JP2021192779A - ステント - Google Patents

Abstract

【課題】生体追随性に優れた合併症の少ない、より安全性の高い生体吸収性ステントを提供する。【解決手段】生体吸収性ポリエステルを含み、式（１）で定義される復元性が８０％以上のステント。復元性（％）＝（(Ｌ０×２−Ｌ１)／Ｌ０）×１００ 式（１）Ｌ０：初期長Ｌ１：ステントの最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を１０回繰り返した後の長さ【選択図】なし

Description

本発明は、生分解性または生体吸収性を発現し得るポリエステルを含むステントに関する。

ステントは、径方向に拡張可能なインプラント医療機器であり、様々な体腔または脈管（例えば血管系、食道、胃腸管、大腸および小腸、胆管、膵管、肺管、尿管、鼻腔および気管など）の内側に移植される。体腔または脈管が狭窄した場合、内腔を確保するためにステントが狭窄部分に留置される。このようなステントは、体腔または脈管に長期にわたって留置されるものや、予め所定の期間のみ内腔の開通性を維持した後に体内から回収されて除去されるものがあり、例えば、非特許文献１において議論されている。これらの場合、金属ステントとは対照的に、体腔内または脈管内でのステントの存在を限られた期間とするために、高分子材料、特に生体吸収性の高分子材料を用いて治療したいというニーズがある。

このような生体吸収性材の高分子材料として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキサン、あるいはこれらの共重合体である生体吸収性ポリエステルが注目されている。

例えば、特許文献１や２には、ポリ乳酸やポリカプロラクトンからなる生体吸収性ステントが開示されているが、生体吸収性ステントを開発する際に克服すべき課題は多く残されている。

特許第６０１７６１７号公報 特許第６５０５４３８号公報

ＹｕｅｑｉＺｈｕ、ｅｔａｌ．，ＭａｔｅｒｉａｌｓＴｏｄａｙ２０１７、 ２０、５１６−５２９

体腔内または脈管内の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用が働く環境の中でステントとして機能することを可能とするため、高い生体追従性を有する生体吸収性ステントが求められている。しかし、特許文献１や２、非特許文献１に記載の生体吸収性ステントは、硬質であるがゆえに生体追随性に乏しく、留置箇所から移動、脱落したり、却って周辺組織を傷つけたりする場合があった。

そこで本発明は、生体吸収性ポリエステルを含み、かつ生体追随性に優れたステントを提供することを課題とする。

上記課題を解決するための本発明は、以下である。

生体吸収性ポリエステルを含み、式（１）で定義される復元性が８０％以上のステント。

復元性（％）＝（（Ｌ_０×２−Ｌ_１）／Ｌ_０）×１００ 式（１）
Ｌ_０：初期長
Ｌ_１：ステントの最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を１０回繰り返した後の長さ

本発明のステントを用いることで、合併症の少ないより安全性の高いステントを提供することができる。

本発明のステントは、生体吸収性ポリエステルを含み、式（１）で定義される、復元性が８０％以上であるステントである。

復元性（％）＝（（Ｌ_０×２−Ｌ_１）／Ｌ_０）×１００ 式（１）
Ｌ_０：初期長
Ｌ_１：ステントの最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を１０回繰り返した後の長さ
具体的には、後述する測定例３に記載の引張試験により測定するものとする。

本発明のステントは、ＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従った測定によるヤング率が０．１ＭＰａ以上１５ＭＰａ以下であることが好ましい。この測定方法は、後述する測定例３に記載のとおりである。ステントは、様々な体腔または脈管に留置されるものであるため、ステントのヤング率が高すぎると、屈折や湾曲などの変形によって外力がステントに加わった場合に、留置箇所周辺の組織を圧迫、擦傷、穿刺などして傷つける可能性がある。そのため、ステントのヤング率は、１５ＭＰａ以下とするのが好ましい。一方、ステントのヤング率が低すぎると、屈折や湾曲などの変形によって外力がステントに加わると形状を維持できなくなるため、ヤング率は０．１ＭＰａ以上が好ましく、０．５ＭＰａ以上がより好ましく、１．０ＭＰａ以上であることがさらにより好ましい。

本発明のステントは、ＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従った測定による引張強さが５ＭＰａ以上であることが好ましい。この測定方法は、後述する測定例３に記載のとおりである。引張強さは、ステントの耐破断強度に直結する因子である。そのためステントの引張強さは５ＭＰａ以上であることが好ましく、屈折や湾曲などのより激しい変形が生じる部位に用いるステントでは、引張強さは２０ＭＰａ以上であることが好ましい。ステントの引張強さは大きいほど好ましく、特に上限はないが、現実的には５００ＭＰａ程度が上限と考えられる。

本発明のステントは、ＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従った測定による破断伸度が２００％以上であることが好ましい。この測定方法は、後述する測定例３に記載のとおりである。破断伸度はステントの耐破断強度を示す因子である。体腔内または脈管内の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用が働く環境の中で用いることを想定すると、ステントの破断伸度は、２００％以上が好ましく、より激しい変形が生じる部位に用いるステントでは、破断伸度は５００％以上であることがより好ましく、１０００％以上であることがさらにより好ましい。ステントの破断伸度は大きいほど好ましく、特に上限はないが、現実的には２５００％程度が上限と考えられる。

また、本発明のステントは、様々な体腔または脈管に留置して用いられるものであるため、体腔内または脈管内の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用を受けて変形しても、元の形状に戻る復元性を持つことが必要である。そのため本発明のステントは、以下の式（１）で定義される復元性が８０％以上であることが重要である。なお復元性は、後述の測定例３のように下記式（１）から定量的に評価することができる。

復元性（％）＝（（Ｌ_０×２−Ｌ_１）／Ｌ_０）×１００ 式（１）
Ｌ_０：初期長
Ｌ_１：ステントの最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を１０回繰り返した後の長さ
ステントの復元性が１００％に近いほど、ステントが果たすべき機能が変形によって失われにくいことを示す。ステントは、体腔内または脈管内の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用を受けるため、本発明のステントは復元性が８０％以上であることが好ましく、８５％以上であることがより好ましく、９０％以上であることがさらにより好ましい。ステントの復元性は大きいほど好ましく、その上限は１００％である。

本発明のステントは、生体吸収性ポリエステルを含む。本発明のステントは、生体吸収性ポリエステルを含みさえすれば、その含有量は限定されないが、ステント全体１００重量％に対して生体吸収性ポリエステルを５０重量％以上含むことが好ましく、８０重量％以上含むことがより好ましい。生体に適用した際に完全に消失することが求められる場合には、生体吸収性ポリエステルのみからなる、つまりステント１００重量％に対して生体吸収性ポリエステルを１００重量％含むことが特に好ましく、さらに、本発明において要求される８０％以上の復元性を有する生体吸収性に優れたステント、すなわち、高い引張強さを維持しつつ低いヤング率を発現することにより、生体追従性に優れたステントとするため、以下に説明するような生体吸収性ポリエステルを上記程度に含むことが好ましい。

ここで、生体吸収性とは、生体内外に留置された後、加水分解反応や酵素反応によって自然に分解し、その分解物が代謝または排泄されることによって消失する性質である。このような生体吸収性ポリエステルとしては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート吉草酸、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシバレリル酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシブタン酸、ポリコハク酸ブチレン、ポリブチレンサクシネート、ポリテレフタール酸トリメチレン、ポリヒドロキシアルカノエート、およびこれらの共重合体からなる群より選択されるポリエステルが挙げられる。なかでも、本発明のステントは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリグリコール酸とポリε−カプロラクトンとの共重合体、のいずれかを含むことがさらに好ましい。

本発明のステント中の生体吸収性ポリエステルのより好ましい態様は、生体吸収性ポリエステルが、２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマー（以下、このような生体吸収性ポリエステルが２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーについて、単に「本発明のポリエステルコポリマー」と記す。）を含み、前記エステル結合性モノマーをモノマーＡ、モノマーＢとすると、モノマーＡ及びモノマーＢが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシヘプタン酸、カプロラクトン、ジオキセパノン、エチレンオキザラート、ジオキサノン、１，４−ジオキサン−２，３−ジオン、トリメチレンカーボネート、β−プロピオラクトン、δ−バレロラクトン、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトン、ジラクチド、グリコリド、及びテトラメチルグリコリドからなる群より選ばれる化合物であることが好ましい。以下、これについて説明する。

本発明のポリエステルコポリマーの含有量は、ステント中の生体吸収性ポリエステル１００重量％中に、５０重量％以上であることが好ましく、７０重量％以上であることがより好ましく、９５重量％以上であることがさらに好ましく、１００重量％であることが特に好ましい。このような含有量とすることで、体腔内または脈管内の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用を受けて変形しても、元の形状に戻る復元性を持つことができる。

「エステル結合形成性モノマー」とは、重合後、モノマー単位がエステル結合で連結しているポリマー、すなわちポリエステルを生じるモノマーを言う。

エステル結合形成性モノマーとしては、ヒドロキシカルボン酸を用いることが好ましい。また、ヒドロキシカルボン酸のヒドロキシ基とカルボキシル基が分子内脱水縮合した環状化合物であるラクトンや、２分子のヒドロキシカルボン酸の互いのヒドロキシ基とカルボキシル基が脱水縮合した環状化合物であるラクチドも好ましく用いることができる。

ヒドロキシカルボン酸としては、脂肪族ヒドロキシカルボン酸を用いることが特に好ましい。脂肪族ヒドロキシカルボン酸としては、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシヘプタン酸等が挙げられ、特に、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸が好ましい。

乳酸としては、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、及びそれらの混合体を用いることができるが、得られるポリマーの物性や生体適合性の面からは、Ｌ−乳酸を用いることが好ましい。モノマーとして混合体を用いる場合、Ｌ体の含有率が８５％以上であることが好ましく、９５％以上である方がより好ましい。

ラクトンとしては、カプロラクトン、ジオキセパノン、エチレンオキザラート、ジオキサノン、１，４−ジオキサン−２，３−ジオン、トリメチレンカーボネート、β−プロピオラクトン、δ−バレロラクトン、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトン等を用いることができ、特にカプロラクトン、δ−バレロラクトンが好ましい。

ラクチドとしては、乳酸２分子が脱水縮合したジラクチドや、グリコール酸２分子が脱水縮合したグリコリド、テトラメチルグリコリドを用いることができる。

エステル結合形成性モノマーとしては、以上例示したモノマーの誘導体を用いることもできる。

これらのなかでも本発明は、モノマーＡ及びモノマーＢが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシヘプタン酸、カプロラクトン、ジオキセパノン、エチレンオキザラート、ジオキサノン、１，４−ジオキサン−２，３−ジオン、トリメチレンカーボネート、β−プロピオラクトン、δ−バレロラクトン、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトン、ジラクチド、グリコリド、及びテトラメチルグリコリドからなる群より選ばれる化合物であることがより好ましい。そしてモノマーＡは、乳酸又はグリコール酸であることが特に好ましく、モノマーＢは、カプロラクトン又はδ−バレロラクトンであることが特に好ましい。

本明細書中では、２種類のエステル結合性モノマーのうち、そのモノマー残基のみで構成されるホモポリマーの結晶性が高いものをモノマーＡ、結晶性の低いものをモノマーＢとする。ホモポリマーの結晶性は、次のように示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて測定することができる。

ホモポリマーをアルミニウムＰＡＮに採取し、示差走査熱量計（ＥＸＴＡＲ ６０００；セイコーインスツル株式会社製）でＤＳＣ法により下記の条件Ａで測定し、融解熱を算出する。単位重量当たりの融解熱が高いほど、結晶性が高いことを意味する。例えばポリ乳酸の単位重量当たりの融解熱を上記方法で求めると、９３Ｊ／ｇである。
（条件Ａ）
機器名：ＥＸＳＴＡＲ ６０００（セイコーインスツル株式会社製）
温度条件：２５℃→２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）
標準物質：α−アルミナ

本発明においては、生体吸収性ポリエステルが２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーであって、エステル結合性モノマーをモノマーＡ、モノマーＢとした場合、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基の結晶化率がともに１４％未満であることが好ましい。当該結晶化率が１４％未満であれば、ヤング率の上昇が抑えられ、ステントに適したポリエステルコポリマーを得ることができる。モノマーＡ残基とモノマーＢ残基結晶化率は１０％以下であることが好ましく、５％以下であることがより好ましい。

ここで言うモノマー残基の結晶化率とは、あるモノマー残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たりの融解熱と本発明のポリエステルコポリマー中の当該モノマー残基の重量分率の積に対する、本発明のポリエステルコポリマー中の当該モノマー残基の単位重量当たりの融解熱の割合である。すなわち、モノマーＡ残基の結晶化率とは、モノマーＡのみからなるホモポリマーの単位重量あたりの融解熱と本発明のポリエステルコポリマー中のモノマーＡ残基の重量分率の積に対する、ポリエステルコポリマー中のモノマーＡ残基の単位重量当たりの融解熱の割合である。モノマーＡ残基およびモノマーＢ残基の結晶化率は、それぞれ本発明のポリエステルコポリマーのモノマーＡ残基もしくはモノマーＢ残基の中で結晶構造を形成している割合を示す。

特に、モノマーＡ残基が乳酸残基、モノマーＢ残基がカプロラクトン残基である場合には、乳酸残基、カプロラクトン残基の結晶化率は１４％未満であることが好ましく、１０％以下であることがより好ましい。結晶化率は、具体的に下記の方法で求めるものとする。

ポリエステルコポリマーを濃度が５重量％になるようにクロロホルムに溶解させ、その溶液を“テフロン（登録商標）”製シャーレ上に移して、常圧、室温下で１昼夜乾燥させる。これを減圧乾燥させて、ポリエステルコポリマーフィルムを得た。得られたポリエステルコポリマーフィルムをアルミナＰＡＮに採取し、示差走査熱量計でＤＳＣ法により下記の条件で測定し、温度条件（Ｄ）から（Ｅ）の測定結果から融解熱を算出する。結晶化率は下記式から算出する。

乳酸残基の結晶化率＝（ポリエステルコポリマーの乳酸残基の単位重量当たりの融解熱）／｛（乳酸残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たり融解熱）×（ポリエステルコポリマー中の乳酸残基の重量分率）｝×１００（％）
カプロラクトン残基の結晶化率＝（ポリエステルコポリマーのカプロラクトン残基の単位重量当たりの融解熱）／｛（カプロラクトン残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たり融解熱）×（ポリエステルコポリマー中のカプロラクトン残基の重量分率）｝×１００（％）
機器名：ＥＸＳＴＡＲ ６０００（セイコーインスツル株式会社製）
温度条件：（Ａ）２５℃→（Ｂ）２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｃ）２５０℃（５ｍｉｎ）→（Ｄ）−７０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｅ）２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｆ）２５０℃（５ｍｉｎ）→（Ｇ）２５℃（１００℃／ｍｉｎ）
標準物質：アルミナ

本明細書において、「モノマー残基」とは、原則として、当該モノマーを含む２種以上のモノマーを重合して得られたコポリマーの化学構造中における、当該モノマーに由来する化学構造の反復単位を言う。例えば、乳酸（ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ）と、カプロラクトン（ε-カプロラクトン：下記式）

とを重合して、乳酸とカプロラクトンのコポリマーとした場合、

が乳酸モノマー残基であり、下記式で表される単位がカプロラクトンモノマー残基である。

なお、例外として、モノマーとしてラクチド等の２量体を用いる場合には、「モノマー残基」は当該２量体に由来する２回繰り返し構造のうちの１つを意味するものとする。例えば、ジラクチド（Ｌ−（−）−ラクチド：下記式）

とカプロラクトンとを重合した場合、コポリマーの化学構造には、ジラクチド残基として上記式（Ｒ１）に示される構造が２回繰り返された構造が形成されるが、この場合にはそのうち１つの乳酸単位を「モノマー残基」と捉え、ジラクチドに由来して「モノマー残基」、すなわち乳酸残基が２つ形成されたと考えるものとする。

生体吸収性ポリエステルが２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーである場合、２種類のモノマー残基を「主構成単位」とする、とは、当該２種類のモノマー残基数の和が、その他のモノマー残基を含めたポリマー全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に５０モル％以上であり、かつそれぞれの残基が、ポリマー全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に２０モル％以上であることを意味する。例えば、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基とを主構成単位とする、とは、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基の残基数の和が、ポリマー全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に５０モル％以上であり、かつモノマーＡ残基が２０モル％以上であり、かつモノマーＢ残基が２０モル％以上であることを意味する。ここで、モノマーＡ残基、モノマーＢ残基、その他の残基のモル分率は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定により、それぞれの残基に由来するシグナルの面積値より決定できる。例えば、モノマーＡ残基が乳酸残基、モノマーＢ残基がカプロラクトン残基である場合には、後述する測定例１に記載の方法で測定することができる。

モノマーＡ残基とモノマーＢ残基の和は、前述の定義から、その他のモノマー残基を含めたポリマー全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に５０モル％以上であり、７５モル％以上であることが好ましく、９０モル％以上であることがより好ましい。また、モノマーＡ残基およびモノマーＢ残基は、同じく前述の定義からそれぞれ２０モル％以上であり、３０モル％以上であることが好ましく、４０モル％以上であることがより好ましい。モノマーＡ残基およびモノマーＢ残基の和がポリマー全体の１００％である、すなわちモノマーＡおよびモノマーＢのみからなるポリマーは、特に好ましい態様として挙げられる。

なお、本発明の効果を損なわない限りにおいて、主構成単位を構成する２種類のエステル結合形成性モノマーと共重合し得る別のモノマーを更に共重合させることもできる。このようなモノマーとしては、前述のエステル結合形成性モノマーのうちのさらに別のものを用いることができる。

また、リンカーとして機能するモノマーを共重合させることも好ましい態様である。リンカーとして機能するモノマーとしては、主構成単位を構成する２種類のエステル結合形成性モノマーとは別のヒドロキシカルボン酸や、ジアルコール、ジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ジイソシアネート、ジエポキシド等が挙げられる。

なお、本明細書においては、エステル結合形成性モノマー以外のモノマーを構成単位に含むことにより、一部にエステル結合以外の結合で連結された構成単位を含むコポリマーも含めて「ポリエステルコポリマー」と表記するものとする。

本発明のポリエステルコポリマーは、生分解性あるいは生体吸収性を有することが好ましい。当業者は、上記例示したモノマーを適宜組み合わせ、また本発明に規定する範囲内においてモノマーの量比を調整することにより、用途に応じて適当な生分解性あるいは生体吸収性を発現するコポリマーを合成することができるであろう。

本発明のポリエステルコポリマーにおいて、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基のモル比は、一方のモノマーが過剰に存在するとホモポリマー様の性質に近づくことから、モノマーＡ残基と前記モノマーＢ残基の全モル数１００％に対する、モノマーＡ残基のモル比率が２０〜８０％であることが好ましく、３０〜７０％がより好ましく、４０〜６０％がさらに好ましい。

本発明のステントは、そこに含まれる生体吸収性ポリエステルが２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーであって、エステル結合形成性モノマーをモノマーＡ、モノマーＢとした場合、ポリエステルコポリマーは、下記式で表されるＲ値が０．４５以上０．８５以下であることが好ましい。

Ｒ＝［ＡＢ］／（２［Ａ］［Ｂ］）×１００
［Ａ］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ残基のモル分率（％）
［Ｂ］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＢ残基のモル分率（％）
［ＡＢ］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基が隣り合った構造（Ａ−Ｂ、およびＢ−Ａ）のモル分率（％）
Ｒ値は、２種類のエステル結合形成性モノマー残基、すなわちモノマーＡ残基およびモノマーＢ残基を主構成単位とするコポリマーにおける、モノマー残基の配列のランダム性を示す指標として用いられる。例えば、完全にモノマー配列がランダムなランダムコポリマーでは、Ｒ値は１となる。また、ブロックコポリマーではＲ値は０〜０．４４である。

Ｒ値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定によって、隣り合う二つのモノマーの組み合わせ（Ａ−Ａ、Ｂ−Ｂ、Ａ−Ｂ、Ｂ−Ａ）の割合を定量することで決定でき、具体的には後述する測定例１に記載の方法で測定するものとする。

高い生体追従性を達成するためには、Ｒ値が０．４５以上０．８５以下であることが好ましく、０．５０以上０．８５以下であることがより好ましい。

本発明のポリエステルコポリマーの重量平均分子量は、結晶変化率を好適な範囲に制御するため、１００，０００〜１，０００，０００が好ましく１２０，０００〜７５０，０００がより好ましく、１５０，０００〜５００，０００がさらに好ましい。ポリエステルコポリマーの重量平均分子量は、例えば測定例２に記載の方法で測定することができる。

本発明のポリエステルコポリマーは、一例として、２種類のエステル結合形成性モノマーであるモノマーＡおよびモノマーＢを、重合完了時においてモノマーＡ残基とモノマーＢ残基の和が全残基の５０モル％以上、かつモノマーＡ残基とモノマーＢ残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合させるマクロマー合成工程；
前記マクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結するか、あるいは前記マクロマー合成工程で得られたマクロマー溶液に前記モノマーＡおよび前記モノマーＢを追添加することによりマルチ化するマルチ化工程；
を有するポリエステルコポリマーの製造方法により製造することができる。

〔マクロマー合成工程〕
マクロマー合成工程では、モノマーＡとモノマーＢを、理論上重合完了時においてモノマーＡ残基とモノマーＢ残基の和が全残基の５０モル％以上、かつモノマーＡ残基とモノマーＢ残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合を行う。これにより、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーが得られるが、本製造方法においてはさらに後述するマルチ化工程を行うため、本明細書においては、本工程により得られるポリエステルコポリマーを「マクロマー」と表現する。

エステル結合形成性モノマーとしては、前述のものと同様のものを用いることができ、好ましい組み合わせ等についても前述の記載に準じる。

２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーを構成するモノマー残基の分布のランダム性は、重合時のモノマーの反応性の違いにより変化する。すなわち、重合時に、当該２種類のモノマーのうち、一方のモノマーの後に、同じモノマーと他方のモノマーが同確率で結合すれば、モノマー残基が完全にランダムに分布したコポリマーが得られる。しかし、一方のモノマーの後にいずれかのモノマーが結合し易い傾向がある場合は、モノマー残基の分布に偏りのあるグラジエントコポリマーが得られる。得られたグラジエントコポリマーは、その分子鎖にそって重合開始末端から重合終了末端にかけてモノマー残基の組成が連続的に変化している。

ここで、モノマーＡをモノマーＢよりも初期重合速度が大きいモノマーであるとすると、マクロマー合成工程においてモノマーＡとモノマーＢとを共重合させた場合、モノマーＡの後にモノマーＡが結合し易い。そのため、合成されたマクロマーにおいては、重合開始末端から重合終了末端にかけてモノマーＡ単位の割合が徐々に減少する組成勾配をなすグラジエント構造が形成される。すなわち、本工程で得られるマクロマーは、モノマーＡとモノマーＢとの初期重合速度差により、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマーとなる。すなわち、初期重合速度の異なるモノマーＡとモノマーＢを本工程で用いることにより、骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマーを得ることができる。このようなマクロマーを、本明細書においては「グラジエントマクロマー」と呼ぶ場合がある。

マクロマー合成工程においては、このようなグラジエント構造を実現するために、開始末端から一方向に起こる重合反応によりマクロマーを合成することが望ましい。このような合成反応としては、開環重合、リビング重合を利用することが好ましい例として挙げられる。

本工程で得られるマクロマーは、最終的に前述のＲ値を満たすポリエステルコポリマーを製造しやすくするため、ポリエステルコポリマーと同様のＲ値を有するもの、すなわち、下記式
Ｒ＝［ＡＢ］／（２［Ａ］［Ｂ］）×１００
［Ａ］：マクロマー中の、モノマーＡ残基のモル分率（％）
［Ｂ］：マクロマー中の、モノマーＢ残基のモル分率（％）
［ＡＢ］：マクロマー中の、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基が隣り合った構造（Ａ−Ｂ、およびＢ−Ａ）のモル分率（％）
で表されるＲ値が０．４５以上０．８５以下であることが好ましい。

マクロマー合成工程で合成されるマクロマーの重量平均分子量は、好ましくは１０，０００以上、より好ましくは２０，０００以上である。また、結晶性を抑え柔軟性を保つためには１５０，０００以下であることが好ましく、１００，０００以下であることがより好ましい。

〔マルチ化工程〕
マルチ化工程では、マクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結するか、あるいはマクロマー合成工程で得られたマクロマー溶液にモノマーＡおよびモノマーＢを追添加することによりマルチ化する。本工程においては、一のマクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結してもよいし、二以上のマクロマー合成工程で得られた複数のマクロマーを連結してもよい。なお、「マルチ化」とは、これらのいずれかの方法で、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基とが骨格中で組成勾配を有するグラジエント構造を有する分子鎖が複数繰り返される構造を形成することを意味する。

マルチ化するマクロマー単位の数は２以上であれば良いが、連結数が多いと分子鎖の絡み合いによる引っ張り強度の向上効果が出ることから、３以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましく、６以上であることがさらに好ましい。一方、結果的にポリエステルコポリマーの分子量が過度に増大すると、粘度上昇により成形性に悪影響を及ぼす懸念があるため、マクロマー単位の数は８０以下であることが好ましく、４０以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましい。

マクロマー単位の連結数は、マルチ化行程において使用する触媒や反応時間によって調整することができる。マクロマー同士を連結させてマルチ化を行う場合、マクロマー単位の数は、最終的に得られたポリエステルコポリマーの重量平均分子量を、マクロマーの重量平均分子量で除して求めることができる。

本発明のポリエステルコポリマーは、マクロマー単位が直線状に連結した直鎖状ポリマーでも良いし、分岐して連結した分岐鎖状ポリマーであっても良い。

直鎖状のポリエステルコポリマーは、例えば、グラジエントマクロマーの両末端に同様のグラジエントマクロマーを１分子ずつ、末端同士を介して結合させてゆくことで合成できる。

グラジエントマクロマーがヒドロキシル基とカルボキシル基を各末端に有する場合は、末端同士を縮合剤により縮合させることで、マルチ化したポリエステルコポリマーが得られる。縮合剤としては、ｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウム、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム＝クロリドｎ水和物、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクトキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、｛｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−フルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩等が使用可能である。

また、重合反応がリビング性を有する場合、すなわち重合物の末端から連続して重合反応を開始しうる場合には、重合反応が終了した後のグラジエントマクロマー溶液にモノマーＡおよびモノマーＢを追添加する操作を繰り返すことで、マルチ化することができる。

あるいは、グラジエントマクロマー同士は、ポリマーの力学的特性に影響を与えない範囲においてリンカーを介してマルチ化しても良い。特に、複数のカルボキシル基および／または複数のヒドロキシ基を有するリンカー、例えば２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸を使用すると、リンカーが分岐点となった分岐鎖状のポリエステルコポリマーを合成することができる。

以上のような製造方法により得られるポリエステルコポリマーは、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基とが、骨格中で組成勾配を有するマクロマー単位が２つ以上連結した構造のコポリマーとなり、これは本発明のポリエステルコポリマーの好ましい態様である。本明細書においては、このような構造を便宜的に「マルチグラジエント」、マルチグラジエント構造を有するコポリマーを「マルチグラジエントコポリマー」と記載する場合がある。

つまり本発明のポリエステルコポリマーはマルチグラジエントコポリマーであることが好ましく、マルチグラジエントコポリマーとしては、モノマーＡ残基と前記モノマーＢ残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマー単位が２つ以上連結した構造を有することが好ましく、３つ以上連結した構造を有することがより好ましい。また、モノマーＡ残基と前記モノマーＢ残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマー単位の連結数の上限としては、８０以下であることが好ましく、４０以下がより好ましく、２０以下であることがさらに好ましい。

前述の通り、モノマーＡ残基が乳酸残基、モノマーＢ残基がカプロラクトン残基であるポリエステルコポリマーは、本発明の特に好ましい態様である。このようなポリエステルコポリマーは、下記のような製造方法により好ましく製造される。

まず、マクロマー合成工程において、触媒の存在下にてジラクチドとε−カプロラクトンを重合させる。ジラクチド、ε−カプロラクトン単量体は、使用前に不純物を取り除くために、好ましくは精製される。ジラクチドの精製は、たとえばナトリウムによって乾燥されたトルエンからの再結晶で可能である。ε−カプロラクトンは、たとえばＣａＨ_２からＮ_２雰囲気下で減圧蒸留によって精製される。

乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するマクロマー合成工程の触媒としては、通常のゲルマニウム系、チタン系、アンチモン系、スズ系触媒等のポリエステルの重合触媒が使用可能である。このようなポリエステルの重合触媒の具体例としては、オクチル酸スズ、三フッ化アンチモン、亜鉛粉末、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズが挙げられる。触媒の反応系への添加方法は特に限定されるものではないが、好ましくは原料仕込み時に原料中に分散させた状態で、あるいは減圧開始時に分散処理した状態で添加する方法である。触媒の使用量は使用するモノマーの全量に対して金属原子換算で０．０１〜３重量％、より好ましくは０．０５〜１．５重量％である。

乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するマクロマーは、ジラクチド、カプロラクトンおよび触媒を、撹拌機を備えた反応容器に入れ、１２０〜２５０℃、窒素気流下で反応させることにより得ることができる。水を助開始剤として使用する場合は、重合反応に先立って、９０℃付近で助触媒反応を行うことが好ましい。反応時間としては２時間以上、好ましくは４時間以上、更には重合度を上げるためにはより長時間例えば８時間以上が好ましい。ただし、長時間反応を行いすぎるとポリマーの着色の問題が生じるため、３〜３０時間が好ましい。

次に、マルチ化工程において、乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するグラジエントマクロマーの末端同士を縮合反応により連結し、マルチ化する。縮合反応の反応温度は１０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは２０〜５０℃である。反応時間としては１日以上、更に好ましくは２日以上が好ましい。ただし、長時間反応を行いすぎるとポリマーの着色の問題が生じるため、２〜４日が好ましい。

本発明のポリエステルコポリマーは、マクロマー単位が２つ以上連結した構造を有する、ポリエステルコポリマーであって、モノマーＡ又はモノマーＢにおいて、初期重合速度の速い方の速度をＶ_Ｘ、初期重合速度の遅い方の速度をＶ_Ｙとした場合に、マクロマー単位は、１．１≦Ｖ_Ｘ／Ｖ_Ｙ≦４０を満たすモノマーＡ残基及びモノマーＢ残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーであることが好ましい。１．１≦Ｖ_Ｘ／Ｖ_Ｙ≦４０を満たすモノマーＡ残基及びモノマーＢ残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーからなるマクロマー単位を２つ以上連結した構造の本発明のポリエステルコポリマーとすることにより、グラジエント構造のマクロマー単位とすることができ、結果として本発明のポリエステルコポリマーがマルチグラジエント構造となるために好ましい。

本明細書中でマクロマーとは、上述のマクロマー合成工程で得られるポリエステルコポリマーを指し、マクロマー合成工程の後に上述のマルチ化工程に用いるためのポリエステルコポリマーであるため、マクロマーと表現する。マクロマー単位とは、ポリエステルコポリマーの分子鎖中において、１つのマクロモノマーからなる部分を指す。例えば、マクロマーが２つ連結してポリエステルコポリマーを形成している場合、そのポリエステルコポリマーはマクロマー単位が２つ連結した構造を有するポリエステルコポリマーである。

また、マクロマー単位における２種類のモノマー残基を「主構成単位」とする、とは、当該２種類のモノマー残基数の和が、その他のモノマー残基を含めたマクロマー単位全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に５０モル％以上であり、かつそれぞれの残基が、マクロマー単位全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に２０モル％以上であることを意味する。例えば、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基とを主構成単位とする、とは、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基の残基数の和が、マクロマー単位全体に含まれる全てのモノマー残基数の和を１００％とした場合に５０モル％以上であり、かつモノマーＡ残基が２０モル％以上であり、かつモノマーＢ残基が２０モル％以上であることを意味する。ここで、モノマーＡ残基、モノマーＢ残基、その他の残基のモル分率は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定により、それぞれの残基に由来するシグナルの面積値より決定できる。例えば、モノマーＡ残基が乳酸残基、モノマーＢ残基がカプロラクトン残基である場合には、後述する測定例１に記載の方法で測定することができる。

ここで、モノマーＡ又はモノマーＢにおいて、初期重合速度の速い方の速度であるＶ_Ｘ、初期重合速度の遅い方の速度であるＶ_Ｙは、以下の方法で求められる。モノマーＡとモノマーＢを等モル混合し、必要に応じて溶媒、触媒を添加し、最終的に合成された、あるいは合成しようとするポリエステルコポリマーにおける後述するＲ値と誤差１０％の範囲内で同じＲ値になるように温度等の条件を調整し重合反応を開始する。重合中の試料から定期的にサンプリングを行い、モノマーＡとモノマーＢの残量を測定する。残量は、例えば、クロマトグラフィーや核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定で測定する。仕込み量から残量を差し引くことで、重合反応に供されたモノマー量が求められる。サンプリング時間に対して重合反応に供されたモノマー量をプロットすると、その曲線の初期勾配がＶ_Ｘ、Ｖ_Ｙである。

このようなモノマーＡとモノマーＢとを反応させると、重合初期においてモノマーＡが重合中のポリマー末端に結合する確率が高い。一方、モノマーＡが消費され反応液中の濃度が減少する重合後期においては、モノマーＢが重合中のポリマー末端に結合する確率が高くなる。その結果、一方の末端からモノマーＡ残基の割合が徐々に減少するグラジエントポリマーが得られる。このようなグラジエントポリマーは、結晶性が低くなり、ヤング率上昇も抑えられる。こうしたグラジエント構造が形成されやすくするため、Ｖ_Ｘ／Ｖ_Ｙは、１．３以上であることがより好ましく、１．５以上であることがさらに好ましい。一方、モノマーＡとモノマーＢの重合速度の差が大きすぎると、モノマーＡのみが重合した後にモノマーＢが重合したブロックポリマーに近い構造となり、結晶性が高くなってヤング率の上昇を招く場合があることから、Ｖ_Ｘ／Ｖ_Ｙは３０以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましく、１０以下であることが一層好ましい。

このようなモノマーＡとモノマーＢの好ましい組み合わせとしては、ジラクチドとε−カプロラクトン、グリコリドとε−カプロラクトン、グリコリドとジラクチド、ジラクチドとジオキセパノン、エチレンオキザラートとジラクチド、ジラクチドとδ-バレロラクトン、グリコリドとδ-バレロラクトンが挙げられる。

また本発明のステントは、前述のとおり生体吸収性ポリエステルとして、２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーを含むことが好ましいが、さらに生体吸収性ポリエステルとしてホモポリマーを含むことも好ましい。つまり本発明のステントは、生体吸収性ポリエステルとして、２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマー、並びに、ホモポリマーの両方を含むことも好ましい態様である。

２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーとは別にさらに生体吸収性ポリエステルを含む場合に好適なホモポリマーは、特に限定されないが、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリブチレンサクシネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、及びこれらの混合物からなる群より選ばれるホモポリマーであることが好ましい。

なお、本発明のステントが生体吸収性ポリエステルとして２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマー並びにホモポリマーの両方を含む態様の場合、復元性を維持するために、ホモポリマーのステント中の含有量は、生体吸収性ポリエステル１００重量％中に５０重量％以下であることが好ましく、３０重量％以下であることがより好ましく、その下限は特に限定されないが、５重量％以上であることが好ましい。

このような生体吸収性ポリエステルを用いて、溶融成形法、溶媒成形法、電解紡糸法または３Ｄプリンターによる成形法を用いて成形加工することで、本発明のステントを作製することができる。

溶融成形法とは、ポリマーを加熱して溶融させ、鋳型や押出成形機、プレス機などを用いて成形する方法であり、繊維状、フィルム状、チューブ状などに成形してステントを作製することができる。例えばφ１ｍｍの口金をセットした押出成形機内で２００℃まで本発明に記載のコポリマーを加熱し、押し出すことでポリマーを糸状に成形することができ、その繊維を織り加工や編み加工することでステントを作製することができる。

溶媒成形法とは、ポリマーを溶媒に溶解させ、鋳型や凝固浴に注入し、溶媒と溶質を分離することで成形する方法であり、繊維状、フィルム状、チューブ状などに成形してステントを作製することができる。溶媒成形法の例としてはクロロホルムに２０％溶解させたポリマー溶液に、φ０．５〜２０ｍｍの棒を浸漬させた後引き上げ、溶媒の揮発を待ってから再度浸漬させることを５〜５０回程度繰り返し、最後に芯となる棒を引き抜くことでチューブ状のステントに成型することができる。

電解紡糸法とは、紡糸ノズル内のポリマー溶液に高電圧を加えることにより、直径が数ナノメートルのナノファイバーからなる繊維構造体を生成することができる技術であり、紡糸時間によって繊維構造体の厚みを所望の範囲に調整することができる。例えば、円柱状のコレクターを回転させながらポリマー繊維を集積した後、コレクターを繊維構造体から引き抜くことにより、チューブ状の繊維構造体であるステントを作製することができる。

また、このような生体吸収性ポリエステルを３Ｄプリンター用のインク材料とすることで、オーダーメード型のステントを作製することができる。

さらに、本発明のステントの厚みは、０．２ｍｍ以上２ｍｍ以下であることが好ましく、０．２５ｍｍ以上１．５ｍｍ以下であることがより好ましい。厚みをこのように制御することで、合併症の少ないより安全性の高いステントを提供できる。なお、ステントの厚みは、「（ステントの外径−ステントの内径）／２」、により求めることができる。

また、本発明のステントは、薬剤を担持もしくは吸着させることによって、薬剤溶出ステントとして用いることも可能である。

本発明のステントは、様々な体腔または脈管（例えば血管系、食道、胃腸管、大腸および小腸、胆管、膵管、肺管、尿管、鼻腔および気管など）の狭窄した部位に移植して内腔を確保する用途に適用できるが、これらに限定されるものではない。なお、本発明のステントは、生体吸収性ポリエステルを含むことから生分解性を有しながら復元性が高く、さらに薬剤溶出ステントとして用いることが可能なため、血管系、気管、鼻腔などに留置するステントに用いることが特に好適である。

以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（測定例１：核磁気共鳴（ＮＭＲ）による各残基のモル分率およびＲ値の測定）
精製したポリエステルコポリマーを重クロロホルムに溶解し、^１Ｈ−ＮＭＲにより測定してポリエステルコポリマー中の乳酸モノマー残基及びカプロラクトンモノマー残基の比率をそれぞれ算出した。また、^１Ｈホモスピンデカップリング法により、乳酸のメチン基（５．１０ｐｐｍ付近）、カプロラクトンのαメチレン基（２．３５ｐｐｍ付近）、εメチレン基（４．１０ｐｐｍ付近）について、隣り合うモノマー残基が乳酸もしくはカプロラクトンに由来するシグナルで分離し、それぞれのピーク面積を定量した。ε−カプロラクトンの代わりにδ−バレロラクトンを用いた場合、同様に乳酸のメチン基（５．１０ｐｐｍ付近）、バレロラクトンのαメチレン基（２．３５ｐｐｍ付近）、δメチレン基（４．１０ｐｐｍ付近）について、隣り合うモノマー残基が乳酸もしくはバレロラクトンに由来するシグナルで分離し、それぞれのピーク面積を定量した。

それぞれのピーク面積比から、式１の［ＡＢ］を計算しＲ値を算出した。ここで、［ＡＢ］は乳酸残基とカプロラクトン残基もしくはバレロラクトン残基が隣り合った構造のモル分率であり、具体的にはＡ−Ａ、Ａ−Ｂ、Ｂ−Ａ、Ｂ−Ｂの総数に対するＡ−Ｂ、Ｂ−Ａの数の割合である。結果を表１に示す。
機器名：ＪＮＭ−ＥＣＺ４００Ｒ（日本電子株式会社製）
^１Ｈホモスピンデカップリング照射位置：１．６６ｐｐｍ
溶媒：重クロロホルム
測定温度：室温
（測定例２：ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による重量平均分子量の測定）
機器名：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社島津製作所製）
移動相：クロロホルム（ＨＰＬＣ用）（和光純薬工業株式会社製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨＨＲ−Ｍ（φ７．８ｍｍＸ３００ｍｍ；東ソー株式会社製）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）、ＲＩ
カラム、検出器温度：３５℃
標準物質：ポリスチレン
精製したポリエステルコポリマーをクロロホルムに溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルター（ＤＩＳＭＩＣ−１３ＨＰ；ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）を通過させて不純物等を除去した後にＧＰＣにより測定して、ポリエステルコポリマーの重量平均分子量を算出した。結果を表１に示す。

（測定例３：引張り試験）
各実施例・比較例で作製したステント(厚み０．２５ｍｍ)を５０ｍｍ×５ｍｍに切り出し、テンシロン万能試験機ＲＴＭ−１００（株式会社オリエンテック製）でＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従い、下記の条件で引張試験を測定し、破断伸度、引張強さを算出した。また、ひずみに対して応力をプロットしたグラフにおいて、応力の発生開始から５点のデータから近似できる１次式の傾きをヤング率として算出した。

また試験片に標線をつける場合には、適切なマーカを用いて、２本の標線を試験片につけた。標線をつける際には、試験片は引っ張られていない状態とし、試験片の平行部分に対して直角に、かつ、試験片の中央から等距離に、正確、かつ、鮮明に付けた。
機器名：ＥＺ−１ｋＮＬＸ（島津アクセス製）
試験前の標線間距離：１０ｍｍ
つかみ具間距離：１０ｍｍ（標線の位置をつかんだ）
引張速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
ロードセル：１ｋＮ
試験回数：５回
さらに復元性は、５００ｍｍ／ｍｉｎの引張速度で、試験前のつかみ具間距離に対して１００％の引張ひずみを生じさせた（操作１）。そして操作１の後、ただちに（すなわち形状保持時間を０秒として）、５００ｍｍ／ｍｉｎの速度で引張ひずみを緩和させて、つかみ具間距離を１０ｍｍに戻した（操作２）。操作２の後、ただちに（すなわち形状保持時間を０秒として）、前述の操作１及び操作２を再度行った。これを繰り返し、操作１及び操作２を合計で１０回行った後、得られたＬ_１の値を用いて、下式から復元性を求めた。結果を表１に示す。
復元性（％）＝（(Ｌ_０×２−Ｌ_１)／Ｌ_０）×１００
Ｌ_０：初期長（試験前の標線間距離）
Ｌ_１：ステントの最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を１０回繰り返した後の長さ（試験後の標線間距離）
＜実施例１＞
５０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３９．６ｇのεーカプロラクトン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとして、０．４６ｇのヒドロキシピバル酸を開始剤として、セパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、５．８ｍＬのトルエン（超脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．２７ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を加え、１４０℃で９．５時間反応させ、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを２００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある３０００ｍＬのヘキサンに滴下して、沈殿物を得た。沈殿物を５０℃で減圧乾燥してマクロマーを得た。

当該マクロマー５０ｇと、触媒である２．９ｇのｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウム（合成品）と、１．２ｇの４，４−ジメチルアミノピリジン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、２００ｍＬのジクロロメタン（脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解し、縮合剤である２．４ｍＬのジイソプロピルカルボジイミド（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を添加し、室温で終夜縮合重合させた。

反応混合物を２２０ｍＬのクロロホルムで希釈し、４７０ｍＬの０．５Ｍ塩酸を添加した後３０分間攪拌し、デカンテーションで水層を除去した。その後４７０ｍＬのイオン交換水を加え、１０分間攪拌し、デカンテーションで水層を除去する工程を除去した水層のｐＨが７になるまで繰り返した。残った有機層を攪拌状態にある２２００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を５０℃で減圧乾燥して実施例１の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、精製ポリエステルコポリマーを減圧乾燥し、濃度が２０重量％となるようにクロロホルムに溶解させた。ポリビニルアルコール（シグマアドリッチ社）の１０重量％水溶液を調整し、φ６ｍｍの金属棒を浸漬させて表面をＰＶＡでコーティングした。ＰＶＡコーティングされた金属棒の先端を前記の精製ポリエステルコポリマー溶液に浸してから取り出し、１０分間ドラフト内で乾燥するために静置した。その後コポリマー溶液への浸漬と乾燥を１０回以上繰り返し、最後は一晩ドラフト内で静置した。ポリマーの乾燥後４０℃に設定した水浴に金属棒を５分間浸してから、金属棒を引き抜き、チューブ状（内径：６ｍｍ、厚み：０．２５ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）の成形体であるステントを得た。

＜実施例２＞
６０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３１．７ｇのεーカプロラクトン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとして、０．４６ｇのヒドロキシピバル酸を開始剤として、セパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、５．８ｍＬのトルエン（超脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．２７ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を加え、１４０℃で９．５時間反応させ、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを２００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある３０００ｍＬのヘキサンに滴下して、沈殿物を得た。沈殿物を５０℃で減圧乾燥してマクロマーを得た。

当該マクロマー５０ｇと、触媒である２．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウム（合成品）と、０．８７ｇの４，４−ジメチルアミノピリジン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、２００ｍＬのジクロロメタン（脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解し、縮合剤である１．７ｍＬのジイソプロピルカルボジイミド（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を添加し、室温で終夜縮合重合させた。

反応混合物を２２０ｍＬのクロロホルムで希釈し、４７０ｍＬの０．５Ｍ塩酸を添加した後３０分間攪拌し、デカンテーションで水層を除去した。その後４７０ｍＬのイオン交換水を加え、１０分間攪拌し、デカンテーションで水層を除去する工程を除去した水層のｐＨが７になるまで繰り返した。残った有機層を攪拌状態にある２２００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を５０℃で減圧乾燥して実施例２の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜実施例３＞
ヒドロキシピバル酸の量を０．４５ｇ、粗コポリマーを得るための反応温度を１５０℃、ｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウムの量を２．１ｇ、４，４−ジメチルアミノピリジンの量を０．８７ｇ、ジイソプロピルカルボジイミドの量を１．７ｍＬに変更した以外は、実施例１と同様の方法で合成を行い、実施例３の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜実施例４＞
５０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３８．５ｍＬのεーカプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）、助開始剤としてイオン交換水をモノマー／助開始剤比が１４２．９となるよう添加し、９０℃で、１時間助触媒反応を行ったあと、１５０℃で、６時間、共重合反応させて、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある１４００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物を７０℃で減圧乾燥してマクロマーを得た。

当該マクロマー３０ｇと、触媒である０．２８ｇのｐ−トルエンスルホン酸４、４−ジメチルアミノピリジニウム（合成品）と、０．１０ｇの４、４−ジメチルアミノピリジン（和光純薬工業株式会社製）を採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、３０％となるようジクロロメタン（脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解し、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した縮合剤である０．４７ｇのアミレン（東京化成工業社製）を添加し、室温で２日間縮合重合させた。

反応混合物に３０ｍＬのクロロホルムを添加し、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を２回繰り返し、沈殿物を５０℃で減圧乾燥して実施例４の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜比較例１＞
５０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３９．６ｇのεーカプロラクトン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとして、０．０３６ｇのオクタノールを開始剤として、セパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、５．８ｍＬのトルエン（超脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．２７ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を加え、１４０℃で２４時間反応させ、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを２００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある３０００ｍＬのヘキサンに滴下して、沈殿物を得た。沈殿物を５０℃で減圧乾燥して比較例１のポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜比較例２＞
ｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウムの量を１．５ｇ、ジイソプロピルカルボジイミドの量を１．２ｍＬに変更した以外は、実施例１と同様の方法で合成を行い、比較例２の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜比較例３＞
１００．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）を、モノマーとして、０．４６ｇのヒドロキシピバル酸を開始剤として、セパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、５．８ｍＬのトルエン（超脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．２７ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を加え、１４０℃で９．５時間反応させ、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを２００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある３０００ｍＬのヘキサンに滴下して、沈殿物を得た。沈殿物を５０℃で減圧乾燥してＰＬＡマクロマーを得た。

さらに７９．２ｇのεーカプロラクトン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を、モノマーとして、０．４６ｇのヒドロキシピバル酸を開始剤として、セパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、５．８ｍＬのトルエン（超脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．２７ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を加え、１４０℃で９．５時間反応させ、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを２００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある３０００ｍＬのヘキサンに滴下して、沈殿物を得た。沈殿物を５０℃で減圧乾燥してＰＣＬマクロマーを得た。

ＰＬＡマクロマー２７．９ｇと、ＰＣＬマクロマー２２．１ｇと、触媒である２．９ｇのｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウム（合成品）と、１．２ｇの４，４−ジメチルアミノピリジン（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、２００ｍＬのジクロロメタン（脱水）（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）に溶解し、縮合剤である２．４ｍＬのジイソプロピルカルボジイミド（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）を添加し、室温で終夜縮合重合させた。

反応混合物を２２０ｍＬのクロロホルムで希釈し、４７０ｍＬの０．５Ｍ塩酸を添加した後３０分間攪拌し、デカンテーションで水層を除去した。その後４７０ｍＬのイオン交換水を加え、１０分間攪拌し、デカンテーションで水層を除去する工程を除去した水層のｐＨが７になるまで繰り返した。残った有機層を攪拌状態にある２２００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を５０℃で減圧乾燥して比較例３の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜比較例４＞
ポリ乳酸であるＰＤＬＬＡ（株式会社ビーエムジー）を購入し、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜比較例５＞
ポリカプロラクトンであるＰｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ（９００２８８, シグマアドリッチ社）を購入し、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜比較例６＞
５０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）を、モノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これをアルゴン雰囲気下とし、１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）を添加、１５０℃で３時間重合反応させた。これに、３８．５ｍＬのεーカプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）を添加し、１５０℃で６時間重合反応させ、粗コポリマーを得た。

得られた粗コポリマーを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある１４００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物を７０℃で減圧乾燥して比較例６の精製ポリエステルコポリマーを得た。

また、実施例１と同様にしてチューブ状の成形体であるステントを得た。

＜実施例５＞
５０ｍＬスクリュー管に、実施例３で得られたポリエステルコポリマーを９００ｍｇ、ポリ乳酸（Ｎａｔｕｒｅ３Ｄ社製）を１００ｍｇ加え、クロロホルム（富士フイルム和光純薬工業株式会社製）２０ｍＬに溶解し、常圧、室温下で１昼夜乾燥させた。これを５０℃で一昼夜減圧乾燥させて、実施例５のポリマー組成物を得た。また、実施例１と同様にしてチューブ状（内径：６ｍｍ、厚み：０．２５ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）の成形体であるステントを得た。

＜実施例６＞
ポリエステルコポリマーの量を７００ｍｇ、ポリ乳酸の量を３００ｍｇに変更した以外は、実施例５と同様の方法で操作を行い、実施例６のポリマー組成物を得た。また、実施例１と同様にしてチューブ状（内径：６ｍｍ、厚み：０．２５ｍｍ、長さ：５０ｍｍ）の成形体であるステントを得た。

実施例１〜４及び比較例１〜６で得られたポリマーとステントの各種測定結果を表１に示す。

同様に実施例５及び６について、表２に示す。

なお、表中のモノマーＡ残基比率とは、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基の全モル数１００％に対する、モノマーＡ残基のモル比率を示す。

本発明のステントは、様々な体腔または脈管（例えば血管系、食道、胃腸管、大腸および小腸、胆管、膵管、肺管、尿管、鼻腔および気管など）の狭窄した部位に移植して内腔を確保する用途に適用できるが、これらに限定されるものではない。

Claims (13)

1. 生体吸収性ポリエステルを含み、式（１）で定義される復元性が８０％以上のステント。
   復元性（％）＝（(Ｌ_０×２−Ｌ_１)／Ｌ_０）×１００ 式（１）
   Ｌ_０：初期長
   Ｌ_１：ステントの最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を１０回繰り返した後の長さ
2. 前記生体吸収性ポリエステルを５０重量％以上含む、請求項１に記載のステント。
3. 前記生体吸収性ポリエステルとして、２種類のエステル結合形成性モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーを含み、
   前記エステル結合性モノマーをモノマーＡ、モノマーＢとすると、モノマーＡ及びモノマーＢが、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシヘプタン酸、カプロラクトン、ジオキセパノン、エチレンオキザラート、ジオキサノン、１，４−ジオキサン−２，３−ジオン、トリメチレンカーボネート、β−プロピオラクトン、δ−バレロラクトン、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトン、ジラクチド、グリコリド、及びテトラメチルグリコリドからなる群より選ばれる化合物である、請求項１または２のいずれかに記載のステント。
4. 前記ポリエステルコポリマーの下記式で表されるＲ値が０．４５以上０．８５以下である、請求項３に記載のステント。
   Ｒ＝［ＡＢ］／（２［Ａ］［Ｂ］）×１００
   ［Ａ］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ残基のモル分率（％）
   ［Ｂ］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＢ残基のモル分率（％）
   ［ＡＢ］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ残基とモノマーＢ残基が隣り合った構造（Ａ−Ｂ、およびＢ−Ａ）のモル分率（％）
5. 前記ポリエステルコポリマーが、マクロマー単位が２つ以上連結した構造を有する、ポリエステルコポリマーであって、
   前記モノマーＡ又は前記モノマーＢにおいて、初期重合速度の速い方の速度をＶ_Ｘ、初期重合速度の遅い方の速度をＶ_Ｙとした場合に、前記マクロマー単位は、１．１≦Ｖ_Ｘ／Ｖ_Ｙ≦４０を満たすモノマーＡ残基及びモノマーＢ残基を主構成単位とする、請求項３または４のいずれかに記載のステント。
6. 前記モノマーＡが、乳酸又はグリコール酸である、請求項３〜５のいずれかに記載のステント。
7. 前記モノマーＢが、カプロラクトン又はδ−バレロラクトンである、請求項３〜６のいずれかに記載のステント。
8. 前記ポリエステルコポリマーの重量平均分子量が１００，０００〜１，０００，０００である、請求項３〜７のいずれかに記載のステント。
9. 前記生体吸収性ポリエステルとして、さらにホモポリマーを含む、請求項３〜８のいずれかに記載のステント。
10. 前記ホモポリマーが、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリブチレンサクシネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリジオキサノン、及びこれらの混合物からなる群より選ばれるいずれかである、請求項９に記載のステント
11. 前記ステントの厚みが０．２ｍｍ以上２ｍｍ以下である、請求項１〜１０のいずれかに記載のステント。
12. ＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従った測定によるヤング率が０．１ＭＰａ以上１５ＭＰａ以下であり、かつ、ＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従った測定による引張強さが５ＭＰａ以上である、請求項１〜１１のいずれかに記載のステント。
13. ＪＩＳ Ｋ６２５１（２０１７）に従った測定による破断伸度が２００％以上である、請求項１〜１２のいずれかに記載のステント。