NL9001984A

NL9001984A - Werkwijze voor het produceren van een voorwerp van een copolymeer van lactide en epsilon-caprolacton voor medische toepassingen.

Info

Publication number: NL9001984A
Application number: NL9001984A
Authority: NL
Original assignee: Stamicarbon
Priority date: 1990-09-10
Filing date: 1990-09-10
Publication date: 1992-04-01
Also published as: JP3161729B2; DE69112068T2; EP0548237A1; DE69112068D1; AU649488B2; JPH06501045A; ATE126243T1; EP0548237B1; WO1992004393A1; AU8658891A; CA2091342A1

Description

STAMICARBON B.V.

Uitvinders: Dirk W. Grijpma te Groningen Albert J. Pennings te Norg

WERKWIJZE VOOR HET PRODUCEREN VAN EEN VOORWERP VAN EEN COPOLYMEER VAN LACTIDE EN ε-CAPROLACTON VOOR MEDISCHE TOEPASSINGEN

De uitvinding betreft een werkwijze voor het produceren van een voorwerp van een copolymeer van lactide en ε-caprolacton voor medische toepassingen.

Een dergelijke werkwijze is bekend uit JP-58-122643. Hierin wordt beschreven dat van een lactide-e-caprolacton copolymeer films en folies gemaakt kunnen worden die te gebruiken zijn als anti-adhesief materiaal. De folie of film wordt bij een operatie aangebracht tussen organen of weefsels die niet post-operatief aan elkaar dienen te groeien. Copolymeren worden daartoe gesynthetiseerd uit monomeren, welke in een gewichtsverhouding van 25 tot 75 delen lactide op 75 tot 25 delen ε-caprolacton gepolymeriseerd worden in aanwezigheid van tinoctoaat bij een temperatuur van 160 °C.

In de chirurgie bestaat voor bepaalde toepassingen behoefte aan materialen, die biocompatibel en bioafbreekbaar zijn, zonder dat er bij afbraak toxische stoffen vrijkomen, maar waar de materialen tevens een hoge treksterkte en elasticiteit bezitten. Het materiaal zoals omschreven in JP-A-58-122643 is ongeschikt voor een aantal toepassingen, omdat dit materiaal niet de gewenste treksterkte en elasticiteit bezit.

De uitvinding stelt zich ten doel een werkwijze te verschaffen, die een copolymeer levert met een hogere treksterkte dan in de stand der techniek bekend was, dat geschikt is om materialen te produceren voor flexibele implantaten zoals meniscus, kunsthuid, kunstbloedvat.

Dit wordt volgens de uitvinding bereikt doordat het copolymeer wordt verkegen door een synthese die wordt uitgevoerd als bulksynthese bij een temperatuur van 80 tot 160°C.

Hierdoor is het verrassenderwijze mogelijk een copolymeer met een molecuulgewicht van 500.000 tot 1.000.000 te verkrijgen, dat een treksterkte van tenminste 34 MPa combineert met een hoge rek bij breuk.

Bij voorkeur wordt de synthese uitgevoerd bij 80 tot 110°C en met meer voorkeur wordt de synthese uitgevoerd bij een temperatuur onder de smelttemperatuur van lactide, dus bij een temperatuur lager dan 98°C.

Met bulksynthese wordt in deze beschrijvingsinleiding bedoeld een synthese waarbij het reactiemedium geen oplosmiddelen bevat en welke ook niet plaatsvindt in een suspensie of emulsie.

Van het copolymeer kan op iedere bekende wijze een voorwerp worden geproduceerd. Bekende wijzen omvatten spuitgieten, warm vervormen, snijden, frezen, zagen, en tevens het synthetiseren in een mal met nagenoeg de vorm die het voorwerp moet krijgen.

In US-A-4.057.537 is beschreven hoe copolymeren van L-(-)-lactide en ε-caprolacton worden gesynthetiseerd bij een temperatuur boven het smeltpunt van het lactide. De polymerisatietemperatuur kan volgens US-A-4.057.537 lager gekozen worden, maar dan alleen in een suspensie of oplossing in een inert medium. Deze lagere temperatuur wordt als ongunstig gezien en zou minder gewenste polymeren opleveren. In US-A-4.057.537 wordt niet beschreven dat de copolymeren kunnen worden gebruikt in medische toepassingen.

Het lactide en het ε-caprolacton kunnen volgens de uitvinding in iedere gewenste gewichtsverhouding worden toegevoegd en worden bij voorkeur toegevoegd in een gewichtsverhouding van 10:90 tot 99,1:0,1 en met meer voorkeur in een verhouding van 45:55 tot 55:45.

Indien copolymeren gemaakt worden met lage hoeveelheden ε-caprolacton, bijvoorbeeld 2 a 5 mol%, is het resultaat een materiaal met een hoge modulus, treksterkte en slagvastheid. Het kan dan bijvoorbeeld worden toegepast voor de productie van botplaten en schroeven.

In het algemeen wordt de synthese uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator. De katalysator kan gekozen worden uit alle voor lactonen en carbonaten geschikte katalysatoren, zoals deze aan de vakman bekend zijn uit de techniek. Voorbeelden van dergelijke katalysatoren zijn de katalysatoren zoals deze beschreven zijn in EP-B-0.108.635, namelijk tinoctoaat, antimoon trifluoride, zinkpoeder, dibutyltinoxide en tinoxalaat.

Bij voorkeur wordt een katalysator toegepast zoals is beschreven in de nog niet gepubliceerde Nederlandse Octrooiaanvrage 9.000.959. Deze wordt gekenmerkt doordat hij bestaat uit een verbinding volgens figuur I:

waarin M een metaalion is en n een getal is van 1 tot 4 en gelijk is aan de valentie van het metaalion en waarin de 1 2 groepen R en R onafhankelijk van elkaar een alkyl, aryl of 3 cycloalifatische groep zijn en R een alkyl, aryl, cycloalifatische groep of een waterstofatoom is. Het is verder mogelijk dat de alkyl, aryl of cycloalifatische 12 3 groepen die deel uitmaken van R , R of R gesubstitueerd zijn door halogenen.

Met meer voorkeur wordt een katalysator toegepast 2+ 1

zoals beschreven in figuur I, waarbij M een Zn is en R

2 3

een tertiair butylgroep is en R een ethyl groep is en R

een H is, waarbij de verbinding de naam zink-bis(2,2- 2+ dimethyl-3,5-heptaandionato-0,0' heft, of waar M een Sn is 12 3 en R en R een methyl zijn en R een H is, waarbij de verbinding de naam tin(II)-bis(2,4-pentaandionato-0,0' heeft.

De katalysator is met een tweede voorkeur tinoctoaat.

De katalysator is aanwezig in een hoeveelheid van -7 -3 -5 10 tot 10 en bij voorkeur ongeveer 10 mol/mol ten opzichte van de monomeren.

De synthese wordt bij voorkeur voortgezet tot minder dan 0,1 gew.% restmonomeer in het reactiemengsel over is. Over het algemeen zal dat een tijd zijn van 100 tot 400 uur. De benodigde polymerisatietijd is afhankelijk van de polymerisatietemperatuur. Daarnaast is de tijd afhankelijk van de concentratie van de katalysator.

Het lactide kan gekozen worden uit L-lactide, D-lactide, DL-lactide en mengsels hiervan.

De lactide en ε-caprolacton monomeren worden bij voorkeur voor gebruik gezuiverd van vervuilingen. Dit is bijvoorbeeld voor lactide mogelijk door omkristallisatie uit op natrium gedroogde tolueen. ε-Caprolacton kan bijvoorbeeld gezuiverd worden door destillatie onder verlaagde ^-atmosfeer vanaf Ca^.

Bij voorkeur worden beide monomeren gezuiverd tot ze een vervuiling door hydroxylgroepen bevattende verontreiniging bevatten lager dan 1 ppm.

Aan het reactiemengsel kunnen verdere andere monomeren worden toegevoegd tot een gewichtspercentage van 50 %. Deze worden bij voorkeur gekozen uit andere lactonen, zoals glycolide, dioxanon, l,4-dioxane-2,3-dion, beta-propiolacton, tetramethylglycolide, beta-butyrolacton, gamma-butyrolacton of pivalolacton, of cyclische carbonaten zoals trimethyleencarbonaat, 2,2-dimethyl-trimethyleen-carbonaat en dergelijke.

De lactonen kunnen bestaan uit de optisch zuivere isomeren of uit twee of meer optisch verschillende isomeren.

Verder kunnen comonomeren op basis van hydroxy-carbonzuren ingebouwd worden. Dit kan bijvoorbeeld tot een gewichtspercentage van 50%, doch gebeurt bij voorkeur niet hoger dan tot ongeveer 10%. Zij kunnen bijvoorbeeld gekozen worden uit de groep bestaande uit alpha-hydroxyboterzuur, alpha-hydroxyisoboterzuur, alpha-hydroxyvaleriaatzuur, alpha-hydroxyisovaleriaanzuur, alpha-hydroxycapronzuur, alpha-hydroxyisocapronzuur, alpha-hydroxy-alpha-ethylboterzuur, alpha-hydroxy-beta-methylvalerinezuur, alpha-hydroxyheptanoinezuur, alpha-hydroxyoctanoinezuur, alpha-hydroxydecanoinezuur, alpha-hydroxymyristinezuur, alpha-hydroxystearinezuur of combinaties hiervan.

Het resulterende materiaal kan versterkt worden door vezelig materiaal in het reactiemengsel in te mengen of door het resulterende materiaal door omsmelten of anderszins te combineren met vezelig versterkingsmateriaal. Het vezelig materiaal kan gekozen worden uit alle mogelijke biocompatibele vezels en wordt bij voorkeur gekozen uit de hooggeoriënteerde, sterke en stijve vezels. De vezels kunnen wel of niet bioafbreekbaar zijn. Voorbeelden zijn polylactidevezels, polyglycolidevezels, vezels van lactide-glycolide copolymeren en vezels van copolymeren van lactide en trimethyleencarbonaat. Het vezelig materiaal kan aanwezig zijn in de vorm van losse vezels, matten, weefsels, breisels of anderszins.

Aan het mengsel kunnen verder de gebruikelijke vulstoffen, inhibitoren, lossingsmiddelen, etc toegevoegd worden.

Voorwerpen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast in tal van gebieden, maar zijn met name van voordeel indien ze worden toegepast in biomedische gebieden. Voorbeelden zijn een implantaat voor het repareren van een meniscus, een bloedvat, stents of kunsthuid. Stents zijn kleine spiraaltjes die gebruikt worden om dichtgeslibte (krans)-slagaderen open te houden. Verder is de toepassing in buikwandreconstructie mogelijk.

Het is ook mogelijk zenuwgeleiders van de copolymeren te maken. Een zenuwgeleider is een buisje dat gebruikt kan worden om een zenuwuitloper die door een fractuur of anderszins verbroken is, weer aan elkaar te laten groeien door het buisje heen, waarna het buisje degradeert.

De uitvinding zal worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, zonder daartoe te worden beperkt.

De intrinsieke viscositeit h werd gemeten in chloroform bij 25 °C met een Ubbelohde viscosimeter.

Monomeer conversie en copolymeer samenstelling 1 werden bepaald met H-NMR bij 300 MHz in oplossingen in gedeuteerde chloroform.

De gemiddelde lengte van de monomere sequenties werd bepaald met "^C-NMR bij 75 MHz.

Thermische eigenschappen werden bepaald met een Perkin-Elmer DSC-7, waarbij monsters van 5-10 mg opgewarmd werden met een snelheid van 20 °C per minuut.

Het stress-strain gedrag werd bepaald op een Instron 4301 tensile tester, waarbij monsters van 4x50x1 mm gesneden uit door compression molding verkregen plaatjes van 3 bij 10 bij 0,1 cm bij kamertemperatuur werden gemeten met een crosshead snelheid van 10 mm/min. Hieruit werden de yieldsterkte (dit is de zwicht-spanning), de rek bij breuk en de treksterkte bij breuk bepaald.

Dynamic thermal analysis werd uitgevoerd op een Rheometrics RSA-II DMTA. In de tension mode bij een constante belasting van 50 g werden de door compresion moulding en snijden verkregen monsters van 4x50x1 mm blootgesteld aan een oscillerende strain met een maximale amplitude van 0,5% bij een frequentie van 1 Hz. De opwarmsnelheid was 5 °C/min.

Voorbeeld I

L-lactide (CCA, Nederland) werd gezuiverd door herkristallisatie vanuit met natrium gedroogd tolueen.

ε-Caprolacton (Janssen Chemica, Belgie) werd gezuiverd door drogen met Caï^ en destilleren onder verlaagde druk in een stikstofatmosfeer. De monomeren werden in een verhouding van 50:50 mol/mol toegevoerd aan geevacueerde gesilaniseerde glazen ampullen, waarin tevens tinoctoaat (Sigma Corp. USA) -5 werd toegevoegd in een hoeveelheid van 1.10 mol katalysator per mol monomeer.

De reactie werd uitgevoerd gedurende 60 dagen bij een temperatuur van 80 °C.

Ten gevolge van het verschil in reactiviteit tussen L-lactide en ε-caprolacton reageerde eerst preferentieel het lactide en daarna pas het ε-caprolacton. Dit resulteert in copolymeren met een blokachtige structuur met een gemiddelde sequentielengte van 11,0 voor de L-lactide en 5,5 voor de ε-caprolacton. De h was 11,5 dl/g.

Voorbeeld II

De werkwijze van voorbeeld I werd gevolgd bij een reactietemperatuur van 110 °C. Bijna complete conversie (tot een gewichtspercentage van lager dan 2% restmonomeer) werd bereikt na 10 dagen, waarop de reactie werd gestopt. Er werden copolymeren met een blokstructuur gevormd, met een gemiddelde sequentielengte van 8,5 voor de L-lactide en 3,7 voor de ε-caprolacton. De h was 9,9 dl/g.

Waarschijnlijk is de sequentielengte bij 110 °C lager dan bij 80 °C door een hogere mate van transesterificatie gedurende de reactie. Ook het feit dat het verschil in reactiviteit tussen L-lactide en ε-caprolacton bij hogere temperaturen minder groot is, kan een rol spelen. Een hogere sequentielengte is gerelateerd aan een hogere kristalliniteit en daarmee aan een hogere stijfheid. Hierdoor is het polymeer materiaal in voorbeeld I stijver dan het polymeer materiaal in voorbeeld II, terwijl het materiaal in voorbeeld II taaier is dan het materiaal in voorbeeld I.

Voorbeeld III

De werkwijze van voorbeeld I werd gevolgd bij een reaktietemperatuur van 120°C gedurende 5 dagen tot een restmonomeergehalte lager dan 2 gewichtsprocent. Er werden copolymeren met een blokstructuur gevormd, met een gemiddelde sequentielengte van 5,5 voor de L-lactide en 2,5 voor de ε-caprolacton. De f| was 7.8 dl/g.

Voorbeeld IV

De werkwijze van voorbeeld I werd gevolgd bij een reaktietemperatuur van 160°C gedurende 2 dagen tot een restmonomeergehalte lager dan 2 gewichtsprocent. Er werden copolymeren met een blokstructuur gevormd, met een gemiddelde sequentielengte van 3,9 voor de L-lactide en 2,1 voor de ε-caprolacton. De Τη was 3.4 dl/g.

Uit de sequentielengtes van de blokken in de polymeren in de voorbeelden I t/m VI is te concluderen dat de keten blokachtiger wordt bij een verlaging van de reactietemperatuur. De mechanische eigenschappen, en met name de treksterkte, worden daardoor beter. De mechanische eigenschappen van het polymeer uit voorbeeld II zijn vergelijkbaar met de eigenschappen van bijvoorbeeld Estane , een biomedisch toegepast type polyurethaan.

Voorbeeld V

Het reactieproduct van voorbeeld I werd door compression moulding bij 200 °C, gevolgd door langzaam afkoelen en annealing gedurende 8 uur bij 100 °C, verwerkt tot plaatjes van 3 bij 10 bij 0,1 cm.

Voorbeeld VI

Het reactieproduct van voorbeeld II werd op de wijze als omschreven in voorbeeld V verwerkt tot meetstaafjes.

Voorbeeld VII

Van de meetstaafjes van voorbeeld V werd met een DSC-scan de T^ bepaald op -39 °C, wat duidt op een ε-caprolactonrijke amorfe fase. Het materiaal bezat verder twee smeltendothermen: een bij 44,3 °C met een ΔΗ van 5,8 J/g en een bij 149 °C, met een ΔΗ van 14,8 J/g. Dit duidt op twee kristallijne fases: een poly-s-caprolacton-fase en een poly-L-lactide-fase. Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor een amorfe L-lactide fase.

Aan de meetstaafjes werd ook het stress-strain gedrag gemeten. De resultaten hiervan staan in tabel 1.

Voorbeeld VIII

Van de meetstaafjes van voorbeeld VI werd met een DSC-scan een T^ gemeten bij -15 °C en een Tg bij 55 °C, wat duidt op twee verschillende amorfe fases. De tweede, die rijk is aan poly L-lactide, vertoont een enthalpy recovery piek. Het materiaal bezat een smeltendotherm Tm bij 102 °C met een ΔΗ van 4,0 J/g, welke smeltendotherm duidt op het smelten van kleine en niet perfecte L-lactide kristallieten. Het materiaal was vóór het bewerken compleet amorf en vertoonde pas enige kristalliniteit na 3 weken annealen bij kamertemperatuur.

Aan de meetstaafjes werd ook het stress-strain gedrag gemeten. De resultaten staan weergegevem in tabel 1.

Tabel 1 resultaten van de stress-strain metingen.

Voorbeeld VII Voorbeeld VIII

_80°C_110°C

Initial modulus (MPa) 84 5,2 rek bij breuk (%) 480 880 treksterkte (MPa) 5,0 1,0 treksterkte bij breuk (MPa) 18,2 9,0

Hieruit kan geconcludeerd worden dat een verlaging van de reactietemperatuur leidt tot copolymeren met grotere gemiddelde sequentielengtes van de respectievelijke comonomeren, hetgeen leidt tot hogere moduli en treksterkes terwijl de rek bij breuk lager is. Het maximaal bereikbare molecuulgewicht is hoger.

Claims

1. Werkwijze voor het produceren van een voorwerp van het copolymeer van lactide en ε-caprolacton voor medische toepassingen, met het kenmerk, dat het copolymeer wordt verkregen door een synthese die wordt uitgevoerd als bulksynthese bij een temperatuur van 80 tot 160°C.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de synthese wordt uitgevoerd bij 80-110°C.

3. Werkwijze volgens een der conclusies 1-2, met het kenmerk, dat de synthese wordt uitgevoerd onder de smelttemperatuur van lactide.

4. Werkwijze volgens een der conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de lactide en ε-caprolacton monomeren met elkaar gereageerd worden in een verhouding 10 : 90 tot 99,9 : 0,1.

5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de lactide en ε-caprolacton monomeren met elkaar gereageerd worden in een verhouding 44 : 55 tot 55 : 45.

6. Werkwijze volgens een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat de monomeren v66r toepassing gezuiverd worden tot een hoeveelheid hydroxylgroepen bevattende vertontreinigingen van lager dan 1 ppm.

7. Werkwijze volgens een der conclusies 1-6, waarbij de synthese wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, met het kenmerk, dat de katalysator gekozen wordt uit de groep bestaande uit tinoctoaat, antimoontrifluoride, zinkpoeder, dibutyltinoxide en tinoxalaat, zink-bis(2,2-dimethyl-3,5-heptaandionato-0,0f) en tin(II)-bis(2,2-pentaandionato-0,0f).

8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de _7 katalysator aanwezig is in een hoeveelheid van 10 tot _3 10 mol/mol ten opzichte van de monomeren.

9. Werkwijze volgens een der conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de synthese wordt voortgezet tot minder dan 0,1 gew.% restmonomeer in het reactiemengsel over is.

10. Werkwijze volgens een der conclusies 1-9, met het kenmerk, dat het copolymeer met vezels versterkt wordt. UITTREKSEL De uitvinding betreft een werkwijze voor het produceren van een voorwerp van een copolymeer van lactide en ε-caprolacton voor medische toepassingen, waarbij het copolymeer wordt verkegen door een synthese die wordt uitgevoerd als bulksynthese bij een temperatuur van 80 tot 160°C. Voorwerpen volgens de uitvinding kunnen worden toegepast in tal van gebieden, maar zijn met name van voordeel indien ze worden toegepast in biomedische gebieden. Voorbeelden zijn een implantaat voor het repareren van een meniscus, een bloedvat, stents of kunsthuid. Stents zijn kleine spriaaltjes die gebruikt worden om dichtgeslibte (krans)-slagaderen open te houden. Verder is de toepassing in buikwandreconstructie mogelijk.