TW200302838A - Process for the manufacture of resorbable polyesters by mass-polymerisation - Google Patents

Description

200302838 ⑴ 玖、發明說明 之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡 單說明) (發明說明應敘明：發明所屬 術領域 本發月係關於-種用於藉本體聚合製備可再吸收性聚 ^ 、 、/、中在一個攪動的反應器中熔化該反應成分及 均勻 ；、、：後移送該反應混合物至數個較小容積容器中 ，該反應混合物在這些容器中聚合及獲得之聚酯是藉自 該容器移分離。 β前技術 作為本發明之方法之目標之可再吸收性聚酯，是脂族聚 酉曰基I丙父酯（L-丙交酯，D-丙交酯，DL_丙交酯，中間_ 丙交酯或乙交酯以及具上述之單體彼此之二或多種不同 的共早體早位之共聚物及該單體與碳酸伸三甲酯（丁Μ。） 及/或ε己内酯之共聚物。此組群之聚酯是宜於製備 吸收性植入物供用於人體或動物軀體，諸如，例如供作為 固足元件，薄膜（films),膜（membranes)，縫線或也供作為 藥物釋出系統。 先七技蟄已知用於製備可再吸收性聚酯之聚合方法。除 只能用於製備分子量較低的聚酯之縮聚法外，宜藉對應的 環單體，是即L·丙交酯，〇-丙交酯，DL-丙交酯，中間· 丙父S曰，乙夂酯，緩酸三伸甲酯，ε _己内酯與添加金屬催 化㈣之開％聚合法製備這些聚酯。自先前技藝獲知多種催 化劑。合宜使用錫或鋅化合物。根據先前技藝，可以添加 可能控制聚合物之分子量之添加劑（鏈長度調節劑）至該 反應混合物中。脂族醇諸如乙醇，十二醇，羥基羧酸諸 -6-

200302838 (2) 如二醇或乳酸或尚有寡聚物乳酸或水及其他者經證明是 適用。 也從先前技藝獲知多種用於丙交酯及相關内酯之開環 聚合之技術。溶融聚合法，本體聚合法（bulk polymerisation) ，溶液聚合法及懸浮液聚合法是描述於例如（J. Nieuwenhuis Clinical Materials，10，59-67，1992)中。在這些方法中，熔融 聚合法及本體聚合法是最具技術重要性。該兩種技術間之 差別是反應溫度。在該熔融聚合法中全部反應成分是在熔 融狀態，而在該本體聚合法是於溫度位於該特定單體與聚 合物之熔點間進行。視單體/聚合物之類型，在本體聚合 期間該溫度可以是介於5 0 °C與1 80 °C，而對熔融聚合而言 通常必須選擇溫度自約190至230 °C之範圍。 本體聚合法較溶融聚合法為優是該較低之反應溫度：由 於該較溫和的反應溫度發生較少的副反應。在聚合期間副 反應是有害在一方面由於其在成長反應中造成鏈終結及 由是降低分子量在該聚合物中。於是只有藉本體聚合法才 能產製具極高分子量之可再吸收性聚酯而熔融聚合法不 能。該熔融聚合法之高反應溫度還有缺點在於所得之聚合 物可能有些變色。這些於高溫度產生之雜質通常是結合於 聚合物及因此無法在隨後的純化步驟中自該產物移除。關 於在人體中該聚酯之較可取的使用，以避免任何種類之雜 染為佳。 較低之反應溫度之另一優點可以是在聚合其間轉移酯 化作用之壓制。以此方式可能預防在共聚合之反應期間該 200302838

(3) 單體順序之強烈無規化作用。由於個別單體之不同的反應 性，於低溫度可以產製共聚物具一種似嵌段順序。 已知，尤其是關於聚（L-丙交酯），例如自US 4,539,981及 US 4,550,449 以及自 J. Leenslag, A. Pennings, Makromol Chem. 188, 1809-1814, 1987，藉適當選擇反應條件諸如反應時間及 溫度以及催化之濃度及鏈長度調節劑，自反應產物之分子 量及反應之速度之角度看，可以對該本體聚合作適合控 制。 可以在適當聚合裝置中連續或不連續便捷大規模進行 熔融聚合，而本體聚合，當以大規模進行時出現重大問 題。由於在聚合期間反應物料固化，不可能在攪拌的反應 器中進行反應。該反應產物呈現該反應器之内壁之形狀及 必須自該反應器作為一整塊移出。因此，隨著該反應混 合物之規模加大，產生越大的物料塊。該處置及尚有隨 後研磨成為可作業的顆粒達至某一級之尺寸因此成為不 可能。另一困難是移除反應熱。由於這些聚合反應是強放 熱性，及並且形成之聚合物物體具極差導電性，在較大的 反應器中可能形成溫度梯度其造成產物中嚴重及不能被 接受的不均勻性。這些不均勻性可以是以不同分子量之形 態及，在共聚物之情況，也以不同莫耳組成之形態。根據 參照資料（1)在反應器内部溫度上升可達至上升8 0 °C。 該文獻雖對選擇適當反應參數供在小規模反應中作本 體聚合有充分資訊，但先前技藝沒有如何在一種工業規模 進行該反應之教導。在該文獻中之例是以規模最高達至數 200302838 (4) 百克進行及，且是在實驗室中在試管中進行。 於是問題是提供一種方法其可以用於一種工業規 藉本體聚合於溫和溫度製備可再吸收性聚酯，由是可 大規模製造高品質可再吸收性聚酯。 内容 當開發該方法時經出乎意料地發現，可以藉空間性 理性分開該聚合反應成為一個較大反應器供熔化及 化該反應成分及成為數個較小次反應器，宜是以塑 作，供聚合之實際反應，克服此問題。 在此方法中該環單體，其本身以一種已知之方式與 之金屬催化劑及選擇性鏈長度調節劑，於溫度在該溫 單體是以熔融態但該反應產物是以固體或幾乎固 在，反應以形成該各別的聚合物。 本發明係關於一種藉本體聚合方式製備可再吸收 酯之方法，首先，係該反應成分在一個攪動的反應器 化及句質化，然後，該反應混合物係經轉移至許多較 量之容器中，較佳係塑膠瓶，該反應混合物係在這 器中聚合，及，所得之聚酯係藉由將其自該容器移出 離出來。 本發明也係關於使用一種可再吸收性聚酯供藉根 發明之方法製備可再吸收性植入物。 一種可取的方法包括以次步驟： (a) 在一個攪動的反應器中熔化該單體； (a 1 ) 加入該催化劑； 模供 以以 及物 均勻 膠製 添加 度該 體存 性聚 中熔 小容 些容 而分 據本

200302838 (5) (a2) 選擇性加入一種鏈長度調節劑； (a3) 使用攪拌器均勻化該反應混合物； (b) 經由一種管系統移送該反應混合物至較小的塑膠容 器中； (c) 在該塑膠容器中進行該聚合反應直至達成該聚合反 應之所需之程度； (d) 自該塑膠容器移出形成之聚酯塊。

可以使用已知之方法，諸如，例如研磨成為顆粒及隨後 萃取或藉沉澱法以消除任何未反應之單體。 可取的單體是藉該對應環單體之開環聚合可以聚合 者，例如，L -丙交酉旨，D -丙交§旨，D L -丙交S旨，中間-丙交 酯，乙交酯，碳酸三伸甲酯及ε -己内酯。 單質聚酯選自聚乙交酯，尤其是聚（L-丙交酯）或聚（DL-丙交酯）是可取者。 也是可取者是共聚酯選自以次組群：

-可以自多種立體異構物性的丙交酯獲得之聚丙交酯，尤 其是L-丙交酯與DL-丙交酯之共聚酯， -乙交酯或丙交酯與碳酸三伸甲酯之共聚酯， -丙交酯，尤其是DL -丙交酯或L -丙交酯與乙交酯之共聚 §§ ， -丙交酯與ε -己内酯之共聚酯。 也可取者是自三種不同的環單體獲得之三聚物。 可以以其本身或宜是以在一種純性及生理上可接受的 稀釋劑之一種溶液中加入該催化劑。可取的稀釋劑是脂族 -10- 200302838 (6) 或芳族烴，尤其是甲苯或二甲苯。 步驟（a 1)與（a2 )之次序可以反轉。視該催化劑及該鏈長 度調節劑之性質，該催化劑可以溶解於該鏈長度調節劑 中 〇 在整個反應期間，藉一種純性無水氣體，以氬，氦及氮 為可取，其中尤以氮為最可取，將該反應物料之上之空氣 空間作成鈍性。

可以使用習用泵，藉重力或藉使用一種鈍性氣施加壓力 至該熔體反應器，自該熔體容器移送反應物料至該塑膠容 器。為消除任何顆粒性雜染物自該熔體，可以裝設一個塑 膠或不銹鋼製作之熔體濾器。 該塑膠容器之容量可以是介於5毫升與10升之範圍，移 是介於100毫升與5升之範圍，最宜是介於0.5與5升之範 圍，尤宜是約1升。

該用於熔化及均勾化該反應混合物之攪動的反應器可 以是一個習用反應器，其内壁是由一種對該反應混合物 是化學上鈍性之材料（例如不鎮鋼，玻璃，塘资或Hastelloy) 構成。該反應器之可取的尺寸視所需之批量而定及可以是 介於5與10,000升之範圍。 作為一條法則，該攪動的反應器之内部容積與該較小的 容器之一之内部容積之是介於1000 : 1與2 ·· 1，宜是介於 100: 1與2,5: 1，尤宜是介於75: 1與3: 1。 可以使用塑膠製作之容器其於該選定之溫度是化學及 熱穩定者供該製程。由塑膠選自聚晞烴，聚碳酸酯或氟化 -11 - 200302838 ⑺ 及部分氟化之塑膠製作之容器是可取。尤以聚丙婦及聚四 氟乙婦（Teflon®)製作者為可取。 通常是於溫度介於50 °C與170 °C ，宜是介於60 °C與160 °C ，尤宜是介於100°C與150°C進行該反應。該可取（即尤 其可取）的溫度視該特定單體或單體混合物而定，例如， 供： L -丙交酯 105-1 50〇C (105-120〇C ) D -丙交酯 105-150〇C (105-120〇C ) D L -丙交酯 125-150〇C (125-140〇C ) 中間-丙交酯 60-150〇C (90-140〇C ) L/DL-丙交酿 110-150°C (110-120°C ) L-丙交酯/TMC 105-150〇C (105-120〇C ) L -丙交酯/ ε -己内酯 105-150〇C (105-120〇C ) DL-丙交酯/TMC 110-150°C (110-130°C ) L -丙交酯/乙交酯 105-15.0°C (105-120〇C ) D L -丙交酯/乙交酯 110-150°C (110-120°C ) 乙交醋 130-190〇C (140-180〇C ) 乙交酯/TMC 110-190°C (120-160〇C )

宜是於怪溫進行該反應。然而，在一些情況，以於較低 溫度開始為佳以避免強放熱反應，及隨著反應進行提升該 溫度以增加該單體之反應速率。此尤其適用於聚合反應牽 涉反應性較低之單體諸如碳酸三伸甲酯或ε -己内酯者。 可取的催化劑是錫或鋅化合物，而以錫（II)鹵化物諸如 氯化錫（II)及烷醇錫（II)諸如辛醇錫（II)或乙基己醇錫（II) -12- 200302838 (8)

是尤其可取。用於調節該鏈長度之添加劑是化合物諸如脂 族醇，酸，經基致酸及其g旨，水或寡聚物性丙交醋，水， 乳酸，寡聚物性乳酸，乳酸乙酯或十二醇是可取。 在該方法中，宜是以低濃度使用該催化劑以，在一方 面，藉保持低反應速率以使反應期間熱之發生減至最低 及，在另一方面，以預防該反應物料當其仍在該熔體反應 器中時聚合至任何察覺的程度，其會使移送至該塑膠容器 中較困難由於黏度增加。此外，使用小量催化劑對使用該 聚酯於人體中是有利。在錫化合物之情況，該可取的濃度 是1至200 ppm，最宜是5至100 ppm，尤宜是1 0至5 0 ppm (在 每一情況，作為錫基於該總反應物料計算）。 該鏈長度調節劑之較可取的濃度視該調節劑之結構及 該聚合物之所需之分子量而定，及是介於0至100,000 ppm，更宜是介於0與10,000 ppm，尤宜是介於50與9,000 ppm，基於該總反應物料。 所需之反應時間視該單體或單體混合物之反應性，選 用之溫度及該催化劑之濃度及所需之轉化程度而定。反應 時間介於0.5與25天，更宜是介於1與10天，尤宜是介於2 至9天是可取。 作為一個法則，當使用之單體之，低於1 〇 %宜是〇至9 %， 最宜是0.1至7 %，尤宜是0.2至5 %是存在於藉根據本發明之 方法獲得之聚合物中時，所需之聚合程度是已達成。 藉根據本發明之方法製備之聚酯，通常具平均固有黏度 (Ubbelohde黏度計，三氯甲院，0.1%，25°C )介於0.2與12

200302838 (9) dl/g，宜是介於0.5與10 dl/g，最宜是介於1.0與9.0 dl/g。

在根據本發明之方法之一種尤其可取的體系中，裝注1 〇 至100公斤之一種環單體於一個在氮大氣下之雙層壁反應 器中。加熱該雙層壁至100至160°C之外溫度。就在該單體 完全溶化時，連接逐一加入一種鏈長度調節劑，宜是一種 寡聚物性乳酸，一種催化劑，宜是辛醇錫在甲苯中之一種 溶液。計算該催化劑之量是以基於該反應物料該錫含量是 5至100 ppm。使用一具攪摔器將該熔體均勻化為時5至60 分鐘及然後經由管子流出，在氮氣大氣下，至8至9 0個以 聚丙晞製作具0.5至3升公稱容量之塑膠瓶中。該瓶之内容 物是介於600與3 500克。密封該瓶及將其置於一個預加熱 至9 0至1 30 °C之保溫櫃中及留於該處為期2至1 0天。在此期 間該保溫櫃是以溫和的氮氣流保持鈍性。於自該保溫櫃取 出後冷卻該瓶至周遭溫度。然後自該瓶移出形成之聚合物 塊。藉氣相色譜法分析該個別塊物料之試樣之固有黏度及 單體之殘留量兩者。

實例方式 以次之例是供藉實例說明進行用於製備該可再吸收性 聚酯之一些方法。這些例完全是藉實例描述之可能的方法 不在限制本發明於這些例之内容。 例1 置20公斤之L-丙交酯至一個在氮氣下之20升雙層壁玻 璃反應器中。加熱該雙層壁至125 °C之外溫度。就在該單 體完全熔化時，連接逐一加入400克之具數目平均分子量 -14- 200302838

(ίο) 1 800之寡聚物性L -乳酸及1 0毫升之辛醇錫在甲苯中之溶 液。計算該催化劑之量是以該錫含量基於該反應物料作為 一個總體是40 ppm。使用一具機械攪拌器將該熔體均勻化 為時1 0分鐘及然後經管子，在氮氣大氣下，流入至1 7個由 聚丙婦製作具1升之公稱容量之塑膠瓶中。該瓶之内容物 是介於1100與1200克。密封該瓶，及然後置於一個預熱至 110 °C之保溫櫃中及留置於其中為期5天。在此期間以溫和 之氮流將該保溫櫃保持於鈍性下。於自該保溫櫃取出後冷 卻該瓶至周遭溫度。然後切去瓶頸及自該瓶移出形成之聚 合物塊。藉氣相色譜法分析自該個別塊物料之試樣之固有 黏度（Ubbelohde黏度計，三氯甲烷，0.1%，25°C )及L -丙交 酯之殘留量，結果如次： 固有黏度[dl/g] L-丙交酯之殘留含量[%] 最向 6.1 6.4 最低 5.8 4.0 平均 6.0 5.5 標準誤差 0.1 0.6 依照例1之程序製備例1至IZ之聚酯： 例號 單體滴定 批[公斤] 容器 反應溫度 反應時間 催化劑 調節劑 2 L-丙交酯 5 聚丙烯 110°C 5天 50 無 3 L-丙交酯 20 聚丙烯 1升 110°C 5天 40 7000 L* 4 L-丙交S旨/DL-丙 交酯72/28莫耳％ 20 聚丙晞 1升 110°C 5天 40 800 L* 5 L-丙交酯/TMC 70/30重量％ 20 聚丙晞 1升 110°C 9天 40 2000 L-乳 酸乙酯 200302838 6 L-丙交酯/TMC 70/30重量％ 5 聚丙烯 1升 110°C 4天 40 5000 L-乳 酸乙酯 7 DL-丙交酯 2.5 聚丙晞 1升 127〇C 5天 20 7000 DL-乳酸乙酯 8 DL-丙交酯 1.5 鐵弗龍 0.5升 130°C 5天 40 6000 DL-乳酸乙酯 9 DL-丙交酯/乙交 酯50/50莫耳％ 2.5 聚丙晞 0·5升 110°C 3天 40 無 10 L-丙交酯 5 聚丙晞 2升 110°C 5天 40 無 Π L-丙交酯 5 聚丙烯 4升 110°C 5天 40 無 12 乙交酯 2 鐵弗龍 0.5升 160°C 1至4天 10 無 13 乙交酯/TMC 70/30重量％ 2 鐵弗龍 0.5升 160°C 1至4天 10 Η L-丙交酯/乙交酯 87/13莫耳％ 7 聚丙晞 1升 112°C 5天 40 80 十二醇 15 L-丙交酯/DL-丙 交酯83/17莫耳％ 6 聚丙烯 1升 110°C 8天 50 3000 L* 16 L-丙交酯/DL-丙 交酯72/28莫耳％ 4 聚丙晞 1升 115°C 3天 40 600 十二醇 17 L-丙交酯 51公斤 聚丙晞 1升 112t 3天 40 800 十二醇 催化劑在每一案例：乙基己醇錫（II)，以ppm之錫基於該

反應物料 *L=寡聚物性L-乳酸具數目平均分子量1800 如此獲得之聚酯具以次性質： 例號 固有黏度[dl/g] 單體量之殘留[%] 2 8.4 1.5 3 3.3 5.0 -16- 200302838 (12) 4 7.5 4.5 5 1.3 0.3丙交酯0.2 TMC 6 0.7 0.3丙交酯0.3 TMC 7 0.5 1.8 8 0.5 1.9 9 3.4** 7.6 DL-丙交酯 未檢測到乙交酯 1〇 7.8 2.0 11 8·3 1.9 12 1.5-2.1** 0.5-2.6 13 2.1-2.3** <0.4乙交酯 0.4-2.6 TMC 14 6.3 9 15 4.2 7 16 3.8 2 17 3.8 0.50 在三氯甲烷中於2 5 °C在0.1 %溶液中測定固有黏度，例外

者由* *指出。 在這些案例中，是在六氟異丙醇中於30 °C在0.1 %溶液中 測定。 -17-

Claims (1)

1. 200302838 拾、申請專利範圍 1. 一種藉由本體聚合方式製備可再吸收性聚酯之方法， 特徵在於在該反應成分係在一個攪動的反應器中熔化 及勻質化，然後，該反應混合物係轉移至許多較小-容 ' 積容器中，該反應混合物係在這些容器中聚合，及所 ‘ 得之聚酯係藉將其自該容器移出而分離。 2 .根據申請專利範圍第1項之方法，特徵在於該聚合物具 介於0.2與12之固有黏度。 φ 3 .根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該可再 吸收性聚g旨是一種聚丙交酯或聚乙交g旨。 4 .根據申請專利範圍第3項之方法，特徵在於該可再吸收 性聚酯是聚（L-丙交酯）。 5 .根據申請專利範圍第3項之方法，特徵在於該可再吸收 性聚酯是多種立體異構物性丙交酯之一種共聚物。 6.根據申請專利範圍第5項之方法，特徵在於該可再吸收 性聚酯是L-丙交酯與DL-丙交酯之一種共聚物。 _ 7 .根據申請專利範圍第3項之方法，特徵在於該可再吸收 性聚酯是聚（D L -丙交酯）。 、 8 .根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該可再 · 吸收性聚酯是乙交酯與碳酸三伸甲酯之一種共聚物。 9 .根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該可再 吸收性聚酯是丙交酯與乙交酯之一種共聚物。 10.根據申請專利範圍第9項之方法，特徵在於該可再吸收 性聚酯是D L -丙交酯或L -丙交酯與乙交酯之一種共聚 200302838

   物。 11. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該可再 吸收性聚酯是丙交酯與碳酸伸三甲酯之一種共聚物。 12. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該可再 吸收性聚酯是丙交酯與ε -己内酯之一種共聚物。 13. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該可再 吸收性聚S旨是一種三聚物。 14. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該較小-容積容器由一種塑膠構成。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之方法，特徵在於該較小-容 積容器實質上由一種聚晞烴構成。 16. 根據申清專利範圍弟1 5項之方法’特徵在於該塑膠客 器是由聚丙烯構成。 17. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該塑膠 容器是由一種氟化或部分氟化之聚合物構成。 18. 根據申請專利範圍第1 7項之方法，特徵在於該塑膠容 器是由聚四氟乙烯構成。 19. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該攪拌 的反應器之内容積對該較小的容器之一之内容積之比 是介於1000 : 1與2 : 1。 20. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，特徵在於該較小 的容器之内容積是介於50毫升與10升。 21. 根據申請專利範圍第2 0項之方法，特徵在於該内容積 是介於100毫升與5升。 200302838 22.使用自根據申請專利範圍第1或2項之方法製造之一種 可再吸收性聚酯供製備可再吸收性植入物。

   200302838 陸、（一）、本案指定代表圖為：第_圖 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式: