CN107075134B - 制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤：a)提供干聚合物物料的形式或湿聚合物物料的形式的生物可再吸收聚酯，b)将来自步骤a)的聚合物物料供入具有至少一个脱气区的挤出机，在那里将所述聚合物物料熔融、挤出和脱气，c)从挤出机中排出脱气的聚合物物料；d)将排出的聚合物物料粉碎成粒子，其具有‑0.3克/毫升或更大的堆密度，‑0.4克/毫升或更大的振实密度和‑2.0平方米/克或更小的比表面积。

Description

制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法
技术领域
本发明涉及通过挤出和随后粉碎制备具有指定堆密度、振实密度和表面积的微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法。
背景技术
US4810775描述了可再吸收聚酯的提纯方法。US5007923描述了无定形丙交酯/乙交酯和对二氧环己酮(dioxanone)的结晶共聚酯。US6706854描述了通过本体聚合制备可再吸收聚酯的方法。US2010/0137550A1描述了用于清洁吸收性或可再吸收聚酯的方法和装置。提纯可再吸收聚酯的方法包括将可再吸收聚酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液、使该聚合物溶液与第二溶剂在湍流剪切场中的高剪切力作用下密切接触以形成聚合物悬浮液(其中第二溶剂是该可再吸收聚酯的非溶剂并与第一溶剂可无限混溶)、将该聚合物悬浮液传送到旋转的圆筒形筛体上或其中和干燥该聚合物物料(mass)的步骤。
发明内容
问题和解决方案
生物可再吸收聚酯在本领域中公知用于制备适合在人体或动物体中原位缓释给药的含可生物降解的药物活性成分的剂型。生物可再吸收聚酯也用于制备可生物降解的手术制品，如长丝、杆、支架或假体。控释制品或医疗设备的制备通常要求通常以微粒形式，例如以粉末或颗粒形式递送的生物可再吸收聚酯原材料的特定规范。尽管多种制备生物可再吸收聚酯的方法是已知的，但经常难以满足特定规范。一般问题是在可能由包含的气体的蒸发，尤其是水蒸发引起的干燥工艺过程中在该材料中形成微观孔隙。此类孔隙在进一步加工中是不合意的。本发明的发明人在本文中描述了如要求保护的制备生物可再吸收聚酯的方法，其中显著减少或完全避免微粒材料中的现有微观孔隙或微观孔隙的形成。通过0.3克/毫升或更大的高堆密度、0.4克/毫升或更大的高振实密度和2.0平方米/克或更小的低比表面积指示了微孔的这种减少。这一规范是有益的，因为生物可再吸收聚酯例如通过注射成型进一步加工成手术制品，如支架或其它可植入制品变得更可再现和可靠。可以减少在生产工艺中不合规范的制品量。
通过一种制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法解决了该问题，其包括步骤
a)提供干聚合物物料形式或湿聚合物物料形式的生物可再吸收聚酯，
b)将来自步骤a)的聚合物物料供入具有至少一个脱气区的挤出机，在那里将所述聚合物物料熔融、挤出和脱气
c)从挤出机中排出脱气的聚合物物料
d)将排出的聚合物物料粉碎成粒子，其具有
0.3克/毫升或更大的堆密度，
0.4克/毫升或更大的振实密度和
2.0平方米/克或更小的比表面积
绝对没有预见到通过如本文所述的方法可实现这一特定规范。
定义和分析方法
堆密度/振实密度
根据美国药典36(USP)章节<616>和欧洲药典(EP)章节2.9.15进行堆密度/振实密度的测定。影响粉末的堆积性质的微粒间相互作用也是干扰粉末流动的相互作用，堆密度和振实密度的比较可给出这些相互作用在给定粉末中的相对重要性的量度。粉末的堆密度是“倾倒”或被动填充到量器中的密度。振实密度是通常在将含有该粉末的体积量筒抬高和下落设定距离的装置中“振实(tapping down)”后达到的极限密度。
堆密度
通过测量无团聚物地进入刻度量筒(方法I)或经体积测量装置进入盖(cap)(方法II)的已知质量的粉末样品的体积，测定堆密度。对本发明而言，仅使用方法I测定堆密度。
振实密度
通过机械振动含有粉末样品的量筒，实现振实密度。在观察初始体积后，机械振动该量筒，并取体积读数直至观察到仅很小体积变化。通过抬高量筒并使其在其自重下下落指定距离，实现机械振动。
比表面积
优选根据美国药典36(USP)章节<846>和欧洲药典7.0(EP)章节2.9.26进行比表面积的测定。利用比表面积检测设备(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定比表面积。
特性粘度(IV)
特性粘度的测定优选在0c型乌氏(Ubbelohde)粘度计中在25±0.1℃下使用溶解在氯仿中的0.1％样品浓度进行。
水含量测定
可以通过卡尔费休(Karl Fischer)法而以库仑法测定或通过干燥失重法而以重量分析法测定水含量。
卡尔费休法/库仑滴定
可以根据美国药典36(USP)章节<921>方法Ic和欧洲药典7.0(EP)章节2.5.32进行水含量的测定。在水的库仑法测定中使用卡尔费休(KF)反应。但是，碘不以滴定液的形式加入，而是在含碘化物的溶液中通过阳极氧化产生。在KF烘箱法中，受试物质在紧密密封的容器中在烘箱中加热。借助干氮气流将从该样品中逐出的水输送到滴定池中；在此其通常借助库仑法KF滴定测定。作为参比，使用标准乳糖样品。由于该样品本身留在容器中并且只有水进入滴定池，因此可以排除副反应和基质效应。
重量分析法/干燥失重(LOD)
可以根据美国药典36(USP)章节<921>方法III和用于化学品的程序–如干燥失重(LOD)<731>部分中涉及的准备化学品的单独专论中指导的那样进行以及根据欧洲药典7.0(EP)章节2.2.32测定水含量。但是，这种方法的缺点在于其不仅测定水含量，还测定样品中的其它挥发性成分。
热分析
可以根据美国药典36(USP)章节<891>和欧洲药典7.0(EP)章节2.2.34进行热分析。
Tv，0.1＝在0.1％/K分解速率下的温度
T0,峰1＝物质1的分解温度
T0,峰2＝物质2的分解温度
表1概括了可以商品名
Figure BDA0001289705040000042
购得的许多广泛使用的聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)类型的生物可再吸收聚酯的不同分解温度。
表1:聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)类型的生物可再吸收聚酯的分解温度
Figure BDA0001289705040000041
粒度分布
可以通过光衍射(激光散射)或通过图像分析测定粒度。
比表面积
优选根据美国药典36(USP)章节<846>和欧洲药典7.0(EP)章节2.9.26测定比表面积。利用比表面积检测设备(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定比表面积。使用静态-体积法(方法II)使用多点和单点测定法测量比表面积。在测量前，样品在20℃下脱气并施加真空。
特性粘度IV
优选，在0c型乌氏粘度计中，在25±0.1℃下，使用溶解在氯仿中的0.1％样品浓度测定特性粘度(IV)。
玻璃化转变温度
优选根据美国药典36(USP)章节<891>,欧洲药典7.0(EP)章节2.2.34和根据DIN53765:1994-03(D)测定不同的玻璃化转变温度。
Tg＝玻璃化转变温度
TgO＝玻璃化转变起始温度
Figure BDA0001289705040000053
TgE＝玻璃化转变终止温度
Figure BDA0001289705040000052
生物可再吸收聚酯的玻璃化转变温度
表2概括了可以商品名
Figure BDA0001289705040000051
购得的许多广泛使用的聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)类型的生物可再吸收聚酯的不同玻璃化转变温度。
表2:聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)类型的生物可再吸收聚酯的玻璃化转变温度
Figure BDA0001289705040000061
生物可再吸收聚酯
生物可再吸收聚酯在本发明的意义上优选是广义上的乳酸聚合物或乳酸基聚合物，例如基于例如丙交酯(L-丙交酯、D-丙交酯、DL-丙交酯、内消旋丙交酯)、乙交酯、ε己内酯、对二氧环己酮、碳酸三亚甲酯、δ-戊内酯、γ-丁内酯和类似的可聚合杂环化合物的均聚物或共聚物。这些聚合物可以在聚合物链中由一种或多种不同的单体分子，例如乙二醇构成。生物可再吸收聚酯是广泛用于制造生物可再吸收的手术植入物以及用作用于配制肠胃外释放体系的药物载体的原材料。
生物可再吸收聚酯可以是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己内酯三元共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚对二氧环己酮或乳酸-碳酸三亚甲酯共聚物或上文提到的聚合物的任何共混物。
该生物可再吸收聚酯优选选自由选自a)至l)的单体组分或单体组分的混合物合成的乳酸聚合物或共聚物：
a)D-和L-丙交酯，
b)L-丙交酯和乙交酯，
c)D,L-丙交酯和乙交酯，
d)L-丙交酯和ε-己内酯，
e)L-丙交酯和对二氧环己酮，
f)L-丙交酯和碳酸三亚甲酯，
g)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或D,L-丙交酯，
h)L-丙交酯，
i)DL-丙交酯，
j)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或DL-丙交酯和ε己内酯的统计分布的单体单元，
k)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或DL-丙交酯和对二氧环己酮的统计分布的单体单元，
l)L-丙交酯、D-丙交酯、内消旋丙交酯或DL-丙交酯和碳酸三亚甲酯的统计分布的单体单元。
这些种类的乳酸聚合物或共聚物是可生物降解的聚酯聚合物并且是本领域中公知的，例如从EP1468035、US6706854、WO2007/009919A2、EP1907023A、EP2263707A、EP2147036、EP0427185或US5610266中获知。取决于生产方法，所述聚合物可具有不同的端基，如酯或酸端基。
该生物可再吸收聚酯优选是优选具有0.1-2.0、0.12-1.2、0.14-1.0、0.16-0.44、0.16-0.24[dL/g]的特性粘度IV的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
优选的生物可再吸收聚酯是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物，该聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物中的D,L-丙交酯:乙交酯比例为80:20至20:80,70:30至30:70,60:40至40:60或80:20至60:40重量份，其中D,L-丙交酯:乙交酯的份数合计为100％。
优选的生物可再吸收聚酯是
Figure BDA0001289705040000081
RG 502或
Figure BDA0001289705040000082
RG 502H类型的，它们是具有45:55至55:45，优选50:50的D,L-丙交酯:乙交酯比例并具有0.16-0.44或0.16-0.24[dL/g]的特性粘度IV的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)-共聚物。
该生物可再吸收聚酯的特征可在于大约30至60、35至55℃的玻璃化转变温度Tg。
“生物可再吸收聚酯”中的术语“生物可再吸收”是指，优选为乳酸基聚合物的聚酯在植入或注射到人体或动物体中后在与体液接触时在缓慢水解反应中分解成低聚物。水解终产物，如乳酸或乙醇酸，代谢成二氧化碳和水。常用的术语“生物可再吸收聚酯”的其它可互换表述是“可再吸收聚酯”、“可生物降解聚酯”或“吸收性聚酯”。
发明详述
本发明涉及一种制备微粒形式，优选颗粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯的方法，其具有0.3克/毫升或更大、0.35克/毫升或更大、0.4克/毫升或更大、0.45克/毫升或更大、0.5克/毫升或更大，优选0.3至0.75、0.35至0.65、0.4至0.6、0.4-0.45、0.5-0.6克/毫升的堆密度。
本发明涉及一种制备微粒形式，优选颗粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯的方法，其具有0.4克/毫升或更大、0.5克/毫升或更大，优选0.4至0.75、0.45至0.65、0.5至0.55、0.55-0.7克/毫升的振实密度。
本发明涉及一种制备微粒形式，优选颗粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯的方法，其具有2.0平方米/克或更小、1.5平方米/克或更小、1.0平方米/克或更小、0.01-2平方米/克、0.1-1平方米/克的比表面积(BET，BET法)。
该方法包括步骤a至d
步骤a：
生物可再吸收聚酯以干聚合物物料的形式或湿聚合物物料的形式提供。
干聚合物物料
生物可再吸收聚酯可作为粉末形式或颗粒形式的干聚合物物料提供，其优选具有
小于0.3、0.05至小于0.3、0.1-0.25克/毫升的堆密度，
小于0.4、0.1至小于0.4、0.15-0.3克/毫升的振实密度和
大于2.0、2.0-25、2.5至15、10-25平方米/克的比表面积。
这样的干聚合物物料例如可在生物可再吸收聚酯的聚合工艺后，当在使用流化床干燥器的工艺中干燥所述湿聚合物物料时获得。该干聚合物物料在如本文所述的挤出工艺前可具有0.2-2、0.25-1或0.3-0.8％w/w(卡尔费休法(KF))的水含量。
湿聚合物物料
湿聚合物物料可在生物可再吸收聚酯的聚合工艺后获得。在聚合后，该生物可再吸收聚酯通过溶解在第一溶剂中进一步加工，这产生聚合物溶液。第一溶剂优选是有机溶剂，例如己烷、丙酮、二氧杂环己烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或氯化烃，如氯仿或二氯甲烷，或它们的任何混合物。优选地，第一溶剂不含水，或其可以仅含小于1.0％(w/w)，或0-0.5、0.01-0.25％(w/w)的少量水。为此，该生物可再吸收聚酯可以已经作为在这样的第一溶剂中的溶液提供。或者，该生物可再吸收聚酯可以作为干聚合物物料以固体形式提供，然后溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液。
该聚合物溶液然后可以与第二溶剂(其是生物可再吸收聚酯的非溶剂并且是或包含水，优选主要是水)接触，以致生物可再吸收聚酯以湿聚合物物料形式沉淀。“主要是水”应该是指，第二溶剂包含至少95％(w/w)或更多、98％或更多、99％或更多水，可以向其中加入最多5％(w/w)或更少、2％或更少、1％或更少的少量加工助剂，如无机或有机酸，无机或有机碱，有机溶剂如异丙醇或丙酮，改变表面张力的试剂，或络合剂。第二溶剂优选是(100％)水。可以通过过滤除去大部分过量的第二溶剂。在过滤后，留下湿或水性聚合物物料。该湿聚合物物料仍可表现出大约50％或更大、60％或更大、70％或更大、80％或更大、90％或更大、50-90％、60-80％重量/重量(w/w)的残留水含量。该湿聚合物物料通常可具有团块、凝块或块粒(nugget)的形式。术语“包含水”或“主要包含水”应该是指第二溶剂是100％水，或多于50、多于60、多于70、多于80或多于90％水与水溶性溶剂，如丙酮、乙醇或异丙醇的混合物。第二溶剂优选是水。
步骤b)：
在步骤b)中，将来自步骤a)的聚合物物料(其可以是干聚合物物料或湿聚合物物料)供入具有至少一个脱气区的挤出机。在挤出机中，将该聚合物物料熔融、挤出和脱气，在此在所述一个或多个脱气区中分别除去包含的气体或挥发性物质和作为水蒸气除去水以产生具有按重量/重量计(作为干燥失重(LOD)测得)1％或更低、0.8％或更低或0.5％或更低、0.3％或更低的水含量的脱气的聚合物物料。
该挤出机优选是双螺杆挤出机。
该挤出机优选是具有相对旋转的机筒的双螺杆挤出机。
可用于步骤b)的挤出机具有通常不同的温度区，可能5至12个温度区和一个或多个脱气区。进料区通常是在挤出机入口的第一温度区并通常具有最低温度，例如冷却至10-15℃。在这一区中，将聚合物物料进给并传送到第二区，即第一加热区。将第二区例如加热至45-60℃。然后，温度和压力在接下来的温度区的进程中提高，例如至80，然后至100，然后至120℃。在这些区中，通过旋转的挤出机螺杆捏合和混合该聚合物物料，熔体粘度降低并累积高压。一个或多个脱气区通常接在这些高温和高压区的下游。在所述一个或多个脱气区中，在负压下从聚合物熔体中除去挥发性物质，如水。在挤出机的最末端，熔融的聚合物物料或聚合物熔体流出，优选作为聚合物线料，由此排出并使其冷却。水含量显著降低。如果水含量仍然太高，排出的聚合物物料可以在同一或另一挤出机中再次挤出并由此脱气。
挤出机中的熔体温度应该足够高以提供低到足以通过挤出机力加工聚合物物料的聚合物熔体粘度。另一方面，熔体温度应该足够低以避免可生物降解聚酯的热降解。在步骤c中的聚合物物料可在大约80至170、90至150、95至130℃的聚合物熔体温度下挤出。这样的温度应至少存在于挤出机的不同温度区之一中，优选在紧邻所述一个或多个脱气区之前的温度区中。
挤出机模头处的熔体压力可以为10至100、20至80巴。
挤出机的所述一个或多个脱气区中的压力的特征可在于-100至-900、-100至-500、-200至-400毫巴的负压。
聚合物物料经过挤出机的质量物料通过量可以为大约0.1至10、0.2至5、0.5至2.5千克/小时。所述一个或多个挤出机筒的典型速度可以为大约100至200rpm。
步骤c)：
在步骤c)中，脱气的聚合物物料流出，排出或优选作为聚合物线料从挤出机中取出。排出的聚合物物料可作为仍然为温热和弹性形式的聚合物线料离开挤出机，然后使其冷却。排出的聚合物线料可经过传送带并可用冲洗该传送带的压缩空气冷却。该传送带可直接位于在挤出机进料区的相对端的排放口之后。
步骤d)：
在步骤d)中，将排出的聚合物物料粉碎成颗粒或粉末。
优选首先将排出的聚合物物料粉碎成颗粒，然后将该颗粒进一步粉碎成粉末。也可以在一个步骤中将排出的物料直接粉碎成粉末。
排出的聚合物物料可优选以线料形式粉碎，通过造粒设备切割成颗粒。这样的造粒设备可直接位于在挤出机进料区的相对端的传送带之后。该颗粒粒子可以为具有大约1至5、1.5-3毫米的直径和大约0.5至50、1-20毫米的长度的圆柱形。
可以通过磨粉机，优选避免生物可再吸收聚酯吸收太多能量至高于TgO的温度的喷射磨机粉碎成粉末。该粉末粒子通常为规则的球形。
这样的粉末可优选具有d50为1至300微米且d90大于30且最多至3000、d50为10至100微米且d90大于50且最多至1000微米或更低、d50为1至30且d90大于30且最多至60微米的粒度。d10值优选小于100，小于10，例如1至小于10微米。
生物可再吸收聚酯
本发明的方法提供微粒形式，优选颗粒形式或粉末形式的生物可再吸收聚酯，优选具有d50为1至300微米且d90大于30且最多至3000、d50为10至100微米且d90大于50且最多至1000微米或更低、d50为1至30且d90大于30且最多至60微米的粒度。d10值可小于100，小于10，例如1至小于10微米。优选的生物可再吸收聚酯是乳酸聚合物，包括共聚物或聚乳酸。
d10值总是低于d50值。d50值总是低于d90值。因此，此处提到的d10、d50和d90范围允许重叠而没有部分相同、不合逻辑或不合法，因为在粒度分布的每种情况下，d10值低于d50值且d50值低于d90值。在d50和d90范围重叠的情况下，d50值低于d90值。在d10、d50或d90范围重叠的情况下，d10值低于d50值且d50值低于d90值。
因此，由如本文中公开的方法可获得具有1-300微米的平均(mean)粒度d50和大于30-1000微米的d90、小于0.3克/毫升或更大的堆密度、0.4克/毫升或更大的振实密度和2.0平方米/克或更小的比表面积的粉末形式的生物可再吸收聚酯。
用途
该生物可再吸收聚酯可用于制备适合在人体或动物体中原位缓释给药的生物可再吸收的含药物活性成分的剂型。
该生物可再吸收聚酯可用于制备生物可再吸收的手术制品，如长丝、杆、支架或假体。
具体实施方式
实施例
堆密度
根据美国药典36(USP)章节<616>和欧洲药典(EP)章节2.9.15通过测量无团聚物地进入刻度量筒的已知质量的粉末样品的体积(方法I)，测定堆密度。
向100毫升(可读数至1毫米)量筒中，无压实地，引入50毫升至100毫升的表观体积，以0.1％精度称重[M]。如果必要，该粉末样品无压实地小心整平，并读取表观未处理(unsettled)体积[V0]至最近的刻度单位。通过下列公式以克/毫升[g/ml]计算堆密度：
Figure BDA0001289705040000131
振实密度
根据美国药典36(USP)章节<616>和欧洲药典(EP)章节2.9.15通过机械振实含有粉末样品的量筒测定振实密度。
向100毫升(可读数至1毫米)量筒中，无压实地，引入50毫升至100毫升的表观体积，以0.1％精度称重[M]。如果必要，该粉末样品无压实地小心整平，并读取表观未处理体积[V0]至最近的刻度单位。
通过使用以每分钟下落250次的标称速率提供3mm±10％的固定下落的合适的振实密度测试仪(例如JV1000；Copley公司)抬高量筒并使其在其自重下下落，机械振动含有该样品的量筒。该量筒最初振动500次，并测量振实体积[Va]至最近的刻度单位。该振动重复另外750次并测量振实体积[Vb]至最近的刻度单位。如果有差值必须视需要递增地重复1250次振动，直至相继的测量之间的体积差小于2％。这一最终振实体积[V振实]被考虑用于振实密度的计算。通过下列公式以克/毫升[g/ml]计算振实密度：
Figure BDA0001289705040000141
比表面积
根据美国药典36(USP)章节<846>和欧洲药典7.0(EP)章节2.9.26进行比表面积的测定。利用比表面积检测设备(例如Quantachrome Nova 2000e BET)测定比表面积。
通过气体(例如氮气)物理吸附在固体表面上并通过计算与该表面上的单分子层对应的吸附气体量，测定粉末样品的比表面积。物理吸附由吸附的气体分子和受试粉末的吸附性表面之间的相对较弱的力(范德华力)导致。通常在液氮的温度下进行该测定。可以通过体积流或连续流程序测量吸附的气体的量。
使用静态-体积法(方法II)使用多点和单点测定法测量比表面积。
在测量前，样品在20℃下脱气并施加真空。
热分析
可以根据美国药典36(USP)章节<891>和欧洲药典7.0(EP)章节2.2.34进行热分析。根据热重分析(TGA)法进行热分析。在热分析前，该样品不经调理而是在5℃±3℃下储存。在测量开始时开始样品重量监测。该TGA测量在环境温度(22℃±3℃)下开始并以5K/min的加热速率在505℃下停止。
粒度-/粒度分布-测量
光衍射
根据美国药典36(USP)章节<429>和欧洲药典7.0(EP)章节2.9.31进行粒度的测定。利用激光散射仪(例如Sympatec GmbH公司，型号HELOS，配有RODOS干分散单元)测定粒度分布。该激光衍射法基于粒子以取决于粒度的强度图样在所有方向上散射光的现象。以充足浓度分散在合适的液体或气体中的代表性样品经过通常来自激光器的单色光源束。通过多元检测器测量粒子以各种角度散射的光，然后记录与散射图样相关的数值以供随后分析。然后使用适当的光学模型和数学程序转换散射数值，以得出总体积与形成体积粒度分布的粒度级的离散数的比例(例如d50描述与筛下物累计分布的50％对应的粒子直径)。
通过使用粉末分散器(其施加用于解团聚的机械力)将干燥样品转移到气溶胶中。计量给料装置向该分散器进给恒定质量流量的样品。该分散器利用压缩气体(例如2巴)的能量或与真空的压差(例如90-100毫巴)来分散粒子。该方法的所需精密度取决于样品材料的特性(研磨过对未研磨过，结实对脆弱)。与所需精密度相关地，由实验建立适当的测量条件。进行代表性样品的至少一式三份检测。粒度分布参数的可重复性如下：对于该分布的任何中心值(例如中值d50)，变异系数小于10％。对于偏离该中值的值(例如d10和d90)，变异系数不超过15％。在10微米的粒度以下，变异系数翻倍。
粒度分布/图像分析
代替激光衍射法，在参照光衍射法定性后使用动态图像分析。基本构思是干分散单元与动态图像分析的组合(Sympatec GmbH公司,型号QICPIC，配有RODOS/L干分散单元)。将代表性的样品干分散并将粒子流导过图像平面。由于该分散，通过输送流体将粒子互相分开并广泛避免重叠粒子。
通过使用粉末分散器(其施加用于解团聚的机械力)将干燥样品转移到气溶胶中。计量给料装置向该分散器进给恒定质量流量的样品。该分散器利用压缩气体(例如1巴)的能量或与真空的压差(例如90-100毫巴)分散粒子。该方法的所需精密度取决于样品材料的特性(研磨过对未研磨过，结实对脆弱)。与所需精密度相关地，由实验建立适当的测量条件。进行代表性样品的至少一式三份检测。粒度分布参数的可重复性如下：对于该分布的任何中心值(例如中值d50)，变异系数小于10％。对于偏离该中值的值(例如d10和d90)，变异系数不超过15％。在10微米的粒度以下，变异系数翻倍。
使用5-1.705μm的DIA传感器的范围模块分析样品。使用最小Ferret直径和Sympatec QX程序包的“EQPC”模式进行测量数据的计算。“EQPC”是具有与分析的粒子的投影面积相同的面积的圆的直径。Ferret直径通常被定义为垂直于特定测量方向的两个切线之间的距离。
水含量测定
a.卡尔费休法/库仑滴定
根据美国药典36(USP)章节<921>方法Ic和欧洲药典7.0(EP)章节2.5.32进行水含量的测定。在水的库仑测定中使用卡尔费休(KF)反应。但是，碘不以滴定液的形式加入，而是在含碘化物的溶液中通过阳极氧化产生。在KF烘箱法中，受试物质在紧密密封的容器中在烘箱中加热。借助干氮气流将从该样品中逐出的水输送到滴定池中；在此其通常借助库仑KF滴定法测定。作为参比，使用标准乳糖样品。由于该样品本身留在容器中并且只有水进入滴定池，可以排除副反应和基质效应。
下列测定参数用于库仑KF滴定。一式三份测定空白值。用100-150毫克乳糖标样(例如Merck,Darmstadt的Apura Lactose-Standard(乳糖标准水样),Art.-Nr.1.12939)测定参比值。用0.5-0.6毫克的量一式两份测定样品。如果测定PEG-共聚物到125℃，则将烘箱温度调节至150℃。将氮气流调节为50-70ml/min。
将各自数目的管瓶敞开调理至少10分钟。在将参比样品称入管瓶并密封之前，将用于系统设置和空白值的管瓶密封。准备好的管瓶不应储存超过72小时。根据设备手册(例如Methrom公司KF-Coulometer756,Metrohm公司带有氮气连接的KF-Oven SampleProcessor,Metrohm公司Dosino 700和Metrohm公司Magnetic Stirrer 728)进行样品检测。
库仑法检测的水含量的分析使用下列方程：
空白值
Figure BDA0001289705040000171
B＝空白值[μg]
K＝在调理器末端的漂移[μg/min]
WB＝无漂移的空白试样的水质量[μg]
Z＝滴定时间[sec]
标准偏差
Figure BDA0001289705040000172
WS＝乳糖标样的测定的水含量
S＝乳糖标样的供应商认证的水含量
水含量
Figure BDA0001289705040000173
Figure BDA0001289705040000174
W＝水含量
WS＝无漂移的空白试样的水质量[μg]
Z＝滴定时间[sec]
E＝称重的样品[g]
B＝空白值[μg]
作为一式双份测定的平均值计算平均水含量。水含量值在此表示为％重量/重量(w/w)。
b.重量分析法/干燥失重(LOD)
根据美国药典36(USP)章节<921>方法III和用于化学品的程序–如干燥失重(LOD)<731>部分中涉及的准备化学品的单独专论中指导的那样进行以及根据欧洲药典7.0(EP)章节2.2.32测定水含量。但是，这种方法的缺点在于其不仅测定水含量，还测定样品中的其它挥发性成分。
用卤素水分分析仪(例如Mettler Toledo公司,型号HG63)进行通过重量分析法的水含量检测。这种设备根据热重原理工作。这意味着经由在加热含水样品时检测的重量损失的替代参数分析水含量。
在检测开始时，将样品置于铝碗上并考虑铝碗的皮重检测样品的净重。但是，如果样品表现出大于2毫米的平均(mean)粒度，应该将样品压碎，在样品准备过程中避免样品吸收过多能量以避免水损失。所需样品重量取决于可再现性的所需偏差(表3)。
表3:测量可再现性
结果的可再现性 最小样品重量
±0.02％ 10g
±0.05％ 4g
±0.1％ 2g
±0.2％ 1g
然后，将样品加热直至110℃并在检测期间利用卤素水分分析仪的卤素加热模块保持在此温度。水分将挥发并且精密天平将检测样品重量损失。将样品干燥直至观察到如通过小于1毫克/50秒的样品重量损失预先定义的恒定质量(例如Mettler Toledo公司,型号HG63；关机标准(switch off criteria)3)。
重量分析法测定的水含量的分析使用下列方程：
Figure BDA0001289705040000181
Figure BDA0001289705040000191
MC＝挥发性成分的含量[％]
DC＝干含量[％]
mw＝湿样品质量[g]
md＝干样品质量[g]
水含量值在此表示为％重量/重量(w/w)。
特性粘度(IV)
在0c型乌氏粘度计中在25±0.1℃下使用溶解在氯仿中的0.1％样品浓度进行特性粘度的测定。特性粘度代表相对粘度[ηr]的自然对数与聚合物的质量浓度[c]的比率。与特性粘度同义的量[ηln]是比浓对数粘度。
Figure BDA0001289705040000192
将100±5毫克样品引入100毫升刻度量瓶。该刻度量瓶装填大约9/10氯仿并将铁氧体搅拌棒浸没。在利用旋转磁场(磁力搅拌器)用铁氧体搅拌棒搅拌的同时溶解该样品。关于搅拌棒尺寸和样品特性适当调节该铁氧体搅拌棒旋转速度。具有不大于1dl/g的预期IV的样品搅拌至少6小时，具有等于或大于1dl/g的预期IV的样品搅拌至少12小时以确保样品溶解在氯仿中。在各自的搅拌期后，取出该铁氧体搅拌棒，用氯仿将该刻度量瓶填充至校准标记，并再浸没搅拌棒。此后，将样品搅拌另外15分钟以确保样品均匀。
为了测定乌氏(Uppelohde)粘度计的故障时间，将过滤过的氯仿引入干净且干燥的粘度计。通过标记指示最大体积(大约15毫升)。用一式三份的停留时间测定进行故障时间的测定。
为了测定样品的停留时间，将制备和过滤过的样品溶液引入干净且干燥的乌氏粘度计。一式三份进行过滤过的样品溶液的测定。在不同的乌氏粘度计中测定具有不大于0.24dl/g的预期IV的样品(例如2个样品溶液＝4个单次测定＝4个粘度计)以避免异常值。根据用于DIN粘度计的“Hagenbach”修正(DIN 51562第3部分)修正测定的停留时间(设备相关的)。
Figure BDA0001289705040000201
Figure BDA0001289705040000202
为了估算该“Hagenbach”修正值，可以在足够的精密度下使用下列方程。
Figure BDA0001289705040000203
Figure BDA0001289705040000204
t＝时间修正[sec]
Z＝平均停留时间[sec]
K＝所用粘度计的毛细管常数
C＝5.59576(对于微毛细管0.2331655)
IV的计算将使用下列方程：
Figure BDA0001289705040000205
IV＝特性粘度[dl/g]
T＝修正的样品停留时间[sec]
Z样品＝样品停留时间[sec]
t样品＝时间修正[sec]
T0＝修正的溶剂停留时间[sec]
Z溶剂＝溶剂停留时间[sec]
t溶剂＝溶剂时间修正[sec]
c＝样品溶液浓度
玻璃化转变温度/差示扫描量热法(DSC)
根据美国药典36(USP)章节<891>,欧洲药典7.0(EP)章节2.2.34，更具体根据DIN53765:1994-03(D)测定不同的玻璃化转变温度。
DIN 53765:1994-03(D)更详细定义了玻璃化转变温度：玻璃化转变是在无定形或部分无定形材料内从硬和相对较脆的冻结状态到熔融的或相对橡胶样的状态的可逆转变。
在玻璃化转变过程中，许多材料性质，如杨氏模量、比热容和热膨胀系数与下方和上方的温度范围相比明显更快改变(云梯)。
利用差式扫描量热计(例如Netzsch公司；型号DSC 200 PC)测定玻璃化转变温度。在引入大约5毫克样品之前，测定具有穿孔盖子的铝样品盘(例如25/40μl)的皮重。此后，冷密封铝盘和盖子。在氮气气氛下在20℃下开始以10K/min的加热速率引入第一加热周期直至150℃。此后，将样品以10K/min的冷却速率冷却至-20℃，然后以10K/min的加热速率开始第二加热周期直至150℃。第二加热周期前的冷却温度应该比预期玻璃化转变温度低50K。在第二次加热运行中测定玻璃化转变温度。在第一加热周期中可能观察到的峰值被视为弛豫峰，因此不评估，这些峰在第二加热周期中消失。
发生玻璃化转变的温度范围被定义为玻璃化转变范围。利用玻璃化转变温度(Tg)(在此温度下达到比热容变化的50％)表征玻璃化转变。为了进一步表征玻璃化转变范围，还定义下列温度：
-玻璃化转变起始温度(TgO)和玻璃化转变外推起始温度
Figure BDA0001289705040000211
-玻璃化转变终止温度(TgE)和玻璃化转变外推终止温度
Figure BDA0001289705040000212
-还定义玻璃化转变外推起始温度
Figure BDA0001289705040000213
和玻璃化转变外推终止温度
Figure BDA0001289705040000214
之间的差值ΔT。
酸值
利用电位滴定(用四正丁基氢氧化铵(TBAH)溶液，c＝0.1mol/l，经由动态当量点滴定(DET))进行酸值的测定。将样品在温和搅拌最多30分钟的同时溶解在73％v/v氯仿(分析用[p.A.]品质)、13.5％v/v二氧杂环己烷(p.A.品质)和13.5％v/v甲醇(p.A.品质)的60毫升溶剂混合物中。对于预期酸值低于1mg KOH/g的样品，将1.5-3克的量引入该溶剂混合物中并且对于预期酸值大于1mg KOH/g的样品，将1.0-3克的量引入该溶剂混合物中，考虑0.3毫升TBAH的最低消耗。在该溶剂混合物中通过用TBAH电位滴定酸质子而进行测定。在测定样品溶液之前，一式双份测定溶剂混合物的滴定度和空白值。此后，将至少一式双份测定样品并计算平均酸值。
酸值的分析使用下列方程：
1ml TBAH溶液(c＝0.1mol/l)等于5.611mg KOH/g样品重量。
Figure BDA0001289705040000221
SZ＝酸值[mg KOH/g]
VP＝TBAH消耗[ml]
VBL＝用于空白值的TBAH消耗[ml]
T＝TBAH滴定度
MKOH＝KOH摩尔质量(g/mol)
EP＝样品重量(g)
实施例
实施例的结构
本发明的实施例1至10
本发明的实施例1至10可分成三组。
第1组
对于本发明的实施例1和2，以湿聚合物物料的形式提供生物可再吸收聚酯(
Figure BDA0001289705040000231
RG 502H)，然后根据步骤b)至d)进一步加工。在步骤d)中，产生粉末材料并明确堆密度、振实密度和比表面积(仅对本发明的实施例1，表21)。
第2组:
对于本发明的实施例3和4，作为粉末形式的市售干聚合物物料(
Figure BDA0001289705040000232
RG 502H)提供生物可再吸收聚酯作为步骤a)的原材料，然后根据步骤b)至d)进一步加工。在步骤d)中，产生粉末材料并明确堆密度和振实密度。不同于通过本发明的实施例获得的干聚合物材料，市售干聚合物物料原材料源自不同于如所述的步骤b)的通过流化床干燥器(大约20-25℃)干燥它的方法。
第3组:
本发明的实施例5至10仅为研究用于步骤b)的最低熔体温度条件而进行。在本发明的实施例5至10中，所用生物可再吸收聚酯(
Figure BDA0001289705040000233
RG 502H)再次作为粉末形式的市售干聚合物物料提供以作为步骤a)中的原材料，然后根据步骤b)至d)进一步加工成颗粒，而不进一步明确堆密度、振实密度和比表面积。
对比例C1至C4
对于对比例C1至C4，所研究的生物可再吸收聚酯(
Figure BDA0001289705040000234
RG 502H)再次作为粉末形式的市售干聚合物物料提供。不同于本发明的实施例1至10，该市售干聚合物源自不同的干燥法，其中该聚合物材料在流化床干燥器中用干燥空气(大约20-25℃)干燥，这不同于如所述的步骤b)。不经任何进一步加工的这种市售聚合物材料直接与获自本发明的实施例1-4的聚合物材料比较。
实施例的描述
在本发明的实施例1至10中和在对比例C1至C4中使用具有大约0.2的特性粘度和酸端基的生物可再吸收聚合物：聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50(
Figure BDA0001289705040000241
RG502H)。
本发明的实施例1和2
对于本发明的实施例1和2，该聚合物作为湿聚合物物料提供(步骤a)。在聚合后，将该聚合物溶解在丙酮中，然后通过添加过量水而沉淀以形成水性聚合物悬浮液。然后机械压制该水性聚合物悬浮液以减少过量水以获得湿聚合物物料。该湿聚合物物料的水含量为大约90％(w/w)。该湿聚合物物料的形式可以被描述为团块、凝块或块粒。
挤出该湿聚合物物料(步骤b)以作为蒸气除去水并生成具有≤0.5％w/w的残留水含量的脱气的聚合物物料。为此，将该湿聚合物物料供入配有进料区、7个加热区和模头的挤出机。可以如下表15中详述那样设置螺杆。该挤出机进一步配备脱气单元以从该湿聚合物物料中除去水。挤出的聚合物物料作为聚合物线料从挤出机中排出(步骤c)。该聚合物线料经由压缩空气冷却的传送带冷却，然后在造粒机中将其切割。在剩余水含量超过0.5％w/w(LOD)的值的情况下，进行第二挤出周期以实现≤0.5％w/w的水含量。
随后，将聚合物颗粒填充到喷射磨机中(步骤d)。用压缩空气或任选用氮气进行研磨过程。最终磨碎的粉末材料收集在旋风过滤器后的聚乙烯袋中。
利用喷射磨机将实施例1的聚合物粒子研磨成具有d50为23.5微米且d90为36.6微米的粒度分布的粉末(步骤d)。
在实施例2中，用锤磨机进行研磨成具有d50为134.0微米且d90为258.4微米的粒度分布的粉末(第三研磨步骤)。
本发明的实施例3和4
本发明的实施例3和4以与本发明的实施例1和2相同的方式进行，只是在步骤a)中使用不同的原材料并修正步骤d)中的研磨。原材料源自与获得湿聚合物物料相同的工艺，但是，该聚合物额外在流化床干燥器设备中在大约20-25℃进气温度下干燥。因此，用于本发明的实施例3和4的步骤a)的原材料是干聚合物物料。
此外，对于本发明的实施例3和4，用分别利用0.5mm和1mm筛网的Retsch ZM 200转子定子进行研磨。
本发明的实施例3中的粒度分布分别为d50＝99.5微米且d90为226.5微米或d50＝141.4微米且d90为403.7微米。
本发明的实施例4中的粒度分布分别为d50＝122.6微米且d90为259.5微米或d50＝146.6微米且d90为382.4微米。
本发明的实施例5至10
本发明的实施例5至10以与本发明的实施例3和4相同的方式进行，只是在步骤d)中不进行研磨。用于步骤a)的原材料因此是干聚合物物料，其在步骤d)中粉碎成颗粒，因为仅监测挤出过程以研究在用上述设置进行的挤出工艺的过程中适合调节的最低熔体温度。
对比例C1至C4
对比例C1至C4中所用的聚合物材料是四批用于本发明的实施例3至10中的步骤a)的原材料(粉末形式的干聚合物物料)。不进行该材料的进一步加工。
本发明的实施例1
表4:熔体挤出
Figure BDA0001289705040000261
表5:喷射研磨
Figure BDA0001289705040000271
表6:粒度分布结果
批次 d<sub>10</sub> d<sub>50</sub> d<sub>90</sub>
本发明的实施例1 7.06μm 23.45μm 36.61μm
表7:物理化学结果
Figure BDA0001289705040000272
结果:
本发明的实施例1证实，湿聚合物物料可通过熔体挤出法干燥并用喷射磨机研磨而不发生所研究的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50的显著降解。确认了指定的商业聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50的相关产品规范并且本发明的实施例1的结果与对比例C1相当。该方法导致优化的产品特性，尤其是在堆密度和振实密度以及所得比表面积(见表21)方面。
本发明的实施例2
表8:熔体挤出
Figure BDA0001289705040000281
研磨(步骤d)
用HammerWitt-Lab(FREWITT公司)进行研磨，需要三个研磨步骤
1.1xN°459897穿孔板Conidur 0.3mm
2.1xN°453938穿孔板0.2mm
3.1xN°440140,织物筛网0.125×0.091mm
所有步骤用4000rpm转子速度进行。
表9:粒度分布结果
Figure BDA0001289705040000291
表10:物理化学结果
Figure BDA0001289705040000292
结果:
本发明的实施例2证实，湿聚合物物料可通过熔体挤出法干燥并用锤磨机研磨而不发生所研究的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50的显著降解。确认了指定的商业聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50的相关产品规范并且本发明的实施例2的结果与对比例C2相当。该方法导致优化的产品特性，尤其是在堆密度和振实密度方面。
本发明的实施例3–4
表11:熔体挤出
Figure BDA0001289705040000301
研磨(步骤d)
用利用0.5mm和1mm筛网的Retsch ZM 200转子定子进行研磨。
表12:粒度分布结果
Figure BDA0001289705040000311
表13:物理化学结果
Figure BDA0001289705040000312
Figure BDA0001289705040000321
表14:物理化学结果
Figure BDA0001289705040000322
结果:
本发明的实施例3和4证实，干聚合物物料也可用熔体挤出法加工并研磨而不发生所研究的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50的显著降解。确认了指定的商业聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)50:50的相关产品规范并且本发明的实施例3和4的结果与对比例C3和C4相当。该方法导致优化的产品特性，尤其是在堆密度和振实密度方面。
本发明的实施例5至10
对于这些本发明的实施例，在配有熔体温度传感器的挤出机机筒处评估用于步骤b)的最低熔体温度。作为挤出系统利用具有脱气单元的同向旋转Leistritz MICRO 18 GL40 D Pharma双螺杆挤出机。该Leistritz MICRO 18 GL 40 D Pharma设置有粉末进料器、冷却的进料区(10-20℃)、七个加热区和模头(直径3毫米或5毫米)。在进料区后，在挤出机入口设置第一温度区。在这一区中，聚合物物料开始熔融。然后温度和压力在接下来的温度区的进程中不断提高。在这些区中，通过旋转的挤出机螺杆捏合该聚合物物料，熔体粘度降低并累积高压。一个脱气区接在这些高温和高压区的下游。在挤出机的最末端，熔融的聚合物物料或聚合物熔体作为聚合物线料流出，由此排出并使其冷却。
本发明的实施例5至10指明，用于干聚合物物料
Figure BDA0001289705040000331
RG 502H的机筒温度需要使用如下所述的挤出设置设定为至少大约65℃或更高。下述挤出设置的标准的切换是大于2.2kW的电流驱动功率。随后，在超过20Nm的每螺杆的最大适用转矩的情况下，该挤出单元的驱动将自动停止以保护螺杆以防损坏。本发明的实施例8至10证实，在70℃的设定机筒温度下，几乎实现该设备的生产力(capability)。因此，如用本发明的实施例5至7证实，机筒的设置温度应优选高于70℃。一般而言，由于在挤出工艺过程中的机械能量值，配有熔体温度传感器的相关机筒中的熔体温度可不同于该相关机筒的设置温度。
此外，为了评估最低熔体温度，使用下列螺杆设计，不同的螺杆设计可能导致不同的最低挤出温度。
表15:螺杆设计
Figure BDA0001289705040000341
*)GFF或GFA＝同向旋转输送元件
**)GFM＝同向旋转合并混合元件
表16:最低挤出温度的评估-本发明的实施例5
Figure BDA0001289705040000342
Figure BDA0001289705040000351
表17:最低挤出温度的评估-本发明的实施例6
Figure BDA0001289705040000352
表18:最低挤出温度的评估-本发明的实施例7
Figure BDA0001289705040000353
Figure BDA0001289705040000361
表19:最低挤出温度的评估-本发明的实施例8至10
Figure BDA0001289705040000362
储存稳定性
本发明的实施例1和对比例C2的粉末材料储存在具有LDPE盖的100毫升HDPE瓶中。对于各抽样点(pull point)，将单独的瓶子储存在30℃和环境空气湿度(大约50％相对湿度)下。
在表20至21中，比较来自本发明的实施例1和对比例C2的粉末材料的储存稳定性。
表20:对比例C2的储存稳定性
Figure BDA0001289705040000371
表21:本发明的实施例1的储存稳定性
Figure BDA0001289705040000372
*)BET表示比表面积(BET方法)
**)样品量不足以分析
结果:对比例C2的粉末材料具有极高比表面积并且不如来自本发明的实施例1的粉末材料储存稳定。令人惊讶地，本发明的实施例1的粉末材料在30℃下分别储存96小时和4周后没有表现出聚集倾向。此外，本发明的实施例1的粉末材料的比表面积与堆密度和振实密度一样相当稳定。对比例C2的比表面积在30℃下4周储存期期间显著降低。较小粒子具有较高的尺寸增大倾向，尺寸增大的方式之一是与相邻粒子聚集。令人惊讶地，具有较大部分的大粒子的对比例C2的粉末材料(表20)与本发明的实施例1相比表现出提高的聚集倾向。由于较低比表面积，本发明的实施例1的粉末材料处于热力学平衡，避免了在所用储存条件下聚集。来自对比例C2的粉末材料表现出高表面积并且不处于热力学平衡，这意味着该材料在所用储存条件下储存期期间开始聚集。
表22:本发明的实施例1和对比例C2的粒度比较
批次 d<sub>10</sub> d<sub>50</sub> d<sub>90</sub>
本发明的实施例1 7.06μm 23.45μm 36.61μm
对比例C2 7.29μm 50.12μm 206.128μm
因此，与当前可得的商业材料(对比例C2)相比，经由挤出而干燥湿聚合物物料(本发明的实施例1)显著改进粉末材料特性。挤出和研磨步骤产生具有较低比表面积、较高堆密度和振实密度的材料。如果在贮存寿命内稳定，这些材料品质属性提供更可靠和稳定的材料特性。此外，使用挤出和研磨过的生物可再吸收聚酯的生产工艺不需要补偿可变的材料品质。

Claims (12)

1.制备微粒形式的生物可再吸收聚酯的方法，其包括步骤
a)提供干聚合物物料形式或湿聚合物物料形式的生物可再吸收聚酯，
b)将来自步骤a)的聚合物物料供入具有至少一个脱气区的挤出机，在那里将所述聚合物物料熔融、挤出和脱气，
c)从挤出机中排出脱气的聚合物物料，
d)将排出的聚合物物料粉碎成粒子，其具有
0.3克/毫升或更大的堆密度，
0.4克/毫升或更大的振实密度和
2.0平方米/克或更小的比表面积。
2.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，所述生物可再吸收聚酯作为粉末或颗粒形式的干聚合物物料提供，其具有
小于0.3克/毫升的堆密度，
小于0.4克/毫升的振实密度和
大于2.0平方米/克的比表面积。
3.根据权利要求1的方法，其中在步骤a)中，所述生物可再吸收聚酯以湿聚合物物料形式提供，由此将生物可再吸收聚酯溶解在第一溶剂或溶剂混合物中且在此然后使所述聚合物溶液与第二溶剂或溶剂混合物接触，所述第二溶剂或溶剂混合物是所述生物可再吸收聚酯的非溶剂并包含至少95重量％的水，以致湿聚合物物料形式的生物可再吸收聚酯沉淀。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤c)中，在所述挤出机的所述一个或多个脱气区中除去所述湿聚合物物料的水以产生具有按重量/重量计1％或更小的水含量的脱气的聚合物物料。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述粒子是具有d50为1-300微米且d90大于30微米且最多至3000微米的粒度的粉末。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中在步骤c)中所述聚合物物料在80至170℃的聚合物熔体的熔体温度下挤出。
7.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述挤出机的脱气区中的压力的特征在于-100至-900毫巴的真空。
8.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述挤出机是双螺杆挤出机。
9.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中挤出的聚合物物料经过所述挤出机的质量物料通过量为0.1至10千克/小时。
10.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述生物可再吸收聚酯是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、乳酸-乙醇酸共聚物、乳酸-乙醇酸-聚乙烯嵌段共聚物、乳酸-乙醇酸-己内酯三元共聚物、乳酸-己内酯共聚物、聚对二氧环己酮或乳酸-碳酸三亚甲酯共聚物或前述聚合物的任何共混物。
11.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中所述生物可再吸收聚酯是具有0.1-2.0的特性粘度的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物中D,L-丙交酯与乙交酯的比例为70:30至30:70重量份。
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