WO2020090965A1 - 歯科治療用組成物 - Google Patents

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WO2020090965A1
WO2020090965A1 PCT/JP2019/042742 JP2019042742W WO2020090965A1 WO 2020090965 A1 WO2020090965 A1 WO 2020090965A1 JP 2019042742 W JP2019042742 W JP 2019042742W WO 2020090965 A1 WO2020090965 A1 WO 2020090965A1
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WO
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dental treatment
treatment composition
group
compound
dentin
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PCT/JP2019/042742
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English (en)
French (fr)
Inventor
基岐 岡本
雄介 高橋
美加子 林
慧 蟹江
藍歌 緒方
成田　裕司
竜司 加藤
充宏 荏原
甲一郎 宇都
Original Assignee
国立大学法人大阪大学
国立大学法人名古屋大学
国立研究開発法人物質・材料研究機構
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/831—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising non-metallic elements or compounds thereof, e.g. carbon
    • A61K6/838—Phosphorus compounds, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/884—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising natural or synthetic resins
    • A61K6/891—Compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
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    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to a dental treatment composition.
  • the present application claims priority based on Japanese Patent Application No. 2018-205226 filed in Japan on October 31, 2018, the contents of which are incorporated herein by reference.
  • Non-Patent Document 1 a calcium hydroxide preparation and Mineral Trioxide Aggregate (MTA) are known (Non-Patent Document 1).
  • MTA Mineral Trioxide Aggregate
  • the calcium hydroxide preparation covers the exposed spinal cord part such as the cavity, thereby promoting the formation of dentin and recovering the exposed spinal cord part.
  • MTA is not adhesive, it can satisfactorily close the exposed pulp and protect the pulp.
  • a method has been proposed in which the Wnt signaling pathway is activated to induce differentiation of dental pulp cells into odontoblasts to form dentin (Patent Document 1).
  • Patent Document 2 a compound having a structure represented by a specific formula is useful as a bone marrow hemostatic agent.
  • the calcium hydroxide preparation has a problem that the formation of dentin is slow and the quality of the formed dentin is not high.
  • the calcium hydroxide preparation has a problem that the curing speed is fast and the handling is complicated.
  • MTA has the problem that it may give rise to dead spaces due to its lack of adhesion.
  • MTA has a problem that it causes discoloration of MTA itself and discoloration of tooth structure.
  • MTA has a problem that it requires a technique to be applied to a treatment site, the curing time is long, and the handling is complicated.
  • an object of the present invention is to provide a dental treatment composition which has excellent handleability and can promote the formation of dentin.
  • a dental treatment composition containing a compound (I) having a structure represented by the following general formula (1) and a dentin forming agent (II).
  • R 1 is a hydrocarbon group
  • A is a group represented by the following general formula (a)
  • B is a group represented by the following general formula (b)
  • s is It is a number of 0 or more
  • m is 0 to 800
  • n is 0 to 700.
  • R 2 is a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent.
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and R 4 is a hydrocarbon group.
  • the compound (I) is an alcohol having one or more hydroxy groups.
  • A is a group represented by the general formula (a)
  • B is a group represented by the general formula (b)
  • m is 0 to 800
  • n is 0. It is up to 700. However, m and n cannot be 0 at the same time.
  • R 1 is a hydrocarbon group
  • R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • A is a group represented by the general formula (a)
  • B is the general formula ( b is a group represented by b)
  • s is a number of 0 or more
  • t is 1 to 4
  • m is 0 to 800
  • n is 0 to 700. , It never becomes 0 at the same time.
  • the dental treatment composition according to [6] or [7], wherein the inorganic powder is one or more inorganic powders selected from the group consisting of tetracalcium phosphate and alkali metal salts of phosphoric acid. ..
  • Bone morphogenetic protein a peptide consisting of the amino acid sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 3, and one or several amino acid sequences represented by any of the amino acid sequences represented by SEQ ID NOS: 1 to 3.
  • a dental treatment composition comprising one or more dentin forming agents (II) selected from peptides consisting of amino acid sequences in which amino acids are substituted, deleted, added or inserted, and a curable matrix.
  • the dental treatment composition according to any one of [1] to [10], which is for direct pulp capping method.
  • the dental treatment composition of the present invention has excellent handleability and can promote the formation of dentin.
  • FIG. 3 is photographs showing the state of decomposition of compounds (I-3-1) to (I-3-5) in vivo. It is an image of micro CT of Example 2-1. It is a micro CT image of Example 2-2. It is an image of micro CT of Example 2-3. 3 is a graph showing the amount of new dentin formed (volume) in Examples 2-1 to 2-3.
  • the composition for dental treatment of the present invention is, for example, a composition that fills the exposed pulp and promotes the formation of dentin.
  • a dental treatment composition according to one aspect of the present invention (hereinafter, also referred to as “dental treatment composition of the present invention”) includes the following compound (I) and a dentin forming agent (II).
  • the compound (I) contained in the dental treatment composition of the present invention is a compound having a structure represented by the following general formula (1).
  • R 1 is a hydrocarbon group
  • A is a group represented by the following general formula (a)
  • B is a group represented by the following general formula (b)
  • s is 0.
  • m is 0 to 800
  • n is 0 to 700.
  • m and n cannot be 0 at the same time.
  • R 1 is a hydrocarbon group.
  • the carbon number of R 1 is preferably 1-10, more preferably 1-6.
  • Examples of the hydrocarbon group for R 1 include a linear or branched alkylene group, and a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples include methylene, 1,2-ethylene and 1,3-propylene, with methylene being preferred.
  • R 2 is a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms which may have a substituent.
  • the alkylene group may or may not have a substituent.
  • Specific examples of the linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms include methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,5-pentylene and methyl. Examples thereof include methylene, 1,2-propylene, 1,3-butylene and 1,4-pentylene, with methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene and 1,5-pentylene being preferred.
  • 1,3-propylene, 1,4-butylene and 1,5-pentylene are more preferred, and 1,5-pentylene is even more preferred.
  • the linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 2 preferably has no substituent.
  • R 3 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • R 4 is a hydrocarbon group.
  • the carbon number of R 3 and R 4 is preferably from 1 to 10, and more preferably from 1 to 6.
  • Examples of the hydrocarbon group of R 3 and R 4 include a linear or branched alkyl group or a linear or branched alkenyl group, and the hydrocarbon groups of R 3 and R 4 are the same. May also be different.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, and more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl and n-hexyl with methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl being preferred, Methyl and ethyl are more preferable, and methyl is further preferable.
  • s is a number of 0 or more, preferably 0 to 20, more preferably 1 to 10, further preferably 1 to 6, particularly preferably 1 to 3, and most preferably 1.
  • m is 0 to 800, preferably 1 to 500, more preferably 2 to 300, further preferably 3 to 150, particularly preferably 5 to 100.
  • n is 0 to 700, preferably 1 to 500, more preferably 2 to 300, further preferably 3 to 100, particularly preferably 5 to 100.
  • m + n 5 to 1000 is preferable, 10 to 500 is more preferable, 30 to 300 is further preferable, and 50 to 150 is particularly preferable.
  • n 0: 100 to 100: 0, preferably 0: 100 to 99: 1, more preferably 10:90 to 90:10, further preferably 20:80 to 80:20, and 30:70 to 70:30 is particularly preferable, and 40:60 to 60:40 is the most preferable.
  • n 1 or more, biodegradability can be imparted to the dental treatment composition.
  • the ratio of m and n in the compound (I) can be measured by NMR.
  • a and B When A and B are mixed, they may be mixed alternately, may be mixed randomly, and may be mixed in a block. Further, they may be mixed in a graft form. That is, [(A) m / (B) n ] in the formula (1) means that A and B are mixed in any of alternating, random, block and graft forms. For example, when A and B are randomly mixed, the melting point of the compound (I) tends to be low, and a dental treatment composition having a touch like wax can be obtained. When A and B are mixed in a block form, the melting point of the compound (I) tends to be high, and a dental treatment composition having a feel like plastic can be obtained. Considering handleability, it is preferable that A and B are mixed randomly. The mixed state of A and B can be easily controlled by the polymerization method, and the mixed ratio of A and B can be easily controlled by adjusting the range of m + n.
  • the compound (I) is a compound obtained by substituting at least a part of the hydroxy groups of an alcohol having one or more hydroxy groups with a substituent represented by the following general formula (2) (hereinafter, referred to as “compound (I-2 ) ”.) Is also preferable.
  • A is a group represented by the general formula (a)
  • B is a group represented by the general formula (b)
  • m is 0 to 800
  • n is 0 to 700. is there.
  • m and n cannot be 0 at the same time.
  • A, B, m and n in the formula (2) are the same as A, B, m and n in the general formula (1), respectively, and the preferred embodiments are also the same.
  • Examples of alcohols having one or more hydroxy groups include monohydric alcohols, dihydric alcohols, trihydric alcohols, tetrahydric alcohols, and polyhydric alcohols having a valence of 5 or more.
  • Examples of monohydric alcohols include aliphatic alcohols having 1 to 20 carbon atoms such as methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, sec-butanol, tert-butanol; phenol, cresol, benzyl alcohol.
  • aromatic alcohols having 6 to 30 carbon atoms such as naphthol and anthrol.
  • dihydric alcohol examples include ethylene glycol, neopentyl glycol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, 1,3-butanediol, 1,4-butanediol, diethylene glycol, triethylene glycol and polyethylene.
  • examples thereof include glycol, azobenzenediol (4,4′-dihydroxyazobenzene, 2,2′-dihydroxyazobenzene and the like), mesogen diol and the like.
  • trihydric alcohol examples include glycerin, trimethylolpropane, 1,2,4-butanetriol, 1,2,5-pentanetriol, 2-methyl-1,2,3-propanetriol, 2-methyl-1, 2,4-butanetriol, 1,2,4-benzenetriol, calcitriol (1,25-dihydroxycholecalciferol), triethanolamine, butyltrihydroxysilane and the like can be mentioned.
  • tetrahydric alcohol examples include pentaerythritol and 1,4-sorbitan.
  • polyhydric alcohol having a valence of 5 or more examples include xylitol, sorbitol, mannitol, dipentaerythritol, tripentaerythritol, chitosan, cyclodextrin, chitin, cellulose, hyaluronic acid, dendrimer (or dendron) having an amidoethanol surface group, and polyvinyl alcohol. And a hydroxyl group-containing polymer and the like.
  • branched alcohols may be used alone or in combination of two or more. Of these, branched alcohols are preferable.
  • a branched alcohol tends to have a lower viscosity of the compound (2) than a linear alcohol having the same molecular weight. Therefore, when the composition for dental treatment is kneaded with a finger or the like and used, it becomes less sticky and more excellent in handleability.
  • the “branched chain alcohol” means an alcohol having one or more side chains branched from the main chain, and one or more side chains branched from the main chain also have a hydroxy group. Alcohol is preferred.
  • compound (I-2) examples include a compound represented by the following general formula (3) (hereinafter, also referred to as “compound (I-3)”).
  • R 1 is a hydrocarbon group
  • R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group
  • A is a group represented by the general formula (a)
  • B is a general formula (b).
  • R 1 in the formula (3), A, B, m and n are the same as R 1, A, B, m and n, respectively in formula (1), and their preferred embodiments are also the same.
  • S in the formula (3) is a number of 0 or more, preferably 0 to 20, more preferably 0 to 10, further preferably 0 to 6, particularly preferably 0 to 3, and most preferably 0 to 1.
  • R 5 is a hydrogen atom or a hydrocarbon group, and when R 5 is a hydrocarbon, the carbon number of R 5 is preferably 1-10, and more preferably 1-6.
  • the hydrocarbon group for R 5 include a linear or branched alkyl group or a linear or branched alkenyl group.
  • R 5 is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and more preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • t is 1 to 4, preferably 2 to 4, and more preferably 3 to 4. t corresponds to the valence (number of hydroxy groups) of the alcohol having one or more hydroxy groups described above.
  • Compound (I) is produced, for example, as follows. First, in the presence of an alcohol initiator and a catalyst, a compound from which A in the general formula (1) is derived (hereinafter, also referred to as “compound (A)”) and a compound from which B in the general formula (1) is derived. The following compound (hereinafter, also referred to as “compound (B)”) is polymerized. When either m or n is 0, polymerization may be carried out without using either the compound (A) or the compound (B). Next, the reaction solution containing the obtained polymer (compound (I)) is diluted with a good solvent, and the diluted solution is added dropwise to the poor solvent to reprecipitate the compound (I) for recovery.
  • Examples of the alcohol initiator include alcohols having one or more hydroxy groups exemplified above.
  • Examples of the compound (A) include ⁇ -caprolactone, ⁇ -acetolactone, ⁇ -propiolactone, ⁇ -butyrolactone and ⁇ -valerolactone.
  • Examples of the compound (B) include D-lactide, L-lactide, DL-lactide and the like.
  • Examples of the catalyst include tin-based catalysts such as tin octylate and tin alkoxide; aluminum-based catalysts such as aluminum isopropoxide and aluminum alkoxide; magnesium-based catalysts such as magnesium alkoxide; titanium-based catalysts such as tetrabutoxytitanium. ..
  • the good solvent may be determined according to the compound (I) to be obtained, and examples thereof include tetrahydrofuran (THF) and ethyl acetate.
  • the poor solvent may be determined according to the compound (I) to be obtained, and examples thereof include hexane, diethyl ether, methanol and the like.
  • A: B is preferably 0: 100 to 99: 1, more preferably 10:90 to 90:10, further preferably 20:80 to 80:20, particularly preferably 30:70 to 70:30, and particularly 40: Most preferred is 60 to 60:40.
  • the polymerization temperature is preferably 50 to 200 ° C, more preferably 100 to 150 ° C.
  • the polymerization time is preferably 1 to 48 hours, more preferably 10 to 24 hours.
  • the compound (A) when the compound (A) is a liquid, the compound (B) and the alcohol initiator are preferably dissolved in the compound (A).
  • an organic solvent in which the compound (A), the compound (B) and the alcohol initiator are soluble is used. You may use together.
  • the compound (I) thus obtained is a compound in which at least a part of the hydroxy groups of the alcohol having one or more hydroxy groups is substituted with the substituent represented by the general formula (2), that is, the compound ( It corresponds to I-2).
  • the compound (I-3) can be obtained by using a mono- to tetravalent alcohol as the alcohol having one or more hydroxy groups.
  • the dentin forming agent (II) contained in the dental treatment composition of the present invention is not particularly limited as long as it can promote the formation of dentin.
  • the dentin forming agent (II) include bovine blood extract, polysaccharides such as N-acetylglucosamine, and growth factors such as TGF- ⁇ .
  • the dentin forming agent (II) include proteins such as bone morphogenetic protein (BMP) and biomolecules such as peptides. Examples of this peptide include peptides having amino acid sequences derived from highly homologous and highly conserved regions of 19 species of BMP subtypes of 8 animal species.
  • biomolecules include proteins or peptides that act on odontoblasts to activate odontoblasts, proteins that act on dental pulp to promote the secretion of TGF- ⁇ , etc., or to promote odontoblast differentiation. Examples include peptides.
  • biomolecules are preferable, proteins or peptides are more preferable, and peptides are further preferable.
  • a peptide (i) consisting of the amino acid sequence represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 3 and one or several of the amino acid sequences represented by any of SEQ ID NOS: 1 to 3
  • Peptide (ii) consisting of an amino acid sequence in which amino acids are substituted, deleted, added or inserted is included.
  • Peptide (ii) has an activity of promoting the formation of dentin when acting on the pulp.
  • the term “plurality” refers to 2 to 3, and preferably 2 pieces.
  • the number of amino acids to be substituted, deleted, added or inserted is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.
  • the length of the peptide is not particularly limited as long as it is a general length for the peptide.
  • the length of the peptide is, for example, preferably 2 to 20 amino acid residues, more preferably 2 to 10 amino acid residues, still more preferably 2 to 9 amino acid residues. Further, the number of amino acid residues in the peptide may be even smaller.
  • the length of the peptide may be 2-5 amino acid residues.
  • the peptide may contain a sequence other than the above-mentioned sequence as long as it has an activity of promoting the formation of dentin when acting on the dental pulp.
  • Other sequences are not particularly limited, but it is desirable to determine them from the viewpoint that the entire oligopeptide becomes hydrophilic and that the intracellular half-life is longer. It should be noted that determination of hydrophilicity and calculation of intracellular half-life can be performed on various websites (for example, Expacy (http://web.expasy.org/protparam/)). When using Expacy, it is preferable to design the sequence so that "Grand average of hydropathicity" has a negative value for hydrophilicity.
  • the peptide may be chemically modified as long as it has an activity of promoting the formation of dentin when acting on the dental pulp.
  • the peptide may have either a carboxyl group (—COOH), a carboxylate (—COO ⁇ ), an amide (—CONH 2 ) or an ester (—COOR) at the C terminus.
  • R in the ester is C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 6-12 aryl group, phenyl-C 1-2 alkyl group, C 7-14 aralkyl group, pivaloyloxy.
  • a methyl group or the like is used.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl and the like.
  • Examples of the C 3-8 cycloalkyl group include cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the C 6-12 aryl group include phenyl and ⁇ -naphthyl.
  • Examples of the phenyl-C 1-2 alkyl group include benzyl, phenethyl and the like.
  • Examples of the C 7-14 aralkyl group include ⁇ -naphthyl-C 1-2 alkyl groups such as ⁇ -naphthylmethyl.
  • the amino group of the amino acid residue at the N-terminal is protected by a protecting group (for example, C 1-6 acyl group such as C 1-6 alkanoyl such as formyl group, acetyl group, etc.), Etc. are also included.
  • a protecting group for example, C 1-6 acyl group such as C 1-6 alkanoyl such as formyl group, acetyl group, etc.
  • Etc. are also included.
  • the peptides include various forms such as linear, branched, and cyclic, but the linear form is preferable.
  • the peptide may be crosslinked according to known means or in a similar manner as long as it has an activity of promoting the formation of dentin when acting on the dental pulp.
  • the peptide may be a pharmaceutically acceptable salt with an acid or a base as long as it has an activity of promoting the formation of dentin when it acts on the pulp.
  • the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and examples thereof include acid salts, basic salts and amino acid salts.
  • the acid salt may be either an inorganic acid salt or an organic acid salt. Examples of the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like. Examples of the organic acid salt include acetate, propionate, tartrate, fumarate, maleate, malate, citrate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.
  • amino acid salt examples include aspartate and glutamate.
  • Examples of the basic salt include alkali metal salts and alkaline earth metal salts.
  • Examples of the alkali metal salt include sodium salt and potassium salt.
  • Examples of the alkaline earth metal salt include calcium salt and magnesium salt.
  • the peptide may be in the form of a solvate as long as it has an activity of promoting the formation of dentin when it acts on the pulp.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include water, ethanol, glycerol, acetic acid and the like.
  • a peptide can be produced according to a known peptide synthesis method according to its amino acid sequence.
  • the content of the dentin forming agent (II) with respect to 100 parts by mass of the compound (I) is preferably 0.05 to 1 part by mass, more preferably 0.1 to 0.5 part by mass, and 0.1 to 0.2 part by mass. Parts are more preferred.
  • the content of the dentin forming agent (II) relative to 100 parts by mass of the compound (I) is within the above range, the dentin regeneration effect is more likely to be improved.
  • composition for dental treatment of the present invention is within a range that does not impair the effects of the present invention, if necessary, components other than the compound (I) and the dentin forming agent (II) (hereinafter, referred to as "optional component”). Also referred to as “.”.
  • optional component include powder and the like.
  • the dental treatment composition of the present invention may include a powder (excluding compound (I)).
  • the dental treatment composition tends to have a high viscosity because it contains a powder. Therefore, when the composition for dental treatment is kneaded with a finger or the like and used, it becomes less sticky and more excellent in handleability. In addition, the dentin becomes easier to regenerate in the place where the composition for dental treatment is used.
  • the powder may be an inorganic powder or an organic powder.
  • the volume average particle diameter of the powder is preferably 10 nm to 500 ⁇ m, more preferably 100 nm to 400 ⁇ m, and further preferably 1 to 300 ⁇ m, in terms of excellent miscibility with the mixture of the compound (I) and the dentin forming agent (II). , 20 to 200 ⁇ m is particularly preferable, and 40 to 150 ⁇ m is most preferable.
  • the volume average particle diameter of the powder is preferably 10 nm to 50 ⁇ m, more preferably 10 nm to 10 ⁇ m, and further preferably 20 nm to 8 ⁇ m, from the viewpoint of improving the operability and increasing the powder content.
  • the volume average particle diameter of the powder is measured by the dynamic light scattering method. For example, the powder is dispersed in a dispersion medium, the volume-based particle size distribution is measured using a particle size distribution measuring device, and the volume average particle size is calculated from the obtained particle size distribution.
  • Examples of the inorganic powder used in the present invention include calcium phosphate, calcium silicate, calcium carbonate, calcium hydrogen carbonate, calcium oxide, calcium hydroxide, calcium chloride, calcium fluoride and other calcium compounds; alkali metal salts of phosphoric acid; silica.
  • silica such as kaolin, clay, mica, mica, or a mineral based on silica; based on silica, Al 2 O 3 , B 2 O 3 , TiO 2 , ZrO 2 , BaO, La 2 O 3 , SrO, ZnO, CaO, P 2 O 5 , Li 2 O, Na 2 O and other ceramics and glasses (lanthanum glass, barium glass, strontium glass, soda glass, lithium borosilicate glass, zinc glass, fluoroalumino) Silicate glass, borosilicate glass, bio glass); Near, alumina, zirconia, cerium oxide (ceria), hafnium oxide (hafnia), yttrium oxide (yttria), beryllium oxide (beryllia), niobium oxide (niobia), lanthanum oxide, bismuth oxide, tin oxide, zinc oxide, iron oxide , Metal oxides such as molybdenum oxide, nickel oxide, y
  • one or more inorganic powders selected from the group consisting of alkali metal salts of acids are used, and calcium compounds are more preferably used.
  • at least one inorganic powder selected from the group consisting of calcium phosphate and calcium silicate is preferably used from the viewpoint of biocompatibility, and calcium phosphate is more preferably used.
  • Examples of the calcium phosphate include hydroxyapatite [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ], tetracalcium phosphate [Ca 4 (PO 4 ) 2 O], anhydrous calcium monohydrogen phosphate [CaHPO 4 ] and anhydrous phosphoric acid.
  • hydroxyapatite [Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ], tetracalcium phosphate [Ca 4 (PO 4 ) 2 O], anhydrous calcium monohydrogen phosphate [CaHPO 4 ], calcium monohydrogen phosphate 2 hydrates [CaHPO 4 ⁇ 2H 2 O] , tricalcium phosphate [Ca 3 (PO 4) 2 ], HAp [Ca 10 (PO 4) 6 (OH) 2] at least one selected from the group consisting of calcium phosphate is preferably used in, tetracalcium phosphate [Ca 4 (PO 4) 2 O], calcium hydrogen phosphate anhydrous [CaHPO 4], calcium hydrogen phosphate dihydrate [CaHPO 4 ⁇ 2H 2 O] At least one calcium phosphate selected from the group consisting of is more preferably used, and tetracalcium phosphate is particularly preferable. In another aspect, hydroxyapatite is preferred.
  • Examples of the calcium silicate include calcium metasilicate [CaSiO 3 ], calcium orthosilicate [Ca 2 SiO 4 ], tricalcium silicate [Ca 3 SiO 5 ], and the like. Among them, tricalcium silicate [Ca 3 SiO 5 ] is preferably used from the viewpoint of biocompatibility.
  • Examples of the organic powder used in the present invention include polylactic acid particles, glycolic acid particles, and particles of lactic acid / glycolic acid copolymer. These inorganic powders and organic powders may be used alone or in combination of two or more. Further, the inorganic powder and the organic powder may be used together.
  • the method for producing such a powder is not particularly limited, and a commercially available product may be used if it is available, but it may be preferable to further pulverize the commercially available product. In that case, it can be crushed using a crushing device such as a ball mill, a liquor machine, or a jet mill.
  • hydroxyapatite is preferable because it is more likely to have a waxy texture and can form dentin better.
  • the content of the powder relative to 100 parts by mass of the compound (I) is preferably 10 to 250 parts by mass, more preferably 30 to 200 parts by mass, further preferably 50 to 150 parts by mass, particularly preferably 50 to 80 parts by mass, and 60 Most preferred is ⁇ 70 parts by weight.
  • the content of the powder is equal to or more than the lower limit value, the handleability of the dental treatment composition is further improved. However, if the content of the powder exceeds the above upper limit, the effect of improving the handleability reaches a ceiling.
  • Examples of the method for producing the composition for dental treatment of the present invention include a method of kneading the compound (I), the dentin forming agent (II) and, if necessary, an optional component. By kneading these, a dental treatment composition in which the dentin forming agent (II) and optional components are dispersed in the matrix of the compound (I) can be obtained.
  • the compound (I) may be molded into a desired shape to obtain a molded product, and the dentin forming agent (II) may be applied to the molded product.
  • An appropriate amount of the composition for dental treatment of the present invention is taken according to the size of the exposed part of the spinal cord, and it is brought into close contact with the exposed part of the spinal cord with a dental instrument, an applicator or the like.
  • the dental treatment composition of the present invention is unlikely to adhere to fingers, appliances, etc., the user can easily attach the dental treatment composition to the exposed pulp.
  • the dental treatment composition of the present invention has appropriate flexibility and shape-retaining property, it easily adheres to the exposed spinal cord and does not easily form a gap.
  • the dental treatment composition of the present invention can be easily molded into an arbitrary size, it can be attached to a relatively large exposed pulp (for example, 2 mm or more) in an appropriate amount.
  • the dental treatment composition is covered with an adhesive material having a high sealing property such as glass ionomer cement (GIC) and sealed.
  • the composition for dental treatment which is in close contact with the exposed pulp prevents foreign substances such as microorganisms from entering the pulp and blocks the communication with the outside world.
  • the dentin forming agent (II) in the dental treatment composition acts on the dental pulp and promotes the formation of dentin on the end surface of the dental pulp (that is, immediately below the dental treatment composition).
  • n in the general formula (1) is 1 or more, the compound (I) is gradually decomposed and the supply amount of the dentin forming agent (II) to the dental pulp can be increased.
  • the formation of dentin can be appropriately promoted by controlling the rate of biodegradation of the dental treatment composition.
  • the dental treatment composition can be adhered to the exposed pulp for a long period of time. In this case, the dental treatment composition may be removed after formation of dentin is observed.
  • the dental treatment composition of the present invention is capable of adhering to the exposed pulp and appropriately promoting the formation of dentin. Therefore, the dental treatment composition of the present invention is suitable as a direct pulp capping agent.
  • the pulp capping agent is exposed to tissue fluid and blood from the living body when it is applied to dental pulp.
  • MTA may not be able to exhibit its original performance due to contact with tissue fluid or blood during hardening.
  • the dentin forming agent (II) can be gradually released to promote the formation of dentin.
  • the dental treatment composition according to another aspect of the present invention uses, for example, another matrix instead of the compound (I). It may be one in which the dentin-forming agent (II) is contained in or attached to the matrix.
  • the other matrix contained in the dental treatment composition according to aspect A a curable matrix that is cured by energy rays such as heat and light is preferable.
  • the curable matrix include composite resins. That is, the dental treatment composition according to aspect A preferably contains the dentin forming agent (II) and a curable matrix.
  • the dentin forming agent (II) contained in the dental treatment composition according to aspect A can be used, and proteins such as bone morphogenetic protein (BMP), peptides, etc. Of the biomolecules are preferred, and peptides are more preferred.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • peptides are more preferred.
  • the dentin forming agent (II) contained in the dental treatment composition according to aspect A is a bone morphogenetic protein, a peptide having the amino acid sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 3, and SEQ ID NO: 1
  • One or more dentin forming agents selected from peptides consisting of amino acid sequences in which one or several amino acids are substituted, deleted, added or inserted to the amino acid sequence represented by any one of (1) to (3) (II ) Is preferable.
  • the dental treatment composition of aspect A may optionally contain components (optional components) other than the above-mentioned curable matrix and dentin forming agent (II) as long as they do not impair the effects of the present invention.
  • the aspects of the optional components are as described above, and examples thereof include powder.
  • the powder form is as described above.
  • a dental treatment composition according to still another aspect of the present invention includes a dentin forming agent (II), calcium phosphate and calcium silicate. And one or more inorganic powders selected from the group.
  • the dental treatment composition according to aspect B may further include the compound (I) described above and / or another matrix contained in the dental treatment composition according to aspect A.
  • Aspects of calcium phosphate and calcium silicate contained in the dental treatment composition according to aspect B are as described above.
  • the dentin forming agent (II) contained in the dental treatment composition according to aspect B can be used, and proteins such as bone morphogenetic protein (BMP), peptides and the like. Of the biomolecules are preferred, and peptides are more preferred.
  • BMP bone morphogenetic protein
  • the dentin forming agent (II) contained in the dental treatment composition according to another aspect of the present invention is a bone morphogenetic protein, a peptide comprising the amino acid sequence represented by any of SEQ ID NOs: 1 to 3, and ,
  • the dental treatment composition of aspect B is, as long as it does not impair the effects of the present invention, one kind selected from the group consisting of the above-mentioned dentin forming agent (II) and calcium phosphate and calcium silicate, if necessary.
  • Components (optional components) other than the above inorganic powders may be included.
  • the aspects of the optional components are as described above, and examples thereof include powders other than one or more kinds of inorganic powders selected from the group consisting of calcium phosphate and calcium silicate.
  • the powder form is as described above.
  • Content of the compound (I) and the curable matrix is 100 parts by mass
  • the content of the dentin forming agent (II) is preferably 0.05 to 1 part by mass, and 0.1 to 0.5 part by mass. Is more preferable, and 0.1 to 0.2 parts by mass is further preferable.
  • the dentin regeneration effect is further improved. It's easy to do.
  • the method for producing the dental treatment composition of aspect A and the dental treatment composition of aspect B is selected from the group consisting of compound (I), a curable matrix, a dentin forming agent (II), calcium phosphate and calcium silicate.
  • a method of selecting one or more kinds of inorganic powder and optional components as raw materials as necessary and kneading the selected raw materials can be mentioned.
  • the kneading mode is as described above.
  • the dental treatment composition of aspect A and the dental treatment composition of aspect B can be used in the same manner as the above-described dental treatment composition of the present invention.
  • 400 mol of ⁇ -caprolactone and DL-lactide in total was used with respect to 1 mol of pentaerythritol.
  • FIG. 1 shows the states of the compound (I-3-1) before the decomposition test and the compound (I-3-1) 1, 3, and 6 months after the start of the decomposition test.
  • R 1 methylene group
  • R 2 pentylene group
  • R 3 hydrogen atom
  • R 4 methyl group
  • a compound (I-3-2) was prepared and subjected to an in vivo decomposition test. The results are shown in Fig. 1.
  • Example 1-5 Production of compound (I-3-5)>
  • R 1 methylene group
  • R 2 pentylene group
  • the first stage from the top is Example 1-5
  • the second stage is Example 1-1
  • the third stage is Example 1-2
  • the fourth stage is Example 1-3.
  • the fifth row is Example 1-4.
  • the compounds (I-3-1) to (I-3-4) decomposed in vivo over time.
  • Example 2-1 A cavity with a diameter of 0.5 mm was formed on the occlusal surface of the maxillary first molar of an 8-week-old male Wistar Rat and exposed. The exposed pulp was closed with the compound (I-3-3) produced in Example 1-3 (direct pulp capping). Next, the upper portion of the compound (I-3-3) was temporarily sealed with a dental cement resin cement. Four weeks after the treatment, the treated portion was observed by micro CT (Computed Tomography). The result is shown in FIG.
  • Example 2-2 A cavity with a diameter of 0.5 mm was formed on the occlusal surface of the maxillary first molar of an 8-week-old male Wistar Rat and exposed. 100 parts by mass of the compound (I-3-3) produced in Example 1-3 and 0.2 parts by mass of the peptide having the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 3 were mixed to prepare a dental treatment composition. The exposed pulp was closed with this dental treatment composition (direct pulp capping). Then, the upper part of the dental treatment composition was temporarily sealed with a resin cement for dental adhesion. Four weeks after the treatment, the treated portion was observed by micro CT (Computed Tomography). The result is shown in FIG.
  • Example 2-3 A cavity with a diameter of 0.5 mm was formed on the occlusal surface of the maxillary first molar of an 8-week-old male Wistar Rat and exposed. The exposed pulp was closed with ProRoor MTA® (direct pulp capping). Then, the upper part of the MTA was temporarily sealed with a filling glass ionomer cement. Four weeks after the treatment, the treated portion was observed by micro CT (Computed Tomography). The result is shown in FIG.
  • a region surrounded by a broken line is a region C1 in which the compound (I-3-3) exists.
  • the area surrounded by the dotted line is the new dentin D1.
  • new dentin D1 was formed immediately below the region C1 in which the compound (I-3-3) was present, but the formation amount was slight.
  • a region surrounded by a broken line is a region C2 where the dental treatment composition is present.
  • the area surrounded by the dotted line is the new dentin D2.
  • new dentin D2 was formed immediately below the region C2 where the dental treatment composition was present. The area of new dentin D2 was larger than the area of new dentin D1.
  • the area surrounded by the broken line is the area C3 where the MTA exists.
  • the area surrounded by the dotted line is the new dentin D3.
  • new dentin D3 was formed in the vicinity of the area C3 where MTA was present, but the area of new dentin D3 was smaller than the area of new dentin D2.
  • Example 2-2 using the composition for dental treatment of the present invention produced a larger amount of new dentin than Examples 2-1 and 2-3. From these results, it was confirmed that the formation of dentin can be promoted by applying the present invention.
  • Example 3-1 A cavity with a diameter of 0.5 mm was formed on the occlusal surface of the maxillary first molar of an 8-week-old male Wistar Rat and exposed.
  • the exposed pulp was closed with this dental treatment composition (direct pulp capping).
  • the upper part of the dental treatment composition was temporarily sealed with a resin cement for dental adhesion.
  • the treated portion was observed by micro CT (Computed Tomography). As a result, it was confirmed that new dentin was formed.
  • a dental treatment composition was prepared in the same manner as in Example 3-1, except that the amounts of hydroxyapatite used were changed to 55% by mass, 60% by mass, 65% by mass, 70% by mass, and 80% by mass, respectively. Then, when the same test as in Example 3-1 was performed, it was confirmed that new dentin was formed in each case.
  • hydroxyapatite was changed to hydroxyapatite having a volume average particle diameter of 40 nm (manufactured by Softera), and the amounts of the hydroxyapatite used were 50% by mass, 55% by mass, 60% by mass, 65% by mass and 70% by mass, respectively.
  • a dental treatment composition was prepared in the same manner as in Example 3-1, except that the content was changed to 100%, and the same test as in Example 3-1 was conducted. In all cases, it was confirmed that new dentin was formed. did it.
  • the dental treatment composition of the present invention has excellent handleability and can promote the formation of dentin.

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Abstract

取り扱い性に優れ、象牙質の形成を促進できる歯科治療用組成物を提供する。本発明の歯科治療用組成物は、下記一般式（１）で表される構造を有する化合物（Ｉ）と、象牙質形成剤（ＩＩ）とを含む。（式（１）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ａは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ２－Ｏ－基（Ｒ２は特定のアルキレン基である。）であり、Ｂは－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（－Ｒ３）（－Ｒ４）－Ｏ－基（Ｒ３は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ４は炭化水素基である。）であり、ｓは０以上の数であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）

Description

歯科治療用組成物
　本発明は、歯科治療用組成物に関する。
　本願は、２０１８年１０月３１日に日本に出願された、特願２０１８－２０５２２６号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　歯科臨床において、う蝕を除去した後、又は窩洞を形成した時に、歯髄の露出（露髄）を生じることがある。露髄が生じた場合、歯髄の生活活性を維持し、歯の喪失リスクを軽減するために、直接覆髄が施される場合がある。
　直接覆髄に用いられる製剤としては、水酸化カルシウム製剤、Ｍｉｎｅｒａｌ　Ｔｒｉｏｘｉｄｅ　Ａｇｇｒｅｇａｔｅ（ＭＴＡ）が知られている（非特許文献１）。
　水酸化カルシウム製剤は、窩洞等の露髄部を覆うことで、象牙質の形成を促し、露髄部の回復を図る。ＭＴＡは、接着性はないものの、露髄部を良好に塞ぎ、歯髄を保護できる。
　また、Ｗｎｔシグナル伝達経路を活性化することで、歯髄細胞から象牙芽細胞への分化を誘導し、象牙質を形成する方法が提案されている（特許文献１）。
　また、特定の式で表される構造を有する化合物が、骨髄止血剤として有用であることが知られている（特許文献２）。
日本国特許第５８０８０５３号公報 日本国特開２０１８－１６８０９８
堅田和穂　他、「ケイ酸カルシウムと高親水性モノマーを含有した光硬化型覆髄剤による直接覆髄の効果について」、日歯保存誌、５６（６）、５７０～５７９頁、２０１３年
　しかしながら、水酸化カルシウム製剤は、象牙質の形成が遅く、かつ形成された象牙質の質が高くないという問題がある。加えて、水酸化カルシウム製剤は、硬化速度が速く、取り扱いが煩雑であるという問題がある。
　ＭＴＡは、接着性がないために、死腔を生じる場合があるという問題がある。加えて、ＭＴＡは、ＭＴＡ自体の変色、歯質の変色を引き起こすという問題がある。さらに、ＭＴＡは、治療部位に塗布するのに技術を要し、かつ、硬化時間が長く、取り扱いが煩雑であるという問題がある。
　直接覆髄においては、取り扱い性に優れ、良好な象牙質の形成を促進できる製剤が求められている。
　そこで、本発明は、取り扱い性に優れ、象牙質の形成を促進できる歯科治療用組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、以下の態様を含む。
［１］下記一般式（１）で表される構造を有する化合物（Ｉ）と、象牙質形成剤（ＩＩ）とを含む、歯科治療用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式（１）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ａは下記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは下記一般式（ｂ）で表される基であり、ｓは０以上の数であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式（ａ）中、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数１～５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式（ｂ）中、Ｒ３は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ４は炭化水素基である。）［２］前記化合物（Ｉ）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールの前記ヒドロキシ基の少なくとも一部が下記一般式（２）で表される置換基で置換された化合物である、［１］に記載の歯科治療用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式（２）中、Ａは前記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは前記一般式（ｂ）で表される基であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）
［３］前記化合物（Ｉ）が下記一般式（３）で表される化合物である、［２］に記載の歯科治療用組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式（３）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ｒ５は水素原子又は炭化水素基であり、Ａは前記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは前記一般式（ｂ）で表される基であり、ｓは０以上の数であり、ｔは１～４であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）
［４］有機粉体及び無機粉体からなる群より選ばれる１種以上をさらに含む、［１］～［３］のいずれかに記載の歯科治療用組成物。
［５］前記象牙質形成剤（ＩＩ）がペプチドである、［１］～［４］のいずれかに記載の歯科治療用組成物。
［６］象牙質形成剤（ＩＩ）と、リン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群より選ばれる１種以上の無機粉体とを含む、歯科治療用組成物。
［７］前記象牙質形成剤（ＩＩ）がペプチドである、［６］に記載の歯科治療用組成物。
［８］前記無機粉体がハイドロキシアパタイトである、［６］又は［７］に記載の歯科治療用組成物。
［９］前記無機粉体がリン酸四カルシウム及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種以上の無機粉体である、［６］又は［７］に記載の歯科治療用組成物。
　また、本発明は、以下の態様を含む。
［１０］骨形成タンパク質、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列に対して１個又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列からなるペプチドから選ばれる１種以上の象牙質形成剤（ＩＩ）と、硬化性マトリックスとを含む、歯科治療用組成物。
［１１］直接覆髄法用である、［１］～［１０］のいずれかに記載の歯科治療用組成物。
　本発明の歯科治療用組成物は、取り扱い性に優れ、象牙質の形成を促進できる。
化合物（Ｉ－３－１）～（Ｉ－３－５）の生体内での分解の状態を示す写真である。 例２－１のマイクロＣＴの画像である。 例２－２のマイクロＣＴの画像である。 例２－３のマイクロＣＴの画像である。 例２－１～例２－３における新生象牙質の形成量（体積）を示すグラフである。
　本発明の歯科治療用組成物は、例えば、露髄部を補填し、象牙質の形成を促す組成物である。
　本発明の一つの態様に係る歯科治療用組成物（以下、「本発明の歯科治療用組成物」ともいう。）は、以下の化合物（Ｉ）と象牙質形成剤（ＩＩ）とを含む。
（化合物（Ｉ））
　本発明の歯科治療用組成物に含まれる化合物（Ｉ）は、下記一般式（１）で表される構造を有する化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　式（１）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ａは下記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは下記一般式（ｂ）で表される基であり、ｓは０以上の数であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。
　式（１）中、Ｒ１は炭化水素基である。Ｒ１の炭素数は１～１０が好ましく、１～６がより好ましい。Ｒ１の炭化水素基としては、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が挙げられ、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基が好ましい。具体的には、メチレン、１，２－エチレン、１，３－プロピレンが挙げられ、メチレンが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（ａ）中、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数１～５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基である。アルキレン基は、置換基を有していてもよいし、有していなくてもよい。
　炭素数１～５の直鎖または分岐鎖のアルキレン基としては、具体的には、例えばメチレン、１，２－エチレン、１，３－プロピレン、１，４－ブチレン、１，５－ペンチレン、メチルメチレン、１，２－プロピレン、１，３－ブチレン、１，４－ペンチレンが挙げられ、メチレン、１，２－エチレン、１，３－プロピレン、１，４－ブチレン、１，５－ペンチレンが好ましく、１，３－プロピレン、１，４－ブチレン、１，５－ペンチレンがより好ましく、１，５－ペンチレンがさらに好ましい。
　置換基としては、炭素数２～１０の直鎖又は分岐鎖のアルケニル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、炭素数１～１０のアルキルアミノ基、カルボキシ基、アルキン基、歪環化アルキン基、メルカプト基、アルデヒド基、アジド基、アルコキシアミノ基、マレイミド基、フリル基等が挙げられる。Ｒ２で示される炭素数１～５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基は、置換基を有さないことが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（ｂ）中、Ｒ３は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ４は炭化水素基である。
　Ｒ３及びＲ４の炭素数は、それぞれ１～１０が好ましく、１～６がより好ましい。Ｒ３及びＲ４の炭化水素基としては、それぞれ直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基が挙げられ、Ｒ３及びＲ４の炭化水素基はそれぞれ同一であっても、異なっていてもよい。
　Ｒ３としては水素原子が好ましい。
　Ｒ４としては炭素数１～１０、好ましくは炭素数１～６、より好ましくは炭素数１～３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルが挙げられ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。
　ｓは０以上の数であり、０～２０が好ましく、１～１０がより好ましく、１～６がさらに好ましく、１～３が特に好ましく、１が最も好ましい。
　ｍは０～８００であり、１～５００が好ましく、２～３００がより好ましく、３～１５０がさらに好ましく、５～１００が特に好ましい。
　ｎは０～７００であり、１～５００が好ましく、２～３００がより好ましく、３～１００がさらに好ましく、５～１００が特に好ましい。
　ｍ＋ｎ＝５～１０００が好ましく、１０～５００がより好ましく、３０～３００がさらに好ましく、５０～１５０が特に好ましい。
　ｍ：ｎ＝０：１００～１００：０であり、０：１００～９９：１が好ましく、１０：９０～９０：１０がより好ましく、２０：８０～８０：２０がさらに好ましく、３０：７０～７０：３０が特に好ましく、４０：６０～６０：４０が最も好ましい。ｎが１以上であれば、歯科治療用組成物に生分解性を付与できる。特に、ｍ：ｎ＝３０：７０～７０：３０の範囲内であれば、生体内での歯科治療用組成物の分解性がより向上する。化合物（Ｉ）中のｍとｎの比率は、ＮＭＲにより測定できる。
　ＡとＢが混在する場合、これらは交互に混在していてもよいし、ランダム状に混在してもよいし、ブロック状に混在してもよい。また、グラフト状に混在していてもよい。即ち、式（１）中の［（Ａ）ｍ／（Ｂ）ｎ］はＡとＢが交互、ランダム状、ブロック状及びグラフト状のいずれかに混在することを意味している。
　例えば、ＡとＢがランダム状に混在していれば、化合物（Ｉ）の融点が低くなる傾向にあり、ワックスのような手触りの歯科治療用組成物が得られる。ＡとＢがブロック状に混在していれば、化合物（Ｉ）の融点が高くなる傾向にあり、プラスチックのような手触りの歯科治療用組成物が得られる。取り扱い性を考慮すると、ＡとＢはランダム状に混在していることが好ましい。
　ＡとＢの混在状態は重合方法により容易に制御でき、ＡとＢの混在比率はｍ＋ｎの範囲を調製することで容易に制御できる。
　化合物（Ｉ）は、１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールの前記ヒドロキシ基の少なくとも一部が下記一般式（２）で表される置換基で置換された化合物（以下、「化合物（Ｉ－２）」ともいう。）であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（２）中、Ａは一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは一般式（ｂ）で表される基であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。
　式（２）中のＡ、Ｂ、ｍ及びｎは、それぞれ一般式（１）中のＡ、Ｂ、ｍ及びｎと同様であり、好ましい態様も同じである。
　１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールとしては、１価アルコール、２価アルコール、３価アルコール、４価アルコール、５価以上の多価アルコールが挙げられる。
　１価のアルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール等の炭素数１～２０の脂肪族アルコール；フェノール、クレゾール、ベンジルアルコール、ナフトール、アントロール等の炭素数６～３０の芳香族アルコール等が挙げられる。
　２価のアルコールとしては、例えばエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、１，２－プロパンジオール、１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、アゾベンゼンジオール（４，４’－ジヒドロキシアゾベンゼン、２，２’－ジヒドロキシアゾベンゼン等）、メソゲンジオール等が挙げられる。
　３価アルコールとしては、例えばグリセリン、トリメチロールプロパン、１，２，４－ブタントリオール、１，２，５－ペンタントリオール、２－メチル－１，２，３－プロパントリオール、２－メチル－１，２，４－ブタントリオール、１，２，４－ベンゼントリオール、カルシトリオール（１，２５－ジヒドロキシコレカルシフェロール）、トリエタノールアミン、ブチルトリヒドロキシシラン等が挙げられる。
　４価アルコールとしては、例えばペンタエリスリトール、１，４－ソルビタン等が挙げられる。
　５価以上の多価アルコールとしては、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ジペンタエリスリトール、トリペンタエリスリトール、キトサン、シクロデキストリン、キチン、セルロース、ヒアルロン酸、アミドエタノール表面基を有するデンドリマー（もしくはデンドロン）、ポリビニルアルコール等のヒドロキシル基含有ポリマー等が挙げられる。
　これらアルコールは１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、分岐鎖状のアルコールが好ましい。分岐鎖状のアルコールは、同じ分子量の直鎖状のアルコールに比べて化合物（２）の粘性が低くなる傾向にある。よって、歯科治療用組成物を指等で混練して使用する際に、よりベタつきにくくなり、取り扱い性により優れる。
　本発明において「分岐鎖状のアルコール」とは、主鎖から分岐した側鎖を１つ以上有するアルコールを意味し、主鎖から分岐した側鎖の１つ以上にもヒドロキシ基を有しているアルコールが好ましい。
　化合物（Ｉ－２）の具体例としては、例えば下記一般式（３）で表される化合物（以下、「化合物（Ｉ－３）」ともいう。）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　式（３）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ｒ５は水素原子又は炭化水素基であり、Ａは一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは一般式（ｂ）で表される基であり、ｓは０以上の数であり、ｔは１～４であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。
　式（３）中のＲ１、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎは、それぞれ一般式（１）中のＲ１、Ａ、Ｂ、ｍ及びｎと同様であり、好ましい態様も同じである。
　式（３）中のｓは０以上の数であり、０～２０が好ましく、０～１０がより好ましく、０～６がさらに好ましく、０～３が特に好ましく、０～１が最も好ましい。
　式（３）中、Ｒ５は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ５が炭化水素である場合には、Ｒ５の炭素数は１～１０が好ましく、１～６がより好ましい。Ｒ５の炭化水素基としては、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、又は直鎖もしくは分岐鎖のアルケニル基が挙げられる。Ｒ５が炭化水素である場合には、Ｒ５としては炭素数１～１０の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１～６の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルが挙げられ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルが好ましく、メチル、エチルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。
　式（３）中、ｔは１～４であり、２～４が好ましく、３～４がより好ましい。ｔは前述の１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールの価数（ヒドロキシ基の数）に相当する。
　化合物（Ｉ）は、例えば以下のようにして製造される。
　まず、アルコール開始剤及び触媒の存在下、一般式（１）中のＡの由来となる化合物（以下、「化合物（Ａ）」ともいう。）と、一般式（１）中のＢの由来となる化合物（以下、「化合物（Ｂ）」ともいう。）とを重合する。ｍ、ｎのいずれかが０の場合、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）のいずれかを用いずに重合すればよい。
　次いで、得られたポリマー（化合物（Ｉ））を含む反応溶液を良溶媒で希釈し、希釈液を貧溶媒に滴下して化合物（Ｉ）を再沈殿させて回収する。
　アルコール開始剤としては、先に例示した１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールが挙げられる。
　化合物（Ａ）としては、例えばε－カプロラクトン、α－アセトラクトン、β－プロピオラクトン、γ－ブチロラクトン、δ－バレロラクトン等が挙げられる。
　化合物（Ｂ）としては、例えばＤ－ラクチド、Ｌ－ラクチド、ＤＬ－ラクチド等が挙げられる。
　触媒としては、例えばオクチル酸スズ、スズアルコキシド等のスズ系触媒；アルミニウムイソプロポキシド、アルミニウムアルコキシド等のアルミニウム系触媒；マグネシウムアルコキシド等のマグネシウム系触媒；テトラブトキシチタン等のチタン系触媒等が挙げられる。
　良溶媒としては、得られる化合物（Ｉ）に応じて決定すればよいが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル等が挙げられる。
　貧溶媒としては、得られる化合物（Ｉ）に応じて決定すればよいが、例えばヘキサン、ジエチルエーテル、メタノール等が挙げられる。
　これらアルコール開始剤、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）、触媒、良溶媒及び貧溶媒は、それぞれ１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　重合に際して用いる化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）の割合（Ａ：Ｂ）は、化合物（Ｉ）のｍとｎの比を考慮して選択すればよく、Ａ：Ｂ＝０：１００～１００：０の範囲で選択できる。Ａ：Ｂは、０：１００～９９：１が好ましく、１０：９０～９０：１０がより好ましく、２０：８０～８０：２０がさらに好ましく、３０：７０～７０：３０が特に好ましく、４０：６０～６０：４０が最も好ましい。
　重合温度は、５０～２００℃が好ましく、１００～１５０℃がより好ましい。
　重合時間は、１～４８時間が好ましく、１０～２４時間がより好ましい。
　重合の際には、化合物（Ａ）が液体の場合、化合物（Ｂ）とアルコール開始剤が化合物（Ａ）に溶解していることが好ましい。化合物（Ａ）が液体でない場合や、化合物（Ｂ）及びアルコール開始剤が化合物（Ａ）に溶解しにくい場合は、化合物（Ａ）、化合物（Ｂ）及びアルコール開始剤が可溶な有機溶媒を併用してもよい。
　このようにして得られる化合物（Ｉ）は、１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールのヒドロキシ基の少なくとも一部が一般式（２）で表される置換基で置換された化合物、即ち、化合物（Ｉ－２）に相当する。例えば、１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールとして１～４価のアルコールを用いれば、化合物（Ｉ－３）が得られる。
（象牙質形成剤（ＩＩ））
　本発明の歯科治療用組成物に含まれる象牙質形成剤（ＩＩ）は、象牙質の形成を促し得るものであれば、特に限定されない。象牙質形成剤（ＩＩ）としては、ウシの血液抽出物、Ｎ－アセチルグルコサミン等の多糖類、ＴＧＦ－β等の成長因子等が挙げられる。
　また、象牙質形成剤（ＩＩ）としては、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等のタンパク質、ペプチド等の生体分子が挙げられる。このペプチドとしては、８動物種、１９種のＢＭＰサブタイプの高相同性・高保存領域由来のアミノ酸配列を有するペプチドが挙げられる。このような生体分子としては、象牙芽細胞に作用して象牙芽細胞を活性化するタンパク質又はペプチド、歯髄に作用してＴＧＦ－β等の分泌を促し、象牙芽細胞の分化を促進するタンパク質又はペプチド等が挙げられる。
　象牙質形成剤（ＩＩ）としては、生体分子が好ましく、タンパク質又はペプチドがより好ましく、ペプチドがさらに好ましい。
　ペプチドとしては、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチド（ｉ）、及び、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列に対して１個又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列からなるペプチド（ｉｉ）が挙げられる。
　ペプチド（ｉｉ）は、歯髄に作用した時に象牙質の形成を促進する活性を有する。
　上述の置換、欠失、付加又は挿入されるアミノ酸の数において、複数個とは、２～３個であり、２個が好ましい。ペプチド（ｉｉ）において、上述の置換、欠失、付加又は挿入されるアミノ酸の数は、１～３が好ましく、１～２がより好ましい。
　ペプチドの長さは、ペプチドの長さとして一般的な長さである限り特に限定されない。
ペプチドの長さは、例えば、２～２０アミノ酸残基が好ましく、２～１０アミノ酸残基がより好ましく、２～９アミノ酸残基がさらに好ましい。また、ペプチドにおけるアミノ酸残基の数は、さらに少なくてもよい。ペプチドの長さは、２～５アミノ酸残基でもよい。
　ペプチドには、歯髄に作用した時に象牙質の形成を促進する活性を有する限りにおいて、上記した配列以外の他の配列を含んでいてもよい。他の配列は特に限定されないが、オリゴペプチド全体の親水性となるという観点や、細胞内半減期がより長いという観点等から決定することが望ましい。なお、親水性か否かの判定、及び細胞内半減期の算出については、各種ウェブサイト（例えば、エクスパシー（http://web.expasy.org/protparam/））上で行うことができる。エクスパシーを利用する場合、親水性については、「Ｇｒａｎｄ　ａｖｅｒａｇｅ　ｏｆ　ｈｙｄｒｏｐａｔｈｉｃｉｔｙ」がマイナスの値を示すように配列を設計することが好ましい。
　ペプチドは、歯髄に作用した時に象牙質の形成を促進する活性を有する限りにおいて、化学修飾されたものであってもよい。
　ペプチドは、Ｃ末端がカルボキシル基（－ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（－ＣＯＯ－）、アミド（－ＣＯＮＨ２）又はエステル（－ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。
　ここでエステルにおけるＲとしては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１２アリール基、フェニル－Ｃ１－２アルキル基、Ｃ７－１４アラルキル基、ピバロイルオキシメチル基等が用いられる。Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル等が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基としては、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。Ｃ６－１２アリール基としては、例えば、フェニル、α－ナフチル等が挙げられる。フェニル－Ｃ１－２アルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。Ｃ７－１４アラルキル基としては、α－ナフチルメチル等のα－ナフチル－Ｃ１－２アルキル基等が挙げられる。
　さらに、ペプチドには、Ｎ末端のアミノ酸残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチル基等のＣ１－６アルカノイル等のＣ１－６アシル基等）で保護されているもの、等も包含される。
　ペプチドには、直鎖状、分枝状、環状等の種々の形態のものが包含されるが、直鎖状であることが好ましい。また、ペプチドは、歯髄に作用した時に象牙質の形成を促進する活性を有する限りにおいて、公知の手段に従って又は準じて架橋されていてもよい。
　ペプチドは、歯髄に作用した時に象牙質の形成を促進する活性を有する限りにおいて、酸又は塩基との薬学的に許容される塩でもよい。塩は、薬学的に許容される塩である限り特に限定されず、酸性塩、塩基性塩、アミノ酸塩等が挙げられる。
　酸性塩としては、無機酸塩、有機酸塩のいずれでもよい。無機酸塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機酸塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。アミノ酸塩としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられる。
　塩基性塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等が挙げられる。アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
　ペプチドは、歯髄に作用した時に象牙質の形成を促進する活性を有する限りにおいて、溶媒和物の形態でもよい。溶媒は、薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、水、エタノール、グリセロール、酢酸等が挙げられる。
　ペプチドは、そのアミノ酸配列に応じて、公知のペプチド合成方法に従って、製造できる。
　化合物（Ｉ）１００質量部に対する象牙質形成剤（ＩＩ）の含有量は０．０５～１質量部が好ましく、０．１～０．５質量部がより好ましく、０．１～０．２質量部がさらに好ましい。化合物（Ｉ）１００質量部に対する象牙質形成剤（ＩＩ）の含有量が上記範囲内であれば、象牙質の再生効果がより向上しやすい。
（任意成分）
　本発明の歯科治療用組成物は、本発明の効果を妨げない範囲内であれば、必要に応じて上述した化合物（Ｉ）及び象牙質形成剤（ＩＩ）以外の成分（以下、「任意成分」ともいう。）を含んでもよい。
　任意成分としては、例えば、粉体等が挙げられる。
＜粉体＞
　本発明の歯科治療用組成物は、粉体（但し、化合物（Ｉ）を除く）を含んでもよい。歯科治療用組成物は、粉体を含むことで、粘性が高くなる傾向にある。よって、歯科治療用組成物を指等で混練して使用する際によりベタつきにくくなり、取り扱い性により優れる。加えて、歯科治療用組成物を用いた箇所において、象牙質がより再生しやすくなる。
　粉体は、無機粉体でもよいし、有機粉体でもよい。
　化合物（Ｉ）及び象牙質形成剤（ＩＩ）の混合物との混和性に優れる点で、粉体の体積平均粒子径は１０ｎｍ～５００μｍが好ましく、１００ｎｍ～４００μｍがより好ましく、１～３００μｍがさらに好ましく、２０～２００μｍが特に好ましく、４０～１５０μｍが最も好ましい。
　また、操作性を良好にしつつ、粉体の含有量を増やせるという点で、粉体の体積平均粒子径は１０ｎｍ～５０μｍが好ましく、１０ｎｍ～１０μｍがより好ましく、２０ｎｍ～８μｍがさらに好ましい。
　粉体の体積平均粒子径は、動的光散乱法より測定される。例えば粉体を分散媒に分散させ、粒子径分布測定装置を用いて体積基準の粒子径分布を測定し、得られた粒子径分布より体積平均粒子径を算出する。
　本発明で用いられる無機粉体としては、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、フッ化カルシウム等のカルシウム化合物；リン酸のアルカリ金属塩；シリカの他、カオリン、クレー、雲母、マイカ等のシリカ又はシリカを基材とする鉱物；シリカを基材とし、Ａｌ２Ｏ３、Ｂ２Ｏ３、ＴｉＯ２、ＺｒＯ２、ＢａＯ、Ｌａ２Ｏ３、ＳｒＯ、ＺｎＯ、ＣａＯ、Ｐ２Ｏ５、Ｌｉ２Ｏ、Ｎａ２Ｏなどを含有するセラミックス及びガラス類（ランタンガラス、バリウムガラス、ストロンチウムガラス、ソーダガラス、リチウムボロシリケートガラス、亜鉛ガラス、フルオロアルミノシリケートガラス、ホウ珪酸ガラス、バイオガラス）；チタニア、アルミナ、ジルコニア、酸化セリウム（セリア）、酸化ハフニウム（ハフニア）、酸化イットリウム（イットリア）、酸化ベリリウム（ベリリア）、酸化ニオビウム（ニオビア）、酸化ランタン、酸化ビスマス、酸化スズ、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化モリブデン、酸化ニッケル、酸化イッテリビウム、酸化サマリウム、酸化ユーロピウム、酸化プラセオジウム、酸化マグネシウム、酸化ネオジウム等の金属酸化物などが挙げられる。
　これらの中でも、好ましくは、カルシウム化合物、リン酸のアルカリ金属塩、並びに、シリカ及びシリカを基材とする鉱物からなる群から選ばれる１種以上の無機粉体、より好ましくは、カルシウム化合物およびリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種以上の無機粉体が用いられ、カルシウム化合物がより好ましく用いられる。
　上記カルシウム化合物の中でも、生体親和性の観点からリン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群から選ばれる１種以上の無機粉体が好ましく用いられ、リン酸カルシウムがより好ましく用いられる。
　上記リン酸カルシウムとしては、ハイドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］、リン酸四カルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ４］、無水リン酸二水素カルシウム［Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２］、リン酸三カルシウム［Ｃａ３（ＰＯ４）２］（非晶質リン酸カルシウム［Ｃａ３（ＰＯ４）２・ｎＨ２Ｏ］を含む）、ピロリン酸カルシウム［Ｃａ２Ｐ２Ｏ７］、酸性ピロリン酸カルシウム［ＣａＨ２Ｐ２Ｏ７］、リン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］、リン酸八カルシウム５水和物［Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ］、ピロリン酸カルシウム２水和物［Ｃａ２Ｐ２Ｏ７・２Ｈ２Ｏ］、リン酸二水素カルシウム１水和物［Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２・Ｈ２Ｏ］等が挙げられる。中でも、ハイドロキシアパタイト［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］、リン酸四カルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ４］、リン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］、リン酸三カルシウム［Ｃａ３（ＰＯ４）２］、ＨＡｐ［Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２］からなる群から選択される少なくとも１種のリン酸カルシウムが好ましく用いられ、リン酸四カルシウム［Ｃａ４（ＰＯ４）２Ｏ］、無水リン酸一水素カルシウム［ＣａＨＰＯ４］、リン酸一水素カルシウム２水和物［ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ］からなる群から選択される少なくとも１種のリン酸カルシウムがより好ましく用いられ、リン酸四カルシムが特に好ましい。別の態様としては、ハイドロキシアパタイトが好ましい。
　上記ケイ酸カルシウムとしては、メタケイ酸カルシウム［ＣａＳｉＯ３］、オルトケイ酸カルシウム［Ｃａ２ＳｉＯ４］、ケイ酸三カルシウム［Ｃａ３ＳｉＯ５］等が挙げられる。中でも、生体親和性の観点からケイ酸三カルシウム［Ｃａ３ＳｉＯ５］が好ましく用いられる。
　本発明で用いられる有機粉体としては、例えばポリ乳酸粒子、グリコール酸粒子、乳酸・グリコール酸共重合体の粒子等が挙げられる。
　これら無機粉体及び有機粉体は、それぞれ１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。また、無機粉体と有機粉体を併用してもよい。
　このような粉体の製造方法は特に限定されず、市販品を入手できるのであればそれを使用してもよいが、市販品をさらに粉砕することが好ましい場合がある。その場合、ボールミル、ライカイ機、ジェットミルなどの粉砕装置を使用して粉砕することができる。
　これら粉体の中でも、ワックス状の手触りがより得られやすく、象牙質をより良好に形成できる点で、ハイドロキシアパタイトが好ましい。
　化合物（Ｉ）１００質量部に対する粉体の含有量は１０～２５０質量部が好ましく、３０～２００質量部がより好ましく、５０～１５０質量部がさらに好ましく、５０～８０質量部が特に好ましく、６０～７０質量部が最も好ましい。粉体の含有量が前記下限値以上であれば、歯科治療用組成物の取り扱い性がより向上する。ただし、粉体の含有量が前記上限値を超えると、取り扱い性の向上効果は頭打ちになる。
（製造方法）
　本発明の歯科治療用組成物の製造方法は、化合物（Ｉ）と、象牙質形成剤（ＩＩ）と、必要に応じて任意成分とを混練する方法が挙げられる。これらを混錬することで、化合物（Ｉ）のマトリックス中に象牙質形成剤（ＩＩ）及び任意成分が分散した歯科治療用組成物を得られる。
　あるいは、化合物（Ｉ）を任意の形状に成形して成形物とし、この成形物に象牙質形成剤（ＩＩ）を塗布してもよい。
（使用方法）
　露髄部の大きさに応じて、適量の本発明の歯科治療用組成物を取り、歯科用器具、アプリケータ等で露髄部に密着させる。この際、本発明の歯科治療用組成物は、手指や器具等に付着しにくいため、使用者は、歯科治療用組成物を容易に露髄部に密着できる。加えて、本発明の歯科治療用組成物は、適度な柔軟性と保形性とを有するため、露髄部に容易に密着して、隙間を生じにくい。さらに、本発明の歯科治療用組成物は、任意の大きさに成形するのが容易であるため、比較的大きな露髄部（例えば、２ｍｍ以上）に対しても、適量を密着できる。
　次いで、歯科治療用組成物をグラスアイオノマーセメント（ＧＩＣ）等の封鎖性の高い接着材料で覆い、封止する。
　露髄部に密着した歯科治療用組成物は、歯髄への微生物等の異物の浸入を防止し、外界との交通を遮断する。加えて、歯科治療用組成物中の象牙質形成剤（ＩＩ）が、歯髄に作用し、歯髄の端面（即ち、歯科治療用組成物の直下）における象牙質の形成を促進する。
　さらに、一般式（１）中のｎが１以上であることで、化合物（Ｉ）は徐々に分解し、歯髄への象牙質形成剤（ＩＩ）の供給量を増加できる。このため、歯科治療用組成物の生分解の速度を制御することで、象牙質の形成を適切に促進できる。
　あるいは、一般式（１）中のｎを０として、歯科治療用組成物の生分解を阻害することで、長期にわたって歯科治療用組成物を露髄部に密着できる。この場合、象牙質の形成が認められた後に、歯科治療用組成物を除去してもよい。
　上述の通り、本発明の歯科治療用組成物は、露髄部に密着し、象牙質の形成を適切に促進できる。このため、本発明の歯科治療用組成物は、直接覆髄剤として好適である。
　覆髄剤は、歯髄に適用した際に生体からの組織液や血液に暴露される。特に、ＭＴＡは組織液や血液が硬化中に触れることで本来の性能を発揮できない可能性がある。本発明の歯科治療用組成物に生分解性を付与することで、象牙質形成剤（ＩＩ）を徐放して、象牙質の形成を促進できる。
（他の実施形態）
　本発明の別の態様に係る歯科治療用組成物（以下、「態様Ａに係る歯科治療用組成物」とも言う。）は、化合物（Ｉ）に代えて、例えば、他のマトリックスを用い、このマトリックスに象牙質形成剤（ＩＩ）を含ませるか又は付着させたものでもよい。
　態様Ａに係る歯科治療用組成物に含まれる他のマトリックスとしては、熱、光等のエネルギー線で硬化する、硬化性マトリックスが好ましい。硬化性マトリックスとしては、コンポジットレジン等が挙げられる。
　すなわち、態様Ａに係る歯科治療用組成物は、象牙質形成剤（ＩＩ）と、硬化性マトリックスとを含むことが好ましい。
　態様Ａに係る歯科治療用組成物に含まれる象牙質形成剤（ＩＩ）としては、上述の象牙質形成剤（ＩＩ）を使用することができ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等のタンパク質、ペプチド等の生体分子が好ましく、ペプチドがより好ましい。また、態様Ａに係る歯科治療用組成物に含まれる象牙質形成剤（ＩＩ）は、骨形成タンパク質、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列に対して１個又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列からなるペプチドから選ばれる１種以上の象牙質形成剤（ＩＩ）であることが好ましい。
　態様Ａの歯科治療用組成物は、本発明の効果を妨げない範囲内であれば、必要に応じて上述した硬化性マトリックス及び象牙質形成剤（ＩＩ）以外の成分（任意成分）を含んでもよい。任意成分の態様は上述のとおりであり、例えば、粉体等が挙げられる。粉体の態様は上述のとおりである。
　本発明のさらに別の態様に係る歯科治療用組成物（以下、「態様Ｂに係る歯科治療用組成物」とも言う。）は、象牙質形成剤（ＩＩ）と、リン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群より選ばれる１種以上の無機粉体とを含む。態様Ｂに係る歯科治療用組成物は、さらに上述した化合物（Ｉ）及び／又は態様Ａに係る歯科治療用組成物に含まれる他のマトリックスを含んでもよい。
　態様Ｂに係る歯科治療用組成物に含まれるリン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムの態様は上述のとおりである。
　態様Ｂに係る歯科治療用組成物に含まれる象牙質形成剤（ＩＩ）としては、上述の象牙質形成剤（ＩＩ）を使用することができ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）等のタンパク質、ペプチド等の生体分子が好ましく、ペプチドがより好ましい。また、本発明の別の態様に係る歯科治療用組成物に含まれる象牙質形成剤（ＩＩ）は、骨形成タンパク質、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列からなるペプチド、及び、配列番号１～３のいずれかで表されるアミノ酸配列に対して１個又は数個のアミノ酸が置換、欠失、付加又は挿入されたアミノ酸配列からなるペプチドから選ばれる１種以上の象牙質形成剤（ＩＩ）であることが好ましい。
　態様Ｂの歯科治療用組成物は、本発明の効果を妨げない範囲内であれば、必要に応じて上述した象牙質形成剤（ＩＩ）並びにリン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群より選ばれる１種以上の無機粉体以外の成分（任意成分）を含んでもよい。任意成分の態様は上述のとおりであり、例えば、リン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群より選ばれる１種以上の無機粉体以外の粉体等が挙げられる。粉体の態様は上述のとおりである。
　態様Ａに係る歯科治療用組成物における硬化性マトリックス１００質量部に対する象牙質形成剤（ＩＩ）の含有量、及び、態様Ｂに係る歯科治療用組成物が化合物（Ｉ）及び／又は硬化性マトリックスを含む場合の化合物（Ｉ）と硬化性マトリックスの合計量１００質量部に対する象牙質形成剤（ＩＩ）の含有量は、０．０５～１質量部が好ましく、０．１～０．５質量部がより好ましく、０．１～０．２質量部がさらに好ましい。硬化性マトリックス１００質量部、又は、化合物（Ｉ）と硬化性マトリックスの合計量１００質量部に対する象牙質形成剤（ＩＩ）の含有量が上記範囲内であれば、象牙質の再生効果がより向上しやすい。
　態様Ａの歯科治療用組成物及び態様Ｂの歯科治療用組成物の製造方法は、化合物（Ｉ）、硬化性マトリックス、象牙質形成剤（ＩＩ）、リン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群より選ばれる１種以上の無機粉体、任意成分を必要に応じて原料として選択し、選択した原料を混練する方法が挙げられる。混練の態様は上述のとおりである。
　態様Ａの歯科治療用組成物及び態様Ｂの歯科治療用組成物は、上述の本発明の歯科治療用組成物と同様に使用できる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（試験１）
＜例１－１：化合物（Ｉ－３－１）の製造＞
　一般式（３）中、Ｒ１＝メチレン基、Ｒ２＝ペンチレン基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝メチル基、ｓ＝１、ｍ＝８０、ｎ＝２０、ｔ＝４である化合物（Ｉ－３－１）を以下のようにして製造した。
　ε－カプロラクトンにペンタエリスリトール及びＤＬ－ラクチドを溶解させた後、オクチル酸スズを触媒量添加し、１４０℃で２４時間反応させ（開環重合）、ポリマーを得た。得られたポリマーを含む反応溶液をＴＨＦで希釈し、得られた希釈液をヘキサン及びジエチルエーテルの混合溶液（ヘキサン：ジエチルエーテル＝５０：５０（質量比））に滴下してポリマーを再沈殿させて、化合物（Ｉ－３－１）を得た。
　なお、ε－カプロラクトンとＤＬ－ラクチドの比率（ｍ：ｎ）が８０：２０（ｍ＋ｎ＝１００）となるように、ε－カプロラクトン及びＤＬ－ラクチドの使用量を調整した。
　また、ペンタエリスリトール１モルに対して、ε－カプロラクトン及びＤＬ－ラクチドを合計で４００モル使用した。
　得られた化合物（Ｉ－３－１）を用い、以下のようにして生体内での分解試験を行った。
　化合物（Ｉ－３－１）を指で混練して直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの円形板状に成形し、丸型サンプルとした。該丸型サンプルをラットの皮下に埋入して、所定期間経過後に取り出し、その形状の比較を行った。
　分解試験前の化合物（Ｉ－３－１）と、分解試験開始から１、３、６ヶ月経過後の化合物（Ｉ－３－１）の状態を図１に示す。
＜例１－２：化合物（Ｉ－３－２）の製造＞
　ε－カプロラクトンとＤＬ－ラクチドの比率（ｍ：ｎ）が７０：３０（ｍ＋ｎ＝１００）となるように、ε－カプロラクトン及びＤＬ－ラクチドの使用量を変更した以外は化合物（３－１）と同様にして、一般式（３）中、Ｒ１＝メチレン基、Ｒ２＝ペンチレン基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝メチル基、ｓ＝１、ｍ＝７０、ｎ＝３０、ｔ＝４である化合物（Ｉ－３－２）を製造し、生体内での分解試験を行った。結果を図１に示す。
＜例１－３：化合物（Ｉ－３－３）の製造＞
　ε－カプロラクトンとＤＬ－ラクチドの比率（ｍ：ｎ）が６０：４０（ｍ＋ｎ＝１００）となるように、ε－カプロラクトン及びＤＬ－ラクチドの使用量を変更した以外は化合物（Ｉ－３－１）と同様にして、一般式（３）中、Ｒ１＝メチレン基、Ｒ２＝ペンチレン基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝メチル基、ｓ＝１、ｍ＝６０、ｎ＝４０、ｔ＝４である化合物（Ｉ－３－３）を製造し、生体内での分解試験を行った。結果を図１に示す。
＜例１－４：化合物（Ｉ－３－４）の製造＞
　ε－カプロラクトンを用いず、１４０℃で溶融させたＤＬ－ラクチドに、ペンタエリスリトールを添加した以外は化合物（Ｉ－３－１）と同様にして、一般式（３）中、Ｒ１＝メチレン基、Ｒ３＝水素原子、Ｒ４＝メチル基、ｓ＝１、ｍ＝０、ｎ＝１００、ｔ＝４である化合物（Ｉ－３－４）を製造し、生体内での分解試験を行った。結果を図１に示す。
＜例１－５：化合物（Ｉ－３－５）の製造＞
　ＤＬ－ラクチドを用いなかった以外は化合物（Ｉ－３－１）と同様にして、一般式（Ｉ－３）中、Ｒ１＝メチレン基、Ｒ２＝ペンチレン基、ｓ＝１、ｍ＝１００、ｎ＝０、ｔ＝４である化合物（Ｉ－３－５）を製造し、生体内での分解試験を行った。結果を図１に示す。
　図１中、上から１段目は例１－５であり、２段目は例１－１であり、３段目は例１－２であり、４段目は例１－３であり、５段目は例１－４である。
　図１の結果から明らかなように、化合物（Ｉ－３－１）～（Ｉ－３－４）は、時間の経過とともに生体内で分解した。
　対して、一般式（３）中、ｎ＝０である化合物（Ｉ－３－５）は、６ヶ月経過しても殆ど分解しなかった。
（試験２）
＜例２－１＞
　８週齢の雄のＷｉｓｔａｒ　Ｒａｔの上顎第一臼歯の咬合面に、直径０．５ｍｍの窩洞を形成し、露髄させた。
　例１－３で製造した化合物（Ｉ－３－３）で露髄部を塞いだ（直接覆髄）。次いで、化合物（Ｉ－３－３）の上部を歯科接着用レジンセメントで仮封止した。施術した４週間後に、施術部分をマイクロＣＴ（コンピュータ断層撮影）で観察した。その結果を図２に示す。
＜例２－２＞
　８週齢の雄のＷｉｓｔａｒ　Ｒａｔの上顎第一臼歯の咬合面に、直径０．５ｍｍの窩洞を形成し、露髄させた。
　例１－３で製造した化合物（Ｉ－３－３）１００質量部と、配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるペプチド０．２質量部とを混合し、歯科治療用組成物とした。この歯科治療用組成物で露髄部を塞いだ（直接覆髄）。次いで、歯科治療用組成物の上部を歯科接着用レジンセメントで仮封止した。施術した４週間後に、施術部分をマイクロＣＴ（コンピュータ断層撮影）で観察した。その結果を図３に示す。
＜例２－３＞
　８週齢の雄のＷｉｓｔａｒ　Ｒａｔの上顎第一臼歯の咬合面に、直径０．５ｍｍの窩洞を形成し、露髄させた。
　ＰｒｏＲｏｏｒ　ＭＴＡ（登録商標）で露髄部を塞いだ（直接覆髄）。次いで、ＭＴＡの上部を充填用グラスアイオノマーセメントで仮封止した。施術した４週間後に、施術部分をマイクロＣＴ（コンピュータ断層撮影）で観察した。その結果を図４に示す。
　図２中、破線で囲われた領域が化合物（Ｉ－３－３）の存在する領域Ｃ１である。図２中、点線で囲われた領域が新生象牙質Ｄ１である。図２に示すように、化合物（Ｉ－３－３）の存在する領域Ｃ１の直下には、新生象牙質Ｄ１が形成されていたが、形成量はわずかであった。
　図３中、破線で囲われた領域が歯科治療用組成物の存在する領域Ｃ２である。図３中、点線で囲われた領域が新生象牙質Ｄ２である。図３に示すように、歯科治療用組成物の存在する領域Ｃ２の直下には、新生象牙質Ｄ２が形成されていた。新生象牙質Ｄ２の領域は、新生象牙質Ｄ１の領域に比べて大きかった。
　図４中、破線で囲われた領域がＭＴＡの存在する領域Ｃ３である。図４中、点線で囲われた領域が新生象牙質Ｄ３である。図４に示すように、ＭＴＡの存在する領域Ｃ３の近傍には、新生象牙質Ｄ３が形成されていたが、新生象牙質Ｄ３の領域は新生象牙質Ｄ２の領域に比べて小さかった。
　図５に示すように、本発明の歯科治療用組成物を用いた例２－２は、例２－１、例２－３に比べて新生象牙質の形成量が多かった。
　これらの結果から、本発明を適用することで、象牙質の形成を促進できることを確認できた。
（試験３）
＜例３－１＞
　８週齢の雄のＷｉｓｔａｒ　Ｒａｔの上顎第一臼歯の咬合面に、直径０．５ｍｍの窩洞を形成し、露髄させた。
　例１－３で製造した化合物（Ｉ－３－３）１００質量部と、配列番号３で表されるアミノ酸配列からなるペプチド０．２質量部と、粉体としてハイドロキシアパタイト（太平化学産業社製、体積平均粒子径　４～６μｍ）６５質量部とを混合し、歯科治療用組成物とした。この歯科治療用組成物で露髄部を塞いだ（直接覆髄）。次いで、歯科治療用組成物の上部を歯科接着用レジンセメントで仮封止した。施術した４週間後に、施術部分をマイクロＣＴ（コンピュータ断層撮影）で観察した。
　その結果、新生象牙質が形成されていることが確認できた。
　また、ハイドロキシアパタイトの使用量を、それぞれ５５質量％、６０質量％、６５質量％、７０質量％、８０質量％に変更した以外は、例３－１と同様にして歯科治療用組成物を調製し、例３－１と同様の試験を行ったところ、いずれも新生象牙質が形成されていることが確認できた。
　さらに、使用したハイドロキシアパタイトを体積平均粒子径４０ｎｍのハイドロキシアパタイト（ソフセラ社製）に変更し、ハイドロキシアパタイトの使用量を、それぞれ５０質量％、５５質量％、６０質量％、６５質量％、７０質量％に変更した以外は、例３－１と同様にして歯科治療用組成物を調製し、例３－１と同様の試験を行ったところ、いずれも新生象牙質が形成されていることが確認できた。
　本発明の歯科治療用組成物は、取り扱い性に優れ、象牙質の形成を促進できる。

Claims (9)

  1. 　下記一般式（１）で表される構造を有する化合物（Ｉ）と、象牙質形成剤（ＩＩ）とを含む、歯科治療用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（１）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ａは下記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは下記一般式（ｂ）で表される基であり、ｓは０以上の数であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式（ａ）中、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数１～５の直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン基である。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式（ｂ）中、Ｒ３は水素原子又は炭化水素基であり、Ｒ４は炭化水素基である。）
  2. 　前記化合物（Ｉ）が、１つ以上のヒドロキシ基を有するアルコールの前記ヒドロキシ基の少なくとも一部が下記一般式（２）で表される置換基で置換された化合物である、請求項１に記載の歯科治療用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式（２）中、Ａは前記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは前記一般式（ｂ）で表される基であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）
  3. 　前記化合物（Ｉ）が下記一般式（３）で表される化合物である、請求項２に記載の歯科治療用組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式（３）中、Ｒ１は炭化水素基であり、Ｒ５は水素原子又は炭化水素基であり、Ａは前記一般式（ａ）で表される基であり、Ｂは前記一般式（ｂ）で表される基であり、ｓは０以上の数であり、ｔは１～４であり、ｍは０～８００であり、ｎは０～７００である。ただし、ｍとｎとは、同時に０になることはない。）
  4. 　有機粉体及び無機粉体からなる群より選ばれる１種以上をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の歯科治療用組成物。
  5. 　前記象牙質形成剤（ＩＩ）がペプチドである、請求項１～４のいずれか一項に記載の歯科治療用組成物。
  6. 象牙質形成剤（ＩＩ）と、リン酸カルシウム及びケイ酸カルシウムからなる群より選ばれる１種以上の無機粉体とを含む、歯科治療用組成物。
  7. 前記象牙質形成剤（ＩＩ）がペプチドである、請求項６に記載の歯科治療用組成物。
  8. 前記無機粉体がハイドロキシアパタイトである、請求項６又は７に記載の歯科治療用組成物。
  9. 前記無機粉体がリン酸四カルシウム及びリン酸のアルカリ金属塩からなる群より選ばれる１種以上の無機粉体である、請求項６又は７に記載の歯科治療用組成物。
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