JP6017580B2 - 生分解性高分子化合物 - Google Patents
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Description
項1.乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を少なくとも3つ有し、且つ重量平均分子量が15万以上である、分岐状ポリマー。
項2.前記分岐状ポリマーが、コア部と、該コア部から伸びる乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を少なくとも3つ有する星型ポリマーである、項1に記載の分岐状ポリマー。
項3.ペンタエリスリトール残基又はジペンタエリスリトール残基をコア部として有し、ペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの水酸基とアーム部を構成する乳酸−ε−カプロラクトン共重合体のカルボキシル基がエステル結合により連結している構造を有する星形ポリマーである、項1又は2に記載の分岐状ポリマー。
項4.下記一般式(1)又は(2)で示される化合物である、項1〜3のいずれかに記載の分岐状ポリマー。
項5.130℃以下の反応温度において、3価以上の多価アルコールの存在下でラクチドとε−カプロラクトンの開環重合を行うことにより得られ、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を少なくとも3つ有し、且つ重量平均分子量が15万以上である分岐状ポリマー。
項6.項1〜5のいずれかに記載の分岐状ポリマーを含む、医療用材料。
項7.前記医療用材料が、人工硬膜、人工血管、軟骨用基材及び癒着防止膜からなる群より選択される少なくとも1種の医療用インプラントである、項6に記載の医療用材料。
項8.乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を少なくとも3つ有し、且つ重量平均分子量が15万以上である分岐状ポリマーの製造方法であって、
3価以上の多価アルコールの存在下でラクチドとε−カプロラクトンの開環重合を行う工程を含み、
且つ反応温度が130℃以下である、前記製造方法。
項9.医療用材料の製造のための、項1〜5のいずれかに記載の分岐状ポリマーの使用。
項10.医療用インプラントの移植が求められる疾患を有する患者を治療する方法であって、当該疾患部位に、項1〜5のいずれかに記載の分岐状ポリマーを含む医療用インプラントを挿入する工程を含む、治療方法。
本発明の分岐状ポリマーは、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を3つ以上有する分岐状の構造を備えるものである。当該分岐状ポリマーにおいて、乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部の数については、3以上であればよいが、好ましくは3〜10、更に好ましくは4〜8、特に好ましくは4〜6が挙げられる。
また、本発明の分岐状ポリマーにおいて、アーム部を構成する乳酸−ε−カプロラクトン共重合体1本当たりの重量平均分子量としては、後述する分岐状ポリマー全体の重量平均分子量を充足できることを限度として特に制限されないが、例えば3万〜10万、好ましくは3.1万〜9万、更に好ましくは3.2万〜7.5万が挙げられる。ここで、重量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィーにて直鎖ポリスチレンを標準物質として用いて計測される値である。また、本発明の分岐状ポリマーにおける3以上のアーム部は、重量平均分子量が各々同一であってもよく、また重量平均分子量が各々異なっていてもよい。
本発明の分岐状ポリマーは、コア部として3価以上の多価アルコールを使用する場合、コア部を構成する化合物の水酸基を重合開始点として利用し、ラクチドとε−カプロラクトンの開環重合により調製することができる。また、コア部として3価以上の多価アミンを使用する場合には、予め片末端にカルボキシル基等の反応性官能基を有する乳酸‐ε−カプロラクトン共重合体を調製し、その後コア部を構成する化合物の水酸基やアミノ基等とのカップリング反応によって結合させることにより調製してもよい。本発明においては、反応効率が高いことから、開環重合により分岐状ポリマーを調製する方法が好適な例として挙げられる。
本発明の分岐状ポリマーは従来の直鎖状乳酸−ε−カプロラクトン共重合体と同様の優れた生体内分解吸収性を有し、更に生体組織等と同等の柔軟性を合わせ持つものである。従って、このような生分解性高分子化合物は、医療用材料として好適に利用される。即ち、本発明は、当該生分解性高分子化合物を含む医療用材料、特に医療用インプラントを提供する。
[合成例1]
L−ラクチド334.8g(2.325mol)とε−カプロラクトン257.4g(2.325mol)、2−エチルヘキサン酸スズ300ppmおよびペンタエリスリトール500ppmをセパラブルフラスコに入れ、減圧乾燥した後窒素雰囲気下において130℃で7日間重合した。得られた乳酸−ε−カプロラクトン共重合体(以下PE−500と記載)をメッシュサイズ3mmの回転式粉砕機にて粉砕し、その後、酢酸/イソプロパノール(容量比:20/80)混合溶媒を用いた洗浄処理(分岐状ポリマー100gに対して混合溶媒500mlの割合で9回洗浄)に供して、分岐状ポリマーPE−500を得た。
L−ラクチド334.8g(2.325mol)とε−カプロラクトン257.4g(2.325mol)、2−エチルヘキサン酸スズ300ppmおよびジペンタエリスリトール500ppmをセパラブルフラスコに入れ、減圧乾燥した後窒素雰囲気下において130℃で7日間重合した。得られた乳酸−ε−カプロラクトン共重合体(以下DPE−500と記載)をメッシュサイズ3mmの回転式粉砕機にて粉砕し、その後、前記合成例1と同様に酢酸/イソプロパノール混合溶媒を用いた洗浄処理に供して、分岐状ポリマーDPE−500を得た。
L−ラクチド334.8g(2.325mol)とε−カプロラクトン257.4g(2.325mol)、2−エチルヘキサン酸スズ300ppmをセパラブルフラスコに入れ、減圧乾燥した後窒素雰囲気下において130℃、7日間重合した。得られた乳酸−ε−カプロラクトン共重合体(以下PLCLと記載)をメッシュサイズ3mmの回転式粉砕機にて粉砕し、その後、前記合成例1と同様に酢酸/イソプロパノール混合溶媒を用いて洗浄処理に供して、直鎖状ポリマーPLCLを得た。
合成例1、合成例2及び比較合成例1で得られたポリマーを用いて、4重量%の割合で各ポリマーを含有する1,4−ジオキサン溶液を調製した。各溶液を水平台の上にキャストし、20℃にて24時間ドラフト内で風乾した。最終的に厚み100μm程度のキャストフィルムを得た。
上記で得られたキャストフィルムを80mm×10mmの短冊状に切断し、初期弾性率を測定してキャストフィルムの柔軟性を評価した。柔軟性については0.5N〜1.5Nの間の初期弾性率により評価した。また、同じキャストフィルムについて最大点応力を測定し、強度を評価した。なお、初期弾性率が低く、最大点応力が大きい材料ほど、柔軟で破断しにくいことを指す。引張強度は、万能引張試験機(島津製作所 EZ−Graph)を用いて、チャック間距離15mm、引張速度10mm/minの条件で測定した。結果を下表1に示す。
合成例1、2又は比較合成例1で合成されたポリマーを用いて調製されたキャストフィルムを80mm×10mmの短冊状に切断し、37℃のPBS(−)(pH7.4)に1、2、4又は8週間浸漬した。所定期間経過後、GPCにて重量平均分子量を測定し、初期の重量平均分子量に対して、浸漬後のポリマーの重量平均分子量の低下した割合をポリマー分子量の低下率(%)として算出し、加水分解性を評価した。結果を下表2に示す。
Claims (8)
- 乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を4〜6つ有し、前記アーム部を構成する前記乳酸−ε−カプロラクトン共重合体1本当たりの重量平均分子量が3.1万〜9万であり、且つ重量平均分子量が19万〜45万である、分岐状ポリマー。
- 前記分岐状ポリマーが、コア部と、該コア部から伸びる乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を少なくとも3つ有する星型ポリマーである、請求項1に記載の分岐状ポリマー。
- ペンタエリスリトール残基又はジペンタエリスリトール残基をコア部として有し、ペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの水酸基とアーム部を構成する乳酸−ε−カプロラクトン共重合体のカルボキシル基がエステル結合により連結している構造を有する星形ポリマーである、請求項1又は2に記載の分岐状ポリマー。
- 下記一般式(1)又は(2)で示される化合物である、請求項1〜3のいずれかに記載の分岐状ポリマー。
- 請求項1〜4のいずれかに記載の分岐状ポリマーを含む、医療用材料。
- 前記医療用材料が、人工硬膜、人工血管、軟骨用基材及び癒着防止膜からなる群より選択される少なくとも1種の医療用インプラントである、請求項5に記載の医療用材料。
- 乳酸−ε−カプロラクトン共重合体からなるアーム部を4〜6つ有し、前記アーム部を構成する前記乳酸−ε−カプロラクトン共重合体1本当たりの重量平均分子量が3.1万〜9万であり、且つ重量平均分子量が19万〜45万である分岐状ポリマーの製造方法であって、
4〜6価の多価アルコールの存在下でラクチドとε−カプロラクトンの開環重合を行う工程を含み、
且つ反応温度が130℃以下である、前記製造方法。 - 医療用材料の製造のための、請求項1〜4のいずれかに記載の分岐状ポリマーの使用。
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