的操作重复3次。即，用同一组成的溶液将聚合物共洗涤9次，总共72小时。然后将聚合物浸渍在5L异丙醇中，并在20℃下搅拌1小时，再更换溶液并用异丙醇搅拌洗涤1小时。
将所得聚合物在30℃下真空干燥(0.01Pa)24小时，然后在40℃下真空干燥(0.01Pa)48小时以除去溶剂。
测定所得聚合物的金属催化剂含量(残存的锡含量)和分子量保持率。其结果显示于表1中。此外，测定方法如下。
(1)金属催化剂含量的测定
将所得聚合物添加到硫酸/硝酸混合溶液(体积比为1:1)中，缓慢加热以分解有机成分，然后将市售的锡标准液(二水氯化锡，由和光纯药制)用作标准，用等离子体发射光谱分析仪(CID-AP型、由日本ジャ—レルアッシュ制)进行量化。
(2)分子量的测定
将聚合物溶解在氯仿中，采用凝胶渗透色谱法(GPC)、将聚苯乙烯标准品用作标准以测定重量平均分子量(Mw)。通过如下公式获得分子量保持率(％)。
分子量保持率(％)＝(洗涤后的聚合物的重量平均分子量)/(洗涤前的聚合物的重量平均分子量)×100
[表1]
残存的锡含量A：低于1ppmB：1ppm至低于6ppmC：6ppm以上
分子量保持率A：75％至100％B：60％至低于75％C：低于60％
表1显示实施例I-1至I-3的聚合物中，来自金属催化剂的锡的残存量降低至低于1ppm，同时洗涤后的分子量保持率高而且没有外观问题，并且洗涤前后的物理特性几乎没有变化。
相反，在比较例I-1、I-2中，虽然分子量保持率良好，但是锡的残存量变大。此外，在比较例I-3中，由于含有大量的乙酸，因此聚合物溶解。
[试验实施例1-2]洗涤温度与残存的锡含量和分子量保持率之间的关系
将制备实施例I-1中得到的聚合物浸渍在表1中所示的实施例I-1的混合溶液中，每1kg重量的聚合物，使用5L该混合溶液，并采用搅拌装置分别在20℃、30℃、40℃下搅拌该溶液4小时。更换溶液并再搅拌4小时，再更换溶液并再搅拌16小时以进行洗涤。将这一系列操作重复3次。即，用同一组成的溶液共洗涤9次，总共72小时。
在该洗涤操作过程中，具体地，在第3次、第5次、第6次、第8次、第9次洗涤步骤结束时取20g的聚合物样品。将取样的聚合物浸渍在100mL异丙醇中，采用搅拌装置在20℃下搅拌1小时，更换溶液并再搅拌1小时。即，仅用异丙醇洗涤，总共洗涤2小时。将所得聚合物在30℃下真空干燥(0.01Pa)24小时，然后在40℃下再真空干燥(0.01Pa)48小时以除去溶剂。
测定所得聚合物的金属催化剂含量(残存的锡含量)和分子量保持率。其结果显示于表2中。此外，所使用的测定方法与在试验实施例I-1中记载的方法相同。
表2显示洗涤温度和残存的锡含量随时间的变化，表3显示洗涤温度和分子量保持率随时间的变化。
[表2]
残存的锡含量(ppm)
斜线部：低于检测限(0.5ppm)
[表3]
分子量保持率(％)
| 时间(h) | 20℃ | 30℃ | 40℃ |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 24 | 92 | 89 | 71 |
| 32 | 87 | 86 | 67 |
| 48 | 83 | 81 | 57 |
| 56 | 81 | 82 | 51 |
| 72 | 82 | 75 | 49 |
表2显示在任何一种温度下，通过本发明的洗涤方法，残存的锡含量都可以降低至低于1ppm。虽然在40℃下进行洗涤时，使残存的锡含量降低至低于1ppm所需要的时间最短；但是表3显示在40℃下分子量随时间而大幅度降低。
另一方面，表2显示洗涤温度为20℃和30℃的情况下，使残存的锡含量达到低于1ppm所需要的时间没有显著的差别，表3显示在20℃下的分子量保持率高于30℃下的分子量保持率。
[试验实施例I-3]干燥温度和分子量保持率的关系
将制备实施例I-1中所得的聚合物用试验实施例I-1的实施例I-1中的洗涤方法进行干燥前的操作。将洗涤结束后得到的聚合物在30℃下干燥24小时，然后在30℃下真空干燥(0.01Pa)48小时或在70℃下真空干燥(0.01Pa)12小时以除去溶剂。
图1显示在40℃下干燥所得到的实施例I-1的聚合物的分子量保持率为82.2％，而在70℃下干燥所得到的聚合物的分子量保持率大幅度下降到61.0％。
第II发明
[制备实施例II-1]
向玻璃反应管中加入丙交酯和ε-已内酯(摩尔比为75:25)，然后向其中加入辛酸锡300ppm(以锡金属换算：87ppm)。在氮气气氛下，根据已知方法进行聚合，从而得到重量平均分子量为700,000的聚合物。将该聚合物用粉碎机粉碎成平均粒径为3.0mm的粒状聚合物。该聚合物中存在的锡量为80ppm。
此外，采用具有各种筛目大小的筛子筛选颗粒，按重量比计算出平均粒径。
[试验实施例II-1]
将制备实施例II-1中得到的聚合物浸渍在表4中所示的混合溶液中，每1kg重量的聚合物，使用5L该混合溶液，并采用搅拌装置在20℃下搅拌4小时。更换溶液并再搅拌4小时，再更换溶液并再搅拌16小时以进行洗涤。将这一系列的操作重复2次。即，用同一组成的溶液将聚合物共洗涤6次，总共48小时。然后将聚合物浸渍在5L异丙醇中，并在20℃下搅拌1小时，再更换溶液并用异丙醇搅拌洗涤1小时。
将所得聚合物在30℃下真空干燥(0.01Pa)24小时，然后在40℃下真空干燥(0.01Pa)48小时以除去溶剂。
测定所得聚合物的金属催化剂含量(残存的锡含量)和分子量保持率。其结果显示于表4中。此外，测定方法如下。
(1)金属催化剂含量的测定
将所得聚合物添加到硫酸/硝酸混合溶液(体积比为1:1)中，缓慢加热以分解有机成分，然后将市售的锡标准液(二水氯化锡，由和光纯药制)用作标准，用等离子体发射光谱分析仪(CID-AP型、由日本ジャ—レルアッシュ制)进行量化。
(2)分子量的测定
将聚合物溶解在氯仿中，采用凝胶渗透色谱法(GPC)、将聚苯乙烯标准品用作标准以测定重量平均分子量(Mw)。通过如下公式获得分子量保持率(％)。
分子量保持率(％)＝(洗涤后的聚合物的重量平均分子量)/(洗涤前的聚合物的重量平均分子量)×100
[表4]
残存的锡含量A：低于1ppmB：1ppm至低于6ppmC：6ppm以上
分子量保持率A：75％至100％B：60％至低于75％C：低于60％
表4显示实施例II-1的聚合物中，来自金属催化剂的锡的残存量降低至低于1ppm，同时洗涤后的分子量保持率较高而且没有外观问题，并且洗涤前后的物理特性几乎没有变化。
相反，在比较例II-2至II-5中，残存的锡含量超过1ppm，且在比较例II-2中分子量保持率大幅度下降。此外，在比较例II-1和II-6中聚合物溶解。
[试验实施例II-2]洗涤温度与残存的锡含量和分子量保持率之间的关系
将制备实施例II-1中得到的聚合物浸渍在表4中所示的实施例II-1的混合溶液中，每1kg重量的聚合物，使用5L该混合溶液，并采用搅拌装置分别在20℃或40℃下搅拌4小时。更换溶液并再搅拌4小时，再更换溶液并再搅拌16小时以进行洗涤。将这一系列的操作重复2次。即，用同一组成的溶液共洗涤6次，总共48小时。
在该洗涤操作过程中，具体地，在第2次、第3次、第5次、第6次洗涤步骤结束时取20g的聚合物样品。将取样的聚合物浸渍在100mL异丙醇中，采用搅拌装置在20℃下搅拌1小时，更换溶液并再搅拌1小时。即，仅用异丙醇洗涤，总共洗涤2小时。将所得聚合物在30℃下真空干燥(0.01Pa)24小时，然后在40℃下真空干燥(0.01Pa)48小时以除去溶剂。
表5显示洗涤温度和残存的锡含量随时间的变化，表6显示洗涤温度和分子量保持率随时间的变化。
[表5]
残存的锡含量(ppm)
[表6]
分子量保持率(％)
| 时间(h) | 20℃ | 40℃ |
| 0 | 100 | 100 |
| 8 | 92 | 79 |
| 24 | 90 | 71 |
| 32 | 91 | 53 |
| 48 | 95 | 46 |
表5显示在任何一种温度下，通过本发明的洗涤方法，残存的锡含量都可以降低至低于1ppm。虽然在40℃下进行洗涤时，使残存的锡含量降低至低于1ppm所需要的时间最短；但是表6显示在40℃下分子量随时间而降低。另一方面，洗涤温度为20℃时，即使48小时后分子量保持率也较高地保持在90％以上。
[试验实施例II-3]干燥温度和分子量保持率的关系
将制备实施例II-1中所得的聚合物用试验实施例II-1的实施例II-1中的洗涤方法进行干燥前的操作。将洗涤结束后得到的聚合物在30℃下干燥24小时，然后在30℃下真空干燥(0.01Pa)48小时或在70℃下真空干燥(0.01Pa)12小时以除去溶剂。
图2显示在40℃下干燥所得到的实施例II-1的聚合物的分子量保持率为78.7％，而在70℃下干燥所得到的聚合物的分子量保持率大幅度下降到54.6％。
Claims (21)
1.生物可降解的及生物可吸收的聚合物，其包含丙交酯和ε-己内酯的共聚物，且所述聚合物的金属催化剂的含量以金属换算低于1ppm。
2.根据权利要求1所述的生物可降解的及生物可吸收的聚合物，其中所述聚合物包含摩尔比为40/60至60/40的丙交酯和ε-己内酯的共聚物，或包含摩尔比为65/35至85/15的丙交酯和ε-己内酯的共聚物，且所述聚合物的金属催化剂的含量以金属换算低于1ppm。
3.医疗用植入物，其含有权利要求1或2所述的生物可降解的及生物可吸收的聚合物。
4.制备金属催化剂的含量以金属换算低于1ppm的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为40/60至60/40的丙交酯和ε-己内酯进行共聚以制备共聚物，以及
(2)将所述共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，并干燥所述共聚物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中在步骤(1)中形成所述丙交酯的乳酸是L体、D体或DL体。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其中在步骤(2)中，在所述洗涤过程中，所述混合溶剂的温度是约15℃至约30℃。
7.根据权利要求4-6中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤(2)中所述混合溶剂被交换5次以上，且所述洗涤时间总共为48小时以上。
8.根据权利要求4-7中任一权利要求所述的制备方法，其中所述金属催化剂选自辛酸锡(II)、2-乙基己酸亚锡、乙酸三苯基锡、氧化锡、氧化二丁锡、草酸锡、氯化锡和二月桂酸二丁基锡中的至少一种。
9.根据权利要求4-8中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，洗涤后的所述共聚物在约20℃至约35℃下真空干燥约10小时至约30小时，然后在约35℃至约50℃下真空干燥约40小时至约100小时。
10.使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低至以金属换算低于1ppm的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为40/60至60/40的丙交酯和ε-己内酯进行共聚以制备共聚物，以及
(2)将所述共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，并干燥所述共聚物。
11.制备医疗用植入物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为40/60至60/40的丙交酯和ε-己内酯进行共聚以制备共聚物；
(2)将所述共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为25/75至45/55的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，并干燥所述共聚物，以使得金属催化剂的含量以金属换算低于1ppm；以及
(3)将上述步骤(2)中所得到的共聚物成型为医疗用植入物。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中所述医疗用植入物选自缝合线、骨接合材料、骨折用固定材料、组织增补材料、组织加强材料、组织覆盖材料、组织再生用基质材料、组织修复材料、抗粘附材料、人造血管、人造瓣膜、支架、夹、纤维布、止血材料、粘合剂和涂层剂。
13.制备金属催化剂含量以金属换算低于1ppm的生物可降解的及生物可吸收的聚合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为65/35至85/15的丙交酯和ε-己内酯进行共聚以制备共聚物，以及
(2)将所述共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，并干燥所述共聚物。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中在步骤(1)中形成所述丙交酯的乳酸是L体、D体或DL体。
15.根据权利要求13或14所述的制备方法，其中在步骤(2)中，在所述洗涤过程中，混合溶剂的温度是约15℃至约30℃。
16.根据权利要求13-15中任一权利要求所述的制备方法，其中在步骤(2)中所述混合溶剂被交换4次以上，且所述洗涤时间总共为30小时以上。
17.根据权利要求13-16中任一权利要求所述的制备方法，其中所述金属催化剂选自辛酸锡(II)、2-乙基己酸亚锡、乙酸三苯基锡、氧化锡、氧化二丁锡、草酸锡、氯化锡和二月桂酸二丁基锡中的至少一种。
18.根据权利要求13-17中任一权利要求所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，洗涤后的所述共聚物在约20℃至约35℃下真空干燥约10小时至约30小时，然后在约35℃至约50℃下真空干燥约40小时至约100小时。
19.使生物可降解的及生物可吸收的聚合物中的金属催化剂含量降低至以金属换算低于1ppm的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为65/35至85/15的丙交酯和ε-己内酯进行共聚以制备共聚物，以及
(2)将所述共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，并干燥所述共聚物。
20.制备医疗用植入物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在金属催化剂的存在下，使摩尔比为65/35至85/15的丙交酯和ε-己内酯进行共聚以制备共聚物；
(2)将所述共聚物在低于40℃的温度下用含有体积比为45/55至55/45的乙酸和异丙醇的混合溶剂洗涤，并干燥所述共聚物，以使得金属催化剂的含量以金属换算低于1ppm；以及
(3)将上述步骤(2)中所得到的共聚物成型为医疗用植入物。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其中所述医疗用植入物选自缝合线、骨接合材料、骨折用固定材料、组织增补材料、组织加强材料、组织覆盖材料、组织再生用基质材料、组织修复材料、抗粘附材料、人造血管、人造瓣膜、支架、夹、纤维布、止血材料、粘合剂和涂层剂。
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