JP4975953B2 - 塊状重合による再吸収性ポリエステルの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、塊状重合による吸収性（resorbierbaren）ポリエステルの製造方法であって、反応成分を攪拌反応器中で溶融及びホモジナイズし、その後その反応混合物を複数の小容量容器に移し、その反応混合物をこれらの容器中で重合し、得られたポリエステルを、容器からそれを取り出すことにより単離する、上記方法に関する。

本方法の目的に関する吸収性ポリエステルは、ラクチド(L-ラクチド、D-ラクチド、DL-ラクチド、メソ-ラクチド)又はグリコリドをベースとした脂肪族ポリエステル、並びに、上記モノマーの二つ又はそれより多いコモノマー単位の相互のコポリマー及びそのモノマーのトリメチレンカーボネート(TMC)及び/又はε-カプロラクトンとのコポリマーである。このグループのポリエステルは、ヒト又は動物の体への使用のため、例えば固定エレメント、フィルム、膜、縫合糸又は医薬放出システム用の吸収性インプラントの製造に好ましく使用される。

吸収性ポリエステルの製造に関する重合方法は、当技術分野に公知である。比較的低分子のポリエステルを製造するために使用され得るだけの重縮合方法の他に、それらは、対応する環状モノマー、即ち、L-ラクチド、D-ラクチド、DL-ラクチド、メソ-ラクチド、クリコリド、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトンの、金属触媒の添加を伴う開環重合により好ましく製造される。多数の触媒が従来技術から公知である。好ましくは、スズ又は亜鉛化合物が使用される。従来技術に従って、ポリマー中の分子量をコントロールすることができる添加剤（鎖長調節剤(chain length moderators)）を、反応混合物に添加してもよい。特に、脂肪族アルコール、例えばエタノール、ドデカノール、ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール又は乳酸又は低重合乳酸又は水が好適であることが証明されてきた。

また、ラクチド及び関連ラクトンの開環重合に関する多数の技術は、従来技術から公知である。溶融重合（fusion polymerisation）、塊状重合、溶液重合及び懸濁重合が記載され、例えば( J. Nieuwenhuis、Clinical Materials、10、59〜67ページ、1992年)が挙げられる。これらのうち、溶融及び塊状重合は、技術上最も重要である。2つの技術間の差異は、反応温度にある。溶融重合において、すべての反応成分が溶融状態にある一方、塊状重合は、特定のモノマーとポリマーの融点間にある温度で行われる。モノマー/ポリマーのタイプに依存して、塊状重合中の温度は約50℃〜180℃であってもよいが、一方、溶融重合温度は、一般的に約190〜230℃の範囲において選択されなければならない。

溶融重合よりも塊状重合が好都合な点は、反応温度がより低いことである：より中程度の温度のため、副反応の発生頻度はかなり低い。重合の間の副反応は、成長反応において連鎖停止を生じ、それによりポリマー中の分子量が減少するため、一方では不利益である。従って、非常に高い分子量の吸収性ポリエステルは、塊状重合により製造され得るのみであり、溶融においてではない。また、溶融重合の高い反応温度は、得られるポリマーが変色するかもしれないという欠点を有する。一般的に、高温で製造されるこれらの不純物は、ポリマー−結合(polymer-bound)であり、従って、次の精製工程において生成物から除くことができる。ヒトの体におけるポリエステルの好ましい使用に関して、すべての種類のコンタミネーションを避けることが好都合である。

反応温度が低いことの他の利点は、重合の間のエステル交換反応の抑制にあるかも知れない。この方法において、コポリマー化の間のモノマー配列の高い無作為化を防ぐことが可能である。個々のモノマーの反応性が異なるために、ブロック様配列を有するコポリマーは、低温で製造され得る。

特に、ポリ(L-ラクチド)に関して、例えば、米国特許の、US 4,539,981及びUS 4,550,449 及び、J. Leenslag、A. Pennings、Makromol. Chem. 188、1809〜1814頁、1987年から、反応条件、例えば、反応時間及び温度及び触媒及び鎖長調節剤の濃度の好適な選択により、塊状重合が、結果的に、反応生成物の分子量及び反応スピードの点からコントロールされ得るということは公知である。

溶融重合は、連続的又は非連続的に、好適な重合装置において、大規模に容易に行うことができるが、塊状重合が大規模で行われる時、それには主要な問題がある。重合の間、反応塊が凝固するので、攪拌反応器中で反応を行うのは不可能である。反応生成物は、反応器の内部壁の形状を帯び、コンパクトブロック(compact block)として反応器から取り出されなければならない。従って、反応混合物が大規模になるにつれて、材料のますます大きなブロックが製造される。取り扱い(handling)及び、その次の加工可能なグラニュールへの磨砕(grinding)は、大きさがある程度になると、不可能になる。さらなる困難は、反応における熱の除去である。これらの重合反応は、強力に発熱性であり、さらに、形成された重合塊は、非常に導電性が乏しいため、より大きな反応器において、温度勾配が形成され、深刻かつ許容不可能な不均一性を生成物に生じるかも知れない。これらの不均一性は、異なる分子量、また、コポリマーの場合においては異なるモル組成となって現われるかもしれない。参考(1)に従って、内部での温度上昇は、80℃までであってもよい。

文献は、小規模反応における塊状重合に関して好適な反応パラメータの選択に十分な情報を含むが、特にポリ(L-ラクチド)に関して、従来技術には、その反応が工業規模でどのように実施することができるかについての教示が含まれていない。文献中の例は、最大数百グラムまでの小規模で実施され、さらに、実験室の試験管中で行われている。

従って、課題は、工業規模で使用され得る、中温での塊状重合による吸収性ポリエステルの製造方法であって、それにより、高品質の吸収性ポリエステルが大規模で製造され得る上記方法を提供することである。

発明の詳細な説明
驚くべきことに、本方法の開発時に、上記問題は、反応成分を溶融及びホモジナイズするためのより大きな反応器に、及び、重合の実反応のための複数のより小さな下位反応器(sub-reactor)、好ましくはプラスチック製の容器に、重合反応を空間的及び物理的に分離することにより解決できることが見出された。
この方法において、環状モノマーは、それ自体公知の方法において、追加的な金属触媒及び所望により鎖長調節剤と反応され、モノマーが溶融状において存在するが反応生成物が固体又は視覚的に固体である温度で、各ポリマーが形成される。

従って、本発明は、塊状重合による吸収性ポリエステルの製造方法であって、反応成分を攪拌反応器中で溶融及びホモジナイズし、その後その反応混合物を多数の小容量容器、好ましくはプラスチックボトルに転入し、その反応混合物をこれらの容器中で重合し、得られたポリエステルを、その容器からそれを取り出すことにより単離する、上記方法に関する。
また、本発明は、本発明の方法により吸収性インプラントを製造するための吸収性ポリエステルの使用に関する。

好ましい方法は、以下の工程を含む：
(a) 攪拌反応器中、モノマーを溶融する工程；
(a1) 触媒を加える工程；
(a2) 所望により、鎖長調節剤を加える工程；
(a3) 攪拌機を使用して反応混合物をホモジナイズする工程；
(b) 反応混合物を、チューブの系を介してより小さなプラスチック容器に移動する工程；
(c) 重合反応の所望の程度が達成されるまで、プラスチック容器中で重合反応を行う工程；
(d) 形成されたポリマーブロックを、プラスチック容器から取り出す工程。

さらなる処理は、それ自体公知の方法を使用して、例えば、グラニュールへの磨砕及びその次の未反応モノマーを除去するための抽出又は沈殿方法により行うことが可能である。
好ましいモノマーは、対応する環状モノマー、例えばL-ラクチド、Dラクチド、DL-ラクチド、メソ-ラクチド、グリコリド、トリメチレンカーボネート及びε-カプロラクトンの開環重合により重合され得るものである。
ポリグリコリド、特にポリ(L-ラクチド) 又はポリ(DL-ラクチド)から選ばれるホモポリエステルが好ましい。

また、好ましいものは、以下の群から選ばれるコポリエステルである：
- 様々な立体異性ラクチドから得られてもよいポリラクチド、特にL-ラクチド及びDL-ラクチドのコポリエステル、
- グリコリド又はラクチド及びトリメチレンカーボネートのコポリエステル、
- ラクチド、特にDL-ラクチド又はL-ラクチド及びグリコリドのコポリエステル、
- ラクチド及びε-カプロラクトンのコポリエステル。
また、好ましいものは、三つの異なる環状モノマーから得られるターポリマーである。

触媒を、それ自体又は、好ましくは不活性及び生理学的に許容されうる希釈剤中の溶液として加えてもよい。脂肪族又は芳香族炭化水素、具体的にはトルエンまたはキシレンが好ましい。
工程(a1)及び(a2)の順は、逆でもよい。触媒及び鎖長調節剤の性質により、触媒を鎖長調節剤中に溶解してもよい。

反応の間、反応塊上の空間は、不活性無水ガスにより不活性にする。アルゴン、ヘリウム及び窒素が好ましく、そのうち、窒素が特に好ましい。
反応塊を、溶融容器からプラスチック容器へ、従来のポンプを使用して、重力により、又は不活性ガス、特に窒素を使用して溶融反応器に圧力をかけることにより、移動させてもよい。溶融物から微粒子混入物を除去するために、プラスチック又はステンレススチール製の溶融フィルターを置いてもよい。

プラスチック容器の容量範囲は、5ml〜10リットル、好ましくは100ml〜5リットル、最も好ましくは0.5〜5リットル、具体的には約1リットルであってもよい。
反応混合物を溶融及びホモジナイズするための攪拌反応器は、その内部壁が、反応混合物に化学的に不活性な材料、例えばステンレススチール、ガラス、エナメル又はハステロイからなる従来の反応器であってもよい。反応器の好ましいサイズは、所望のバッチサイズに依存し、5〜10,000リットルの範囲であってもよい。
一般的に、攪拌反応器の内部容量対、小容器の1つの内部容量の比は、1000 : 1〜2 : 1、好ましくは100 : 1〜2,5 : 1、具体的には75 : 1〜3 :1である。

選択された反応温度で化学的及び熱的に安定なプラスチック製容器をその方法に使用してもよい。ポリオレフィン、ポリカーボネート又はフッ素化及び部分的にフッ素化されたプラスチックから選ばれたプラスチック製容器が好ましい。ポリプロピレン及びポリテトラフルオロエタン(テフロン（登録商標)） が好ましい。

一般的に、反応は、50℃〜170 ℃、好ましくは60℃〜160℃、具体的には100℃〜150 ℃で行われる。好ましい（及び特に好ましい）反応温度は、特定のモノマー又はモノマー混合物に依存し、例えば、以下のようである：
L-ラクチド: 105 〜 150℃ (105 〜 120℃)
D-ラクチド. 105 〜 150℃ (105 〜 120℃)
DL-ラクチド: 125 〜 150℃ (125 〜 140℃)
メソ-ラクチド: 60 〜 150℃ ( 90 〜 140℃)
L/DL-ラクチド 110 〜 150℃ (110 〜 120℃)
L-ラクチド/TMC: 105 〜 150℃ (105 〜 120℃)
L-ラクチド/ε-カプロラクトン: 105 〜 150℃ (105 〜 120℃)
DL-ラクチド/TMC. 110 〜 150℃ (110 〜 130℃)
L-ラクチド/グリコリド: 105 〜 150℃ (105 〜 120℃)
DL-ラクチド/グリコリド 110 〜 150℃ (110 〜 120℃)
グリコリド: 130 〜 190℃ (140 〜 180℃)
グリコリド/TMC: 110 〜 190℃ (120 〜 160℃)

好ましくは、反応は、恒温的に行われる。しかし、ある場合には、強力な発熱反応を避けるために低温から出発し、反応の進行と共に、モノマーの反応速度を上げるために温度を上げるのが好都合である。特に、これは、比較的低反応性のモノマー、例えば、トリメチレンカーボネート又はε-カプロラクトンを含む重合に適用する。
好ましい触媒は、スズ又は亜鉛化合物であるが、ハロゲン化スズ(II)、例えば塩化スズ (II)及びスズ(II)アルコキシド、例えばスズ(II)オクタノエート又はスズ(II)エチルヘキサノエートが最も好ましい。鎖長を調節するために使用される添加剤は、脂肪族アルコール、酸、ヒドロキシカルボン酸及びそれらのエステル、水又はラクチドオリゴマーのような化合物である。水、乳酸、乳酸オリゴマー、エチルラクテート又はドデカノールが好ましい。

本方法において、触媒は、低濃度において好ましく使用され、それは、一方では、低い反応速度を維持することにより、重合の間の熱の発生を最小限にするためであり、また他方では、反応塊が溶融反応器にまだある間に、かなりの程度に反応塊が重合すること（それは粘度上昇のためにプラスチック容器への移動をより困難にすると思われる）を防ぐためである。さらに少量の触媒の使用は、ヒトの体におけるポリエステルの使用に関して好都合である。スズ化合物の場合において、好ましい濃度は、1〜200ppm、最も好ましくは5〜100ppmであり、具体的には10〜50ppmである(全反応塊をベースとして、スズ量を各ケースにおいて計算した)。

鎖長調節剤の好ましい濃度は、その調節剤の構造およびポリマーの所望の分子量に依存し、全反応塊をベースとして0〜100,000ppm、より好ましくは0〜10,000ppm、具体的には、50〜9,000ppmである。
要求される反応時間は、１つ又は複数のモノマーの反応性、選択される温度及び触媒の濃度及び要求される転化の程度に依存する。反応時間は、0.5〜25日間、より好ましくは1〜10日間、具体的には2〜9日間が好ましい。

一般的に、重合の所望の程度は、使用されるモノマーが、本発明の方法により得られるポリマー中に、10%未満、好ましくは0〜9%、最も好ましくは0.1〜7%、具体的には0.2〜5%で存在する時に、達成される。
一般的に、本発明の方法により製造されるポリエステルの平均内部粘度(Ubbelohde viscosimeter、クロロホルム、0.1%、25℃)は、0.2〜12 dl/g、好ましくは0.5〜10dl/g、最も好ましくは1.0〜9.0dl/gである。

本発明の方法の特に好ましい態様において、二重壁反応器に、環状モノマー10〜100kg を、窒素ガス雰囲気下で充填する。二重壁を、外部温度100〜160℃に加熱する。モノマーが全体的に溶融してすぐに、鎖長調節剤、好ましくは乳酸オリゴマー、触媒、好ましくはトルエン中のオクタン酸スズの溶液を順に加える。触媒の量は、全体として反応塊をベースとしてスズ含量が5〜100ppmになるように計算する。溶融物を、攪拌機を使用して5〜60分ホモジナイズし、その後、窒素ガス雰囲気下、呼称容量0.5〜3リットルのポリプロピレン製の8〜90個のプラスチックボトルに、チュービングすることにより排出する。ボトルの内容量は、600〜3500gである。ボトルをシールし、その後、90〜130℃に予熱した保温戸棚に置き、そこに2〜10日間静置する。この時間の間、保温戸棚を穏やかな窒素流下で不活性にする。保温戸棚から取り出した後、ボトルを周囲温度まで冷ます。その後、形成されたポリマーブロックをボトルから取り出す。個々のブロックからの材料サンプルを、GCにより、それぞれの内部粘度及びモノマーの残留量の両方について、以下のように分析した。
以下の実施例を使用し、吸収性ポリエステルの製造例として行ったいくつかの方法を説明する。それらは、例として記載される可能な方法として単に意図されており、本発明の内容をそれに制限するものではない。

実施例１
20リットルの二重壁(double-walled)ガラス反応器に、窒素ガス下、L-ラクチド20kgを充填した。二重壁を外部温度125℃に加熱した。モノマーが全体的に溶融してすぐに、平均分子量数1800のL-乳酸オリゴマー400g、トルエン中のオクタン酸スズの溶液10mLを、続けて加えた。触媒の量は、全体として反応塊をベースとしたスズ含量が40ppmとなるように計算した。溶融物を10分間、攪拌機を使用してホモジナイズし、その後、窒素ガス雰囲気下、呼称容量1リットルのポリプロピレン製の17個のプラスチックボトルに、チュービングすることにより排出した。ボトルの内容量は、1100〜1200gであった。ボトルをシールし、その後、110℃に予熱した保温戸棚に置き、そこに5日間静置した。この時間の間、保温戸棚を穏やかな窒素流下で不活性にした。保温戸棚から取り出した後、ボトルを周囲温度まで冷ました。その後、ボトルネックを切り落とし、形成されたポリマーブロックをボトルから取り出した。個々のブロックからの材料サンプルを、GCにより、それぞれの内部粘度 (Ubbelohde viscosimeter、クロロホルム、0.1 %、25℃)及びL-ラクチドの残留量の両方について、以下のように分析した：

実施例２〜17のポリエステルを同様に製造した:

各ケースの触媒：エチルへキサン酸スズ (II)であり、反応塊をベースとしてスズのppmで示した
*: L = 数平均分子量が1800のL-乳酸オリゴマー

このようにして得られたポリエステルは、以下の特性を有していた：

内部粘度は、クロロホルム中、25℃で、0.1％溶液中で測定したが、**で示した場合を除く。
これらの場合、それは、ヘキサフルオロイソプロパノール中、30℃で、0.1%溶液中で測定した。

Claims (20)

1. 以下の工程を含む、塊状重合による生体吸収性ポリエステルの製造方法：
   (a) 攪拌反応器中、モノマーを溶融する工程；
   (a1) 触媒を加える工程；
   (a2) 所望により、鎖長調節剤を加える工程；
   (a3) 攪拌機を使用して反応混合物をホモジナイズする工程；
   (b) 反応混合物を、チューブの系を介してより小さなプラスチック容器に移動する工程；
   (c) 重合反応の所望の程度が達成されるまで、プラスチック容器中で重合反応を行う工程；
   (d) 形成されたポリマーブロックを、プラスチック容器から取り出す工程。
2. 生体吸収性ポリエステルの内部粘度が0.2〜12 dl/gである、請求項１に記載の方法。
3. 生体吸収性ポリエステルが、ポリラクチド又はポリグリコリドである、請求項１又は２に記載の方法。
4. 生体吸収性ポリエステルが、ポリ(L-ラクチド)である、請求項１又は２に記載の方法。
5. 生体吸収性ポリエステルが、様々な立体異性ラクチドのコポリマーである、請求項１又は２に記載の方法。
6. 生体吸収性ポリエステルが、L-ラクチド及びDL-ラクチドのコポリマーである、請求項１又は２に記載の方法。
7. 生体吸収性ポリエステルが、ポリ(DL-ラクチド)である、請求項１又は２に記載の方法。
8. 生体吸収性ポリエステルが、グリコリド若しくはラクチド及びトリメチレンカーボネートのコポリマーである、請求項１又は２に記載の方法。
9. 生体吸収性ポリエステルが、ラクチド及びグリコリドのコポリマーである、請求項１又は２に記載の方法。
10. 生体吸収性ポリエステルが、DL-ラクチド又はL-ラクチド及びグリコリドのコポリマーである、請求項９に記載の方法。
11. 生体吸収性ポリエステルが、ラクチド及びε-カプロラクトンのコポリマーである、請求項１又は２に記載の方法。
12. 生体吸収性ポリエステルがターポリマーである、請求項１〜１１のいずれか1項に記載の方法。
13. 小容量容器がポリオレフィンからなる、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の方法。
14. 小容量容器がポリプロピレンからなる、請求項１〜１３のいずれか1項に記載の方法。
15. プラスチック容器がフッ素化された又は部分的にフッ素化されたポリマーからなる、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の方法。
16. 小容量容器がポリテトラフルオロエタンからなる、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の方法。
17. 攪拌反応器の内部容量対、小容器の1つの内部容量の比が、1000 : 1〜2 : 1である、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の方法。
18. 小容器の内部容量が50ml〜10リットルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 小容器の内部容量が100ml〜5リットルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 生体吸収性インプラントの製造方法であって、請求項１〜１９のいずれか１項の方法により生体吸収性ポリエステルが製造され、そしてさらなる処理を行って、対応するインプラントが形成されることを特徴とする、上記方法。