DE102007036101A1

DE102007036101A1 - Neue glycolidreiche Copolymere

Info

Publication number: DE102007036101A1
Application number: DE200710036101
Authority: DE
Inventors: Berthold Dr. Buchholz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2007-08-01
Filing date: 2007-08-01
Publication date: 2009-02-05
Also published as: TW200922964A; AR067767A1; WO2009016194A1

Abstract

Die Erfindung betrifft kristalline Copolymere aus Glycolid und DL-Lactid mit einer Zusammensetzung zwischen 55 und 80 Mol-% Glycolid und einer inhärenten Viskosität von mindestens 1,0 dl/g sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in resorbierbaren, chirurgischen Implantaten.

Description

Die Erfindung betrifft kristalline Copolymere aus Glycolid und DL-Lactid mit einer Zusammensetzung zwischen 55 und 80 Mol% Glycolid, zwischen 20 und 45 Mol% DL-Lactid und einer inhärenten Viskosität von mindestens 1.0 dl/g, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in resorbierbaren, chirurgischen Implantaten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Copolymere aus Glycolid und DL-Lactid sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie werden nach dem Stand der Technik zur Implantation in den menschlichen oder tierischen Körper verwendet. Nach Implantation in den Körper degradieren die Materialien und ihre Zersetzungsprodukte werden vom Körper resorbiert und verstoffwechselt. Poly(DL-lactid-co-glycolid) zeichnet sich gegenüber den entsprechenden Homopolymerisaten – Poly(DL-lactid) und Poly(glycolid) – sowie anderen resorbierbaren Polyestern, wie beispielsweise Poly(L-lactid), durch eine schnelle Abbaukinetik aus. Ebenso aus dem Stand der Technik bekannt sind chirurgische oder pharmazeutische Formulierungen, welche Poly(DL-lactid-co-glycolid) als Werk- bzw. galenischen Hilfsstoff verwenden.
Je nach Zusammensetzung der Copolymerisate werden kristalline oder auch amorphe Werkstoffe erhalten. Insbesondere bei einer molaren Zusammensetzung von mehr als 40% DL-Lactid werden vornehmlich amorphe Copolymere erhalten.
Beispielsweise offenbart die US 6,362,308 ein Poly(DL-lactid-co-glycolid) mit einer Zusammensetzung zwischen 50 und 60 Mol% Glycolid und einer inhärenten Viskosität bis zu 0.15 dl/g (gemessen in Chloroform), welche eine geringe Blocklänge der Glycolateinheiten und eine gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln aufweisen. Ebenfalls offenbart ist ein Herstellverfahren für diese Copolymere durch ringöffnende Polymerisation von DL-Lactid und Glycolid bei Reaktionstemperaturen zwischen 175 und 200°C. Copolymere aus DL-Lactid und Glycolid in einer Zusammensetzung zwischen 75 und 50 Mol% DL-Lactid und einer intrinsischen Viskosität (gemessen in Chloroform) von bis zu 1.1 dl/g sind in der EP 0 058 481 offenbart. Die Herstellung dieser Copolymere erfolgt bei 160°C. Die so hergestellten Copolymere sollen sich besonders für die Formulierung von retardierten Freigabesystemen eignen, insbesondere für die Formulierung von Peptidwirkstoffen.
Derartige Copolymere aus DL-Lactid und Glycolid weisen den Vorteil einer guten Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform oder Dichlormethan, auf. Dies ist vorteilhaft für die Verarbeitung zu Mikrokapseln, weil hierbei eine Verarbeitung der Polymere über einen Lösungsschritt erfolgen muss. Aus diesem Grund sind diese Polymere besonders für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen geeignet.
Andererseits limitiert ihre amorphe Struktur verbunden mit der niedrigen Glasübergangstemperatur und dem nur relativ geringen Molekulargewicht ihre Anwendung als Werkstoff in soliden chirurgischen Implantaten.
Bei amorphen Copolymeren aus DL-Lactid und Glycolid liegt die Glasübergangstemperatur je nach ihrem Molekulargewicht in einem Temperaturbereich zwischen ca. 20 und 45°C. Bei einer Temperatur oberhalb des Glasübergangs erweichen diese Materialien und sind nicht mehr formstabil. Ihr prinzipieller Nachteil ist es also, dass sie bei Anwendungstemperatur im Körper von 37°C und teilweise schon bei üblichen Lagertemperaturen keine Formstabilität aufweisen. Diese Eigenschaft macht sie zur Herstellung von massiven chirurgischen Implantaten, bei denen Formstabilität und eine bestimmte Initialfestigkeit unabdingbar sind, ungeeignet. Ebenso ist die Handhabung dieser Materialien und von daraus hergestellten Implantaten äußerst schwierig, da sie einer temperaturkontrollierten Lagerung, auch auf dem Transportweg, bedürfen.
Ein weiterer prinzipieller Nachteil von amorphen Polymeren gegenüber teilkristallinen Polymeren ist die Limitierung von möglichen Reinigungsverfahren. Die ringöffnende Polymerisation von DL-Lactid und/oder Glycolid stellt eine Gleichgewichtsreaktion dar, so dass in den Rohpolymerisaten immer ein Restgehalt an nicht umgesetzten Monomeren vorhanden ist. Im Hinblick auf den vorgesehenen Verwendungszweck im menschlichen Körper und auch unter dem Aspekt, Implantate mit reproduzierbaren Eigenschaften hieraus herzustellen, müssen die Restmonomere in einem separaten Reinigungsschritt aus den Werkstoffen entfernt werden. Nicht umgesetztes Glycolid und DL-Lactid lässt sich aus teilkristallinen Polymeren in einfachen Extraktionsverfahren entfernen. Hierfür eignen sich verschiedene Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Hexan, welche die Monomeren löst, das Polymere jedoch nicht löst. Besonders bewährt in der industriellen Praxis haben sich Extraktionsverfahren mit überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid, weil hierbei eine Entfernung des Lösungsmittels besonders einfach möglich ist sowie Spuren an Restlösungsmittel physiologisch unbedenklich sind. Demgegenüber lassen sich amorphe Copolymere nicht extraktiv reinigen, weil geeignete Lösemittel für die Monomeren auch das Polymere anlösen oder zum Quellen bringen, was eine Extraktion erschwert. Für amorphe Copolymere verbleiben an Reinigungsmethoden zur Abreicherung von Monomeren nur Umfällungsverfahren, wie sie beispielsweise in der US 4,810,775 offenbart sind. Derartige Reinigungsverfahren haben im industriellen Maßstab den Nachteil eines immensen Lösungsmittelverbrauchs und Reaktorvolumenbedarfs und außerdem eine Rückstandsproblematik, da Lösungsmittel aus Polymeren nur schwer zu entfernen sind.
Ein Vorschlag zu kristallinen Copolymeren aus DL-Lactid und Glycolid, welche auch bei höherer Temperatur formstabil sind und für chirurgische Implantate geeignet sein sollen, ist in der internationalen Patentanmeldung WO 97/36553 offenbart. Beschrieben sind segmentierte Blockpolymere aus DL-Lactid und Glycolid mit einem Glycolidanteil von bis zu 62 Gew.% (entsprechend 67 Mol% Glycolid). Die Blockpolymere werden bei einer Reaktionstemperatur zwischen 180 und 210°C unter sequentieller Zugabe der Monomeren hergestellt. Die inhärente Viskosität dieser Polymere beträgt allerdings nur maximal 0.74 dl/g (gemessen in Hexafluorisopropanol, HFIP). Der Monomergehalt (nicht umgesetztes Lactid) in den Polymeren beträgt bis zu 3.5%.
Wie dem Fachmann bekannt ist, haben Polymerisationsverfahren mit sequentieller Zugabe der einzelnen Monomere den Nachteil, dass schon geringfügige Schwankungen in der Prozessführung zu großen Variationen in der Polymerarchitektur führen können, was wiederum zu Schwankungen in den Materialeigenschaften, wie Schmelzpunkt, möglichen Verarbeitungsparametern und Abbauverhalten führt. Ein weiterer Nachteil der in der WO 97/36553 offenbarten Polymere liegt in ihrem geringen Molekulargewicht, was durch die Analysenwerte mit einer inhärenten Viskosität von maximal 0.74 dl/g belegt wird. Die für die sequentielle Polymerisation erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen von bis zu 210°C führen bereits während der Synthese zu Zersetzungsreaktion, was das Molekulargewicht der Polymere limitiert.
AUFGABE DER ERFINDUNG
Aufgabe der Erfindung ist es, resorbierbare Polymere auf der Basis von DL-Lactid und Glycolid für den Einsatz in massiven, chirurgischen Implantaten zur Verfügung zu stellen, welche folgende Eigenschaften aufweisen:

• Formstabilität auch bei erhöhter Temperatur
• eine hohe inhärente Viskosität zur Erzielung einer hohen mechanischen Festigkeit des fertigen Formteils
• ein geringer Restgehalt an nicht umgesetzten Monomeren
• eine schnelle Abbaukinetik

Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung obiger Polymere zur Verfügung zu stellen, welches möglichst einfach durchzuführen ist und welches eine Anwendung auch in großem Maßstab gestattet.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es hat sich gezeigt, dass durch Copolymerisation von DL-Lactid und Glycolid bei gemäßigten Reaktionsbedingungen, d. h. gemäßigten Reaktionstemperaturen und geringen Katalysatorkonzentrationen, glycolid-dominante Copolymere erhalten werden können, die die beschriebenen Limitierungen des Standes der Technik überwinden. Insbesondere weisen die so hergestellten Copolymere eine hohe inhärente Viskosität, eine hohe mechanische Festigkeit und eine Teilkristallinität auf und sind somit auch bei hohen Temperaturen formstabil. Sie lassen sich nach an sich bekannten Verfahren mittels Lösungsmitteln oder Kohlendioxid zur Abreicherung von nicht umgesetzten Monomeren extrahieren und mittels an sich bekannten Verfahren der thermoplastischen Formgebung, beispielsweise der Spritzgusstechnik, zu fertigen Implantaten verarbeiten. Weiterhin zeigen sie eine gewünschte, schnelle Degradationskinetik.
Die erfindungsgemäßen Copolymere weisen einen Glycolidgehalt zwischen 55 und 80 Mol% auf, bevorzugt zwischen 55 und 75 Mol%, besonders bevorzugt zwischen 55 und 70 Mol%, ganz besonders bevorzugt zwischen 60 und 70 Mol%.
Die inhärente Viskosität, gemessen in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 30°C in 0.5 %iger Lösung, liegt zwischen 1 und 5 dl/g, bevorzugt zwischen 1.3 und 4.5 dl/g, besonders bevorzugt zwischen 1.5 und 4.5 dl/g, ganz besonders bevorzugt zwischen 2 und 4 dl/g.
Die Synthesereaktion der Copolymere erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch ringöffnende Copolymerisation von DL-Lactid und Glycolid in Gegenwart von Metallkatalysatoren, umfassend die folgenden Schritte:

(a) Aufschmelzen von DL-Lactid und Glycolid in einem Rührwerksreaktor;
(b) Zugabe einer geringen Konzentration eines Metallkatalysators;
(c) gegebenenfalls Zugabe eines Kettenlängenmoderators;
(d) Homogenisierung der Reaktionsmischung mittels eines Rührers;
(e) Überführen der in Schritt (d) erhaltenen Reaktionsmasse unter inerten Bedingungen in einen oder mehrere Behälter und Durchführung der Polymerisationsreaktion bei niedriger Temperatur, bis der erwünschte Umsetzungsgrad der Polymerisation erreicht ist;
(f) Entnahme und mechanische Zerkleinerung des entstandenen Copolymers;
(g) Extraktion des in Schritt (f) erhaltenen Granulats zur Reduzierung des Restmonomergehalts;
(h) Trocknen des erhaltenen Granulats und
(i) gegebenenfalls Weiterverarbeitung zu chirurgischen Implantaten.

Als Rührwerksreaktor zum Aufschmelzen und Homogenisieren der Reaktionsmischung in den Schritten (a) und (d) kann ein konventioneller Reaktor eingesetzt werden, dessen Innenwandung aus einem gegenüber der Reaktionsmischung chemisch inertem Werkstoff, beispielsweise Edelstahl, Glas, Email oder Hastelloy besteht. Die bevorzugte Größe des Reaktors richtet sich nach der gewünschten Chargengröße und kann in einem Bereich zwischen 5 und 10.000 Litern betragen.
Das Füllvolumen der in Schritt (e) erwähnten Behälter kann in einem Bereich zwischen 5 ml und 10 Litern liegen, bevorzugt in einem Bereich zwischen 100 ml und 5 Litern, ganz bevorzugt in einem Bereich zwischen 0.5 und 5 Litern, insbesondere bei etwa 1 Liter.
Für das Verfahren lassen sich Behälter aus Kunststoffen einsetzten, die bei den gewählten Reaktionstemperaturen chemisch und thermisch stabil sind. Bevorzugt werden Behälter aus Kunststoffen der Gruppe der Polyolefine, Polycarbonate oder fluorierte und teilfluorierte Kunststoffe. Besonders bevorzugt werden Polypropylen, Polymethylpenten (PMP) und Polytetrafluorethan (Teflon^®).
Als Metallkatalysatoren werden Zinn- oder Zinkverbindungen verwendet, besonders bevorzugt sind Zinn(II)chlorid oder Zinn(II)octanoat. Für die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Copolymere, wie Kristallinität und hohes Molekulargewicht ist es vorteilhaft, die Polymerisation in langsamer Reaktion durchzuführen. Aus diesem Grund werden geringe Katalysatorkonzentrationen bevorzugt. Bevorzugt wird eine Konzentration zwischen 5 und 100 ppm, besonders bevorzugt zwischen 10 und 50 ppm, ganz besonders bevorzugt zwischen 20 und 40 ppm. Die Angaben beziehen sich jeweils auf die Konzentration des Metallkations bezogen auf die gesamte Reaktionsmasse.
Aus dem gleichen Grund sind für die Polymerisationsreaktion gemäßigte Reaktionstemperaturen wesentlich. Bevorzugt wird eine Reaktionstemperatur zwischen 95 und 130°C, besonders bevorzugt zwischen 105 und 125°C.
Aufgrund der niederen Reaktionstemperatur und der niederen Katalysatorkonzentration wird zur Erzielung eines möglichst hohen Umsetzungsgrades der Monomere eine vergleichsweise lange Reaktionszeit gewählt. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0.5 und 20 Tagen, bevorzugt in einem Bereich zwischen 1 und 15 Tagen, besonders bevorzugt zwischen 3 und 12 Tagen, ganz besonders bevorzugt zwischen 7 und 12 Tagen.
Da die Polymerisation von Glycolid und DL-Lactid durch die Anwesenheit von protischen, polaren Verunreinigungen erheblich gestört werden kann, ist es vorteilhaft, die Synthese unter striktem Ausschluss von Luftfeuchtigkeit durchzuführen. Bei Anwesenheit von Luftfeuchtigkeit kann es zu unerwünschten Kettenabbruchreaktionen kommen, was insbesondere für die Reproduzierbarkeit der erreichten Molekulargewichte nachteilig ist. Es wird bevorzugt, den Reaktor, in dem die Polymerisationsreaktion durchgeführt wird, mit einem trockenen, inerten Gas zu beaufschlagen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Helium, Argon und Stickstoff. Bevorzugt wird Stickstoff.
Optional können bei der Reaktion geringe Mengen an Kettenlängenmoderatoren zugesetzt werden, um die inhärente Viskosität und damit das Molekulargewicht zu begrenzen. Geeignet hierfür sind aliphatische Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Hexanol oder Dodecanol oder auch Hydroxycarbonsäuren, wie Milchsäure oder Glycolsäure.
Die bevorzugte Konzentration des Kettenlängenmoderators hängt von der Struktur des Moderators und vom gewünschten Molekulargewicht des Polymeren ab und liegt zwischen 0 und 100000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 0 und 10000 ppm, insbesondere 50 bis 9000 ppm bezogen auf die gesamte Reaktionsmasse.
Das erfindungsgemäße Herstellverfahren bei niederen Temperaturen, niederen Katalysatorkonzentrationen und mit langen Reaktionszeiten lässt sich ohne Schwierigkeiten in einen größeren, industriellen Maßstab überführen. Technische Möglichkeiten zur Durchführung derartiger Massepolymerisationen im industriellen Maßstab sind beispielsweise in der EP 1 468 035 offenbart.
Im Allgemeinen ist es wünschenswert, die Copolymere nach ihrer Synthese einem Reinigungsschritt zur Abreicherung nicht umgesetzter Monomere zu unterwerfen. Aufgrund ihrer teilkristallinen Struktur lassen sie sich nach mechanischer Zerkleinerung, beispielsweise mittels Granulierung, mit einfachen Extraktionsverfahren auf einen geringen Restmonomergehalt abreichern.
Für die Extraktion sind Lösungsmittel geeignet, die die Monomere (DL-Lactid und Glycolid) lösen, das Polymere jedoch nicht. Bevorzugt sind physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus n-Hexan, Methanol, Ethanol, Aceton und Ethylacetat und überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid. Ganz besonders bevorzugt ist überkritisches oder druckverflüssigtes Kohlendioxid.
Die extrahierten Copolymere weisen einen Restgehalt, bezogen auf die einzelnen Monomere DL-Lactid und Glycolid, von unter 1% auf. Bevorzugt wird ein Restgehalt von kleiner als jeweils 0.5%, besonders bevorzugt von kleiner als jeweils 0.3%.
Die erfindungsgemäßen Polymere lassen sich nach an sich bekannten Verfahren der thermoplastischen Formgebung zu fertigen Implantaten verarbeiten. Beispielsweise sind Methoden der Extrusion, des Schmelzpressens oder Spritzgusstechnik geeignet. Bevorzugt ist die Spritzgusstechnik, da mit ihr eine besonders große Vielfalt verschiedener Formkörper herstellbar ist. Beispielsweise lassen sich die Polymere mittels Spritzgusstechnik zu Schrauben, Platten, Dübeln, Ankern und anderen Fixationselementen der unterschiedlichsten Dimensionierung und in unterschiedlichem Design herstellen.
Ein weiterer Gegenstand umfasst die voranstehend definierten Copolymere, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in Form eines spritzgegossenes Prüfkörpers vorliegen und eine Zugfestigkeit von 80 bis 100 MPas aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Copolymere sind insbesondere geeignet für die Herstellung von chirurgischen Implantaten, bei denen aufgrund der medizinischen Anforderung eine schnelle Auflösung und Resorption des Materials erforderlich ist und bei denen lange Verweilzeiten im Körper, wie sie beispielsweise von Implantaten aus Poly(L-Lactid) bekannt sind, unerwünscht sind. Beispielhaft seien Implantate für schnell proliferierendes Gewebe oder für pädiatrische Indikationen genannt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden DL-Lactid und Glycolid aufgeschmolzen und anschließend mit Zinn(II)octoat als Katalysator versetzt. Der Zinngehalt liegt zwischen 10 und 50 ppm. Die Reaktionsmasse wird unter inerten Bedingungen in einen oder mehrere Behälter überführt und bei einer Temperatur zwischen 100 und 120°C über einen Zeitraum von 3 bis 12 Tagen zu einem Copolymeren mit einem molaren Anteil Glycolid zwischen 60 und 70% umgesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das entstandene Polymer dem Behälter entnommen und zu einem Granulat mit einer Korngröße von maximal zwischen 2 und 5 mm vermahlen. Das Polymergranulat wird anschließend mit Kohlendioxid extrahiert, bis der Gehalt an Monomeren (DL-Lactid oder Glycolid) unter 0.1% liegt. Zur Entfernung von restlichem Kohlendioxid wir das Granulat getrocknet und anschließend mittels Spritzgusstechnik zu einem chirurgischen Implantat geformt.
Beispiele:
Beispiel 1: Poly(DL-lactid-co-glycolid) 40/60
In einem Labor-Rührwerksapparat wurden DL-Lactid und Glycolid unter leichter Stickstoffinertisierung als Feststoff eingetragen. Das Verhältnis betrug 42 Mol% DL-Lactid zu 58 Mol% Glycolid. Über einen mit Öl beheizten Doppelmantel wurde der Reaktorinhalt auf 120°C beheizt. Die Monomere wurden aufgeschmolzen und unter Rühren homogenisiert. Anschließend wurde Zinn(II)octanoat, gelöst in Toluol, zugegeben. Die Katalysatormenge war so berechnet, dass der Zinngehalt, bezogen auf die gesamte Reaktionsmasse, 40 ppm betrug. Der Reaktorinhalt wurde noch 10 Minuten homogenisiert und anschließend in ein Gefäß aus Polypropylen mit einem Volumen von 1 Liter unter Stickstoffbegasung abgelassen. Das Gefäß wurde in einen auf 110°C vortemperierten Wärmeschrank gestellt und dort für 11 Tage belassen. Nach dieser Zeit wurde das Gefäß dem Wärmeschrank entnommen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Polymerblock wurde dem Gefäß entnommen. Eine Probe aus diesem Block des Rohpolymeren lieferte folgende Analysenwerte:

Inhärente Viskosität (HFIP, 30°C, 0.5%): 4.3 dl/g.

Restgehalt DL-Lactid (GC): 4.3%
Der Polymerblock wurde anschließend zu einem Granulat mit einer Körnung von maximal 4 mm gemahlen. Das Granulat wurde mittels Kohlendioxid unter folgenden Bedingungen extrahiert:

Temperatur: < 15°C

Druck/Zeit: 1 Stunde bei 90 bar und anschließend 4 Stunden bei 300 bar

Durchflussrate: ca. 120 kg Kohlendioxid pro Stunde
Das Granulat wurde anschließend zur Entfernung von restlichem Kohlendioxid getrocknet.

An dem extrahierten Polymer wurden folgende Analysenwerte ermittelt:

Inhärente Viskosität (HFIP, 30°C, 0.5%):	4.4 dl/g
Restgehalt DL-Lactid (GC):	0.2%
Restgehalt Glycolid (GC):	< 0.05% (nicht nachweisbar)
Copolymerzusammensetzung (¹H-NMR):	60 Mol% Glycolid, 40 Mol% DL-Lactid
Glasübergangstemperatur (DSC, 10 K/min):	53°C
Schmelzpunkt (DSC 10 K/min, Peakmaximum):	163°C

Beispiel 2: Poly(DL-lactid-co-glycolid) 30/70
Es wurden 2397 g D,L-Lactid (32 mol%) und 4103 g Glycolid (68 mol%) aufgeschmolzen. Bei 110°C wurde zu den geschmolzenen Edukten 444 mg Zinn(II) 2-ethylhexanoat (entspricht 20 ppm Zinn) zugegeben. Die Mischung wurde bei 120°C 11 Tage lang in der Masse polymerisiert. Das entstandene Rohpolymer wurde zerkleinert, in eine 16 L Extraktionskartusche eingefüllt und mit folgenden Bedingungen extrahiert:

Zeit/Druck: 1 h bei 90 bar, anschließend 4 h bei 300 bar

Temperatur: < 35 C

Kohlendioxid-Strömung: ca. 100 kg/h
Im Anschluss wurde das Polymer getrocknet.

An dem extrahierten Polymer wurden folgende Analysenwerte ermittelt:

Inhärente Viskosität (HFIP, 30°C, 0.1%):	3.31 dl/g
Restgehalt DL-Lactid (GC):	0.07%
Restgehalt Glycolid (GC):	< 0.01% (nicht nachweisbar)
Copolymerzusammensetzung (¹H-NMR):	72 Mol% Glycolid, 28 Mol% DL-Lactid
Glasübergangstemperatur (DSC, 10 K/min):	44°C
Schmelzpunkt (DSC 10 K/min, Peakmaximum):	181°C

Das erfindungsgemäße Polymere aus Beispiel 2 wurde nach aus dem Stand der Technik bekannten Spritzgussverfahren mit folgenden Parametern zu Formkörpern verarbeitet (Prüfkörper) und während des Abbaus zu den festgelegten Prüfzeiten gemessen (ASTM D 638).

Düsentemperatur: 180°C

Einspritzströme: Q1: 22 ccm/s

Q2: 18 ccm/s

Nachdruck: p1: 1500 bar

p2: 800 bar

Restkühlzeit: 35 s
Für die Abbaustudie wurden die Prüfkörper in einem Drahtgewebe fixiert und kamen so in ein auf 37°C temperiertes Hydrolysebad. Dies wurde mit einer Phosphatpufferlösung pH 7.4 befüllt, welche bei Probenentnahme gewechselt wird. Zu festgelegten Prüfzeiten wurden Proben entnommen. Der Abbau der Polymere wurde über die Veränderung des Parameters inhärente Viskosität (i. V) im zeitlichen Verlauf beobachtet.
Der für die inhärente Viskosität ermittelte Wert zum Zeitpunkt 0 wurde auf 100% normiert. Das entspricht dem Wert bevor der Prüfkörper in das Hydrolysebad eingetaucht worden ist. Um den Abbau zu bestimmen, wurden die Messwerte in % Bezug nehmend auf den Ausgangswert aufgetragen.
Die in 1 wiedergegebene Abbaustudie zeigt, dass die Prüfkörper aus dem Polymer aus Beispiel 2 bereits nach 5 Tagen eine inhärente Viskosität aufweisen, die nur noch knapp über 50% des Ausgangswerts beträgt. Nach etwa 3 Wochen sind die Teststäbchen nicht mehr aus dem Bad zu entnehmen, ohne zu brechen.
KURZBESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 zeigt eine Abbaustudie
2 zeigt mechanische Untersuchungen während der Abbaustudie
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- US 6362308 [0004]
- EP 0058481 [0004]
- US 4810775 [0008]
- WO 97/36553 [0009, 0010]
- EP 1468035 [0026]

Claims

Copolymer aus DL-Lactid und Glycolid, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil an Glycolid-Einheiten zwischen 55 und 80% und die inhärente Viskosität zwischen 1 und 5 dl/g liegt.
Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die inhärente Viskosität zwischen 1.3 und 4.5 dl/g liegt.
Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die inhärente Viskosität zwischen 1.5 und 4.5 dl/g liegt.
Copolymer nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die inhärente Viskosität zwischen 2 und 4 dl/g liegt.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil an Glycolid-Einheiten zwischen 55 und 75% liegt.
Copolymer nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil an Glycolid-Einheiten zwischen 55 und 70% liegt.
Copolymer nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil Glycolid-Einheiten zwischen 60 und 70% beträgt.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es teilkristallin ist.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines spritzgegossener Prüfkörpers vorliegt und eine Zugfestigkeit von 80 bis 100 MPas aufweist.
Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an DL-Lactid und Glycolid jeweils unter 1% liegt.
Copolymer nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an DL-Lactid und Glycolid jeweils unter 0.5% liegt.
Copolymer nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an DL-Lactid und Glycolid jeweils unter 0.3% liegt.
Verfahren zur Herstellung von Copolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte: (a) Aufschmelzen von DL-Lactid und Glycolid in einem Rührwerksreaktor; (b) Zugabe einer geringen Konzentration eines Metallkatalysators; (c) gegebenenfalls Zugabe eines Kettenlängenmoderators; (d) Homogenisierung der Reaktionsmischung mittels eines Rührers; (e) Überführen der in Schritt (d) erhaltenen Reaktionsmasse unter inerten Bedingungen in einen oder mehrere Behälter und Durchführung der Polymerisationsreaktion bei niedriger Temperatur, bis der erwünschte Umsetzungsgrad der Polymerisation erreicht ist; (f) Entnahme und mechanische Zerkleinerung des entstandenen Copolymers; (g) Extraktion des in Schritt (f) erhaltenen Granulats zur Reduzierung des Restmonomergehalts; (h) Trocknen des erhaltenen Granulats und (i) gegebenenfalls Weiterverarbeitung zu chirurgischen Implantaten.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallkatalysator in Schritt (b) Zinn- oder Zinkverbindungen verwendet werden.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallkatalysator in Schritt (b) Zinn(II)chlorid oder Zinn(II)octanoat verwendet wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkatalysator in Schritt (b) in einer Konzentration zwischen 5 und 100 ppm zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkatalysator in Schritt (b) in einer Konzentration zwischen 10 und 50 ppm zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkatalysator in Schritt (b) in einer Konzentration zwischen 20 und 40 ppm zugegeben wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationsreaktion in Schritt (e) bei einer Reaktionstemperatur zwischen 95 und 130°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationsreaktion in Schritt (e) bei einer Reaktionstemperatur zwischen 105 und 125°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion in Schritt (g) mit einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel durchgeführt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Hexan, Methanol, Ethanol, Aceton, Ethylacetat und überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid.
Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion in Schritt (g) mit überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid durchgeführt wird.
Verwendung eines Copolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines chirurgischen Implantates.
Resorbierbares, chirurgisches Implantat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens teilweise aus einem Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 12 besteht.