KR101102475B1 - 금속 촉매의 함유량이 적은 생체내 분해흡수성 고분자 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 의료용 임플란트 등에 바람직한 물성을 보관 유지하면서, 금속 촉매 함유량의 지극히 낮은 안전한 생체내 분해흡수성 고분자, 및 그 제조 방법을 제공한다. 또, 본 발명은 공업 규모로 이용 가능한, 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매 함유량의 저감화 방법을 제공한다.
금속 촉매의 함유량이 금속 환산으로 1 ppm 미만인 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법에 있어서, (1) 몰비 40/60~60/40의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정, 및 (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법; 및 금속 촉매의 함유량이 금속 환산으로 1 ppm 미만인 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법에 있어서, (1) 몰비 65/35~85/15의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정, 및 (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
금속 촉매 함유량, 생체내 분해흡수성 고분자

Description

금속 촉매의 함유량이 적은 생체내 분해흡수성 고분자 및 그 제조 방법 {BIO-DEGRADABLE/ABSORBABLE POLYMER HAVING REDUCED METAL CATALYST CONTENT, AND PROCESS FOR PRODUCTION THEREOF}
본 발명은 금속 촉매의 함유량(잔존량)이 적은 생체내 분해흡수성 고분자 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 금속 촉매를 이용하여 생체내 분해흡수성 고분자를 합성한 후, 수득한 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매의 함유량을 저감화하는 기술에 관한 것이다.
종래, 생체내 분해흡수성 고분자로서는, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 트리메틸렌카보네이트, 폴리 디옥산 및 이러한 공중합체 등이 알려져 있다. 이들은, 생체내에서 분해·흡수되기 때문에, 봉합실, 뼈접합재 등의 의료용 임플란트에 이용되고 있다.
이러한 고분자 화합물의 합성에는, 예를 들면, 옥틸산주석 등의 중금속계의 촉매가 다용되기 때문에, 합성된 고분자 화합물중에는 금속 촉매가 잔존하게 된다. 이 고분자 화합물을 의료용 임플란트로서 이용했을 경우, 고분자의 분해와 함께 금속 촉매가 체내에 노출된다. 금속 촉매는, 그 종류에 따라서 다르지만, 일정 이상의 농도에서 인체에 대해 면역 독성, 유전 독성, 신경 독성 등의 악영향을 일으킬 우려가 있다. 따라서, 이러한 고분자를 의료용 임플란트로서 이용하는 경우는, 가능한 한 금속 촉매의 잔존량을 줄이는 것이 필요하다.
그 한편, 임플란트 용도의 고분자에서는, 일정 이상의 분자량, 강도 등의 특성이 요구된다. 이러한 고분자를 얻기 위해서는, 중합 과정 동안에, 어느 정도 이상의 금속 촉매의 첨가를 필요로 하기 때문에, 중합 반응 후에 고분자에 잔존하는 금속 촉매를 제거하는 것이 필요하다. 그렇지만, 금속 촉매의 제거는 용이하지 않고 공업적으로 곤란한 경우가 많다.
예를 들면, 고분자 화합물을 유기 용매에 용해한 후, 금속 촉매를 재침전 시켜 제거하는 방법이 있다(예를 들면, 특허 문헌 1). 그러나, 이 방법은, 대량의 용매를 필요로 하는 하고, 고분자의 용해에 의한 분자량의 대폭적인 저하를 일으키기 때문에, 의료용 도구와 같이 일정 이상의 강도가 필요하게 되는 재료의 제조에는 적합하지 않다. 또, 재침전 시에 고분자는 많은 기포를 함유하는 형상이 되어 버리기 때문에, 성형 후 기포를 가지기 쉬워지는 등의 문제가 있어서, 공업 생산에 적합하지 않는다.
또, 특허 문헌 2에는, 락티드와 ε-카프로락톤의 코중합체의 제조 방법이 기재되어 있고 최종적인 금속 촉매의 함유량에 대해서는 기재되지 않았다. 이 공보에 대해, 단량체와 상대적으로 10-7~10-3 mol/mol의 촉매를 이용한다고 기재되어 있지만, 그 실시예에서는, 촉매량을 단량체의 1 mol 에 대해 10-5 (금속 함유량으로 22 ppm)를 더한다고 기재되어 있을뿐, 금속 촉매의 함유량을 보다 줄이는 것에 대하여 구체적인 개시는 없다.
또, 특허 문헌 3에서는, 락티드와 카프로락톤에 금속 촉매를 1~20 ppm, 고급 알코올을 0.01~0.5 wt% 첨가하여, 감압하에서 10~40일간 중합시켜, 고분자량의 생체내 분해흡수성 고분자를 얻을 방법이 기재되어 있다. 그러나, 이 방법으로 수득한 고분자는, 말단이 고급 알코올로 변형되기 때문에, 현재까지 사용된 생체내 흡수성 고분자와 다른 물성(예를 들면, 흡수성, 안전성)을 가진다고 생각되기 때문에 많은 검증이 필요하다. 또, 금속 촉매량의 사용량이 너무 적기 때문에, 중합시간도 길어서 공업적으로는 적합하지 않는다.
[특허 문헌 1] 특표소 60-501217호 공보의 실시예I 등
[특허 문헌 2] 특표평 6-501045호 공보
[특허 문헌 3] 특개 2000-191753호 공보
발명이 해결하려고 하는 과제
본 발명은, 의료용 임플란트 등에 적절한 소망한 물성을 보관 유지하면서, 금속 촉매 함유량이 지극히 낮은 안전한 생체내 분해흡수성 고분자, 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은, 또, 공업 규모로 이용 가능한, 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매 함유량의 저감화 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는, 상기의 과제를 해결하기 위해서 열심히 연구를 실시한 결과, 금속 촉매의 존재하, 락티드(락트산 환상 2량체)와 ε-카프로락톤을 소정의 몰비로 공중합시켜 수득한 생체내 분해흡수성 고분자를, 아세트산과 이소프로판올을 소정의 체적비로 포함한 혼합 용매로 세정함으로써, 금속 촉매의 함유량을 금속 환산으로 1 ppm 미만으로 할 수 있는 것을 발견했다.
구체적으로는, 본 발명자는, 금속 촉매를 이용하여, 몰비 40/60~60/40의 락티드(락트산 환상 2량체)와 ε-카프로락톤을 공중합시켜 공중합체를 얻고, 이 공중합체를, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정하고, 건조하는 것으로써, 분자량을 큰폭으로 저하시키는 일 없이, 금속 촉매를 효과적으로 제거할 수 있다는 것을 찾아냈다. 이하, 이 발명을 「제I 발명」이라고도 부른다.
또, 본 발명자는, 금속 촉매를 이용하여, 몰비 65/35~85/15의 락티드(락트산 환상 2량체)와 ε-카프로락톤을 공중합시켜 공중합체를 얻고, 이 공중합체를, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정하고, 건조하는 것으로써, 분자량을 큰폭으로 저하시키는 일 없이, 금속 촉매를 효과적으로 제거할 수 있는 것을 찾아냈다. 이하, 이 발명을 「제Ⅱ 발명」이라고도 부른다.
이하, 본 발명을 상술한다.
제I발명
1. 생체내 분해흡수성 고분자
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는 락티드/카프로락톤 공중합체이며, 락티드와 카프로락톤의 몰비가 40/60~60/40, 바람직하게는 45/55~55/45의 범위인 공중합체이다.
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자의 중량 평균 분자량(Mw)은, 50,000~800,000 정도, 특히 100,000~500,000 정도이다. 상기 범위이면, 강도, 분해성, 가공성 등의 물성의 면에서, 의료용 임플란트에 적절하다.
생체내 분해흡수성 고분자에 포함되는 금속은 후술의 생체내 분해흡수성 고분자를 제조하는 중합 반응에 이용되는 금속 촉매로부터 유래한다. 그와 같은 금속으로서는, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 티탄, 아연, 주석 등이 예시된다. 예를 들면, 중합 반응에 있어서, 옥틸산주석을 이용했을 경우, 주된 함유 금속은 주석이 된다.
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는, 금속 환산으로 1 ppm 미만의 아주 낮은 금속 촉매의 함유량을 갖는다. 고분자 중의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)은 바람직하게는 0.1~0.95 ppm, 보다 바람직하게는 0.1~0.7 ppm, 특히 바람직하게는 0.1~0.5 ppm 이다. 이것에 의해, 본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자를 의료용 임플란트로서 이용했을 경우에서도, 인체에 면역 독성, 유전 독성, 신경 독성 등을 일으킬 우려는 거의 없다.
금속 촉매의 함유량(금속 환산)의 측정은, 고분자에 황산/아세트산 혼합액(1：1, 체적비)을 추가하고, 이것을 가열하여 유기 성분을 분해한 후, 금속 표준액을 기준으로서 상기 용액 중에 함유하는 금속을 플라스마 발광 분석기로 정량하는 것으로써 실시한다. 옥틸산주석을 촉매로서 이용했을 경우의 측정예를 시험예I-1(1)에 나타낸다.
2. 생체내 분해흡수성 고분자의 제조
본 발명의 금속 촉매의 함유량이 적은 생체내 분해흡수성 고분자는, 금속 촉매의 존재하, 락티드와 ε-카프로락톤을 중합시켜 공중합체를 제조하고, 상기 공중합체를, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 것으로써 제조된다. 이 제조 방법을 이용하면, 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)을 1 ppm 미만으로 저감할 수가 있다.
이하, 구체적인 제조 방법을 설명한다.
(1) 공중합체의 제조
우선, 공중합체는 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 제조된다.
락티드를 구성하는 락트산은, L형, D형 또는 DL형 중 어느 것일 수 있다. 바람직하게는 L형이다.
금속 촉매로서는, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 티탄, 아연, 주석 등을 포함한 금속 촉매이며, 구체적으로는, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드, 트리에틸 알루미늄, 테트라부틸 티타네이트, 옥틸산주석(Ⅱ), 2-에틸 헥산산주석, 트리페닐 주석 아세테이트, 산화 주석, 산화 디부틸 주석, 옥살산주석, 염화 주석, 디부틸틴 디라우레이트 등을 들 수 있다. 이 중, 중합 반응의 반응성, 안전성 등의 관점에서, 옥틸산주석(Ⅱ)이 매우 적합하다.
금속 촉매의 사용량은, 락티드와 ε-카프로락톤의 혼합 중량에 대해, 100~1000 ppm 정도(금속 환산으로 29~290 ppm 정도), 바람직하게는 200~700 ppm 정도(금속 환산으로 48~203 ppm)를 이용한다.
상기 범위에서 금속 촉매를 사용함으로써, 임플란트 용도에 적절한 분자량, 강도 등의 특성을 가지는 공중합체를, 보다 단시간에 제조할 수 있다. 첨가하는 금속 촉매가 너무 적으면, 미반응의 단량체가 많이 잔존하거나 반응에 시간이 너무 걸리기 때문에, 공업적 생산에 부적합하게 되고, 또, 중합도의 큰(고분자량의) 고분자를 얻을 수 없다고 하는 관점으로부터도 바람직하지 않다.
공중합체는, 금속 촉매의 존재하, 락티드와 ε-카프로락톤을 벌크 중합 등의 공지의 중합 반응을 수행하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 락티드와 ε-카프로락톤을 반응 용기에 넣고, 이것에 금속 촉매를 200~700 ppm 정도(금속 환산으로 48~203 ppm)의 함유량이 되도록 첨가하고, 질소 분위기하, 혹은, 공지된 방법으로 감압하에서 110~180 ℃ 에서로 2~20일간 벌크 중합시킨다.
수득한 락트산-ε-카프로락톤 공중합체의 중량 평균 분자량(Mw)은 50,000~800,000 정도, 바람직하게는 100,000~500,000 정도가 된다.
덧붙여, 이 시점에서 공중합체 내의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)은 중합 반응에 이용된 금속 촉매로부터 유래하는 금속의 함유량에 상당하고, 48~203 ppm가 된다.
(2) 공중합체의 세정
상기(1)에서 수득한 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정함으로써, 금속 촉매의 함유량(금속 환산)이 1 ppm 미만으로 저감된다.
우선, 금속 함유량의 많은 공중합체의 세정 효율을 개선하기 위해서, 공중합체를, 분쇄기 등을 이용하여 평균 입자 지름이 0.3~4 mm 정도로 분쇄하여 입상으로 해 두는 것이 바람직하다. 덧붙여, 평균 입자 지름은 여러 가지의 메쉬 사이즈의 체(seive)로 입자를 스크린하고 스트린된 부분의 각의 중량비를 기준으로 산출하는 방법, 혹은, 소정량의 입자를 취하고 현미경으로 각 입자의 직경을 관찬하는 방법에 따른다.
세정 용매는, 아세트산과 이소프로판올을 포함한 혼합 용매이다. 이 혼합 용매는, 고분자 중에 침윤하고, 아세트산과 금속 촉매가 킬레이트를 생성하여 용액 에 추출되는 기능을 가지고 있다. 혼합 용매 중의 아세트산과 이소프로판올의 체적비는, 25/75~45/55의 범위이며, 27/73~43/57의 범위가 바람직하다. 덧붙여, 필요에 따라 이소프로판올에 추가하여 아세트산에틸을 소량 첨가할 수 있고, 그 경우 이소프로판올과 아세트산에틸의 체적비는 99/1~70/30 정도이면 좋다. 또, 혼합 용매의 pH 는 2~6 정도가 되도록 조정하면 좋다.
세정에 이용하는 혼합 용매의 양(욕(bath)비)은, 예를 들면, 1회의 세정에 있어서, 고분자의 건조 중량 1 kg에 대해 1 L 이상, 바람직하게는 3 L 이상, 보다 바람직하게는 3~10 L 정도이다. 세정 방법은, 세정시의 혼합 용매의 온도를 40℃ 미만, 바람직하게는 15~30 ℃ 정도에서서 이것에 고분자를 침지하고 교반하는 방법이 채용된다. 혼합 용매의 교환 회수는, 5회 이상, 바람직하게는 6~12회 정도로 하고, 총 세정 시간이 48시간 이상, 바람직하게는 48~96시간 정도로 한다.
세정의 초기에 있어서는, 고분자 중의 금속 촉매의 잔존량이 많기 때문에, 용매의 욕비를 비교적 크게 하고(예를 들면, 고분자의 건조 중량 1 kg에 대해 4~8 L 정도), 및/또는, 1회당의 세정 용매의 교환 시간을 짧게 하는 것이 바람직하다. 세정의 후반에 있어서는, 용매의 욕비를 작게 하고(고분자의 건조 중량 1 kg에 대해 3~6 L 정도), 및/또는, 세정 시간을 길게 하는 것이 바람직하다.
더욱, 이후, 이소프로판올에서 적당 세정함으로써 아세트산을 제거하는 것이 장기 보존에 있어서의 분자량 저하의 염려를 해소할 수 있기 때문에 바람직하다.
세정 후의 고분자는 건조 공정에 제공된다. 건조는 15~60℃ 정도, 바람직하게는 20~50 ℃ 정도에서, 6시간 이상, 바람직하게는 10~150시간 정도 건조하여 유기 용매를 제거한다. 바람직하게는, 일단, 20~35℃ 정도에서 10~30시간 정도 예비 건조하고, 이소프로판올을 제거한 후, 35~50℃ 정도에서 40~100시간 정도 건조하는 것이 바람직하다. 모두, 건조는 상압~감압(예를 들면, 0.01~0.1 Pa 정도)의 조건이면 좋고, 특히, 0.01~0.05 Pa 정도로 진공 건조하는 것이 바람직하다. 상기의 건조 조건을 채용함으로써, 고분자의 분자량의 저감을 크게 억제할 수가 있다.
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는 상기의 공정으로 제조되지만, 상기 생체내 분해흡수성 고분자의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)은 1 ppm 미만이며, 바람직하게는 0.1~0.95 ppm, 보다 바람직하게는 0.1~0.7 ppm, 특히 바람직하게는 0.1~0.5 ppm 이다.
또, 생체내 분해흡수성 고분자의 중량 평균 분자량(Mw)은, 50,000~800,000 정도이며, 바람직하게는 100,000~650,000 정도, 보다 바람직하게는 210000~500,000 정도이다. 특히, 세정 전에 대한 세정 후의 공중합체의 중량 평균 분자량의 보관 유지율이 75% 이상, 더욱 80% 이상이다. 본 발명의 방법 따르면, 세정 공정에 있어서의 분자량의 저하를 크게 억제할 수가 있다.
3. 용도
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는, 금속 촉매의 함유량(금속 환산)이 1 ppm 미만으로 지극히 낮고, 생체내에 흡수되어도 안전하고, 일반적인 성형 가공이 용이한 특징을 가지고 있다. 그 때문에, 의료용도구 원료(의료용 임플란트 등)로서 매우 적합하게 이용된다. 의료용 임플란트로서는, 봉합실, 뼈접합재, 골절용 고정재, 조직 보충재, 조직 보강재, 조직 피복재, 조직 재생용 기재, 조직보철재, 유착 방지재, 인공 혈관, 인공 밸브, 스텐트, 클립, 섬유옷감, 지혈재, 접착제 및 코팅제 등이 예시되고, 이들은 모두 공지의 성형 방법에 의해 성형할 수가 있다.
제Ⅱ발명
1. 생체내 분해흡수성 고분자
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는, 락티드/카프로락톤 공중합체이며, 락티드와 카프로락톤의 몰비가 65/35~85/15, 바람직하게는 70/30~80/20의 범위인 공중합체이다.
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자의 중량 평균 분자량(Mw)은, 50,000~800,000 정도, 특히 100,000~500,000 정도이다. 상기 범위이면, 강도, 분해성, 가공성 등의 물성의 관점으로써, 의료용 임플란트에 적절한 것이 된다.
생체내 분해흡수성 고분자에 포함되는 금속은, 후술의 생체내 분해흡수성 고분자를 제조하는 중합 반응에 이용되는 금속 촉매로부터 유래한다. 그와 같은 금속으로서는, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 티탄, 아연, 주석등이 예시된다. 예를 들면, 중합 반응에 대해, 옥틸산주석을 이용했을 경우, 주된 함유 금속은 주석이 된다.
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는, 금속 환산으로 1 ppm 미만의 아주 낮은 금속 촉매의 함유량을 갖는다. 고분자 중의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)은 바람직하게는 0.1~0.95 ppm, 보다 바람직하게는 0.1~0.7 ppm, 특히 바람직하게는 0.1~0.5 ppm 이다. 이것에 의해 본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자를 의료용 임플란트로서 이용했을 경우에서도, 인체에 면역 독성, 유전 독성, 신경 독성 등을 일으킬 우려는 거의 없다.
금속 촉매의 함유량(금속 환산)의 측정은, 고분자에 황산/아세트산 혼합액(1：1, 체적비)을 추가하고, 이것을 가열하여 유기 성분을 분해한 후, 금속 표준액을 기준으로서 상기 용액 중에 함유하는 금속을 플라스마 발광 분석기로 정량하는 것으로써 실시한다. 옥틸산주석을 촉매로서 이용했을 경우의 측정예를, 시험예Ⅱ-1(1)에 나타낸다.
2. 생체내 분해흡수성 고분자의 제조
본 발명의 금속 촉매의 함유량이 적은 생체내 분해흡수성 고분자는, 금속 촉매의 존재하, 락티드와 ε-카프로락톤을 중합시켜 공중합체를 제조하고, 상기 공중합체를, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 것으로써 제조된다. 이 제조 방법을 이용하면, 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)을 1 ppm 미만으로 저감할 수가 있다.
이하, 구체적인 제조 방법을 설명한다.
(1) 공중합체의 제조
우선, 공중합체는 락티드와 ε-카프로락톤을 금속의 존재하에서 공중합시켜 제조된다.
락티드를 구성하는 락트산은, L형, D형 또는 DL형 중 어느 하나 일 수 있다. 바람직하게는 L형이다.
금속 촉매로서는, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 티탄, 아연, 주석 등의 속을 포함한 금속 촉매이며, 구체적으로는, 나트륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드, 트리에틸 알루미늄, 테트라부틸 티타네이트, 옥틸산주석(Ⅱ), 2-에틸 헥산산주석, 트리페닐 주석 아세테이트, 산화 주석, 산화 디부틸 주석, 옥살산주석, 염화 주석, 디부틸틴 디라우레이트 등을 들 수 있다. 이 중, 중합 반응의 반응성, 안전성 등의 관점에서, 옥틸산주석(Ⅱ)이 매우 적합하다.
금속 촉매의 사용량은 락티드와 ε-카프로락톤의 혼합 중량에 대해, 100~1000 ppm 정도(금속 환산으로 29~290 ppm 정도), 바람직하게는 200~700 ppm 정도(금속 환산으로 48~203 ppm)를 이용한다.
상기 범위에서 금속 촉매를 사용함으로써, 임플란트 용도에 적절한 분자량, 강도 등의 특성을 가지는 공중합체를, 보다 단시간에 제조할 수 있다. 첨가하는 금속 촉매가 너무 적으면, 미반응의 단량체가 많이 잔존하거나 반응에 시간이 너무 걸리기 (위해)때문에, 공업적 생산에 부적합이 되어, 또, 중합도의 큰(고분자량의) 고분자를 얻을 수 없다고 하는 관점으로부터도 바람직하지 않다.
공중합체는, 금속 촉매의 존재하, 락티드와 ε-카프로락톤을 벌크 중합 등의 공지의 중합 반응에 교부하여 제조할 수 있다. 구체적으로는, 락티드와 ε-카프로락톤을 반응 용기에 넣고, 이것에 금속 촉매를 200~700 ppm 정도(금속 환산으로 48~203 ppm)의 함유량이 되도록(듯이) 첨가하고, 질소 분위기하, 혹은, 공지된 방법으로 감압하에서 110~180 ℃ 에서 2~20일간 벌크 중합시킨다.
수득한 락티드와 ε-카프로락톤의 공중합체의 중량 평균 분자량(Mw)은, 50,000~800,000 정도, 바람직하게는 100,000~500,000 정도가 된다.
덧붙여, 이 시점에서 공중합체 내의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)은 중합 반응에 이용된 금속 촉매로부터 유래하는 금속의 함유량에 상당하고, 48~203 ppm 가 된다.
(2) 공중합체의 세정
상기(1)에서 수득한 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정함으로써, 금속 촉매의 함유량(금속 환산)이 1 ppm 미만으로 저감된다.
우선, 금속 함유량의 많은 공중합체의 세정 효율을 개선하기 위해서, 공중합체를, 분쇄기 등을 이용하여 평균 입자 지름이 0.3~4 mm 정도로 분쇄하여 입상으로 해 두는 것이 바람직하다. 덧붙여, 평균 입자 지름은 여러 가지의 메쉬 사이즈의 체(seive)로 입자를 스크린하고 스트린된 부분의 각의 중량비를 기준으로 산출하는 방법, 혹은, 소정량의 입자를 취하고 현미경으로 각 입자의 직경을 관찬하는 방법에 따른다.
세정 용매는 아세트산과 이소프로판올을 포함한 혼합 용매이다. 이 혼합 용매는, 고분자 중에 침윤하고, 아세트산과 금속 촉매가 킬레이트를 생성하고, 용액 중에 추출하는 기능을 가지고 있다. 혼합 용매 중의 아세트산과 이소프로판올의 체적비는, 45/55~55/45의 범위이며, 47/53~53/47의 범위가 바람직하다. 덧붙여, 필요에 따라 이소프로판올에 추가하여 아세트산에틸을 소량 첨가할 수 있고, 그 경우 이소프로판올에 대해, 체적비에 대해 20% 이하, 바람직하게는 10% 정도로 한다.
세정에 이용하는 혼합 용매의 양(욕비)은, 예를 들면, 1회의 세정에 있어서, 고분자의 건조 중량 1 kg에 대해 1 L 이상, 바람직하게는 3 L 이상, 보다 바람직하게는 3~10 L 정도이다. 세정 방법은, 세정시의 혼합 용매의 온도를 40℃ 미만, 바람직하게는 15~30℃ 정도에서서 이것에 고분자를 침지하고, 교반하는 방법 채용된다. 혼합 용매의 교환 회수는, 4회 이상, 바람직하게는 5~9회 정도로 하고, 총 세정 시간이 30시간 이상, 바람직하게는 30~72시간 정도로 한다.
세정의 초기에 있어서는, 고분자 중의 금속 촉매의 잔존량이 많기 때문에, 용매의 욕비를 비교적 크게 하고(예를 들면, 고분자의 건조 중량 1 kg에 대해 4~8 L 정도), 및/또는, 1회당의 세정 용매의 교환 시간을 짧게 하는 것이 바람직하다. 세정의 후반에 있어서는, 용매의 욕비를 작게 하고(고분자의 건조 중량 1 kg에 대해 3~6 L 정도), 및/또는, 세정 시간을 길게 하는 것이 바람직하다.
더욱, 이 후 이소프로판올에서 적당 세정함으로써 아세트산을 제거하는 것이 장기 보존에 있어서의 분자량 저하의 염려를 해소할 수 있기 때문에 바람직하다.
세정 후의 고분자는 건조 공정에 제공된다. 건조는 15~60℃ 정도, 바람직하게는 20~50℃ 정도에서, 6시간 이상, 바람직하게는 10~150시간 정도 건조하여 유기 용매를 제거한다. 바람직하게는, 일단, 20~35℃ 정도에서 10~30시간 정도 예비 건조하고 이소프로판올을 제거한 후, 35~50℃ 정도에서 40~100시간 정도 건조하는 것이 바람직하다. 모두, 건조는 상압~감압(예를 들면, 0.01~0.1 Pa 정도)의 조건에서 수행되고, 특히, 0.01~0.05 Pa 정도로 진공 건조하는 것이 바람직하다. 상기의 건조 조건을 채용함으로써, 고분자의 분자량의 저감을 크게 억제할 수가 있다.
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는 상기의 공정으로 제조되지만, 상기 생체내 분해흡수성 고분자의 금속 촉매의 함유량(금속 환산)은 1 ppm 미만이며, 바람직하게는 0.1~0.95 ppm, 보다 바람직하게는 0.1~0.7 ppm, 특히 바람직하게는 0.1~0.5 ppm 이다.
또, 생체내 분해흡수성 고분자의 중량 평균 분자량(Mw)은, 50,000~800,000 정도이며, 바람직하게는 100,000~650,000 정도, 보다 바람직하게는 210000~500,000 정도이다. 특히, 세정 전에 대한 세정 후의 공중합체의 중량 평균 분자량의 보관 유지율이 75% 이상, 더욱이 80% 이상이다. 본 발명의 방법 따르면, 세정 공정에 있어서의 분자량의 저하를 크게 억제할 수가 있다.
3. 용도
본 발명의 생체내 분해흡수성 고분자는 금속 촉매의 함유량(금속 환산)이 1 ppm 미만으로 지극히 낮고, 생체내에 흡수되어도 안전하고, 일반적인 성형 가공이 용이한 특징을 가지고 있다. 그 때문에, 의료용도구 원료(의료용 임플란트 등)로서 매우 적합하게 이용된다. 의료용 임플란트로서는, 봉합실, 뼈접합재, 골절용 고정재, 조직 보충재, 조직 보강재, 조직 피복재, 조직 재생용 기재, 조직보철재, 유착 방지재, 인공 혈관, 인공 밸브, 스텐트, 클립, 섬유옷감, 지혈재, 접착제 및 코팅제등이 예시되고, 이들은 모두 공지의 성형 방법에 의해 성형할 수가 있다.
발명의 효과
본 발명( 제I발명 및 제Ⅱ발명)에 의하면, 락티드와 ε-카프로락톤 공중합 반응 후의 고분자를, 소정의 비율의 아세트산과 이소프로판올 혼합 용매로 세정 및 건조하는 것으로써, 중합 반응시의 금속 촉매로부터 유래하는 금속의 함유량을 저감하고, 한편, 분자량의 저하가 적은 생체내 분해흡수성 고분자를 제조할 수 있다. 수득한 생체내 분해흡수성 고분자는 종래의 것과 물리화학적 특성에 대해 손색 없고, 더욱이 일반적인 공업적 방법에 의해 가공을 할 수 있기 때문에, 특히 의료용도구 원료(의료용 임플란트 등)로서 매우 적합하게 이용할 수 있다.
[도1] 시험예I-3에 있어서의 고분자의 건조 온도와 분자량 보관 유지율의 관 계를 나타내는 그래프이다.
[도2] 시험예Ⅱ-3에 있어서의 고분자의 건조 온도와 분자량 보관 유지율의 관계를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 이하의 제조예, 실시예 및 시험예에 의해 더욱 상술한다.
제I발명
[제조예I-1]
유리 반응관에, 락티드 및 ε-카프로락톤(50:50, 몰비)을 넣고, 이것에 옥틸산주석 300 ppm(주석 금속 환산：87 ppm) 추가하고, 질소 분위기하, 공지된 방법으로 중합함으로써, 중량 평균 분자량 40만의 고분자를 얻었다. 그 고분자를 분쇄기로 분쇄하고, 평균 입자 지름 3.0 mm의 입상의 고분자를 얻었다. 이 고분자 중의 잔존 주석량은 80 ppm 였다.
덧붙여, 평균 입자 지름은 여러 가지의 메쉬 사이즈의 체를 사용하여 중량비로부터 산출했다.
[시험예I-1]
제조예I-1 에서 수득한 고분자를, 고분자의 중량 1 kg에 대해서 5 L의 표 1 에 나타내는 혼합 용액에 침지하고, 교반장치를 이용하여 20℃ 에서 4시간 교반하고, 용액을 대체하여 4시간 교반하고, 추가로, 용액을 대체하여 16시간 교반, 세정했다. 이 일련의 조작을 3회 반복했다. 즉, 총 72시간, 동일 조성의 용액으로 합계 9회 세정했다. 그 다음에, 5 L의 이소프로판올에 침지하고, 20℃ 에서 1시간 동안 추가로 용액을 교체하여 1시간 동안 이소프로판올에 의한 교반 세정을 실시했다.
수득한 고분자를, 30℃ 에서 24시간 진공 건조(0.01 Pa)하고, 그 다음에 40℃ 에서 48시간 진공 건조(0.01 Pa)하여 용매를 제거했다.
수득한 고분자에 대해, 금속 촉매의 함유량(잔존 주석량)과 분자량 보관 유지율을 측정했다. 그 결과를, 표 1에 나타낸다. 덧붙여, 측정 방법은 이하와 같다.
(1) 금속 촉매의 함유량의 측정
수득한 고분자를, 황산/아세트산 혼합액(1：1, 체적비)에 첨가하고, 완만하게 가열하여 유기분을 분해한 후, 시판의 주석 표준액(염화 주석 이수변화물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 표준으로서 이용하고, 플라스마 발광 분석기(CID-AP형, Nippon Jarrell-Ash Co., Ltd.)에서 정량을 실시했다.
(2) 분자량의 측정
고분자를 클로로포름에 용해하고, 겔투과 크로마토그래피(GPC)에서 폴리스티렌 표준품을 표준으로서 이용하고, 중량 평균 분자량(Mw)을 측정했다. 분자량 보관 유지율(%)은 아래와 같은 식에서 나타난다.
분자량 보관 유지율(%)=(세정 후의 고분자의 중량 평균 분자량)/(세정 전의 고분자의 중량 평균 분자량) × 100
세정 용매의 체적비 (%) 중합체의
상태
 잔존
주석량		 분자량 보관
유지율
아세트산 이소프로판올 에틸
아세테이트
비교예 I-1 10% 90% - 팽윤 C A
비교예 I-2 20% 80% - 팽윤 B A
실시예 I-1 30% 70% - 팽윤 A A
실시예 I-2 40% 60% - 팽윤 A A
비교예 I-3 50% 50% - 용해
실시예 I-3 30% 65% 5% 팽윤 A A
잔존 주석량 A: 1 ppm 미만 B: 1 ~ 6 ppm 미만 C: 6 ppm 이상
분자량 보관 유지율 A: 75 ~ 100% B: 60 ~ 75% C: 60% 미만
　표 1 에서, 실시예I-1~I-3의 고분자는, 금속 촉매로부터 유래하는 주석의 잔존량이 1 ppm 미만으로 저감되는 것과 동시에, 세정 후의 분자량 보관 유지율이 높고, 외관도 문제는 없고, 더욱이 세정 전후의 물리적 특성에 거의 변화는 없었다.
　
　이것에 대해, 비교예I-1, I-2에서는 분자량 보관 유지율은 양호하지만 주석의 잔존량이 커졌다. 또, 비교예I-3에서는 아세트산의 비율이 크기 때문에 고분자가 용해해 버렸다.
[시험예I-2] 세정 온도와 잔존 주석량 및 분자량 보관 유지율의 관계
제조예I-1 에서 수득한 고분자를, 고분자의 중량 1 kg에 대해서 5 L의 표 1의 실시예I-1에 나타내는 혼합 용액에 침지하고, 각각 20℃, 30℃, 40℃에서 교반장치를 이용하여 4시간 교반하고, 용액을 대체하여 4시간 교반하고, 추가로, 용액을 대체하여 16시간 교반, 세정했다. 이 일련의 조작을 3회 반복했다. 즉, 총 72시간, 동일 조성의 용액으로 합계 9회 세정했다.
이 세정 조작의 도중, 3번째, 5번째, 6번째, 8번째, 9번째의 세정 종료시에 20 g 을 샘플링했다. 샘플링한 고분자를 100 mL의 이소프로판올에 침지하고, 교반장치를 이용하여 20℃ 에서 1시간 교반하고, 용액을 대체하여 1시간 교반했다. 즉, 총 2시간 이소프로판올만으로 세정했다. 수득한 고분자를, 30℃ 에서 24시간 진공 건조(0.01 Pa)하고, 그 다음에 40℃ 에서 48시간 진공 건조(0.01 Pa)하여 용매를 제거했다.
수득한 고분자에 대해, 금속 촉매의 함유량(잔존 주석량)과 분자량 보관 유지율을 측정했다. 그 결과를, 표 2에 나타낸다. 덧붙여, 측정 방법은 시험예I-1에 기재되어 있는 방법과 같다.
표 2에 세정 온도와 잔존 주석량의 경시(輕視) 변화를, 표 3에 세정 온도와 분자량 보관 유지율의 경시 변화를 나타낸다.
잔존 주석량(ppm)
시간 (h) 20℃ 30℃ 40℃
0 79 79 79
24 2.8 1.6 1.7
32 1.1 0.5 0.5
48 0.5 0.5
56
72
빈칸: 검출 한계 (0.5 ppm) 미만
분자량 보관 유지율(%)
시간 (h) 20℃ 30℃ 40℃
0 100 100 100
24 92 89 71
32 87 86 67
48 83 81 57
56 81 82 51
72 82 75 49
표 2 에서, 어느 온도에 대해서도, 본 세정 방법에 의해 잔존 주석량을 1 ppm 미만으로 저감하는 것이 가능했다. 잔존 주석량이 1 ppm 미만으로 저감하는데 필요한 시간은 40℃의 경우가 가장 짧았지만, 표 3 에서, 40℃의 경우는 경시적으로 분자량이 크게 저하해 버렸다.
한편, 세정 온도가 20℃ 에서 30℃의 경우, 표 2보다 잔존 주석량이 1 ppm 미만에 도달하는 시간에 현저한 차이는 볼 수 없었지만, 표 3 에서, 20℃는 30℃에 비해 분자량 보관 유지율이 높아지는 경향을 볼 수 있었다.
[시험예I-3] 건조 온도와 분자량 보관 유지율의 관계
제조예I-1 에서 수득한 고분자를, 시험예I-1의 실시예I-1에 나타내는 세정 방법으로 건조 전까지의 조작을 실시했다. 세정이 종료한 고분자를 30℃ 에서 24시간 건조한 후, 40℃ 에서 48시간 또는 70℃ 에서 12시간 진공 건조(0.01 Pa)하여 용매를 제거했다.
도 1 에서, 40℃ 에서 건조한 실시예I-1의 고분자의 분자량 보관 유지율은 82.2% 이지만, 70℃ 에서 건조한 고분자의 분자량 보관 유지율은 61.0% 로 크게 저하했다.
제Ⅱ발명
[제조예Ⅱ-1]
유리 반응관에, 락티드 및 ε-카프로락톤(75:25, 몰비)을 넣고, 이것에 옥틸산주석 300 ppm(주석 금속 환산：87 ppm) 추가하고, 질소 분위기하, 공지된 방법으로 중합함으로써, 중량 평균 분자량 70만의 고분자를 얻었다. 그 고분자를 분쇄기로 분쇄하고, 평균 입자 지름 3.0 mm의 입상의 고분자를 얻었다. 이 고분자 중의 잔존 주석량은 80 ppm 였다.
덧붙여, 평균 입자 지름은 여러 가지의 메쉬 사이즈의 체를 사용하여 중량비로부터 산출했다.
[시험예Ⅱ-1]
제조예Ⅱ-1 에서 수득한 고분자를, 고분자의 중량 1 kg에 대해서 5 L의 표 4에 나타내는 혼합 용액에 침지하고, 교반장치를 이용하여 20℃ 에서 4시간 교반하고, 용액을 대체하여 4시간 교반하고, 추가로, 용액을 대체하여 16시간 교반, 세정했다. 이 일련의 조작을 2회 반복했다. 즉, 총 48시간, 동일 조성의 용액으로 합계 6회 세정했다. 그 다음에, 5 L의 이소프로판올에 침지하고, 20℃ 에서 1시간 동안 추가로 용액을 교체하여 1시간 동안 이소프로판올에 의한 교반 세정을 실시했다.
수득한 고분자를, 30℃ 에서 24시간 진공 건조(0.01 Pa)하고, 그 다음에 40℃ 에서 48시간 진공 건조(0.01 Pa)하여 용매를 제거했다.
수득한 고분자에 대해, 금속 촉매의 함유량(잔존 주석량)과 분자량을 측정했다. 그 결과를, 표 4에 나타낸다. 덧붙여, 측정 방법은 이하와 같다.
(1) 금속 촉매의 함유량의 측정
수득한 고분자를, 황산/아세트산 혼합액(1：1, 체적비)에 첨가하고, 완만하게 가열하여 유기분을 분해한 후, 시판의 주석 표준액(염화 주석 이수변화물, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)을 표준으로서 이용하고, 플라스마 발광 분석기(CID-AP형, Nippon Jarrell-Ash Co., Ltd.)에서 정량을 실시했다.
(2) 분자량의 측정
고분자를 클로로포름에 용해하고, 겔투과 크로마토그래피(GPC)에서 폴리스티렌 표준품을 표준으로서 이용하고, 중량 평균 분자량(Mw)을 측정했다. 분자량 보관 유지율(%)은 차식에서 나타난다.
분자량 보관 유지율(%)=(세정 후의 고분자의 중량 평균 분자량)/(세정 전의 고분자의 중량 평균 분자량) × 100
세정 용매의 체적비(%) 중합체의
상태
 잔존
주석량		 분자량
보관
유지율
아세트산 이소
프로판올		 에틸렌
글리콜		 아세톤 에틸
아세테이트
비교예
Ⅱ-1		 50% 50% - 용해
비교예
Ⅱ-2		 50% 25% 25% 팽윤 B C
비교예
Ⅱ-3		 10% 80% 10% 팽윤 B A
비교예
Ⅱ-4		 10% 90% - 팽윤 C A
비교예
Ⅱ-5		 30% 70% - 팽윤 B A
실시예
Ⅱ-1		 50% 50% - 팽윤 A A
비교예
Ⅱ-6		 70% 30% 용해
잔존 주석량 A: 1 ppm 미만 B: 1 ~ 6 ppm 미만 C: 6 ppm 이상
분자량 보관 유지율 A: 75 ~ 100% B: 60 ~ 75% C: 60% 미만
표 4 에서, 실시예Ⅱ-1의 고분자는, 금속 촉매로부터 유래하는 주석의 잔존량이 1 ppm 미만으로 저감되는 것과 동시에, 세정 후의 분자량 보관 유지율이 높고, 외관도 문제는 없고, 더욱이 세정 전후의 물리적 특성에 거의 변화는 없었다.
이것에 대해, 비교예Ⅱ-2~Ⅱ-5에서는 분자량 보관 유지율은 주석의 잔존량이 1 ppm를 넘고, 더욱이 비교예Ⅱ-2에서는 분자량 보관 유지율이 큰폭으로 저하했다. 또, 비교예Ⅱ-1, Ⅱ-6에서는 고분자가 용해해 버렸다.
[시험예Ⅱ-2] 세정 온도와 잔존 주석량 및 분자량 보관 유지율의 관계
제조예Ⅱ-1 에서 수득한 고분자를, 고분자의 중량 1 kg에 대해서 5 L의 표 4의 실시예Ⅱ-1에 나타내는 혼합 용액에 침지하고, 각각 20℃ 또는 40℃에서 교반장치를 이용하여 4시간 교반하고, 용액을 대체하여 4시간 교반하고, 추가로, 용액을 대체하여 16시간 교반, 세정했다. 이 일련의 조작을 2회 반복했다. 즉, 총 48시간, 동일 조성의 용액으로 합계 6회 세정했다.
이 세정 조작의 도중, 2번째, 3번째, 5번째, 6번째의 세정 종료시에 20 g 샘플링했다. 샘플링한 고분자를, 100 mL의 이소프로판올에 침지하고, 교반장치를 이용하여 20℃ 에서 1시간 교반하고, 용액을 대체하여 1시간 교반했다. 즉, 총 2시간 이소프로판올만으로 세정했다. 수득한 고분자를, 30℃ 에서 24시간 진공 건조(0.01 Pa)하고, 그 다음에 40℃ 에서 48시간 진공 건조(0.01 Pa)하여 용매를 제거했다.
표 5에 세정 온도와 잔존 주석량의 경시 변화를, 표 6에 세정 온도와 분자량 보관 유지율의 경시 변화를 나타낸다.
잔존 주석량(ppm)
시간 (h) 20℃ 40℃
0 73 73
8 3.6 1.6
24 1.0 0.4
32 0.5
48 0.5
분자량 보관 유지율(%)
시간 (h) 20℃ 40℃
0 100 100
8 92 79
24 90 71
32 91 53
48 95 46
표 5 에서, 어느 온도에서도 본 세정 방법에 의해 잔존 주석량을 1 ppm 미만으로 저감하는 것이 가능했다. 잔존 주석량이 1 ppm 미만으로 저감하는데 필요한 시간은 40℃의 경우가 짧았지만, 표 6 에서, 40℃의 경우는 경시적으로 분자량이 저하해 버렸다. 한편, 세정 온도가 20℃의 경우, 48시간 다음에도 분자량 보관 유지율이 90% 이상 높게 유지되었다.
[시험예Ⅱ-3] 건조 온도와 분자량 보관 유지율의 관계
제조예Ⅱ-1 에서 수득한 고분자를, 시험예Ⅱ-1의 실시예Ⅱ-1에 나타내는 세정 방법으로 건조 전까지 조작을 실시했다. 세정이 종료한 고분자를 30℃ 에서 24시간 건조한 후, 40℃ 에서 48시간 또는 70℃ 에서 12시간 진공 건조(0.01 Pa)하여 용매를 제거했다.
도 2 에서, 40℃ 에서 건조한 실시예Ⅱ-1의 고분자의 분자량 보관 유지율은 78.7% 이지만, 70℃ 에서 건조한 고분자의 분자량 보관 유지율은 54.6 % 로 크게 저하했다.

Claims (23)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 중량 평균 분자량이 50,000∼800,000이고, 금속 촉매의 함유량이 금속 환산으로 1 ppm 미만인 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법에 있어서,
    (1) 몰비 40/60~60/40의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정, 및
    (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 공정
    포함하는 것을 특징으로 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  5. 청구항 4 에 있어서, 공정(1)에서의 락티드를 구성하는 락트산이 L형, D형 또는 DL형인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  6. 청구항 4 에 있어서, 공정(2)에서의 세정시의 혼합 용매의 온도가 15~30℃ 정도인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  7. 청구항 4 에 있어서, 혼합 용매의 교환 회수가 5회 이상이며, 총 세정 시간이 48시간 이상인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  8. 청구항 4 에 있어서, 금속 촉매가 옥틸산주석(Ⅱ), 2-에틸 헥산산주석, 트리페닐 주석 아세테이트, 산화 주석, 산화 디부틸 주석, 옥살산주석, 염화 주석 및 디부틸틴 디라우레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  9. 청구항 4 에 있어서, 세정 후의 공중합체를 20~35℃ 정도에서 10~30시간 정도 진공 건조한 후, 35~50℃ 정도에서 40~100시간 정도 진공 건조하는 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  10. 청구항 4 내지 9 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합용매는 아세트산에틸을 더 포함하되 이소프로판올과 아세트산에틸의 체적비가 99/1∼70/30의 범위를 가지는 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  11. 중량 평균 분자량이 50,000∼800,000인 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매의 함유량을 금속 환산으로 1 ppm 미만으로 저감화하는 방법에 있어서,
    (1) 몰비 40/60~60/40의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정, 및
    (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 공정
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 의료용 임플란트의 제조 방법에 있어서,
    (1) 몰비 40/60~60/40의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정,
    (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 25/75~45/55의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하고, 금속 촉매의 함유량이 금속 환산으로 1 ppm 미만으로 하는 공정, 및
    (3) 상기(2)에서 수득한 중량 평균 분자량이 50,000∼800,000인 공중합체를 의료용 임플란트로 성형하는 공정
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 임플란트의 제조 방법.
  13. 청구항 12 에 있어서, 의료용 임플란트가 봉합실, 뼈접합재, 골절용 고정재, 조직 보충재, 조직 보강재, 조직 피복재, 조직 재생용 기재, 조직보철재, 유착 방지재, 인공 혈관, 인공 밸브, 스텐트, 클립, 섬유옷감, 지혈재, 접착제 및 코팅제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의료용 임플란트의 제조 방법.
  14. 중량 평균 분자량이 50,000∼800,000이고, 금속 촉매의 함유량이 금속 환산으로 1 ppm 미만인 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법에 있어서,
    (1) 몰비 65/35~85/15의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정, 및
    (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 공정
    포함하는 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  15. 청구항 14 에 있어서, 공정(1)에서의 락티드를 구성하는 락트산이 L형, D형 또는 DL형인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  16. 청구항 14 에 있어서, 공정(2)에서의 세정시의 혼합 용매의 온도가 15~30℃ 정도인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  17. 청구항 14 에 있어서, 공정(2)에 있어서의 혼합 용매의 교환 회수가 4회 이상이며, 총 세정 시간이 30시간 이상인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  18. 청구항 14 에 있어서, 금속 촉매가 옥틸산주석(Ⅱ), 2-에틸 헥산산주석, 트리페닐 주석 아세테이트, 산화 주석, 산화 디부틸 주석, 옥살산주석, 염화 주석 및 디부틸틴 디라우레이트로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  19. 청구항 14 에 있어서, 세정 후의 공중합체를 20~35℃ 정도에서 10~30시간 정도 진공 건조한 후, 35~50℃ 정도에서 40~100시간 정도 진공 건조하는 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  20. 청구항 14 내지 19 중의 어느 한 항에 있어서, 혼합용매는 아세트산에틸을 더 포함하되 상기 아세트산에틸을 이소프로판올에 대해 20% 체적 이하 범위로 포함하는 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자의 제조 방법.
  21. 중량 평균 분자량이 50,000∼800,000인 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매의 함유량을 금속 환산으로 1 ppm 미만으로 저감화하는 방법에 있어서,
    (1) 몰비 65/35~85/15의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정, 및
    (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하는 공정
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체내 분해흡수성 고분자 중의 금속 촉매 함유량의 저감화 방법.
  22. 의료용 임플란트의 제조 방법에 있어서,
    (1) 몰비 65/35~85/15의 범위의 락티드와 ε-카프로락톤을 금속 촉매의 존재하에서 공중합시켜 공중합체를 제조하는 공정,
    (2) 상기 공중합체를, 40℃ 미만의 온도에서, 아세트산과 이소프로판올을 체적비 45/55~55/45의 범위로 포함한 혼합 용매로 세정 및 건조하고, 금속 촉매의 함유량이 금속 환산으로 1 ppm 미만으로 하는 공정, 및
    (3) 상기(2)에서 수득한 중량 평균 분자량이 50,000∼800,000인 공중합체를 의료용 임플란트로 성형하는 공정
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 의료용 임플란트의 제조 방법.
  23. 청구항 22 에 있어서, 의료용 임플란트가 봉합실, 뼈접합재, 골절용 고정재, 조직 보충재, 조직 보강재, 조직 피복재, 조직 재생용 기재, 조직보철재, 유착 방지재, 인공 혈관, 인공 밸브, 스텐트, 클립, 섬유옷감, 지혈재, 접착제 및 코팅제로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의료용 임플란트의 제조 방법.
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