CN113166378A - 通过本体聚合制备颗粒状或粉末状的可再吸收聚酯的方法 - Google Patents

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CN113166378A CN201980078129.5A CN201980078129A CN113166378A CN 113166378 A CN113166378 A CN 113166378A CN 201980078129 A CN201980078129 A CN 201980078129A CN 113166378 A CN113166378 A CN 113166378A
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Abstract

本发明涉及通过一种或多种单体的本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤a)至g)：a)将包括一种或多种单体的单体颗粒填充到容器中，b)在单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，c)在聚合催化剂和链长调节剂的顶部添加另外的单体颗粒，d)封闭容器，e)在封闭的容器中于50℃至170℃，优选100至150℃的温度范围下进行聚合反应，其中形成呈聚合物块形式的固体聚合物，f)从容器中移除聚合物块，g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次或重复进行，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。

Description

通过本体聚合制备颗粒状或粉末状的可再吸收聚酯的方法
发明领域
本发明属于生物可再吸收聚酯及其制备方法的领域。
发明内容
较高分子量的生物可再吸收或可再吸收聚酯通常是通过本体聚合生产的。EP1468035B1公开了一种通过本体聚合制备可再吸收聚酯的方法，其中将反应组分在搅拌反应器中熔融并均质化，然后将反应混合物转移到多个较小容量的容器中，将反应混合物在这些容器中聚合，所得到的聚酯是通过将其从容器中移除进行分离。
EP1468035B1的优选方法包括以下步骤：
(a)在搅拌反应器中熔融单体；
(a1)添加催化剂；
(a2)任选地添加链长调节剂(chain length moderator)；
(a3)使用搅拌器将反应混合物均质化；
(b)通过管道系统将反应混合物转移到较小的塑料容器中；
(c)在塑料容器中进行聚合反应，直到达到所需的聚合反应程度为止；
(d)从塑料容器中移除所形成的聚合物块。
已经发现，步骤a)至b)是复杂的、关键的且耗时的。尤其是搅拌反应器的预清洗、施加惰性气氛、反应器的填充、熔融单体、添加催化剂、和任选地在搅拌反应器中添加链长调节剂；以及在GMP-条件(良好的生产规范)下，通过管道系统将反应混合物转移到较小的塑料容器中都需要很大的努力和很高的技术。因此，应该提供一种通过本体聚合制备颗粒状或粉末状的可再吸收聚酯的简化方法。
令人惊讶地发现，步骤(a)在搅拌反应器中熔融单体，特别是使用搅拌器将反应混合物均质化，可以省略并由(小)未搅拌的容器中的固体单体、催化剂和链长调节剂的简单反应混合物来代替。令人惊讶地是，在该过程之后，各个容器中的固有粘度(IV)的工艺变化仍在产品规格内。从而，在聚合过程中通过热转换在小容器中的固体单体、催化剂和链长调节剂的混合过程显然对于均相聚合反应而言是足够的，这绝不是意料之中的。所提议的简化工艺提供在GMP条件下的更简单处理，以及总体较低的污染风险。减少的工作量也是经济上的改善。
具体实施方式
如上所述，与EP1468035B1不同，令人惊讶地发现，步骤(a)在搅拌反应器中熔融单体，特别是使用搅拌器将反应混合物均质化，可以省略并由未搅拌的容器中的固体单体、催化剂和链长调节剂的简单反应混合物来代替。
本申请的实施例1和5显示，当将聚合催化剂和链长调节剂放置在未搅拌的容器中单体颗粒中间时，可获得最佳结果。在实施例1和5中达到所需的聚合物规格。
本申请的比较实施例2、3和4显示，当将聚合催化剂和链长调节剂放置在未搅拌的容器中单体颗粒顶部时，没有达到聚合物规格。然而，在比较实施例4中，除了在均匀聚合物材料中具有较高分子量的板的外观以外，同样达到这样的聚合物规格。这就得到一种实施方式，其中聚合催化剂和链长调节剂不放置在单体颗粒的顶部，即使没有放置在中间或中心位置，而是至少被单体颗粒包埋或覆盖。
一种最合理的方法似乎是将全部量的聚合催化剂和链长调节剂以一个部分放置，然后由单体颗粒包埋。然而，在另一种方法中，也可以将全部量的聚合催化剂和链长调节剂分开并以若干子部分依次添加。然后，每个子部分可以被另一部分单体颗粒覆盖，从而形成层状系统。
本发明涉及通过一种或多种单体的本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤a)至g)：
a)将包括一种或多种单体的单体颗粒填充到容器中，
b)在单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)在聚合催化剂和链长调节剂的顶部添加另外的单体颗粒，
d)封闭容器，
e)在封闭的容器中于50℃至170℃范围内，优选100℃至150℃范围内的温度下进行聚合反应，其中形成聚合物块形式的固体聚合物，
f)从容器中移除聚合物块，
g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次或重复进行，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
除步骤e)外，所有步骤均应在没有聚合过程开始进行或正在进行的温度下进行，优选在室温下进行，例如在10℃至40℃或20℃至25℃的范围内进行。
通过一种或多种单体的本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的优选方法包括以下步骤a)至g)：
a)将来自总量100％(按重量)的10％至90％，优选20％至80％(按重量)的第一量的单体颗粒填充到容器中，
b)在容器中的单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)向容器中添加第二量的所述一种或多种单体的单体颗粒，以使第一量和第二量的总和达到100％(按重量)，其中第二量的单体颗粒覆盖步骤a)中单体部分的顶部的聚合催化剂和链长调节剂，
d)封闭容器，
e)在封闭的容器中于50℃至170℃的范围，优选100℃至140℃的范围内的温度下进行聚合反应，其中形成了聚合物块形式的固体聚合物，
f)从容器中移除聚合物块，
g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
除步骤e)外，所有步骤均可以在10℃至40℃下在没有聚合过程开始进行或正在进行的温度进行，优选在室温下进行，例如在10-30℃或18-25℃的范围内进行。
生物可再吸收聚酯
“生物可再吸收聚酯”中的术语“生物可再吸收的”指的是聚酯，该聚酯优选为基于乳酸的聚合物，并且在植入或注射到人体内或动物体内与体液接触之后，在缓慢的水解反应中分解为低聚物。水解终产物(诸如乳酸或乙醇酸)被代谢为二氧化碳和水。经常使用的术语“生物可再吸收聚酯”的其他可替换的表述是“可再吸收聚酯(resorbablepolyester)”、“可再吸收聚酯(reabsorbable polyester)”、“可生物降解的聚酯(bio-degradable polyester)”或“吸附聚酯(adsorptive polyester)”。
优选的一种或多种单体(生物可再吸收的单体)是生物可再吸收的，并且可以通过相应的环状单体的开环聚合来聚合的那些单体，例如L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯(TMC)和ε-己内酯，其中生物可再吸收聚酯由所述单体聚合。
优选选自聚乙交酯的均聚酯，特别是聚(L-丙交酯)或聚(DL-丙交酯)。
生物可再吸收聚酯可以选自以下组：聚(L-丙交酯)、D-丙交酯和L-丙交酯的共聚物、L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物、聚(DL-丙交酯)、乙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物、丙交酯和乙交酯的共聚物、DL-丙交酯或L-丙交酯与乙交酯的共聚物、丙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物，是丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
“高分子”聚丙交酯的一个示例是生物可再吸收聚酯
Figure BDA0003086343610000041
210S，它是固有粘度IV规格为3.25至4.34dL/g的聚(L-丙交酯)。
“中分子”聚丙交酯的一个示例是生物可再吸收聚酯
Figure BDA0003086343610000042
207S，它是固有粘度IV规格为1.45至2.04dL/g的聚(L-丙交酯)。
低分子聚丙交酯的一个示例是生物可再吸收聚酯
Figure BDA0003086343610000043
206S，它是固有粘度IV规格为0.75至1.24dL/g的聚(L-丙交酯)。
残留单体(REMO)的规格通常是指所有0.3％(按重量)或以下的生物可再吸收聚酯。
还优选选自以下组的共聚酯：可以从各种立体异构丙交酯获得的聚丙交酯、特别是L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚酯、乙交酯或丙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚酯、丙交酯特别是DL-丙交酯或L-丙交酯和乙交酯的共聚酯、丙交酯和ε-己内酯的共聚酯。由三种不同的环状单体获得的三元共聚物也是优选的。
在该过程结束时，在步骤e)中将生物可再吸收聚酯的块粉碎成颗粒或粉末。颗粒的平均粒度可以在约0.5-3mm的范围内。可以通过研磨设备进行粉碎。
本体聚合
从现有技术还得知许多用于丙交酯和相关内酯的开环聚合的技术。例如，描述了融合聚合、本体聚合、溶液聚合和悬浮聚合(例如，J.Nieuwenhuis，Clinical Materials，10，59-67，1992)。其中，融合聚合(Fusion polymerisation)和本体聚合具有最大的技术重要性。两种技术之间的区别是反应温度。尽管所有反应组分在融合聚合中都处于熔融状态，但是本体聚合是在特定单体和聚合物的熔点之间的温度下进行。取决于单体/聚合物的类型，本体聚合期间的温度可以在约50℃至170℃之间。
本体聚合相对于融合聚合的优点是较低的反应温度：由于比较温和的温度，因此副反应发生的可能性相当低。聚合过程中的副反应是有害的，因为它们引起生长反应中的链终止，从而降低聚合物的分子量。因此，具有很高分子量的生物可再吸收聚酯只能通过本体聚合而不是在熔体中生产。融合聚合的高反应温度还具有缺点，即生成的聚合物可能具有一些变色。这些在高温下产生的杂质通常是与聚合物有关的，因此不能在随后的纯化步骤中从产物中去除。关于聚酯在人体中的优选使用，避免各种污染是有利的。
低反应温度的另一个优点是可以抑制聚合过程中的酯交换反应。以这种方式可以防止在共聚合期间单体序列的强随机化。由于各个单体的反应性不同，因此可以在低温下生产具有嵌段状序列的共聚物。
众所周知，特别是关于聚(L-丙交酯)，例如来自美国专利US 4,539,981和US 4,550,449，即通过反应条件诸如反应时间和温度以及催化剂和链长调节剂的浓度的合适选择，可以根据反应产物的分子量和反应速度相应地控制本体聚合。
聚合催化剂
催化剂或聚合催化剂催化聚合过程。在大多数情况下，要求最低温度为50℃或更高，直到催化剂对单体的聚合过程优选开环聚合过程产生影响为止。
催化剂可以原样添加或优选以在惰性和生理学上可接受的稀释剂中的溶液形式添加。优选脂肪烃或芳族烃，特别是甲苯或二甲苯。
取决于催化剂和任选存在的链长调节剂的性质，催化剂也可以溶解在链长调节剂中。
优选的催化剂是锡或锌化合物，而最特别优选卤化锡(II)，诸如氯化锡(II)和烷氧基锡(II)，诸如辛酸锡(II)或乙基己酸锡(II)。用于调节链长的添加剂是化合物，诸如脂肪醇、酸、羟基羧酸及其酯、水或低聚丙交酯。优选水、乳酸、低聚乳酸、乳酸乙酯或十二烷醇。
优选的催化剂是2-乙基己酸锡(II)。链长调节剂和催化剂的优选组合是十二烷醇和2-乙基己酸锡(II)。
在该方法中，优选以低浓度使用催化剂，以便通过保持低反应速度来最小化聚合过程中的热量产生。此外，就在人体中使用聚酯而言，使用少量催化剂是有利的。至于锡化合物，以单体总重量计，优选的浓度为1至200ppm，最优选5至100ppm，特别是10至50ppm。
链长调节剂
添加链长调节剂以与催化剂一起影响生成的生物可再吸收聚酯的生成的分子量。
链长调节剂的优选浓度取决于调节剂的结构和聚合物的所需分子量，并且基于该过程开始时单体的重量可以为500至8,000ppm(按重量)。
链长调节剂可以选自脂肪醇，诸如乙醇或十二烷醇，羟基羧酸，诸如乙二醇或乳酸。此外，低聚乳酸或水也被证明是合适的。优选的链长调节剂是十二烷醇。
预定量的聚合催化剂和链长调节剂
按单体总重量计算，预定量的聚合催化剂和链长调节剂可以是1至200ppm，最优选5至100ppm，特别是10至50ppm(按重量)的聚合催化剂与500至10,000ppm，优选500至1,500ppm(按重量)的链长调节剂的任意组合。
惰性气氛
在整个反应过程中，通过惰性无水气体使反应物料上方的空气空间保持惰性。优选氩气、氦气和氮气，特别优选氮气。步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
室温
除步骤e)外，所有工艺步骤均可以在约10至40℃下没有聚合过程开始进行或正在进行的温度进行，优选在室温下进行，例如在10℃至30℃，优选20℃至25℃的范围内进行。
未搅拌的容器
该容器是未搅拌的容器。未搅拌的容器是没有搅拌设备或未配置搅拌装置的容器。原则上，该容器可以具有任何形式，并且可以优选地具有紧闭的部件。典型的容器可以是(基本上)圆柱形的瓶，带有用于螺帽的螺纹。(基本上)圆柱形可以是圆形的或成角度的。螺纹适配螺帽，通过该部件，瓶能够被紧闭。
未搅拌的容器可以由塑料或钢之类的材料制成，该材料在可用于该方法的反应温度下具有化学和热稳定性。由塑料制成的容器可以选自聚烯烃、聚碳酸酯或氟化的和部分氟化的塑料。优选聚丙烯和聚四氟乙烯
Figure BDA0003086343610000071
容器的内部容积可以在50毫升至10升的范围内，优选在250毫升至2.5升的范围内，最优选在500毫升至1.2升的范围内，特别是优选大约1升。
合适的容器可以具有(基本上)圆柱形，优选地可以是圆柱形的聚丙烯瓶，其带有螺帽，容积为1至2升。容器的(基本上)圆柱形部分分别地是瓶的容器的高度与圆柱形部分的直径的比可以为约1：1至5：1，优选为约2：1至4：1。典型的(基本上)圆柱形并且约1升的瓶的尺寸可以是总高度约20cm，直径约7cm。从底部向上的圆柱形部分可以具有约17cm的高度，从该高度处，该瓶可以逐渐变细，并在顶部以用于螺帽的螺纹(“基本圆柱形”形式)终止。可以用螺帽将瓶紧闭。在大规模过程中，通常在与本文所公开的相同方法中采用一个以上的容器，尤其是多个容器，可能是十到二十个。
单体和反应温度
包括一种或多种单体的单体颗粒、聚合催化剂和链长调节剂形成反应混合物。
反应通常在约50℃至170℃的范围内，优选在约60℃至160℃的范围内，特别是在100℃至150℃的范围内的温度进行。优选的(和特别优选的)反应温度可以取决于特定单体或单体混合物，并且，例如如下：
针对L-丙交酯，反应温度为105至150℃(110至130℃)
针对D-丙交酯，反应温度为105至150℃(110至130℃)
针对DL-丙交酯，反应温度为125至150℃(130至140℃)
针对内消旋丙交酯，反应温度为60至150℃(90至140℃)
针对L/DL-丙交酯，反应温度为110至150℃(115至140℃)
针对L-丙交酯/TMC，反应温度为105至150℃(110至140℃)
针对L-丙交酯/ε-己内酯，反应温度为105至150℃(110至130℃)
针对DL-丙交酯/TMC，反应温度为110至150℃(110至130℃)
针对L-丙交酯/乙交酯，反应温度为105至150℃(105至120℃)
针对DL-丙交酯/乙交酯，反应温度为110至150℃(110至130℃)
针对乙交酯，反应温度为130至170℃(140至170℃)
针对乙交酯/TMC，反应温度为110至170℃(120至160℃)
反应优选等温条件下进行。然而，在某些情况下，在较低的温度下开始是有利的以避免强烈的放热反应，并在反应进行时升高温度以增加单体的反应速度。这特别适用于涉及反应性相对较低的单体(诸如三亚甲基碳酸酯或ε-己内酯)的聚合。
反应时间
步骤e)中所需的反应时间取决于一种或多种单体的反应性、所选择的温度和催化剂的浓度以及所需的转化度。反应时间为5小时直到15天，优选1至10天，更优选2至9天，最优选3至15天或3至7天。
所需的聚合度
当已在容器内部形成呈聚合物块形式的固体聚合物时，达到了所需的聚合度。聚合物块的形式对应于容器的形式，或者分别对应于由填充有反应混合物的容器的内部体积所给出的形式。例如，当使用具有基本上或大体上圆柱形的形式的瓶作为容器时，聚合物块将具有基本上或大体上圆柱形的形式。
一般说来，当所用单体中小于10％(按重量)，优选0-9％(按重量)，最优选0.1-7％(按重量)，特别是0.2-5％(按重量)存在于聚合物中(作为残留单体(REMO))时，分别达到所需的聚合度并形成固体聚合物块。优选地，在100℃至140℃下3至15天或3至7天，优选3至7天，优选在110至130℃下4至6天的反应时间之后，可以达到所需的聚合度。
固有粘度(IV)
通过根据本发明的方法制备的聚酯通常具有0.5-8dl/g，优选0.6-5dl/g范围内的平均固有粘度IV(乌氏粘度计、氯仿、0.1％、25℃)。
固有粘度(IV)优选在溶解于氯仿中的样品浓度为0.1％的情况下，在0c类型的乌氏粘度计中在25℃下测定。
工艺步骤
本发明涉及通过一种或多种单体的本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤a)至g)：
a)将包括一种或多种单体的单体颗粒填充到容器中，
b)在单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)在聚合催化剂和链长调节剂的顶部添加另外的单体颗粒，
d)封闭容器，
e)在封闭的容器中于50℃至170℃的范围，优选100至150℃的范围内的温度下进行聚合反应，其中形成聚合物块形式的固体聚合物，
f)从容器中移除聚合物块，
g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次或重复进行，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
优选的方法是通过一种或多种单体的本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，包括步骤a)至g)：
a)将来自总量为100％(按重量)的10％至90％，优选20％至80％(按重量)的第一量的单体颗粒填充到容器中，
b)在容器中的单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)向容器中添加第二量的一种或多种单体的单体颗粒，以使第一量和第二量的总和达到100％(按重量)，其中第二量的单体颗粒覆盖步骤a)中单体部分的顶部的聚合催化剂和链长调节剂，
d)封闭容器，
e)在封闭的容器中于50℃至170℃的范围，优选100℃至150℃的范围内温度下进行聚合反应，其中形成聚合物块形式的固体聚合物，
f)从容器中移除聚合物块，
g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
本发明涉及通过本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤a)至g)：
步骤a)
步骤a)将包括一种或多种单体的单体颗粒填充到未搅拌的容器。
在步骤a)中，将第一部分单体颗粒填充到未搅拌的容器中。优选地，将来自总量为100％(按重量)的10％至90％，优选20％至80％，更优选30％至70％或最优选40％至60％(按重量)的第一量的单体颗粒填充到容器中。如果总量(100％)例如是800g单体颗粒，则在步骤a)中，第一量的颗粒可以是400g(50％(按重量))。填充在惰性气氛下并优选在室温(约10-40℃，例如在10-30℃的范围内，优选在20-25℃的范围内)下进行。通常，首先将容器，例如聚丙烯瓶，用惰性气氛，优选用氮气覆盖。然后将通常为颗粒形式的单体填充到容器中。在步骤a)中，取决于容器的总内部体积，将容器填充到理论上可能的填充体积约40％至80％的范围内。合适的容器可以是圆柱形的聚丙烯瓶，其带有螺帽，容积为1至2升。典型的圆柱形1升的瓶的尺寸可以是高度约20cm，直径约7cm。圆柱形部分可以在约17cm的高度结束，从该高度处，该瓶逐渐变细，并在顶部通过用于螺帽的螺纹终止。可以用螺帽将瓶紧闭。
步骤b)
步骤b):向未搅拌的容器优选0.5-1.2升的瓶中的单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂。
步骤b)中的添加是在惰性气氛下进行，优选在室温下进行。催化剂和链长调节剂以实现单体所需的聚合的(预定)比例添加。相对于单体的重量，要添加的催化剂的合适比例可以为1至200ppm。相对于单体的重量，要添加的链长调节剂的合适比例可以为约500至8.000ppm。链长调节剂和催化剂的合适组合是十二烷醇和2-乙基己酸锡(II)。
可以将链长调节剂(例如液体十二烷醇)和可以溶解在少量溶剂(诸如甲苯)中的固体催化剂例如2-乙基己酸锡(II)混合，并借助注射器通过螺帽的开口逐滴地倒入到单体颗粒顶部，优选倒入在单体颗粒的中间。例如，在具有约7cm直径的圆柱形部分的1升瓶中，在倒入的添加液体和容器的内壁之间的水平方向上通常存在约2-3cm的距离。例如，对于约800g的单体颗粒(诸如L-丙交酯)，在2毫升甲苯中的0.6-0.7g链长调节剂十二烷醇和0.040-0.045g催化剂2-乙基己酸锡(II)的液体混合物可能就足够了并包含在约3毫升的体积中。
步骤c)
步骤c):在已经存在聚合催化剂和链长调节剂的单体颗粒之上添加另外的单体颗粒。
通过这样做，聚合催化剂和链长调节剂被单体颗粒覆盖或包埋。当仅添加聚合催化剂的子部分和链长调节剂时，只要将全部量在单体颗粒内，就可以重复步骤b)和c)。步骤b)和c)可以重复例如一次、两次或三次。重复步骤b)和c)的优点是聚合催化剂和链长调节剂在单体颗粒内的分布更好。
如果步骤b)和c)仅进行一次，则添加第二量的单体颗粒，使得第一量和第二量总计达到100％(按重量)，其中第二量的单体颗粒覆盖步骤a)的单体部分的顶部上的聚合催化剂和链长调节剂，其中步骤c)，如同步骤a)和b)，是在惰性气氛下，优选在室温下进行的。例如，如果应聚合总量为800克的单体颗粒，并且在步骤a)中将400克填充到容器中，并在步骤b)中添加链长调节剂和催化剂，则在步骤c)中添加剩余的第二量的400g单体颗粒。在这种情况下，链长调节剂和催化剂或多或少地放置于单体颗粒的中间。
步骤d)
在步骤d)中，例如，未搅拌的容器通过螺帽，例如拧紧螺帽的方式封闭。步骤d)是在惰性气氛下，优选在室温下进行的。
步骤e)
步骤e)是在惰性气氛下，优选在室温下进行的。术语“步骤e)是在惰性气氛下进行的”应理解为：步骤a)至d)已经在惰性气氛下进行。在步骤d)中，将容器密闭，从而，在步骤e)开始时，来自步骤d)的惰性气氛仍存在于容器内。
在金属容器且所述金属容器在步骤d)中将其封闭后，在聚合过程的步骤e)中绝对密封以防止含氧空气气氛从外部侵入的情况下，在步骤e)期间，无需将所述容器保持在额外提供的外部惰性气氛中。在步骤e)期间，将保持容器内部步骤d)的惰性气氛。在这种情况下，步骤d)是在封闭在容器中的惰性气氛下进行的。
在塑料容器例如聚丙烯瓶且在聚合过程的步骤e)中所述塑料容器不是绝对密封以防止含氧空气气氛从外部侵入的情况下，有必要从外面添加覆盖容器的外部惰性气氛。这防止了含氧的空气侵入到容器中。在这种情况下，来自容器中的步骤d)的惰性气氛是不足的，因为在步骤e)期间将与环境进行气体交换。因而，在步骤e)期间必须通过将容器本身放置于外部惰性气氛下来保持容器中的惰性气氛。
在步骤e)中，聚合反应在封闭的容器中在50℃至170℃的温度范围内，优选在100℃至150℃的温度范围内，最优选在100℃至140℃的温度范围内进行，直至达到所需的聚合反应度。针对此目的，可以将封闭的容器转移到恒温器设备，优选烘箱。
恒温器设备或烘箱优选地在内部设置有惰性气氛，优选地具有氮气流。在反应温度下，单体颗粒熔融，并且聚合催化剂和链长调节剂扩散到单体物料中。如实施例5所示，可以将容器以直立位置(站立或垂直)或以摆放位置(水平)放置。烘箱可以进一步在内部装备有震动或转动设备，该设备允许在整个或仅一部分聚合过程持续时间内震动或转动容器及其反应混合物。
一般说来，当所用单体中小于10％(按重量)，优选0至9％(按重量)，最优选0.1至7％(按重量)，特别是0.2至5％(按重量)存在于通过该发明方法得到的聚合物中时，达到所需的聚合度。在50℃至170℃的范围内的温度下，优选在100℃至140℃的范围内的温度下，单体颗粒成为第一液体。在达到所需的聚合反应度之后，液体单体变成固体聚合物块。
步骤f)
在步骤f)中，将聚合物块从容器中移除。在容器是塑料瓶的情况下，可以用刀切开瓶壁并移除以使聚合物块自由。
步骤g)
在步骤g)中，通常，例如通过用塑料袋内的锤子或类似物将块破碎成较小的碎片，并可以通过研磨设备进一步加工该较小的碎片，来将聚合物块粉碎成颗粒或粉末。生成的颗粒或粉末的粒度D50在约0.01-5mm的范围内。颗粒的粒度D50可以在约0.01mm至小于0.5mm的范围内。粉末的粒度D50可以在约0.5mm至5mm的范围内。
可以根据美国药典36(USP)第<429>章和欧洲药典7.0(EP)第2.9.31章进行粒度测定。使用激光散射仪(例如Fa.Sympatec GmbH，装备有RODOS干分散单元的HELOS型)测定粒度分布。激光衍射法基于粒子以取决于粒度的强度图案在所有方向上散射光这样的现象。以足够的浓度分散在合适的液体或气体中的代表性样品通常通过激光穿过单色光源的光束。由多元件检测器测量粒子在各种角度散射的光，然后记录与散射图案有关的数值用于随后的分析。然后，使用适当的光学模型和数学程序对数值散射值进行转换，以得出总体积与离散数量的尺寸类别的比例，从而形成体积粒径分布(例如，D50描述了对应于50％的累积尺寸不足的分布的粒径)。
残留单体(REMO)的二氧化碳(CO2)提取
任选地，可以优选通过CO2提取从步骤g)生成的颗粒或粉末提取残留单体。
可以优选通过在超临界阶段施加CO2从步骤g)生成的颗粒或粉末提取残留单体。为此目的，可以将聚合物颗粒或粉末填充在套筒(cartridge)中，并且优选在65-75巴和30-50℃的超临界阶段将CO2作为料流通过该药筒。
生物可再吸收聚酯的残留单体浓度优选为3.0％(按重量)或更低。
项目
本发明涉及以下项目
项目1：通过一种或多种单体的本体聚合来制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，该单体优选选自L-丙交酯、D-丙交酯、DL-交酯、内消旋丙交酯、乙交酯、三亚甲基碳酸酯(TMC)和ε-己内酯，包括步骤a)至g)：
a)将包括一种或多种单体的单体颗粒填充到容器中，
b)在单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)在聚合催化剂和链长调节剂的顶部添加另外的单体颗粒，
d)封闭容器，
e)在封闭的容器中于50℃至170℃，优选100至150℃的温度范围下进行聚合反应，其中形成聚合物块形式的固体聚合物，
f)从容器中移除聚合物块，
g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次或重复进行，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
2.根据项目1所述的方法，包括：
a)将来自总量为100％(按重量)的10％至90％，优选20％至80％(按重量)的第一量的单体颗粒填充到容器中，
b)在容器中的单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)向容器中添加第二量的一种或多种单体的单体颗粒，以使第一量和第二量的总和达到100％(按重量)，其中第二量的单体颗粒覆盖步骤a)中单体部分的顶部的聚合催化剂和链长调节剂，
d)封闭容器，
e)在封闭的容器中于50℃至170℃，优选100至140℃的温度范围下进行聚合反应，其中形成了聚合物块形式的固体聚合物，
f)从容器中移除聚合物块，
g)将聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中该容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
3.根据项目1所述的方法，其中，通过CO2提取从步骤g)生成的颗粒或粉末提取残留单体。
4.根据项目1-3中的一项或多项所述的方法，其中该聚合物的固有粘度IV在1-12dl/g的范围内。
5.根据项目1-4中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是聚丙交酯或聚乙交酯。
6.根据项目1-5中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是聚(L-丙交酯)。
7.根据项目1-6中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是D-丙交酯和L-丙交酯的共聚物。
8.根据项目1-7中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物。
9.根据项目1-8中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是聚(DL-丙交酯)。
10.根据项目1-9中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是乙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物。
11.根据项目1-10中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是丙交酯和乙交酯的共聚物。
12.根据项目1-11中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是DL-丙交酯或L-丙交酯和乙交酯的共聚物。
13.根据项目1-12中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是丙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物。
14.根据项目1-13中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
15.根据项目1-14中一项或多项所述的方法，其中该生物可再吸收聚酯是三元共聚物。
16.根据项目1-15中一项或多项所述的方法，其中该容器包括塑料或钢或由塑料或钢组成。
17.根据项目1-16中一项或多项所述的方法，其中该一个或多个容器包括聚烯烃或由聚烯烃组成。
18.根据项目1-17中一项或多项所述的方法，其中该容器包括聚丙烯或由聚丙烯组成。
19.根据项目1-18中一项或多项所述的方法，其中该容器包括氟化的或部分氟化的聚合物或由氟化的或部分氟化的聚合物组成。
20.根据项目1-19中一项或多项所述的方法，其中该容器包括聚四氟乙烯或由聚四氟乙烯组成。
21.根据项目1-20中一项或多项所述的方法，其中该容器的内部容积在50毫升和10升之间。
22.根据项目1-21中一项或多项所述的方法，其中容器的内部容积在250毫升和2.5升之间。
23.根据项目1-22中一项或多项所述的方法，其中该链长调节剂是十二烷醇。
24.根据项目1-23中一项或多项所述的方法，其中该催化剂是2-乙基己酸锡(II)。
25.根据项目1至24中一项或多项所述的方法，其中聚合反应进行0.5天至25天，更优选进行1至10天，特别是进行2至9天。
26.根据项目1-25中一项或多项所述的方法，其中该聚合反应进行3天至15天。
27.根据项目1-26中一项或多项所述的方法，其中该聚合反应进行3天至7天。
28.根据项目1-27中的一项或多项所述的方法，其中该聚合在50℃至170℃的温度范围内进行。
29.根据项目1-28中的一项或多项所述的方法，其中该聚合在100℃至140℃的温度范围内进行。
30.根据项目1-29中一项或多项所述的方法，其中步骤e)中的聚合反应在50℃至170℃的温度下进行5小时至15天的反应时间，优选在100℃至140℃温度下进行3-7天，最优选在110℃至130℃温度下进行4天至6天。
31.根据项目1-30中一项或多项所述的方法，少于10％(按重量)的所用单体作为残留单体存在于聚合物中时达到了聚合度。
32.根据项目1-31中一项或多项所述的方法，其中0-9％(按重量)的所用单体作为残留单体存在于聚合物中时达到了聚合度。
33.根据项目1-32中一项或多项所述的方法，其中0.1-7％(按重量)的所用单体作为残留单体存在于聚合物中时达到了聚合度。
实施例
实施例1:(发明的)“中间的催化剂和调节剂，立式瓶”
应该合成高分子量的聚丙交酯。
所需的规格是固有粘度(IV)为3.25-4.34dL/g，残留单体含量为3.0％(按重量)或更少(
Figure BDA0003086343610000181
L210 S)
将800g L-丙交酯单体颗粒、800ppm(0.64g)分子链调节剂(十二烷醇)和15ppm(0.0408g)作为催化剂的2-乙基己酸锡(II)在氮气(N2)气氛下倒入约1升容量的3个聚丙烯瓶中。将所有材料和三个聚丙烯瓶称重并在N2气氛下填充。首先，将400克L-丙交酯单体倒入一个直立瓶中，然后将溶解在2毫升甲苯中的调节剂和催化剂的混合物借助注射器逐滴倒入该单体颗粒顶部的中心。然后，在顶部添加400gL-丙交酯单体，从而将分子链调节剂和催化剂居中放置在该单体颗粒的顶部。将瓶在N2气氛下用盖密闭。将瓶以垂直站立位置放置在预先加热至120℃的烘箱中。烘箱充满N2气氛。瓶在烘箱中保持120小时以进行聚合。将瓶放在站立位置(垂直)。
聚合后，将瓶放在N2气氛下的烘箱中，冷却至室温。用刀将瓶壁切开并移除以使聚合物块自由。聚合物材料的样品通过直径为0.5厘米的钻头在聚合物块的上半部分(顶部)的中间(相对于瓶的先前站立位置)或下半部分(底部)的中间进行钻入而取出。
测量单体提取前的固有粘度(IV)。
样品的结果表明，生成的聚合物在所需规格内是均匀的。
来自瓶1的样品：底部3.31dL/g和顶部3.28dL/g。
来自瓶2的样品：底部3.83dL/g和顶部3.38dL/g。
来自瓶3的样品3：底部3.54dL/g和顶部3.54dL/g。
残留单体通过气相色谱法测量
来自瓶1的样品：底部0.6％和顶部4.9％(按重量)。
来自瓶2的样品：底部0.3％和顶部3.4％(按重量)。
来自瓶2的样品：底部0.3％和顶部6.0％(按重量)。
将所有三个瓶中的聚合物材料研磨成混合粉末。将混合粉末填充到套筒中，并用超临界CO2(约75巴和30-50℃)提取残留单体。提取后，固有粘度值为3.56dL/g，因此在3.25-4.34dL/g的预期范围内。残留单体含量低于3.0％(按重量)的所需上限。
实施例2:(比较)“顶部的催化剂和调节剂，摆放瓶”：
应该合成高分子量的聚丙交酯。
所需的规格是固有粘度(IV)为3.25-4.34dL/g，残留单体含量为3.0％(按重量)或更少(
Figure BDA0003086343610000191
L 210S)。
将800g L-丙交酯单体颗粒，800ppm分子链调节剂(十二烷醇)和15ppm2-乙基己酸锡(II)作为催化剂倒入聚丙烯瓶中，该聚丙烯瓶有约1升容量，高约21cm，直径约7cm。将所有材料和聚丙烯瓶称重并在N2气氛下填充。首先，将800克L-丙交酯单体倒入该直立瓶中，然后将溶解在2毫升甲苯中的调节剂和催化剂的混合物借助注射器逐滴倒入该单体颗粒顶部的中心。将瓶在N2气氛下用盖密闭。将瓶以水平安放位置放置在预先用N2作为保护气体加热至120℃的烘箱中。瓶在烘箱中保持120小时以进行聚合。将瓶放在摆放位置(水平)。
聚合后，将瓶放在N2气氛下的烘箱中，冷却至室温。用刀将瓶壁切开并移除以使聚合物块自由。聚合物材料的样品通过直径为0.5厘米的钻头在聚合物块的上半部分(顶部)的中间(在瓶填充后相对于瓶的先前站立位置)或下半部分(底部)的中间进行钻入而取出。
结果表明，相对于固有粘度(IV)，聚合物样品是相当均匀的，但不在所需的规格范围内。
底部1.64dL/g和顶部1.42dL/g。
通过气相色谱法测量残留单体，发现其太高。
底部53.2％和顶部52.4％(按重量)。
此外，在聚合物材料中发现了淡黄色的板，该板包含高分子量聚合物但非常不均匀。由于大量残留单体，因此没有进行提取。
实施例3：(比较)“顶部的催化剂和调节剂，摆放瓶”
应该合成“中”分子量的聚丙交酯。
所需的规格是固有粘度为1.45-2.04dL/g，残留单体含量为3.0％(按重量)或更少(
Figure BDA0003086343610000201
L 207S)。
将800g L-丙交酯单体颗粒、1200ppm分子链调节剂(十二烷醇)和15ppm作为催化剂的2-乙基己酸锡(II)倒入约1升容量的聚丙烯瓶中。将所有材料和聚丙烯瓶称重并在N2气氛下填充。首先，将800克L-丙交酯单体倒入该直立瓶中，然后将溶解在2毫升甲苯中的调节剂和催化剂的混合物借助注射器逐滴倒入该单体颗粒顶部的中心。将瓶在N2气氛下用盖封闭。将瓶以水平摆放位置放置在预先用N2作为保护气体加热至120℃的烘箱中。瓶在烘箱中保持120小时以进行聚合。将瓶放在摆放位置(水平)。
聚合后，将瓶放在N2气氛下的烘箱中，冷却至室温。用刀将瓶壁切开并移除以使聚合物块自由。聚合物材料的样品通过直径为0.5厘米的钻头在聚合物块的上半部分(顶部)的中间(在瓶填充后相对于瓶的先前站立位置)或下半部分(底部)的中间进行钻入而取出。
结果表明，相对于单体提取前的1.25dL/g固有粘度(IV)，聚合物样品是均匀的，但不在所需的规格范围内。
通过气相色谱法测量残留单体，发现其12.5％(按重量)太高。
样品颜色不均匀，可能归因于高残留单体含量。
然后将所有三个瓶中的聚合物材料研磨成混合粉末。将混合粉末填充到套筒中，并用超临界阶段的CO2(约75巴和30-50℃)通过该套筒来提取残留单体。提取后，固有粘度值为1.43dL/g，因此略低于1.45-2.04dL/g的规定范围。残留单体含量低于3.0％(按重量)的所需上限。
实施例4(比较)“顶部的催化剂和调节剂，摆放瓶”
应该合成低分子量的聚丙交酯。
所需的规格是固有粘度为0.75-1.24dL/g，残留单体含量为3.0％(按重量)或更少(
Figure BDA0003086343610000202
L 206S)
将800g L-丙交酯单体颗粒，5000ppm分子链调节剂(十二烷醇)和15ppm 2-乙基己酸锡(II)作为催化剂倒入聚丙烯瓶中，该聚丙烯瓶有约1升容量，高约21cm，直径约7cm。将所有材料和聚丙烯瓶称重并在N2气氛下填充。首先，将800克L-丙交酯单体倒入该直立瓶中，然后将溶解在甲苯中的调节剂和催化剂的混合物借助注射器逐滴倒入该单体颗粒顶部的中心。将瓶在N2气氛下用盖封闭。将瓶以水平位置摆放放置在预先用N2作为保护气体加热至120℃的烘箱中。瓶在烘箱中保持120小时以进行聚合。将瓶放在摆放位置(水平)。
聚合后，将瓶放在N2气氛下的烘箱中，冷却至室温。用刀将瓶壁切开并移除以使聚合物块自由。聚合物材料的样品通过直径为0.5厘米的钻头在聚合物块的上半部分(顶部)的中间(在瓶填充后相对于瓶的先前站立位置)或下半部分(底部)的中间进行钻入而取出。
聚合后，将瓶放在N2气氛下的烘箱中，冷却至室温。结果表明，在单体提取之前样品是均匀的，底部样品固有粘度(IV)为1.04dL/g，以及顶部样品固有粘度(IV)为1.06dL/g。残留单体的值是底部样品为2.7％(按重量)，以及顶部样品为0.2％(按重量)。然而，在聚合物块内部发现了具有高分子量聚合物的板，其为淡黄色。因而，认为聚合反应是均匀的并且不合规格。
将该聚合物材料研磨成粉末。将粉末填充到套筒中，并用超临界阶段的CO2通过该套筒来提取残留单体。提取后，固有粘度值为1.07dL/g(底部和顶部)，因此在0.75-1.24dL/g的规定范围内。残留单体含量低于3.0％(按重量)的所需上限。
实施例5(发明的)“中间的催化剂和调节剂，站立/摆放瓶”
应该合成高分子量的聚丙交酯。
所需的规格是固有粘度(IV)为3.25-4.34dL/g，残留单体含量为3.0％(按重量)或更少(
Figure BDA0003086343610000211
L 210S)
将800g L-丙交酯单体颗粒、800ppm分子链调节剂(十二烷醇)和15ppm作为催化剂的2-乙基己酸锡(II)各自倒入(约1升容量)的三个聚丙烯瓶中的一个。将所有材料和三个聚丙烯瓶称重并在N2气氛下填充。首先，将400克L-丙交酯单体倒入该直立瓶中，然后将溶解在2毫升甲苯中的调节剂和催化剂的混合物借助注射器逐滴倒入每个单体颗粒瓶的单体颗粒顶部的中心。然后将400g的L-丙交酯单体添加到每个瓶中顶部。从而将分子链调节剂和催化剂置于每个瓶的单体颗粒的中间。将瓶在N2气氛下用盖封闭。将两个垂直位置站立的瓶和一个水平位置摆放的瓶放置在预先用N2作为保护气体加热至120℃的烘箱中。瓶在烘箱中保持120小时以进行聚合。将瓶分别放在其站立位置(垂直)和摆放位置(水平)。
聚合后，将瓶放在N2气氛下的烘箱中，冷却至室温。用刀将瓶壁切开并移除以使聚合物块自由。聚合物材料的样品通过直径为0.5厘米的钻头在聚合物块的上半部分(顶部)的中间(相对于瓶的先前站立位置)或下半部分(底部)的中间进行钻入而取出。
结果表明，在单体提取之前，样品是足够均匀的，具有如下固有粘度(IV)
样品1(立式瓶)：底部3.61dL/g和顶部3.76dL/g。
样品2(立式瓶)：底部4.05dL/g和顶部4.04dL/g。
样品3(摆放瓶)：底部4.00dL/g和顶部3.73dL/g。
残留单体值为：
样品1底部小于0.54％(按重量)和顶部小于0.54％(按重量)。
样品2底部小于0.54％(按重量)和顶部小于0.54％(按重量)。
样品3(摆放)底部小于0.54％(按重量)和顶部小于0.54％(按重量)。
将所有三个瓶中的聚合物材料研磨成混合粉末。将混合粉末填充到套筒中，并用超临界CO2(约75巴和30-50℃)提取残留单体。提取后，固有粘度值为3.87dL/g，因此在3.25-4.34dL/g的预期范围内。残留单体含量低于3.0％(按重量)的所需上限。

Claims (15)

1.通过一种或多种单体本体聚合制备颗粒状或粉末状的生物可再吸收聚酯的方法，包括步骤a)至g)：
a)将包括所述一种或多种单体的单体颗粒填充到容器中，
b)在所述单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)在所述聚合催化剂和所述链长调节剂的顶部添加另外的单体颗粒，
d)封闭所述容器，
e)在所述封闭的容器中于50℃至170℃，优选100至150℃的温度范围下进行聚合反应，其中形成呈聚合物块形式的固体聚合物，
f)从所述容器中移除所述聚合物块，
g)将所述聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中所述容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次或重复进行，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
2.根据权利要求1所述的方法，包括：
a)将来自总量为100重量％的10重量％至90重量％，优选20重量％至80重量％的第一量的所述单体颗粒填充到容器中，
b)在所述容器中的所述单体颗粒的顶部添加聚合催化剂和链长调节剂，
c)向所述容器中添加第二量的所述一种或多种单体的单体颗粒，以使所述第一量和所述第二量的总和达到100重量％，其中所述第二量的单体颗粒覆盖步骤a)中单体部分的顶部的所述聚合催化剂和所述链长调节剂，
d)封闭所述容器，
e)在所述封闭的容器中于50℃至170℃，优选100至150℃的温度范围下进行聚合反应，其中形成呈聚合物块形式的固体聚合物，
f)从所述容器中移除所述聚合物块，
g)将所述聚合物块粉碎成颗粒或粉末，
其中所述容器是未搅拌的容器，其中步骤b)和c)进行一次，并且其中步骤a)至e)在惰性气氛下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，通过CO2提取从步骤g)生成的所述聚合物颗粒或粉末提取残留单体。
4.根据权利要求1-3中的一项或多项所述的方法，其中所述生物可再吸收聚酯的固有粘度IV在0.5dl/g至8dl/g的范围内，优选0.6dl/g至5dl/g的范围内。
5.根据权利要求1-4中一项或多项所述的方法，其中所述生物可再吸收聚酯是聚丙交酯或聚乙交酯。
6.根据权利要求1-5中一项或多项所述的方法，其中所述生物可再吸收聚酯选自以下组：聚(L-丙交酯)、D-丙交酯和L-丙交酯的共聚物、L-丙交酯和DL-丙交酯的共聚物、聚(DL-丙交酯)、乙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物、丙交酯和乙交酯的共聚物、DL-丙交酯或L-丙交酯与乙交酯的共聚物、丙交酯和三亚甲基碳酸酯的共聚物，丙交酯和ε-己内酯的共聚物。
7.根据权利要求1-6中一项或多项所述的方法，其中所述容器包括塑料或钢或由塑料或钢组成。
8.根据权利要求1-7中一项或多项所述的方法，其中所述容器包括聚烯烃。
9.根据权利要求1-8中一项或多项所述的方法，其中所述容器包括聚丙烯。
10.根据权利要求1-9中一项或多项所述的方法，其中所述容器包括氟化的或部分氟化的聚合物。
11.根据权利要求1-10中一项或多项所述的方法，其中所述容器的内部容积在50毫升和10升之间，优选250毫升和2.5升之间。
12.根据权利要求1-11中一项或多项所述的方法，其中所述容器的内部容积在500毫升和1.2升之间。
13.根据权利要求1-12中一项或多项所述的方法，其中所述链长调节剂是十二烷醇。
14.根据权利要求1-13中一项或多项所述的方法，其中所述催化剂是2-乙基己酸锡(II)。
15.根据权利要求1-14中一项或多项所述的方法，其中步骤e)中的所述聚合反应在50℃至170℃的温度下进行5小时至15天的反应时间，优选在100℃至140℃温度下进行3-7天，最优选在110℃至130℃温度下进行4至6天。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030162894A1 (en) * 2002-01-11 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing reabsorbable polyesters by mass polymerisation
US20040082755A1 (en) * 2002-10-23 2004-04-29 Ethicon, Inc. Monomer addition techniques to control manufacturing of bioabsorbable copolymers
CN1525987A (zh) * 2001-07-10 2004-09-01 ��Ԩ��ѧ��ҵ��ʽ���� 聚酯生产方法和反应装置
CN101180119A (zh) * 2005-04-21 2008-05-14 普拉克生化公司 通过本体聚合制备可再吸收的聚酯的方法
EP2455415A1 (de) * 2010-11-17 2012-05-23 Evonik Röhm GmbH Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren niedermolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539981A (en) 1982-11-08 1985-09-10 Johnson & Johnson Products, Inc. Absorbable bone fixation device
US4550449A (en) 1982-11-08 1985-11-05 Johnson & Johnson Products Inc. Absorbable bone fixation device
DE10200738A1 (de) 2002-01-11 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von resorbierbaren Polyestern durch Massepolymerisation
JP2005065771A (ja) 2003-08-20 2005-03-17 Jms Co Ltd 生体吸収性高分子の製造方法
JP3972102B2 (ja) 2003-09-22 2007-09-05 独立行政法人産業技術総合研究所 ポリエステル複合材料
JP2005306999A (ja) 2004-04-21 2005-11-04 Jms Co Ltd ラクチド−カプロラクトン共重合体
CA2653295C (en) * 2006-06-28 2014-03-11 Gunze Limited Bio-degradable/absorbable polymer having reduced metal catalyst content, and process for production thereof
DK2079767T3 (da) 2006-10-11 2014-10-27 Tolmar Therapeutics Inc Fremstilling af bionedbrydelige polyestere med lave burst-egenskaber ved ekstraktion med et superkritisk fluid
US9732184B2 (en) * 2014-07-29 2017-08-15 W. L. Gore & Associates, Inc. Process for producing articles formed from polylactic acid and articles made therefrom

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1525987A (zh) * 2001-07-10 2004-09-01 ��Ԩ��ѧ��ҵ��ʽ���� 聚酯生产方法和反应装置
US20030162894A1 (en) * 2002-01-11 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for preparing reabsorbable polyesters by mass polymerisation
US20040082755A1 (en) * 2002-10-23 2004-04-29 Ethicon, Inc. Monomer addition techniques to control manufacturing of bioabsorbable copolymers
CN101180119A (zh) * 2005-04-21 2008-05-14 普拉克生化公司 通过本体聚合制备可再吸收的聚酯的方法
EP2455415A1 (de) * 2010-11-17 2012-05-23 Evonik Röhm GmbH Verfahren zur Herstellung von niedermolekularen, resorbierbaren Polyestern, die mit dem Verfahren herstellbaren niedermolekularen resorbierbaren Polyester und deren Verwendung

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