CN102631713B - 一种可降解的术后防粘连膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可降解的术后防粘连膜及其制备方法，其组成成分为具有星形支化结构的聚乳酸，本发明具有无色透明，柔韧性好，降解均匀，不易开裂的特点，尤其适于用作肌腱等损伤修复时间长、不易包裹的术后防粘连膜，其中具有星形支化结构的聚乳酸由一定光学纯度的D-丙交酯或L-丙交酯在多元羧酸和金属锌的作用下开环聚合而制得。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学材料，特别是组成成分为星形支化聚乳酸的一种可降解的术后防粘连膜及其制备方法。
背景技术
粘连是结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构。粘连的形成具有普遍性。在外科领域开展的手术中，绝大多数都涉及到组织之间粘连的问题。术后粘连可以引起严重的并发症，如腹部、盆腔等均可引起粘连性肠梗阻，因盆腔组织粘连而导致的女性不育症等。预防粘连的方法有改进外科手术、药物(抗血管生成药物)治疗及植入隔离材料等。近年来，可生物降解高分子材料如聚乳酸及其共聚物、透明质酸及其衍生物、壳聚糖及其衍生物、氧化纤维素等，由于具有优良的生物相容性，植入人体后可降解吸收，因此应用于制备的防粘连产品，临床应用广泛。
氧化纤维素、透明质酸等产品降解速率快，甚至可以在一周内完全降解，适用于产科等愈合周期短的术后防粘连。壳聚糖类防粘连产品体内降解之间大约为2-4周，可用于机械性损伤，外源性物质植入，盆腹腔炎症造成腹膜损伤及机体缺血等各种原因引起的盆腹腔粘连。但是以上产品原材料大多来自生物体，如果纯度不高的话，会产生抗原性。
聚乳酸是美国FDA批准的为数不多的几种生物材料之一，具有无毒性、无抗原性、组织相容性好、体内可降解等优点。聚乳酸已经广泛用于生物医学的多个领域，如药物、激素、疫苗和基因控制释放体系的载体材料，骨支架、修复材料和组织工程等。聚乳酸类防粘连膜，植入体内后，与组织粘附性好，且能在3～6个月内保持膜的形态，将手术创面与邻近器官组织隔离，从而可有效防止不良粘连的发生，适用于肌腱等修复周期长的组织术后防粘连。目前市面上主要有美国SurgiWrap公司可降解抗组织粘连膜，中国上海鼎华粘克可吸收医用膜等产品。
聚乳酸防粘连膜虽然具有良好的生物相容性、可降解吸收性和较高的机械强度等优点，但也存在以下几个问题：(1)刚度较高，柔韧性不够好。(2)降解不均匀，局部先产生破裂(3)不能依靠调节分子量来调节降解时间等。为了进一步改善聚乳酸防粘连膜的性能，现在主要由以下以下几种方法：一是将聚乳酸与聚乙二醇或聚几内酯等高分子材料共混，该类材料可以通过改变共混高分子材料的种类以及分子量来改变材料的柔韧性及降解时间，该种方法由于聚合物之间的相容性问题，无法获得任意比例组成的共混物，机械强度和降解时间也就无法准确控制；另一类是以聚乳酸为主要原料，添加不同的小分子量的增塑剂来控制材料的柔韧性，在该类方法中，随着增塑剂含量的增加，会使得膜体浑浊，丧失其透明性，而且随着增塑剂含量的增加，在存储过程中，增塑剂的渗出容易使薄膜发生粘连；还有一类方法是共聚改性，在合成聚乳酸阶段，通过添加己内酯等单体，获得嵌段共聚物，该方法实际上是化学层次上的共混物，改善了相容性问题，但是该合成方法过于复杂，很难获得实际应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种透明柔韧、不易破裂的一种可降解的术后防粘连膜及其制备方法，该术后防粘连膜具有无毒性、无抗原性、组织相容性好、体内可完全降解、容易与周围组织浸润粘连的优点，临床应用广泛，可以用于阻止术后腹腔脏器、肌腱、血管、神经、硬膜等周围不良粘连的发生。
本发明是通过以下技术方案实现的：
首先以丙交酯、多元羧酸和低毒金属为原料制备具有星形支化结构的聚乳酸，首先多元羧酸与金属发生反应，生成多元羧酸锌，然后引发丙交酯的酰-氧键配位插入，发生熔融开环聚合，合成得到具有星形支化结构的聚乳酸。
然后将上一步骤制得的具有星形支化结构的聚乳酸，通过溶液挥发法或热压法制得聚乳酸防粘连膜。
本发明中所用的丙交酯为光学纯度是50～100％的D-丙交酯或光学纯度是50～100％的L-丙交酯的任一种。
本发明中所用的多元羧酸为1，2，3，4，5，6-环己烷六羧酸，1，2，3，4-丁烷四羧酸或环丙烷三羧酸的任一种。
本发明中所用的低毒金属为金属锌。
具有星形支化结构的聚乳酸相比常用的线形直链结构的聚乳酸，无论是玻璃化温度，结晶温度，熔点，熔体粘度等都有显著地降低，结晶速度得到提高，因此改善了其脆性，便于通过注塑、热压等工艺成型，同时也改善了降解性能。本发明中，一方面因为聚乳酸上的支链结构的引入，玻璃化温度下降，通过调整支链的分子量，柔韧性变好，另一方面，聚乳酸各支链之间通过共价键连接，相比同样数均分子量的线形直链结构的聚乳酸，结晶度分布均匀，降解速度均匀性好，机械强度保持时间提高。具有星形支化结构的聚乳酸通过一定成膜工艺，可以方便的得到透明的韧性好，强度高的可降解的术后防粘连膜。
聚乳酸通常由乳酸二聚体即丙交酯开环聚合来制备，目前最常见的引发剂为美国FDA认可的辛酸亚锡，但是辛酸亚锡对许多微生物都具有很高的细胞毒性。辛酸亚锡在聚乳酸的降解过程中会析出，并逐渐积累，产生毒副作用。锌为常见的营养元素，具有低毒无害、容易去除的特点，本发明采用金属锌作为聚乳酸合成的引发剂组成成分，在合适的反应条件下，制备得到了不同相对分子量的具有星形支化结构的聚乳酸，提高了聚乳酸在体内应用的安全性。
本发明使用的单体为光学纯度是50～100％的D-丙交酯或光学纯度是50～100％的L-丙交酯的任一种。由于丙交酯单体具有一定的光学纯度，因此影响了聚乳酸的立构规整度，降低了聚乳酸的玻璃化温度，增加了聚乳酸的分子柔顺性。由于各个支链之间是通过共价键连接起来的，因此不会发生宏观的相分离而引起的机械强度下降。实验证明，当具有星形支化结构的聚乳酸降解到一定程度时仍然可以保持足够好的机械强度。另外由于丙交酯单体的光学纯度不高，因此所得到得聚乳酸的分子量也不过高，有利于提高聚乳酸的柔软度。
本发明制备的具有星形支化的聚乳酸相比线形结构的聚乳酸，熔点降低，能够溶解在二氯甲烷、二氧六环等有机溶剂里，因此通过溶液挥发法或热压法中任一种成膜工艺均可成膜，操作简单易行。
本发明主要的特点和优点如下：
1.以具有星形支化结构的聚乳酸为组成成分，相比聚乙二醇(聚己内酯等)-聚乳酸共混膜，具有透明、柔韧性好、强度高的特点。
2.以低毒金属锌代替重金属锡类催化剂，具有低毒无害、容易去除的优点。
3.成膜工艺简单，可以采用溶液挥发法或热压法制得术后防粘连膜。
4.所得术后防粘连膜具有透明、柔韧，机械强度保持时间长久的优点。
5.具有透明柔性、不易破裂、无毒性、无抗原性、组织相容性好、体内可完全降解、容易与周围组织浸润粘连的优点，临床应用广泛，可以用于阻止术后腹腔脏器、肌腱、血管、神经、硬膜等周围不良粘连的发生。
本发明专利综合了聚乳酸防粘连膜的嵌段共聚方法或添加增塑剂或共混聚合等改性工艺的优点，综合性能突出，具有非常广泛的应用前景。
具体实施方式
下面进一步通过具体实施例来说明本发明，但不局限于此。
实施例1
1.将0.01g金属锌，0.05g1，2，3，4-丁烷四羧酸与10g光学纯度为80％的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至190℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于140℃反应箱中。反应7天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为2.5万，产率约为95％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
2.将0.01g金属锌，0.03g1，2，3，4，5，6-环己烷六羧酸与20g光学纯度为90％的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至195℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于160℃反应箱中。反应10天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为3万，产率约为80％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
3.将0.01g金属锌，0.03g环丙烷三羧酸与15g光学纯度为90％的L-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至187℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于150℃反应箱中。反应8天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为5万，产率约为85％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
4.将0.01g金属锌，0.04g1，2，3，4-丁烷四羧酸与15g光学纯度为95％的L-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至195℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于140℃反应箱中。反应7天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为6万，产率约为92％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
5.将0.01g金属锌，0.05g1，2，3，4，5，6-环己烷六羧酸与20g光学纯度为50％的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至180℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于160℃反应箱中。反应10天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为0.4万，产率约为65％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
6.将0.01g金属锌，0.02g环丙烷三羧酸与10g光学纯度为80％的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至190℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于155℃反应箱中。反应7天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为1万，产率约为85％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
7.将0.01g金属锌，0.06g1，2，3，4-丁烷四羧酸与30g光学纯度为70％的L-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至185℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3次后高真空封闭聚合管，置于150℃反应箱中。反应10天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为0.8万，产率约为75％。将该产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到一种可降解的术后防粘连膜。
Claims (1)
1.一种可降解的术后防粘连膜的制备方法，其特征为所述术后防粘连膜的组成成分为具有星形支化结构的聚乳酸，通过如下成膜工艺制备而成：
将0.01g金属锌，0.05g1,2,3,4-丁烷四羧酸与10g光学纯度为80％的D-丙交酯一起加入聚合管中，氮气保护下加热至190℃，融化，形成透明流体，通氮去氧15min，重复3 次后高真空封闭聚合管，置于140℃反应箱中；反应7天后，产物用二氯甲烷溶解，无水乙醇沉淀后过滤，反复洗涤10次后得到白色固体粉末，置于45℃下真空干燥，得到具有星形支化结构的聚乳酸，支链数均聚合度为2.5万，产率为95％；将产物用二氯甲烷溶解，在室温下挥发成膜，得到可降解的术后防粘连膜。
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