KR102468902B1 - 미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법 - Google Patents

미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법에 관한 것으로, 하기 단계를 포함한다: a) 건조 중합체 덩어리 또는 습윤 중합체 덩어리의 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 공급하는 단계; b) 단계 a) 로부터의 중합체 덩어리를 중합체 덩어리가 용융, 압출 및 탈기되는 탈기 구역 적어도 하나를 갖는 압출기에 공급하는 단계; c) 탈기된 중합체 덩어리를 압출기로부터 배출시키는 단계; d) 배출된 중합체 덩어리를 0.3 g/ml 이상의 벌크 밀도, 0.4 g/ml 이상의 탭 밀도 및 2.0 ㎡/g 이하의 비표면적을 갖는 입자로 분쇄하는 단계.

Description

미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법 {PROCESS FOR PREPARING A BIO-RESORBABLE POLYESTER IN PARTICULATE FORM}
본 발명은 압출 및 후속 분쇄에 의해 특정 벌크 밀도, 탭 밀도 및 표면적을 갖는 미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
US4810775 는 재흡수성 (resorbable) 폴리에스테르의 정제 방법을 기재하고 있다. US5007923 는 무정형 락티드/글리콜리드 및 디옥사논의 결정질 코폴리에스테르를 기재하고 있다. US6706854 는 덩어리 중합 (mass polymerization) 에 의해 재흡수성 폴리에스테를 제조하는 방법을 기재하고 있다. US2010/0137550A1 은 흡수성 또는 재흡수성 폴리에스테르를 세정하기 위한 방법 및 장치를 기재하고 있다. 재흡수성 폴리에스테르의 정제 방법은 재흡수성 폴리에스테르를 제 1 용매 중에 용해시켜 중합체 용액을 형성하고, 중합체 용액을 난류 전단장에서 고전단력의 작용 하에서 제 2 용매와 친밀하게 접촉시켜서 중합체 현탁액을 형성하고 (여기서 제 2 용매는 재흡수성 폴리에스테르에 대해 비(非)용매이고, 제 1 용매와 무제한으로 혼화성임), 중합체 현탁액을 회전하는 원통형 스크린 바디 상으로 또는 그것 내로 운반하고, 중합체 덩어리를 건조시키는 단계를 포함한다.
문제점 및 해결책
생체재흡수성 (bio-resorbable) 폴리에스테르는 인간 신체 또는 동물 신체에서 체내 지속 방출 적용 (in-situ sustained release application) 에 적합한 생분해성 약학 활성 성분 함유 투여 형태를 제조하기 위한 기술 분야에서 익히 공지되어 있다. 생체재흡수성 폴리에스테르는 또한 생분해성 수술 용품, 예컨대 필라멘트, 막대, 스텐트 또는 인공 기관을 제조하는데 사용된다. 통상적으로, 제어형 방출 용품 또는 의료 장치의 제조는 통상적으로 미립자 형태, 예를 들어 분말 또는 과립의 형태로 전달되는 생체재흡수성 폴리에스테르 원료 물질의 특정 사양을 요구한다. 생체재흡수성 폴리에스테르의 몇몇 제조 방법이 공지되어 있지만, 특정 사양을 충족시키는 것은 종종 어렵다. 일반적인 문제점은 건조 방법 동안 아마도 포함되어 있는 기체의 증발, 특히 물 증발에 의해서 유도되는 물질 내 미세 공극의 형성이다. 이러한 공극은 추가 가공에서 비선호된다. 본 발명자들은 본원에서 미립자 물질 내에 존재하는 미세 공극 또는 미세 공극의 형성이 현저히 감소되거나 완전히 방지되는 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하기 위한 청구된 바와 같은 방법을 기재한다. 이러한 미세 공극의 감소는 0.3 g/ml 이상의 높은 벌크 밀도, 0.4 g/ml 이상의 높은 탭 밀도 및 2.0 m2/g 이하의 낮은 비표면적에 의해 표시된다. 본 명세서는 이로운데, 그 이유는 생체재흡수성 폴리에스테르를 예를 들어, 사출 성형에 의해 수술 용품, 예컨대 스텐트 또는 다른 이식가능한 용품으로 추가로 가공하는 것이 더 재현가능해지고, 신뢰할 만하게 되기 때문이다. 제조 방법에서 사양을 벗어난 용품의 양이 감소될 수 있다.
문제는 하기 단계를 포함하는 미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법에 의해 해결된다:
a) 건조 중합체 덩어리 또는 습윤 중합체 덩어리의 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 공급하는 단계,
b) 단계 a) 의 중합체 덩어리를 중합체 덩어리가 용융, 압출 및 탈기되는 탈기 구역 적어도 하나를 갖는 압출기에 공급하는 단계,
c) 탈기된 중합체 덩어리를 압출기로부터 배출시키는 단계,
d) 배출된 중합체 덩어리를 하기를 갖는 입자로 분쇄하는 단계.
0.3 g/ml 이상의 벌크 밀도,
0.4 g/ml 이상의 탭 밀도 및
2.0 ㎡/g 이하의 비표면적.
이 특정 명세서가 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 달성될 수 있음을 예측하는 것은 결코 아니다.
정의 및 분석 방법
벌크/탭 밀도
벌크/탭 밀도의 측정은 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <616>] 및 [European Pharmacopeia (EP) chapter 2.9.15] 에 따라서 수행된다. 분말의 벌크 특성에 영향을 미치는 미립자간 상호작용은 또한 분말 유동을 방해하는 상호작용이고, 벌크 밀도와 탭 밀도의 비교는 주어진 분말에서의 이러한 상호작용의 상대적인 중요도의 척도를 제공할 수 있다. 분말의 벌크 밀도는 "부어서" 또는 수동적으로 측정 용기에 충전된다. 탭 밀도는 통상적으로 분말을 함유하는 부피 측정용 실린더를 고정된 거리로 상승시키고 하강시키는 장치에서 "탭핑 다운 (tapping down)" 한 후에 달성되는 한계 밀도이다.
벌크 밀도
벌크 밀도는 덩어리 없이 눈금 실린더를 통과시키거나 (방법 I) 또는 부피-측정 장치를 통해서 캡 (cap) 으로 통과시킨 (방법 II) 질량을 알고 있는 분말 샘플의 부피를 측정함으로써 측정된다. 기재된 발명의 목적을 위해서, 오직 방법 I 이 벌크 밀도 측정을 위해 사용된다.
탭 밀도
탭 밀도는 분말 샘플을 함유하는 측정용 실린더를 기계적으로 탭핑함으로써 성취된다. 초기 부피를 관찰한 후, 실린더를 기계적으로 탭핑하고, 단지 약간의 부피 변화가 관찰될 때까지 부피 판독을 수행한다. 기계적인 탭핑은 실린더를 특정 거리에서 상승시키고, 그것을 그 자신의 중량 하에서 하강하게 함으로써 성취된다.
비표면적
비표면적의 측정은 바람직하게는 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <846>] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.26] 에 따라서 수행된다. 비표면적은 비표면적 검출 장비 (예를 들어, Quantachrome Nova 2000e BET) 를 사용하여 측정된다.
고유 점도 (IV)
고유 점도의 측정은 바람직하게는 클로로포름 중에 용해된 0.1% 의 샘플 농도를 사용하여 25 ± 0.1℃ 에서 유형 0c 의 우베로데 점도계에서 수행된다.
물 함량 측정
물 함량은 칼 피셔 방법에 의해서 전해식 (coulometric) 으로 또는 건조 감량 방법에 의해서 중량식 (gravimetric) 으로 측정될 수 있다.
칼 피셔 방법 / 전해식 적정
물 함량의 측정은 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <921> Method Ic] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.5.32] 에 따라서 수행될 수 있다. 칼 피셔 (KF) 반응은 물의 전해식 측정에서 사용된다. 그러나, 아이오딘은 표준 용액 (volumetric solution) 의 형태로 첨가되지 않지만, 양극 산화에 의해 요오드화물-함유 용액에서 생성된다. KF 오븐 방법에서, 시험 물질은 오븐에서 단단히 밀봉된 용기에서 가열된다. 샘플로부터 배출된 물은 건조 질소 기체 스트림의 도움으로 적정 셀로 이동되고; 여기에서 이는 통상적으로 전해식 KF 적정에 의해서 측정된다. 레퍼런스로서 표준 락토스 샘플이 사용된다. 샘플 자체는 용기에 남아있고, 오직 물 만이 적정 셀에 들어가기 때문에, 2차 반응 및 매트릭스 효과가 제외될 수 있다.
중량식 / 건조 감량 (LOD)
물 함량은 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <921> Method III and procedure for chemicals - proceed as directed in the individual monograph preparing the chemical as directed under Loss on Drying (LOD) <731>] 및 또한 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.32] 에 따라서 측정될 수 있다. 그러나, 이 방법은 물 함량뿐 아니라, 샘플 중의 다른 휘발성 구성성분을 측정한다는 단점을 갖는다.
열 분석
열 분석은 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <891>] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.34] 에 따라서 수행될 수 있다.
T v,0.1 = 분해 속도 0.1%/K 에서의 온도
T 0,피크 1 = 분해 온도 종류 1
T 0,피크 2 = 분해 온도 종류 2
표 1 은 상표명 RESOMER® 로 시판되는 폴리(D,L-락티드) 및 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 유형의 다수의 널리 사용되는 생체재흡수성 폴리에스테르의 상이한 분해 온도를 요약한다.
표 1: 폴리(D,L-락티드) 및 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 유형의 생체재흡수성 폴리에스테르의 분해 온도
Figure 112017042731278-pct00001
입자 크기 분포
입자 크기는 광 회절 (레이저 산란) 또는 이미지 분석에 의해 측정될 수 있다.
비표면적
비표면적은 바람직하게는 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <846>] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.26] 에 따라서 측정된다. 비표면적은 비표면적 검출 장비 (예를 들어, Quantachrome Nova 2000e BET) 를 사용하여 측정된다. 비표면적은 정적-부피 방법 (방법 II) 을 사용하여 멀티-포인트 측정법 및 싱글-포인트 측정을 사용하여 측정되었다. 측정 전에, 샘플을 20℃ 에서 탈기하고, 진공을 적용한다.
고유 점도 IV
고유 점도 (IV)는 바람직하게는 클로로포름 중에 용해된 0.1% 의 샘플 농도를 사용하여 25 ± 0.1℃ 에서 유형 0c 의 우베로데 점도계에서 측정된다.
유리 전이 온도
상이한 유리 전이 온도는 바람직하게는 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <891>], [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.34] 및 DIN 53765:1994-03 (D) 에 따라서 측정된다.
T g = 유리 전이 온도
T gO = 유리 전이 개시 온도
T E gO = 외삽된 유리 전이 개시 온도
T gE = 유리 전이 종결 온도
T E gE = 외삽된 유리 전이 종결 온도
생체재흡수성 폴리에스테르의 유리 전이 온도
표 2 는 상표명 RESOMER® 로 시판되는 다수의 널리 사용되는 폴리(D,L-락티드) 유형의 생체재흡수성 폴리에스테르 및 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 유형의 생체재흡수성 폴리에스테르의 상이한 유리 전이 온도를 요약한다.
표 2: 폴리(D,L-락티드) 및 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 유형의 생체재흡수성 폴리에스테르의 유리 전이 온도
Figure 112017042731278-pct00002
생체재흡수성 폴리에스테르
본 발명의 의미에서 생체재흡수성 폴리에스테르는 바람직하게는 넓은 의미에서 락트산 중합체 또는 락트산 기반 중합체, 예를 들어, 락티드 (L-락티드, D-락티드, DL-락티드, 메조락티드), 글리콜리드, 입실론 카프로락톤, 디옥사논, 트리메틸렌 카르보네이트, 델타-발레로락톤, 감마-부티로락톤 및 유사한 중합가능 헤테로사이클을 기반로 하는 단독중합체 또는 공중합체이다. 이러한 중합체는 중합체 사슬 내의 하나 또는 다르게는 복수의 상이한 단량체 모듈, 예를 들어 에틸렌 글리콜로 구성될 수 있다. 생체재흡수성 폴리에스테르는 생체재흡수성 수술용 임플란트의 제조를 위해 및 또한 비경구 방출 시스템의 제형를 위한 약학 담체로서 널리 사용되는 원료 물질이다.
생체재흡수성 폴리에스테르는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-글리콜산-폴리에틸렌 블록공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 삼원중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리 디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 앞서 언급한 중합체의 임의의 블렌드일 수 있다.
생체재흡수성 폴리에스테르는 바람직하게는 하기 a) 내지 l) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 단량체 성분 또는 단량체 성분의 혼합물로부터 합성되는 락트산 중합체 또는 공중합체로부터 선택된다:
a) D- 및 L-락티드,
b) L-락티드 및 글리콜리드,
c) D,L-락티드 및 글리콜리드,
d) L-락티드 및 입실론-카프로락톤,
e) L-락티드 및 디옥사논,
f) L-락티드 및 트리메틸렌 카르보네이트,
g) L-락티드, D-락티드, 메조-락티드 또는 D,L-락티드,
h) L-락티드,
i) DL-락티드,
j) L-락티드, D-락티드, 메조-락티드 또는 DL-락티드 및 입실론 카프로락톤의 통계적으로 분포된 단량체 단위,
k) L-락티드, D-락티드, 메조-락티드 또는 DL-락티드 및 디옥사논의 통계적으로 분포된 단량체 단위,
l) L-락티드, D-락티드, 메조-락티드 또는 DL-락티드 및 트리메틸렌 카르보네이트의 통계적으로 분포된 단량체 단위.
이러한 종류의 락트산 중합체 또는 공중합체는 생분해성 폴리에스테르 중합체이고, 예를 들어 EP1468035, US6706854, WO2007/009919A2, EP1907023A, EP2263707A, EP2147036, EP0427185 또는 US5610266 으로부터 당업계에 익히 공지되어 있다. 제조 방법에 따라서, 중합체는 상이한 말단기, 예컨대 에스테르 말단기 또는 산 말단기를 가질 수 있다.
바람직하게는, 생체재흡수성 폴리에스테르는 바람직하게는 0.1 내지 2.0, 0.12 - 1.2, 0.14 - 1.0, 0.16 - 0.44, 0.16 - 0.24 [dL/g] 의 고유 점도 IV 를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체이다.
바람직한 생체재흡수성 폴리에스테르는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 중 D,L-락티드 : 글리콜리드의 비율이 80 : 20 내지 20 : 80, 70 : 30 내지 30 : 70, 60 : 40 내지 40 : 60 또는 80 : 20 내지 60 : 40 중량부인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체이다 (여기서 부 D,L-락티드 : 글리콜리드는 합계하여 100 % 임).
바람직한 생체재흡수성 폴리에스테르는 D,L-락티드 : 글리콜리드 비율이 45 : 55 내지 55 :45, 바람직하게는 50:50 이고, 0.16 - 0.44 또는 0.16 - 0.24 [dL/g] 범위의 고유 점도 IV 를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)-공중합체인 RESOMER® RG 502 또는 RESOMER® RG 502 H 유형이다.
생체재흡수성 폴리에스테르는 약 30 내지 60, 35 내지 55 ℃ 의 유리 전이 온도 Tg 를 특징으로 할 수 있다.
"생체재흡수성 폴리에스테르" 에서 용어 "생체재흡수성" 은 바람직하게는 락티드 산 기반 중합체인 폴리에스테르가 인간 신체 또는 동물 신체에 이식 또는 주입된 후 체액과 접촉하여 느린 가수분해 반응으로 올리고머로 분해되는 것을 의미한다. 가수분해 최종 생성물, 예컨대 락트산 또는 글리콜산은 이산화탄소 및 물로 대사된다. 종종 사용되는 용어 "생체재흡수성 폴리에스테르" 에 대한 다른 교환가능한 표현은 "재흡수성 폴리에스테르", "생분해성 폴리에스테르" 또는 "흡착성 폴리에스테르" 이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 0.3 g/ml 이상, 0.35 g/ml 이상, 0.4 g/ml 이상, 0.45 g/ml 이상, 0.5 g/ml 이상, 바람직하게는 0.3 내지 0.75, 0.35 내지 0.65, 0.4 내지 0.6, 0.4 내지 0.45, 0.5 내지 0.6 g/ml 의 벌크 밀도를 갖는 미립자 형태, 바람직하게는 과립 형태 또는 분말 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 0.4 g/ml 이상, 0.5 g/ml 이상, 바람직하게는 0.4 내지 0.75, 0.45 내지 0.65, 0.5 내지 0.55, 0.55 내지 0.7 g/ml 의 탭 밀도를 갖는 미립자 형태, 바람직하게는 과립 형태 또는 분말 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 2.0 ㎡/g 이하, 1.5 ㎡/g 이하, 1.0 ㎡/g 이하, 0.01 내지 2 ㎡/g, 0.1 내지 1 ㎡/g 의 비표면적 (BET, BET 방법) 을 갖는 미립자 형태, 바람직하게는 과립 형태 또는 분말 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법에 관한 것이다.
방법은 하기 단계 a 내지 d 를 포함한다.
단계 a:
생체재흡수성 폴리에스테르는 건조 중합체 덩어리 형태 또는 습윤 중합체 덩어리 형태로 공급된다.
건조 중합체 덩어리
생체재흡수성 폴리에스테르는 바람직하게는 하기를 갖는 분말 또는 과립 형태의 건조 중합체 덩어리로 공급될 수 있다:
0.3 미만, 0.05 내지 0.3 미만, 0.1 내지 0.25 g/ml 의 벌크 밀도,
0.4 미만, 0.1 내지 0.4 미만, 0.15 내지 0.3 g/ml 의 탭 밀도 및
2.0 초과, 2.0 내지 25, 2.5 내지 15, 10 내지 25 ㎡/g 의 비표면적.
이러한 건조 중합체 덩어리는 예를 들어 습윤 중합체 덩어리가 유동층 건조기를 사용하는 과정에서 건조되는 경우 생체재흡수성 폴리에스테르의 중합 과정 후에 이용가능하다. 건조 중합체 덩어리는 본원에 기재된 바와 같은 압출 과정 전에 0.2 내지 2, 0.25 내지 1 또는 0.3 내지 0.8 % w/w 범위의 수분 함량을 가질 수 있다 (칼 피셔 방법 (KF)).
습윤 중합체 덩어리
습윤 중합체 덩어리는 생체재흡수성 폴리에스테르의 중합 과정 후에 이용가능하다. 중합 후, 생체재흡수성 폴리에스테르는 중합체 용액을 생성하는 제 1 용매에 용해되어 추가로 가공된다. 제 1 용매는 바람직하게는 유기 용매, 예를 들어 헥산, 아세톤, 디옥산, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란, 톨루올, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 염소화 탄화수소, 예컨대 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드, 또는 이들의 임의의 혼합물이다. 바람직하게는, 제 1 용매는 물을 함유하지 않거나, 물을 오직 1.0 % (w/w) 미만, 또는 0 내지 0.5, 0.01 내지 0.25 % (w/w) 범위의 소량으로 함유할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 생체재흡수성 폴리에스테르는 이미 이러한 제 1 용매 중의 용액으로서 공급될 수 있다. 대안적으로, 생체재흡수성 폴리에스테르는 건조 중합체 덩어리로서 고체 형태로 공급된 후 제 1 용매에 용해되어 중합체 용액을 형성할 수 있다.
중합체 용액은 이후 생체재흡수성 폴리에스테르에 대해 비(非)용매이고, 물이거나, 물, 바람직하게는 주로 물을 포함하는 제 2 용매와 접촉되어, 생체재흡수성 폴리에스테르가 습윤 중합체 덩어리의 형태로 침전될 수 있다. 주로 물이란 제 2 용매가 적어도 95 % (w/w) 이상, 98 % 이상, 99 % 이상의 물을 포함하고 여기에 5 % (w/w) 이하, 2 % 이하, 1 % 이하까지 소량의 가공 보조제, 예컨대 무기 또는 유기 산, 무기 또는 유기 염기, 유기 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 아세톤, 표면 장력을 변화시키는 작용제 또는 착화제가 첨가될 수 있음을 의미할 것이다. 바람직하게는 제 2 용매는 (100%) 물이다. 과량의 제 2 용매의 대부분은 여과에 의해 제거될 수 있다. 여과 후 습윤 또는 수성 중합체 덩어리가 남는다. 습윤 중합체 덩어리는 약 50 % 이상, 60 % 이상, 70 % 이상, 80 % 이상, 90 % 이상, 50 내지 90 %, 60 내지 80 % 중량/중량 (w/w) 의 잔류 물 함량을 여전히 나타낼 수 있다. 습윤 중합체 덩어리는 보통 럼프 (lump), 클로트 (clot) 또는 너겟 (nugget) 의 형태를 가질 수 있다. 용어 "물을 포함한다" 또는 "주로 물을 포함한다" 는 제 2 용매가 100 % 물이거나, 또는 50 초과, 60 초과, 70 초과, 80 초과 또는 90 % 초과의 물과 수용성 용매, 예컨대 아세톤, 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물임을 의미할 것이다. 바람직하게는 제 2 용매는 물이다.
단계 b):
단계 b) 에서, 단계 a) 로부터의 건조 중합체 덩어리 또는 습윤 중합체 덩어리일 수 있는 중합체 덩어리가 적어도 하나의 탈기 구역을 갖는 압출기에 공급된다. 압출기에서 중합체 덩어리는 용융, 압출 및 탈기되어, 각각 포함되어 있는 기체 또는 휘발성 물질, 물이 하나 이상의 탈기 구역에서 수증기로서 제거되어 물 함량이 1 % 이하, 0.8 % 이하 또는 0.5 % 이하, 0.3 % 중량/중량 이하인 (건조 감량 (LOD) 으로 측정) 탈기된 중합체 덩어리를 생성한다.
압출기는 바람직하게는 더블 스크류 압출기이다.
압출기는 바람직하게는 카운터 회전 배럴 (counter rotating barrel) 이 있는 더블 스크류 압출기이다.
단계 b) 에서 사용될 수 있는 압출기는 보통 상이한 온도 구역, 아마도 5 내지 12 개의 온도 구역, 및 하나 이상의 탈기 구역을 갖는다. 공급 구역은 보통 압출기의 시작부의 제 1 온도 구역이고, 보통 예를 들어 10 내지 15 ℃ 로 냉각된 최저 온도를 갖는다. 이 구역에서 중합체 덩어리는 공급되고, 제 2 구역, 제 1 가열 구역으로 운반된다. 제 2 구역은 예를 들어 45 내지 60℃ 로 가열된다. 이후 온도 및 압력은 다음 온도 구역 동안, 예를 들어 80 으로, 이후 100 으로 및 이후 120 ℃ 로 증가한다. 이러한 구역에서, 중합체 덩어리는 회전 압출기 스크류에 의해 혼련 및 혼합되고, 용융 점도는 감소하며 고압이 형성된다. 하나 이상의 탈기 구역이 보통 이들 고온 및 고압 구역의 다운 스트림에 후속한다. 하나 이상의 탈기 구역에서, 휘발성 물질, 예컨대 물이 음의 압력 하에 중합체 용융물로부터 제거된다. 압출기의 가장 마지막에서 용융된 중합체 덩어리 또는 중합체 용융물은 바람직하게는 중합체 스트랜드로서 흘러나와 배출되고 냉각된다. 물 함량은 현저히 감소한다. 물 함량이 여전히 너무 높은 경우, 배출된 중합체 덩어리는 동일하거나 또 다른 압출기에서 다시 한번 압출되어 탈기될 수 있다.
압출기에서의 용융 온도는 압출기 힘에 의해 중합체 덩어리가 가공되기에 충분히 낮은 중합체 용융 온도를 제공하기에 충분히 높아야 한다. 한편, 용융 온도는 생분해성 폴리에스테르의 열 분해를 방지하기에 충분히 낮아야 한다. 단계 c 의 중합체 덩어리가 약 80 내지 170, 90 내지 150, 95 내지 130 ℃ 범위의 중합체 용융물 온도에서 압출될 수 있다. 이러한 온도는 적어도 압출기의 상이한 온도 구역 중 하나에, 바람직하게는 하나 이상의 탈기 구역 직전의 온도 구역에 존재해야 한다.
용융 압력은 압출기 다이에서 10 내지 100, 20 내지 80 bar 범위일 수 있다.
압출기의 하나 이상의 탈기 구역에서의 압력은 -100 내지 -900, -100 내지 -500, -200 내지 -400 mbar 의 음의 압력을 특징으로 할 수 있다.
압출기를 통한 중합체 덩어리의 질량 처리량은 약 0.1 내지 10, 0.2 내지 5, 0.5 내지 2.5 kg/h 일 수 있다. 압출기 배럴 또는 배럴들의 전형적인 속도는 약 100 내지 200 rpm 범위일 수 있다.
단계 c):
단계 c) 에서 탈기된 중합체 덩어리는 압출기로부터 바람직하게는 중합체 스트랜드로서 흘러나와 배출되거나 꺼내진다. 방출된 중합체 덩어리는 아직 따뜻하고 탄성 형태인 중합체 스트랜드로서 압출기를 떠난 후 냉각될 수 있다. 방출된 중합체 스트랜드는 컨베이어 벨트를 지나갈 수 있고, 컨베이어 벨트를 플러싱하는 압축 공기에 의해 냉각될 수 있다. 컨베이어 벨트는 압출기의 공급 구역의 반대쪽 끝에 있는 배출구 바로 직후에 위치될 수 있다.
단계 d):
단계 d) 에서, 배출된 중합체 덩어리가 과립 또는 분말로 분쇄된다. 바람직하게는, 배출된 중합체 덩어리가 우선 과립으로 분쇄된 후, 과립이 분말로 추가 분쇄된다. 배출된 덩어리를 하나의 단계에서 바로 분말로 분쇄할 수도 있다.
배출된 중합체 덩어리는 바람직하게는 스트랜드 형태로 분쇄되고, 제립기에 의해 과립으로 절단될 수 있다. 이러한 제립기는 압출기의 공급 구역 반대쪽 끝 컨베이어 벨트 바로 다음에 위치될 수 있다. 과립 입자는 직경이 약 1 내지 5, 1.5 내지 3 mm 범위이고, 길이가 약 0.5 내지 50, 1 내지 20 mm 인 원통형 모양일 수 있다.
분말로의 분쇄는 생체재흡수성 폴리에스테르가 T gO 초과의 온도로 너무 많은 에너지 흡수하는 것을 방지하는 분말 밀, 바람직하게는 제트 밀에 의해 수행될 수 있다. 분말 입자는 보통 규칙적인 구형이다.
이러한 분말은 바람직하게는 입자 크기가 1 내지 300 μm 의 d50 및 30 초과 내지 3000 이하의 d90, 10 내지 100 μm 의 d50 및 50 초과 내지 1000 μm 이하 또는 미만의 d90, 1 내지 30 의 d50 및 30 초과 내지 60 μm 이하의 d90 일 수 있다. d10 값은 바람직하게는 100 미만, 10 미만, 예를 들어 1 내지 10 μm 미만이다.
생체재흡수성 폴리에스테르
본 발명에 따른 방법은 미립자 형태, 바람직하게는 과립 형태 또는 분말 형태, 바람직하게는 입자 크기가 1 내지 300 μm 의 d50 및 30 초과 내지 3000 이하의 d90, 10 내지 100 μm 의 d50 및 50 초과 내지 1000 μm 이하 또는 미만의 d90, 1 내지 30 의 d50 및 30 초과 내지 60 μm 이하의 d90 인 생체재흡수성 폴리에스테르를 공급한다. d10 값은 100 미만, 10 미만, 예를 들어 1 내지 10 μm 미만일 수 있다. 바람직한 생체재흡수성 폴리에스테르는 공중합체 또는 폴리락트산을 포함하는 락트산 중합체이다.
d10 값은 d50 값보다 항상 작다. d50 값은 d90 값보다 항상 작다. 따라서, 여기서 언급된 d10, d50 및 d90 범위는 부분적으로 동일하지 않거나, 비논리적이지 않거나 또는 부적합하지 않게 중첩이 허용되는데, 입자 분포의 모든 경우 d10 값이 d50 값보다 작고, d50 값이 d90 값보다 작기 때문이다. d50 및 d90 범위가 중첩되는 경우, d50 값은 d90 값보다 작다. d10, d50 또는 d90 범위가 중첩되는 경우, d10 값은 d50 값보다 작고, d50 값은 d90 값보다 작다.
따라서, 평균 입자 크기 d50 이 1 내지 300 μm 이고, d90 이 30 초과 내지 1000 μm, 벌크 밀도가 0.3 g/ml 이상, 탭 밀도가 0.4 g/ml 이상 및 비표면적이 2.0 ㎡/g 이하인 분말 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르가 본원에 개시된 바와 같은 방법으로부터 수득가능하다.
용도
생체재흡수성 폴리에스테르는 인간 신체 또는 동물 신체에서 체내 지속 방출 적용에 적합한 생체재흡수성 제약 활성 성분 함유 투여 형태를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
생체재흡수성 폴리에스테르는 생체재흡수성 수술 용품, 예컨대 필라멘트, 막대, 스텐트 또는 인공 기관을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
실시예
벌크 밀도
덩어리 없이 눈금 실린더를 통과시킨 질량을 알고 있는 분말 샘플의 부피를 측정 (방법 I) 함으로써 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <616>] 및 [European Pharmacopeia (EP) chapter 2.9.15] 에 따라서 벌크 밀도를 측정하였다.
100 ml (1 mm 단위로 판독가능) 실린더에, 압축하지 않고, 0.1% 정확도로 [M] 으로 칭량된 50 ml 내지 100 ml 의 겉보기 부피를 도입하였다. 필요한 경우, 주의깊게, 분말 샘플을 압축하지 않고, 편평하게 하고, 겉보기 비침강 부피 [V0] 를 가장 근접한 눈금 단위로 판독하였다. 하기 식에 의해, 그램/밀리리터 [g/ml] 로 벌크 밀도를 계산하였다:
Figure 112017042731278-pct00003
탭 밀도
분말 샘플을 함유하는 측정용 실린더를 기계적으로 탭핑함으로써 [United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <616>] 및 [European Pharmacopeia (EP) chapter 2.9.15] 에 따라서 탭 밀도를 측정하였다.
100 ml (1 mm 단위로 판독가능) 실린더에, 압축하지 않고, 0.1% 정확도로 [M] 으로 칭량된 50 ml 내지 100 ml 의 겉보기 부피를 도입하였다. 필요한 경우, 주의깊게, 분말 샘플을 압축하지 않고, 편평하게 하고, 겉보기 비침강 부피 [V0] 를 가장 근접한 눈금 단위로 판독하였다.
분 당 250회 하강의 공칭 속도에서 3 mm ± 10% 의 고정된 하강을 제공하는 적합한 탭 밀도 시험기 (예를 들어, JV1000; Fa. Copley) 를 사용하여 실린더를 상승시키고, 그 자신의 중량 하에서 그것을 하강하게 함으로써 샘플을 함유하는 실린더를 기계적으로 탭핑하였다. 실린더를 먼저 500 회 탭핑하였고, 탭핑 부피 [Va] 를 가장 근접한 눈금 단위로 측정하였다. 탭핑을 추가로 750 회 동안 반복하였고, 탭핑 부피 [Vb] 를 가장 근접한 눈금 단위로 측정하였다. 이어지는 측정치들 간의 부피 차이가 2% 미만일 때까지, 필요할 경우, 1250 회의 탭핑을 증분으로 반복하였다. 이러한 최종 탭핑 부피 [V탭핑] 를 탭 밀도의 계산을 위해서 고려하였다. 탭 밀도를 하기 식에 의해 그램/밀리리터 [g/ml] 로 계산하였다:
Figure 112017042731278-pct00004
비표면적
[United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <846>] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.26] 에 따라서 비표면적 측정을 수행하였다. 비표면적 검출 장비 (예를 들어, Quantachrome Nova 2000e BET) 를 사용하여 비표면적을 측정하였다.
고체 표면 상에 기체 (예를 들어, 질소) 를 물리적으로 흡착시키고, 표면 상의 단분자 층에 상응하는 흡착된 기체의 양을 계산함으로써 분말 샘플의 비표면적을 측정하였다. 물리적인 흡착은 흡착된 기체 분자와 시험 분말의 흡착성 표면 간의 비교적 약한 힘 (반 데르 발스 힘) 으로부터 생성된다. 통상적으로는 액체 질소의 온도에서 측정을 수행하였다. 부피 또는 연속적인 유동 절차에 의해서 흡착된 기체의 양을 측정할 수 있었다.
멀티-포인트 측정 및 싱글-포인트 측정을 사용하여 정적-부피 방법 (방법 II) 을 사용하여 비표면적을 측정하였다.
측정 전에, 샘플을 20℃ 에서 탈기시키고, 진공을 적용하였다.
열 분석
[United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <891>] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.34] 에 따라 열 분석을 수행하고 측정할 수 있었다. 열중량 분석 (TGA) 방법에 따라 열 분석을 수행하였다. 샘플은 컨디셔닝되지 않았으나 열 분석 전에 5℃ ± 3℃ 에서 저장되었다. 측정 시작과 함께 샘플 중량 모니터링을 시작하였다. TGA 측정은 주위 온도 (22℃ ± 3℃) 에서 시작하여 5K/min 의 가열 속도로 505℃ 에서 중단하였다.
입자 크기 측정/입자 크기 분포 측정
광 회절
[United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <429>] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.9.31] 에 따라서 입자 크기 측정을 수행하였다. 레이저 산란 장비 (예를 들어, Fa. Sympatec GmbH, RODOS 건조 분산 유닛이 장착된 유형 HELOS) 를 사용하여 입자 크기 분포를 측정하였다. 레이저 회절 방법은, 강도 패턴을 갖는 모든 방향에서의 입자 산란 광이 입자 크기에 따라 다르다는 현상을 기초로 한다. 적합한 액체 또는 기체 중에 적절한 농도로 분산된 대표 샘플을 통상적으로는 레이저로부터의 단색광원의 빔을 통해서 통과시킨다. 다양한 각도로 입자에 의해서 산란된 광을 다중 부재 검출기에 의해서 측정하고, 이어서 후속 분석을 위해서 산란 패턴에 관련된 수치 값을 기록한다. 이어서 산란 수치 값을 적절한 광학 모델 및 수학 절차를 사용하여 변환하여 크기 부류의 이산형 수에 대한 총 부피의 비를 산출하여 부피 입자 크기 분포를 형성한다 (예를 들어, d50 은 50% 의 누적 언더사이즈 분포 (cumulative undersize distribution) 에 상응하는 입자 직경을 기술한다).
분말 분산기를 사용함으로써 건조 샘플을 에어로졸로 전환시켰는데, 분말 분산기는 덩어리를 제거하기 위해서 기계적인 힘을 적용한다. 투입 장치는 샘플의 일정한 물질 유동으로 분산기를 공급한다. 분산기는 압착된 기체의 에너지 (예를 들어, 2 bar) 또는 진공에 대한 차압 (예를 들어, 90 내지 100 mbar) 을 사용하여 입자를 분산시킨다. 방법의 요구되는 정밀도는 샘플 물질의 특징 (밀링된 것 대 밀링되지 않은 것, 단단한 것 대 약한 것) 에 따라 다르다. 적절한 측정 조건을 목적하는 정밀도와 관련하여 실험적으로 설정한다. 대표 샘플의 적어도 3회 측정을 수행하였다. 입자 크기 분포 파라미터의 반복성은 다음과 같았다: 분포의 임의의 중앙 값 (예를 들어, 중간 d50) 의 경우, 변동 계수는 10% 미만이었다. 중간으로부터의 값 (예를 들어, d10 및 d90) 의 경우, 변동 계수는 15% 를 초과하지 않았다. 10 μm 의 입자 크기 미만에서, 변동 계수는 2 배였다.
입자 크기 분포 / 영상 분석
레이저 회절 방법에 대한 대안으로, 광 회절 방법을 참고하여 검정 (qualification) 한 후에, 동적 영상 분석법을 사용하였다. 기본적인 개념은 건식 분산 유닛과 동적 영상 분석법의 조합이다 (Fa. Sympatec GmbH, RODOS/L 건식 분산 유닛이 장착된 유형 QICPIC). 대표 샘플을 건식 분산시키고, 입자 유동을 영상 평면을 통해서 안내한다. 분산으로 인해서, 수송 유체에 의해서 입자가 서로로부터 분리되어, 입자 중첩이 상당히 회피된다.
분말 분산기를 사용함으로써 건조 샘플을 에어로졸로 전환시켰는데, 분말 분산기는 덩어리를 제거하기 위해서 기계적인 힘을 적용한다. 투입 장치는 샘플의 일정한 물질 유동으로 분산기를 공급한다. 분산기는 압착된 기체의 에너지 (예를 들어, 1 bar) 또는 진공에 대한 차압 (예를 들어, 90 - 100 mbar) 을 사용하여 입자를 분산시킨다. 방법의 요구되는 정밀도는 샘플 물질의 특징 (밀링된 것 대 밀링되지 않은 것, 단단한 것 대 약한 것) 에 좌우된다. 적절한 측정 조건을 목적하는 정밀도와 관련하여 실험적으로 설정하였다. 대표 샘플의 적어도 3회 측정을 수행하였다. 입자 크기 분포 파라미터의 반복성은 다음과 같았다: 분포의 임의의 중앙 값 (예를 들어, 중간 d50) 에 대해서, 변동 계수는 10% 미만이었다. 중간으로부터의 값 (예를 들어, d10 및 d90) 의 경우, 변동 계수는 15% 를 초과하지 않았다. 10μm 의 입자 크기 미만에서, 변동 계수는 2 배였다.
5 내지 1.705μm 의 DIA 센서를 위한 범위 모듈을 사용하여 샘플을 분석한다. 최소 페렛 (Ferret) 직경 및 Sympatec QX 프로그램 패키지의 "EQPC" 모드를 사용하여 측정된 데이터의 계산을 수행하였다. "EQPC" 는 분석된 입자의 투시 면적과 동일한 면적을 갖는 원의 직경이다. 일반적으로 페렛 직경은 특정 측정 방향에 수직한 두 접선들 간의 거리로서 정의된다.
물 함량 측정
a. 칼 피셔 방법/전해식 적정
[United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <921> Method Ic] 및 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.5.32] 에 따라서 물 함량의 측정을 수행하였다. 칼 피셔 (KF) 반응을 물의 전해식 측정에서 사용한다. 그러나, 아이오딘을 표준 용액의 형태로 첨가하지 않고, 양극 산화에 의해서 요오드화물-함유 용액에서 생성한다. KF 오븐 방법에서, 시험 물질을 오븐 내의 단단히 밀봉된 용기에서 가열한다. 샘플로부터 배출된 물은 무수 질소 기체 스트림의 도움으로 적정 셀로 이동되고; 그것은 거기에서 통상적으로 전해식 KF 적정에 의해서 측정된다. 레퍼런스로서 표준 락토스 샘플이 사용된다. 샘플 자체는 용기에 남아있고, 물 만이 적정 셀에 들어가기 때문에, 2차 반응 및 매트릭스 효과가 제외될 수 있다.
전해식 KF 적정을 위해서 하기 측정 파라미터를 사용하였다. 블랭크 값을 3회 측정하였다. 100 - 150 mg 락토스 표준 (예를 들어, 머크(Merck) (독일 다름슈타트 소재) 로부터의 아푸라 락토스-표준 (Apura Lactose-Standard, 품번 1.12939) 을 갖는 레퍼런스를 측정하였다. 0.5 - 0.6mg 의 양을 갖는 샘플을 2회 측정하였다. PEG-공중합체가 125℃ 로 측정되면, 오븐 온도를 150℃ 로 조정하였다. 질소 유동을 50 - 70 ml/min 로 조정하였다.
바이알의 각각의 수를 적어도 10 분 동안 개방 컨디셔닝하였다. 시스템 셋업용 바이알 및 블랭크 값용 바이알을 밀봉한 후, 레퍼런스 샘플을 바이알에 계량투입하고, 밀봉하였다. 제조된 바이알은 72 시간보다 긴 시간 동안 저장되어서는 안된다. 장비 매뉴얼 (예를 들어, Fa. Methrom KF-Coulometer 756, 질소 연결부를 갖는 Fa Metrohm KF-Oven Sample Processor, Fa Metrohm Dosino 700 및 Fa Metrohm Magnetic Stirrer 728) 에 따라서 샘플 측정을 수행하였다.
전해식으로 검출된 물 함량의 분석은 하기 식을 사용하였다:
블랭크 값
Figure 112017042731278-pct00005
B = 블랭크 값 [μg]
K = 컨디셔너의 마지막에서의 드리프트 [μg/min]
WB = 드리프트가 없는 블랭크의 물 질량 [μg]
Z = 적정 시간 [sec]
표준 편차
Figure 112017042731278-pct00006
WS = 락토스 표준의 물 함량 측정치
S = 락토스 표준의 공급원 보증된 물 함량
물 함량
Figure 112017042731278-pct00007
W = 물 함량
WS = 드리프트가 없는 블랭크의 물 질량 [μg]
Z = 적정 시간 [sec]
E = 샘플 중량 [g]
B = 블랭크 값 [μg]
2 회 측정의 평균으로서 평균 물 함량을 계산하였다. 본원에서 물 함량 값을 % 중량/중량 (w/w) 으로서 표현한다.
a. 중량식 / 건조 감량 (LOD)
[United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <921> Method III and procedure for chemicals - proceed as directed in the individual monograph preparing the chemical as directed under Loss on Drying (LOD) <731>] 및 또한 [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.32] 에 따라서 물 함량을 측정하였다. 그러나, 이 방법은 물 함량뿐만 아니라 샘플 중의 다른 휘발성 구성성분을 측정한다는 단점을 갖는다.
할로겐 수분 분석기 (예를 들어, Fa. Mettler Toledo, 유형 HG63) 를 사용하여 중량식 방법을 통한 물 함량의 측정을 수행하였다. 이러한 유형의 장비는 열중량 원리에 따라서 작동한다. 이는, 물 함유 샘플을 가열하면서, 검출된 중량 손실의 대용 파라미터를 통해서 물 함량을 분석한다는 것을 의미한다.
검출의 시작 시에, 샘플을 알루미늄 용기에 넣고, 알루미늄 용기의 테어 중량을 고려하여 샘플의 순 중량을 검출하였다. 그러나, 샘플이 2 mm 를 초과하는 평균 입자 크기를 나타내면, 샘플을 파쇄해야 하며, 그러나, 샘플이 너무 많은 에너지를 흡수하는 것을 방지하여 샘플 제조 동안 물 손실을 방지한다. 요구되는 샘플 중량은 재현성의 목적하는 편차에 따라 다르다 (표 3).
표 3: 측정 재현성
Figure 112017042731278-pct00008
이어서, 샘플을 최대 110℃로 가열하였고, 할로겐 수분 분석기의 할로겐 가열 모듈을 사용하여 검출 기간 동안 이 온도에서 유지시켰다. 수분은 휘발성일 것이며, 정밀 저울이 샘플 중량 손실을 검출할 것이다. 50sec 당 1 mg 미만의 샘플 중량 손실에 의해서 미리 정의되는 바와 같은 일정한 질량이 관찰될 때까지 샘플을 건조시켰다 (예를 들어, Fa. Mettler Toledo, 유형 HG63; 스위치 오프 크라이테리아 (switch off criteria) 3).
중량식으로 검출된 물 함량의 분석은 하기 식을 사용하였다:
Figure 112017042731278-pct00009
Figure 112017042731278-pct00010
MC = 휘발성 구성성분의 함량 [%]
DC = 건조 함량 [%]
mw = 습윤 샘플 질량 [g]
md = 건조 샘플 질량 [g]
본원에서 물 함량 값을 % 중량/중량 (w/w) 으로서 표현한다.
고유 점도 (IV)
클로로포름 중에 용해된 0.1% 의 샘플 농도를 사용하여 25 ± 0.1℃ 에서 유형 0c 의 우베로데 점도계에서 고유 점도 측정을 수행하였다. 고유 점도는 중합체의 질량 농도 [c] 에 대한 상대 점도 [ηr] 의 자연 로그값의 비를 나타낸다. 고유 점도와 동의어인 값 [ηln] 은 로그 점도 수이다.
Figure 112017042731278-pct00011
샘플 100 ± 5 mg 을 100 ml 눈금 플라스크에 도입하였다. 눈금 플라스크를 대략 9/10 클로로포름으로 채웠고, 페라이트 교반 막대를 넣었다. 회전 자기장 (자기 교반기) 를 사용하여 페라이트 교반 막대로 교반하면서, 샘플을 용해시켰다. 교반 막대 치수 및 샘플 특징을 고려하여 페라이트 교반 막대 회전 속도를 적절하게 조정하였다. 예상되는 IV 가 1dl/g 이하인 샘플은 적어도 6 시간 동안 교반하였고, 예상되는 IV 가 1dl/g 이상인 샘플은 적어도 12 시간 동안 교반하여 샘플이 클로로포름 중에 용해되는 것을 보장하였다. 각각의 교반 기간 후에, 페라이트 교반 막대를 제거하였고, 눈금 플라스크를 교정 표지 (calibration mark) 까지 클로로포름으로 채웠고, 교반 막대를 다시 넣었다. 그 후에, 샘플을 추가로 15 분 동안 교반하여 샘플의 균일화를 보장하였다.
우베로데 점도계의 유하 시간 (down time) 을 측정하기 위해서, 여과된 클로로포름을 깨끗하게 건조된 우베로데 점도계에 도입하였다. 최대 부피 (대략 15 mL) 를 표지에 의해서 표시하였다. 체류 시간을 3회 측정하여 유하 시간의 측정을 수행하였다.
샘플의 체류 시간을 측정하기 위해서, 제조되고 여과된 샘플 용액을 깨끗하게 건조된 우베로데 점도계에 도입하였다. 여과된 샘플 용액의 측정을 3회 수행하였다. 이상점 (outlier) 을 회피하기 위해서, 예상되는 IV가 0.24 dl/g 이하인 샘플은 상이한 우베로데 점도계 (예를 들어, 2개의 샘플 용액 = 4회의 단일 측정 = 4개의 점도계) 에서 측정하였다. 측정된 체류 시간을 장비와 관련하여 DIN-점도계를 위한 "하겐바흐 (Hagenbach)" 보정 (DIN 51562 part 3) 에 따라서 보정하였다.
Figure 112017042731278-pct00012
Figure 112017042731278-pct00013
"하겐바흐" 보정을 추정하기 위해서, 충분한 정밀도를 갖는 하기 식을 사용할 수 있었다.
Figure 112017042731278-pct00014
Figure 112017042731278-pct00015
t = 시간 보정 [sec]
Z = 평균 체류 시간 [sec]
K = 사용된 점도계의 모세관 상수
C = 5.59576 (미세 모세관의 경우 0.2331655)
IV 의 계산을 위해서 하기 식을 사용할 것이다:
Figure 112017042731278-pct00016
IV = 고유 점도 [dl/g]
T = 보정된 샘플 체류 시간 [sec]
Z샘플 = 샘플 체류 시간 [sec]
t샘플 = 시간 보정 [sec]
T0 = 보정된 용매 체류 시간 [sec]
Z용매 = 용매 체류 시간 [sec]
t용매 = 용매 시간 보정 [sec]
c = 샘플 용액 농도
유리 전이 온도 / 시차 주사 열량법 (DSC)
[United States Pharmacopeia 36 (USP) chapter <891>], [European Pharmacopeia 7.0 (EP) chapter 2.2.34] 및 보다 구체적으로는 DIN 53765:1994-03 (D) 에 따라서 상이한 유리 전이 온도를 측정하였다.
DIN 53765:1994-03 (D) 은 유리 전이 온도를 보다 상세하게 정의한다: 유리 전이는 경질인 것으로부터 상대적으로 취성인 것으로, 동결 상태로부터 용융된 상태로, 또는 보다 고무질 상태로부터의 무정형 물질 또는 부분적으로 무정형인 물질로의 가역적인 전이이다.
유리 전이 동안에는, 그 온도 범위 미만의 온도 및 초과의 온도에 비해서 다수의 물질 특성, 예컨대 영률, 비열용량 및 열 팽창 계수가 상당히 더 신속하게 변화한다 (증가한다).
유리 전이 온도는 시차 주사 열량계 (예를 들어, Fa. Netzsch; 유형 DSC 200 PC) 를 사용하여 측정한다. 다공성 뚜겅을 갖는 알루미늄 샘플 팬 (예를 들어, 25/40 μl) 을 신중히 칭량한 후, 샘플 대략 5 mg 을 도입한다. 그 후, 알루미늄 팬 및 뚜껑을 저온 밀봉한다. 질소 분위기 하에서 20℃ 에서 시작하여 150℃ 까지 10 K/min 의 가열 속도로 제 1 온도 사이클을 도입한다. 그 후, 샘플을 10 K/min 의 냉각 속도로 -20℃ 로 냉각한 후, 10 K/min 의 가열 속도로 150℃ 까지 제 2 가열 사이클을 시작한다. 제 2 가열 사이클 이전의 냉각 온도는 예상되는 유리 전이 온도보다 50K 낮아야 한다. 제 2 가열 실시에서 유리 전이 온도를 측정한다. 제 1 가열 사이클에서 가능하게 관찰되는 피크를 이완 피크 (relaxation peak) 라 간주하고, 따라서 제 2 가열 사이클에서 그러한 피크 사라짐은 평가하지 않는다.
유리 전이가 진행되는 온도 범위를 유리 전이 범위라 정의한다. 유리 전이는 비열용량의 50% 변화가 도달된 유리 전이 온도 (T g ) 를 사용하여 특징분석된다. 유리 전이 범위의 추가 특징분석을 위해서, 하기 온도를 또한 정의한다:
- 유리 전이 개시 온도 (T gO ) 및 외삽된 유리 전이 개시 온도 (T E gO )
- 유리 전이 종결 온도 (T gE ) 및 외삽된 유리 전이 종결 온도 (T E gE )
- 외삽된 유리 전이 개시 온도 (T E gO )와 외삽된 유리 전이 종결 온도 (T E gE ) 간의 차이 △T 를 또한 정의한다.
산가
동적 당량점 적정 (DET) 을 통해서 테트라-n-부틸암모늄 하이드록사이드 (TBAH) 용액, c = 0.1 mol/l 을 사용한 전위차 적정을 사용하여 산가의 측정을 수행한다. 최대 30분 동안 약하게 교반하면서, 73% v/v 클로로포름 (품질 프로 분석용 [p.A.]), 13.5% v/v 디옥산 (품질 p.A.) 및 13.5% v/v 메탄올 (품질 p.A.)의 용매 혼합물 60 ml 중에 샘플을 용해시킬 것이다. TBAH 최소 소모량 0.3 ml 를 고려하여, 예상되는 산가가 1 mg KOH/g 미만인 샘플의 경우, 1.5 내지 3 g 의 양을 용매 혼합물에 도입하고, 예상되는 산가가 1 mg KOH/g 를 초과하는 샘플의 경우, 1.0 내지 3 g 의 양을 용매 혼합물에 도입한다. TBAH 를 사용한 산 양성자의 전위차 적정을 통해서 용매 혼합물 중에서 측정을 수행한다. 샘플 용액을 측정하기 전에, 용매 혼합물의 적정 농도 (titer) 및 블랭크 값을 2회 측정한다. 그 후, 샘플을 적어도 2회 측정할 것이고, 평균 산가를 계산한다.
산가의 분석은 하기 식을 사용한다:
1 ml TBAH 용액 (c = 0.1 mol/l) 은 5.611 mg KOH/g 샘플 중량과 동일하다.
Figure 112017042731278-pct00017
SZ = 산가 [mg KOH/g]
VP = TBAH 소모량 [ml]
VBL = 블랭크 값에 대한 TBAH 소모량 [ml]
T = TBAH 적정 농도
MKOH = KOH 몰질량 (g/mol)
EP = 샘플 중량 (g)
실시예
실시예의 구조
본 발명의 실시예 1 내지 10
본 발명의 실시예 1 내지 10 은 세 그룹으로 나누어질 수 있다.
그룹 1:
본 발명의 실시예 1 및 2 의 경우, 생체재흡수성 폴리에스테르 (RESOMER® RG 502 H) 는 습윤 중합체 덩어리의 형태로 공급된 후 단계 b) 내지 d) 에 따라 추가 가공될 수 있었다. 단계 d) 에서 분말 물질을 제조하였고, 벌크 밀도, 탭 밀도 및 비표면적 (본 발명의 실시예 1, 표 21 에만 해당) 를 명시하였다.
그룹 2:
본 발명의 실시예 3 및 4 의 경우, 생체재흡수성 폴리에스테르는 분말 형태의 시판 건조 중합체 덩어리 (RESOMER® RG 502 H) 로 단계 a) 의 출발 물질로서 공급된 후 단계 b) 내지 d) 에 따라 추가 가공되었다. 단계 d) 에서 분말 물질 제조하였고, 벌크 밀도 및 탭 밀도를 명시하였다. 본 발명의 실시예에 의해 수득한 건조 중합체 물질과 대조적으로, 시판 건조 중합체 덩어리 출발 물질은 유동층 건조기 (약 20 - 25 ℃) 에 의해 건조되는 방법으로부터 유래되었으며, 이는 기재한 바와 같은 단계 b) 와 상이하다.
그룹 3:
본 발명의 실시예 5 내지 10 는 단지 단계 b) 의 최소 용융 온도 조건을 연구하기 위해 수행되었다. 본 발명의 실시예 5 내지 10 에서 사용되는 생체재흡수성 폴리에스테르 (RESOMER® RG 502 H) 를 마찬가지로 시판 건조 중합체 덩어리 분말 형태로 단계 a) 에서 출발 물질로서 공급한 후 탭 밀도 및 비표면적을 특정하기 않고 단계 b) 내지 d) 에 따라 과립으로 추가 가공하였다.
비교예 C1 내지 C4
비교예 C1 내지 C4 의 경우, 연구되는 생체재흡수성 폴리에스테르 (RESOMER® RG 502 H) 를 시판 건조 중합체 덩어리 분말 형태로서 다시 공급하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 10 과 대조적으로, 시판 건조 중합체는 중합체 물질은 유동층 건조기에서 건조 공기 (약 20 - 25 ℃) 에 의해 건조되는 상이한 건조 공정으로부터 유래하였고, 이는 기재한 바와 같은 단계 b) 와 상이하다. 임의의 추가 가공하지 않은 이 시판 중합체 물질을 본 발명의 실시예 1 내지 4 로부터 수득한 중합체 물질과 바로 비교하였다.
실시예의 설명
대략 0.2 의 고유 점도 및 산 말단기 (RESOMER® RG 502 H) 를 갖는 생체재흡수성 중합체 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 를 본 발명의 실시예 1 내지 10 및 비교예 C1 내지 C4 에서 사용하였다.
본 발명의 실시예 1 및 2
본 발명의 실시예 1 및 2 의 경우, 중합체는 습윤 중합체 덩어리로 공급되었다 (단계 a). 중합 후, 중합체는 아세톤에 용해된 후 과량의 물을 첨가함으로써 침전되어 수성 중합체 현탁액을 형성하였다. 수성 중합체 현탁액은 이후 기계적으로 프레스되어 과량의 물을 감소시켜 습윤 중합체 덩어리를 수득하였다. 습윤 중합체 덩어리의 물 함량은 약 90% (w/w) 였다. 습윤 중합체 덩어리의 형태는 럼프, 클로트 또는 너겟 으로 기재될 수 있다.
습윤 중합체 덩어리는 압출되어 (단계 b) 증기로서 물을 제거하고 잔류 물 함량이 ≤ 0.5 % w/w 인 탈기된 중합체 덩어리를 생성하였다. 이 목적을 위해 습윤 중합체 덩어리는 공급 구역, 7 개의 가열 구역 및 다이가 장착된 압출기에 공급되었다. 스크류는 하기 표 15 에 열거한 바와 같이 설정될 수 있었다. 습윤 중합체 덩어리로부터 물을 제거하기 위해 압출기에 탈기 유닛을 추가로 장착하였다. 압출된 중합체 덩어리는 중합체 스트랜드로서 압출기 (단계 c) 로부터 배출되었다. 중합체 스트랜드는 제립기에서 절단되기 전에 압축 공기 냉각 컨베이어 벨트를 통해 냉각되었다. 잔여 물 함량이 0.5% w/w (LOD) 의 값을 초과하는 경우, 제 2 압출 사이클을 수행하여 물 함량 ≤ 0.5 % w/w 를 달성하였다.
그 뒤에, 중합체 과립을 제트 밀에 충전하였다 (단계 d). 밀링 공정은 압축 공기 또는 임의의 질소와 수행되었다. 최종 밀링된 분말 물질을 사이클론 필터 뒤의 폴리에틸렌 백에서 수집하였다.
실시예 1 의 중합체 입자를 23.5 μm 의 d50 및 36.6 μm 의 d90 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 제트 밀을 사용하여 밀링하였다 (단계 d).
실시예 2 에서 134.0 μm 의 d50 및 258.4 μm 의 d90 의 입자 크기 분포를 갖는 분말로 해머 밀을 사용하여 밀링을 수행하였다 (3번째 밀링 단계).
본 발명의 실시예 3 및 4
본 발명의 실시예 3 및 4 는 단계 a) 에서 상이한 출발 물질이 사용되고 단계 d) 에서 밀링이 변형된 것을 제외하고 본 발명의 실시예 1 및 2 와 동일한 방식으로 수행되었다. 출발 물질은 습윤 중합체 덩어리가 수득되는 동일한 방법으로부터 유래하지만, 중합체가 약 20 - 25 ℃ 의 주입구 공기 온도에서 유동층 건조기에서 추가적으로 건조되었다. 따라서, 본 발명의 실시예 3 및 4 에서 단계 a) 의 출발 물질은 건조 중합체 덩어리였다.
또한, 본 발명의 실시예 3 및 4 의 경우 각각 0.5mm 및 1mm 의 스크린을 사용하는 Retsch ZM 200 회전자 고정자 밀을 사용하여 밀링을 수행하였다.
본 발명의 실시예 3 에서 입자 크기 분포는 각각 d50 = 99.5 μm 및 d90 = 226.5 μm 또는 d50 = 141.4 μm 및 d90 = 403.7 μm 였다.
본 발명의 실시예 4 에서 입자 크기 분포는 각각 d50 = 122.6 μm 및 d90 = 259.5 μm 또는 d50 = 146.6 μm 및 d90 = 382.4 μm 였다.
본 발명의 실시예 5 내지 10
본 발명의 실시예 5 내지 10 은 단계 d) 에서 밀링을 수행하지 않았다는 것을 제외하고 본 발명의 실시예 3 및 4 와 동일한 방식으로 수행되었다. 따라서, 단계 a) 의 출발 물질은 단계 d) 에서 과립으로 분쇄된 건조 중합체 덩어리였고, 기재한 셋업으로 수행되는 압출 공정 동안 조정하기에 적합한 최소 용융 온도를 연구하기 위해 오로지 압출 공정만을 모니터하였다.
비교예 C1 내지 C4
비교예 C1 내지 C4 에서 사용된 중합체 물질은 본 발명의 실시예 3 내지 10 에서 단계 a) 의 출발 물질 (건조 중합체 덩어리 분말 형태) 의 배치 4 개였다. 해당 물질의 추가 가공은 수행되지 않았다.
본 발명의 실시예 1
표 4: 용융 압출
Figure 112017042731278-pct00018
표 5: 제트 밀링
Figure 112017042731278-pct00019
표 6: 입자 크기 분포 결과
Figure 112017042731278-pct00020
표 7: 물리화학적 결과
Figure 112017042731278-pct00021
결과:
본 발명의 실시예 1 은 습윤 중합체 덩어리가 용융 압출 공정에 의해 건조될 수 있고, 연구되는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 의 상당한 분해 없이 제트 밀로 분쇄될 수 있음을 입증했다. 특정 시판 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 의 관련 제품 사양이 확인되었고, 본 발명의 실시예 1 의 결과는 비교예 C1 의 결과와 비슷했다. 방법은 특히 벌크 및 탭 밀도뿐 아니라 산출되는 비표면적에 대해 최적화된 생성물 특성을 야기했다 (표 21 참조).
본 발명의 실시예 2
표 8: 용융 압출
Figure 112017042731278-pct00022
밀링 (단계 d)
밀링은 HammerWitt-Lab (Fa. FREWITT) 으로 수행하였고, 세 밀링 단계가 필요했다.
1. 1xN° 459897 천공 플레이트 Conidur 0.3 mm
2. 1xN° 453938 천공 플레이트 0.2 mm
3. 1xN° 440140, 직조 체 (woven sieve) 0.125x0.091 mm
모든 단계는 4000rpm 로터 속도로 수행하였다.
표 9: 입자 크기 분포 결과
Figure 112017042731278-pct00023
표 10: 물리화학적 결과
Figure 112017042731278-pct00024
결과:
본 발명의 실시예 2 는 습윤 중합체 덩어리가 용융 압출 공정에 의해 건조될 수 있고, 연구되는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 의 상당한 분해 없이 해머 밀로 분쇄될 수 있음을 입증했다. 특정 시판 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 의 관련 제품 사양이 확인되었고, 본 발명의 실시예 2 의 결과는 비교예 C2 의 결과와 비슷했다. 방법은 특히 벌크 및 탭 밀도에 대해 최적화된 생성물 특성을 야기했다.
본 발명의 실시예 3 - 4
표 11: 용융 압출
Figure 112017042731278-pct00025
밀링 (단계 d)
0.5mm 및 1mm 의 스크린을 사용하는 Retsch ZM 200 회전자 고정자 밀을 사용하여 밀링을 수행하였다.
표 12: 입자 크기 분포 결과
Figure 112017042731278-pct00026
표 13: 물리화학적 결과
Figure 112017042731278-pct00027
표 14: 물리화학적 결과
Figure 112017042731278-pct00028
결과:
본 발명의 실시예 3 및 4 는 또한 건조 중합체 덩어리가 용융 압출 공정에 의해 가공될 수 있고, 연구되는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 의 상당한 분해없이 분쇄될 수 있음을 입증했다. 특정 시판 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 의 관련 제품 사양이 확인되었고, 본 발명의 실시예 3 및 4 의 결과는 비교예 C3 및 C4 와 비슷했다. 방법은 특히 벌크 및 탭 밀도에 대해 최적화된 생성물 특성을 야기했다.
본 발명의 실시예 5 내지 10
이러한 본 발명의 실시예에 있어서, 단계 b) 의 최소 용융 온도는 용융 온도 센서가 장착된 압출기 실린더에서 평가되었다. 압출 시스템으로서 탈기 유닛을 갖춘 동시 회전 Leistritz MICRO 18 GL 40 D Pharma 이축 압출기를 사용하였다. Leistritz MICRO 18 GL 40 D Pharma 에 분말 공급기, 냉각된 공급 구역 (10 - 20℃), 7 가열 구역 및 다이 (직경 3mm 또는 5 mm) 를 설치하였다. 공급 구역 다음 압출기의 시작부에 제 1 온도 구역을 설치하였다. 이 구역에서 중합체 덩어리가 용융하기 시작하였다. 이후, 온도 및 압력은 다음 온도 구역 동안 증가하였다. 이러한 구역에서 중합체 덩어리는 회전 압출기 스크류에 의해 혼련되고, 용융 점도는 감소하고 고압이 형성되었다. 하나의 탈기 구역이 고온 및 고압 구역의 다운스트림에 후속하였다. 압출기의 가장 마지막에서 용융된 중합체 덩어리 또는 중합체 용융물이 중합체 스트랜드로 흘러나와 배출되었고 이를 냉각시켰다.
본 발명의 실시예 5 내지 10 은 건조 중합체 덩어리 RESOMER® RG 502H 에 대한 실린더 온도가 하기 기재된 바와 같은 압출 셋업을 사용하여 적어도 대략 65 ℃ 이상으로 설정될 필요가 있음을 나타냈다. 하기 기재한 압출 셋업의 크라이테리아를 스위칭하는 것은 2.2kW 초과의 전류 구동력이었다. 압출 유닛의 구동은 이후 20Nm 의 스크류당 최대 적용가능 토크를 초과하는 경우 스크류를 손상으로부터 보호하기 위해 자동적으로 중단될 것이다. 본 발명의 실시예 8 내지 10 은 70 ℃ 의 셋트 실린더 온도로 기기의 능력이 거의 성취됨을 입증하였다. 따라서, 실린더의 셋업 온도는 본 발명의 실시예 5 내지 7 로 입증된 바와 같이 바람직하게는 70 ℃ 초과여야 한다. 일반적으로, 용융 온도 센서가 장착된 관련 실린더에서의 용융 온도는 압출 공정 동안의 기계적 에너지 값으로 인해 관련 실린더의 셋업 온도와 다를 수 있다.
또한, 최소 용융 온도의 평가에 하기 스크류 디자인을 사용하였으며, 상이한 스크류 디자인은 상이한 최저 압출 온도를 산출할 수 있다.
표 15: 스크류 디자인
Figure 112017042731278-pct00029
*) GFF 또는 GFA = 동시 회전 운반 부재
**) GFM = 동시 회전 조합 혼합 부재
표 16: 최저 압출 온도 평가 - 본 발명의 실시예 5
Figure 112017042731278-pct00030
표 17: 최저 압출 온도 평가 - 본 발명의 실시예 6
Figure 112017042731278-pct00031
표 18: 최저 압출 온도 평가 - 본 발명의 실시예 7
Figure 112017042731278-pct00032
표 19: 최저 압출 온도 평가 - 본 발명의 실시예 8 내지 10
Figure 112017042731278-pct00033
저장 안정성
본 발명의 실시예 1 및 비교예 C2 의 분말 물질을 LDPE 캡이 있는 100ml HDPE 병에 저장하였다. 각각의 풀 포인트에 대해 별도의 병을 30 ℃ 및 주위 공기 습도 (대략 50% 상대 습도) 에서 저장하였다.
표 20 내지 21 에서 저장 안정성을 본 발명의 실시예 1 및 비교예 C2 의 분말 물질에 대해 비교하였다.
표 20: 비교예 C2 의 저장 안정성
Figure 112017042731278-pct00034
표 21: 본 발명의 실시예 1 의 저장 안정성
Figure 112017042731278-pct00035
*) BET 는 비표면적을 나타냄 (BET 방법)
**) 샘플 양이 분석에 충분하지 않음
결과: 비교예 C2 의 분말 물질은 비표면적이 매우 크고, 본 발명의 실시예 1 의 분말 물질보다 저장 안정성이 낮았다. 놀랍게도, 본 발명의 실시예 1 의 분말 물질은 각각 30℃ 에서 96 시간 및 4 주 저장 후에 응집 경향을 나타내지 않았다. 또한, 본 발명의 실시예 1 의 분말 물질의 비표면적은 벌크 및 탭 밀도와 마찬가지로 다소 안정했다. 비교예 C2 의 비표면적은 30℃ 에서 4 주의 저장 기간 동안 현저히 감소하였다. 보다 작은 입자는 크기가 증가하는 경향이 더 높으며, 크기가 커지는 방법 중 하나는 인접 입자와의 응집이다. 놀랍게도, 본 발명의 실시예 1 와 비교하여 큰 입자의 비율이 더 높은 비교예 C2 (표 20) 의 분말 물질은 증가한 응집 경향을 나타냈다. 보다 낮은 비 표면으로 인해 본 발명의 실시예 1 의 분말 물질은 적용되는 저장 조건에서 응집을 방지하는 열역학적 평형에 있다. 비교예 C2 의 분말 물질은 표면적이 크고 열역학정 평형에 있지 않으며, 이는 적용되는 저장 조건에서 저장 기간 동안 물질이 응집하기 시작함을 의미한다.
표 22: 본 발명의 실시예 1 및 비교예 C2 의 입자 크기 비교
Figure 112017042731278-pct00036
따라서, 압출에 의한 습윤 중합체 덩어리 (본 발명의 실시예 1) 의 건조는 현재 시판되는 물질 (비교예 C2) 과 비교하여 분말 물질 특성을 상당히 개선하였다. 압출 및 밀링 단계는 더 낮은 비표면적, 더 높은 벌크 및 탭 밀도를 갖는 물질을 생성하였다. 이러한 물질 품질 속성은, 저장 수명에 걸쳐 안정한 경우, 더 신뢰성이고 안정한 물질 특성을 제공한다. 또한, 압출되고 밀링된 생체재흡수성 폴리에스테르를 사용하는 제조 방법은 다양한 물질 품질의 보상을 필요로 하지 않는다.

Claims (15)

  1. 하기 단계를 포함하는 미립자 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 제조하는 방법:
    a) 건조 중합체 덩어리 또는 습윤 중합체 덩어리의 형태의 생체재흡수성 폴리에스테르를 공급하는 단계,
    b) 단계 a) 로부터의 중합체 덩어리를 중합체 덩어리가 용융, 압출 및 탈기되는 탈기 구역 적어도 하나를 갖는 압출기에 공급하는 단계,
    c) 탈기된 중합체 덩어리를 압출기로부터 배출시키는 단계,
    d) 배출된 중합체 덩어리를 하기를 갖는 입자로 분쇄하는 단계:
    0.3 g/ml 이상의 벌크 밀도,
    0.4 g/ml 이상의 탭 밀도 및
    2.0 ㎡/g 이하의 비표면적.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 a) 에서 생체재흡수성 폴리에스테르가 하기를 갖는 분말 또는 과립 형태의 건조 중합체 덩어리로서 공급되는 제조 방법:
    0.3 g/ml 미만의 벌크 밀도,
    0.4 g/ml 미만의 탭 밀도 및
    2.0 ㎡/g 초과의 비표면적.
  3. 제 1 항에 있어서, 생체재흡수성 폴리에스테르가 제 1 용매 또는 용매 혼합물에 용해되고, 중합체 용액이 이후 생체재흡수성 폴리에스테르에 대해 비(非)용매이고, 적어도 95 중량% 의 물을 포함하는 제 2 용매 또는 용매 혼합물과 접촉되어 생체재흡수성 폴리에스테르가 습윤 중합체 덩어리의 형태로 침전되어, 단계 a) 에서 생체재흡수성 폴리에스테르가 습윤 중합체 덩어리의 형태로 공급되는 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 단계 b) 에서 습윤 중합체 덩어리의 물이 압출기의 하나 이상의 탈기 구역에서 제거되어 1 % 중량/중량 이하의 물 함량을 갖는 탈기된 중합체 덩어리를 생성하는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 입자가 1 내지 300 μm 의 d50 및 30 초과 내지 3000 μm 이하의 d90 의 입자 크기를 갖는 분말인 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 단계 b) 에서의 중합체 덩어리가 약 80 내지 170 ℃ 범위의 중합체 용융물의 용융 온도에서 압출되는 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 압출기의 탈기 구역에서의 압력이 -100 내지 -900 mbar 의 진공인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 압출기가 더블 스크류 압출기인 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 압출기를 통해 압출된 중합체 덩어리의 질량 처리량이 약 0.1 내지 10 kg/h 인 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 생체재흡수성 폴리에스테르가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리-카프로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 락트산-글리콜산-폴리에틸렌 블록공중합체, 락트산-글리콜산-카프로락톤 삼원중합체, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리 디옥사논 또는 락트산-트리메틸렌 카르보네이트 공중합체 또는 앞서 언급한 중합체의 임의의 블렌드인 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 생체재흡수성 폴리에스테르가 0.1 내지 2.0 의 고유 점도를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체인 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 공중합체 중 D,L-락티드 대 글리콜리드의 비율이 70 : 30 내지 30 : 70 중량부인 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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