DE4021047A1

DE4021047A1 - Verfahren zur herstellung biologisch abbaubarer homo- und copolyester

Info

Publication number: DE4021047A1
Application number: DE19904021047
Authority: DE
Inventors: Gerald Dr Rafler; Juergen Prof Dahlmann; Klaus Dr Fechner; Baerbel Junghanss; Ingrid Ruhnau; Kristin Schnaubelt; Hans-Heinz Dr Ulrich
Original assignee: Akademie der Wissenschaften der DDR
Current assignee: Akademie der Wissenschaften der DDR
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1990-06-29
Publication date: 1992-01-02

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur schonenden Herstellung von Homo- und Copolyestern aliphatischer Hydroxycarbonsäuren durch Ringöffnungspolymerisation ihrer Lactide bzw. Lactone. Diese Polyester können als biologisch abbaubare Trägermaterialien in parenteralen Langzeitabgabesystemen für spezielle Pharmaka, wie Peptide, Steroide oder Cytostatika, in der Human- und Veterinärmedizin sowie für diverse resorbierbare chirurgische Hilfsmittel eingesetzt werden.

Der Einsatz biologisch abbaubarer Polymerer in parenteralen Arzneimittelabgabesystemen bzw. in temporären Prothesen wird vor allem durch ihr in-vivo-Abbau- und Resorptionsverhalten bestimmt. Beides hängt in komplexer Weise von der chemischen Struktur, der Molmasse und der Morphologie des Polymeren sowie in Abhängigkeit vom Applikationsgebiet von der chemischen Struktur der eingesetzten Wirkstoffe bzw. der eingesetzten Verformungshilfsmittel ab.

Die für dieses medizinische bzw. pharmazeutische Einsatzgebiet besonders geeigneten aliphatischen Homo- und Copolyester werden üblicherweise durch Ringöffnungspolymerisation der Lactide bzw. Lactone in Gegenwart geeigneter Initiatoren, wie Zinn-II- octoat (DE-OS 22 57 334) oder Zinn-II-chlorid (US-PS 39 12 692), durchgeführt. Für diese Initiatoren mit technischer und kommerzieller Relevanz findet ausschließlich die Massepolymerisation Anwendung. Die relativ geringe Polymerisationsgeschwindigkeit sowie die Vielzahl der ablaufenden Nebenreaktionen der Monomeren und der gebildeten Heterokettenpolymeren in Verbindung mit den speziellen Reaktionsbedingungen einer Massepolymerisation, wie hohe Reaktantenkonzentrationen und hohe Polymerisationstemperaturen, sind wesentliche Ursachen für die schwierige Beherrschung dieser Polymerisation. Insbesondere Molmasse und molekulare Uneinheitlichkeit sind nur schwer bei der üblicherweise angewandten diskontinuierlichen Verfahrensweise von Ansatz zu Ansatz zu reproduzieren. In engen Grenzen nur geringfügig variierende Materialien, wie sie von der speziellen Applikation und den therapeutischen Erfordernissen gefordert werden, sind nach dem Stand der Technik mit der angewandten Massepolymerisation definiert nicht herstellbar. Derartige Materialien können nur nach entsprechender chemischer und polymeranalytischer Charakterisierung aus den anfallenden Chargen ausgewählt werden. Dies bedeutet einen erheblichen ökonomischen Mehraufwand, der nicht nur aus dem zusätzlichen Arbeitsaufwand, sondern auch aus dem teilweise nicht verwertbaren Produkt resultiert, das nur durch eine aufwendige Aufarbeitung mit erheblichen Substanzverlusten (cyclisierende Depolymerisation, Monomerreinigung, erneute Polymerisation) in den Produktionsablauf zurückgeführt werden kann.

Für in Masse polymerisierte Polyester ist charakteristisch, daß in vielen Fällen Polymerabbau und Wirkstofffreisetzung nicht mit gleicher Geschwindigkeit verlaufen. Folge davon ist zumeist eine deutlich höhere Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit im Anfangsstadium. Dies kann zu Komplikationen im therapeutischen Einsatz führen, wenn die freigesetzten Mengen außerhalb des zulässigen therapeutischen Fensters liegen.

Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines technologisch einfacheren und rationeller durchführbaren Verfahrens zur reproduzierbaren Herstellung biologisch abbaubarer Polyester mit definierten Eigenschaftsparametern.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch eine entsprechende Verfahrensgestaltung von durch Ringöffnungspolymerisation synthetisierter Homo- und Copolyester aliphatischer Hydroxycarbonsäuren, applikationsrelevante biologisch abbaubare Produkte mit Molmasse zwischen 5000 und 20 000 definiert reproduzierbar herzustellen.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß die Polymerisation der Lactide bzw. Lactone in geeigneten hochsiedenden organischen Lösungsmitteln durchgeführt wird, wobei als Initiatoren bekannte zu diesen Lösungsmitteln lösliche Zinn-II-verbindungen, wie Zinn-II-acetat oder Zinn-II-octoat, eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß geeignete Lösungsmittel sind vor allem polychlorierte Kohlenwasserstoffe, Alkylbenzene und -naphthene sowie Diaryl- bzw. Alkyl-Aryl- Ether, insbesondere Tetrachlorethan, Chlorbenzen, o-Dichlorbenzen, Diphenylether oder deren Gemische. Durch die Wahl der Ausgangsbedingungen und Verfahrensparameter wie die genannten Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen im Bereich von 50 bis 200°C, Reaktionszeiten zwischen 1 und 40 Stunden und der Monomerkonzentration im Lösungsmittel im Masseverhältnis von 1 : 5 bis 1 : 10, werden applikationsrelevante Homo- und Copolyester mit Molmasse von 5000 bis 20 000 entsprechend relativen Lösungsviskositäten von 1,03 bis 1,16 (gemessen in Chloroform bzw. Dimethylformamid) erhalten.

Nach der beschriebenen Verfahrensweise in Lösung hergestellte Homo- und Copolymere weisen ein für die medizinische und pharmazeutische Applikation günstigeres Verarbeitungs- und Abbauverhalten gegenüber den nach der üblichen Massepolymerisation hergestellten Polymeren auf. Durch die speziellen Synthese- und Aufarbeitungsbedingungen wird die Verklebungs- und Haftneigung gegenüber den durch Massepolymerisation hergestellten Homo- und Copolymeren signifikant herabgesetzt, so daß diese Materialien bei ausreichender Rieselfähigkeit einfach durch Verpressen verarbeitet werden können.

Das Abbauverhalten ist in weiten Grenzen von 3-10 Wochen variierbar. Es wird durch Zusammensetzung und Molmasse bestimmt. Alle nach der erfindungsgemäßen Verfahrensweise hergestellten Homo- und Copolyester bauen nach pseudonullter Ordnung ab, d. h. sie weisen einen konstanten Masseverlust über den gesamten Untersuchungszeitraum auf. In vitro und in vivo Abbauuntersuchungen an monolithischen Implantaten eines äquimolar zusammengesetzten Poly(glycolid-co-lactid)s ergaben beispielsweise einen konstanten Masseverlust über einen Zeitraum von 6 Wochen (s. Bsp. 14).

Derartige Materialien eignen sich damit insbesondere für Wirkstoffabgabesysteme mit kontrollierter Freisetzung des Pharmakons.

Parallel zu der Möglichkeit einer gezielten Beeinflussung von Umsatz, Molmasse und ggf. Copolymerzusammensetzung weist die erfindungsgemäße Verfahrensweise als weitere Vorzüge eine hohe Reproduzierbarkeit bei chargenweisem Betrieb und einfache Abtrennung des Polymeren durch Fällen aus dem Polymer-Lösungsmittel- System auf. Auf die Entleerung des Polymerisationsgefäßes ist gegenüber dem Austrag einer polymeren Schmelze bei der Massepolymerisation bei dem vorgeschlagenen Polymerisationsverfahren wesentlich erleichtert.

Beispiel 1 Polymerisation von D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion (D,L-Dilactid) in Tetrachlorethan

14,4 g D,L-Dilactid werden zusammen mit 24,0 mg Zinn-II-octoat in 130 g über P₄O₁₀ getrocknetem und destilliertem Tetrachlorethan gelöst und bei 130°C polymerisiert. Nach 24 h wird der Polymerisationsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und das Polymere in Methanol gefällt. Das ausgefällte Polymere wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 10,1 g D,L-Polylactid (PLA) erhalten. Die relative Lösungsviskosität einer 0,5%igen Lösung dieses Polymeren in Chloroform beträgt η_rel=1,16.

Beispiel 2 Copolymerisation einer äquimolaren Mischung von 1,4-Dioxan-2,5- dion (Diglycolid) und D,L-3,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dion

5,8 g Diglycolid und 7,2 g D,L-Dilactid werden zusammen mit 24,0 mg Zinn-II-octoat in 130 g über P₄O₁₀ getrocknetem und destilliertem Tetrachlorethan gelöst und bei 130°C polymerisiert. Nach 24 h wird der Polymerisationsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt und das Polymere in Methanol gefällt. Es werden 10,4 g Poly(glycolid(50)-co-lactid(50) (PGLA(50/50)) erhalten. Die relative Lösungsviskosität einer 0,5prozentigen Lösung dieses Polymeren in Dimethylformamid beträgt η_rel=1,16.

Beispiele 3 bis 6 Copolymerisation äquimolarer Diglycolid-Dilactid-Mischungen in Abhängigkeit von der Polymerisationszeit

Entsprechend Beispiel 2 werden äquimolare Diglycolid-D,L- Dilactid-Mischungen polymerisiert und aufgearbeitet, wobei die Polymerisationszeit zwischen 2 und 24 h variiert wird. Umsatz und relative Lösungsviskosität der auf diese Weise synthetisierten Poly(glycolid(50)-co-lactid(50))e sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Tabelle 1

Umsatz und η_rel-Werte von PGLA(50/50)

Beispiele 7 bis 9 Copolymerisation äquimolarer Diglycolid-Dilactid-Mischungen in Abhängigkeit von der Polymerisationstemperatur

Entsprechend Beispiel 2 werden äquimolare Diglycolid-D,L- Dilactid-Mischungen polymerisiert und aufgearbeitet. Umsatz und relative Lösungsviskosität der auf diese Weise synthetisierten Produkte sind in Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Umsatz und η_rel-Werte von PGLA(50/50)

Beispiele 10 bis 13 Polymerisation von D,L-Dilactid in Abhängigkeit vom Lösungsmittel

Entsprechend Beispiel 1 wird D,L-Dilactid in Tetrachlorethan, Chlorbenzen, o-Dichlorbenzen und Diphenylether bei 130°C 24 h polymerisiert. Umsatz und relative Lösungsviskosität sind in Tabelle 3 zusammengestellt.

Tabelle 3

Umsatz und η_rel-Werte von PLA

Beispiel 14 In vitro Abbau eines Poly(glycolid(50)-co-lactid(50))s bei 37°C und pH=7,0

Für die Abbauuntersuchungen wird ein zylindrischer Preßling von ca. 2,0 mm Durchmesser und 5,0 mm Höhe eingesetzt.

Claims

1. Biologisch abbaubare Homo- und Copolyester aliphatischer Hydroxycarbonsäuren, insbesondere polymere Homodilactide oder deren Copolymere mit Diglycoliden bis zu einem Mol- Verhältnis vin 10 : 90 Dilactid : Diglycolid und Molmassen von 5000 bis 20 000, dadurch gekennzeichnet, daß die Homo- und Copolyester in Form von monolithischen Implantaten ein in-vivo- und in-vitro-Abbau- und Freisetzungsverhalten nach pseudonullter Ordnung und somit einen konstanten Masseverlust in einem Zeitraum von 3 bis 10 Wochen aufweisen.

2. Verfahren zur Herstellung biologisch abbaubarer Homo- und Copolyester aliphatischer Hydroxycarbonsäuren durch Ringöffnungspolymerisation ihrer Lactide und Lactone, insbesondere von Homodilactiden oder deren Copolymere mit Diglycoliden im Masseverhältnis bis 10 : 90 Dilactid zu Diglycolid in Gegenwart von Zinn-II-Verbindungen als Initiatoren, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerisation in hochsiedenden organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen im Masseverhältnis Lösungsmittel : Monomer 5 : 1 bis 10 : 1, in der Zeit von 1 bis 40 Stunden, bei Temperaturen zwischen 50 und 200°C, nachfolgendem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur und Ausfällen in Methanol in Masseanteilen von 8 bis 12, bezogen auf 1 Masseteil Polyester durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als hochsiedende organische Lösungsmittel polychlorierte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren Gemische eingesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als polychlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, Di-, Tri- und Tetrachloralkane bzw. -alkene, Chlorbenzene, Alkylbenzene, Alkylnaphthene, Diarylether, Alkyl-Aryl-Ether oder deren Gemische eingesetzt werden.

5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Di-, Tri- und Tetrachloralkane bzw. -alkene, Chlorbenzene, Alkylbenzene, Alkylnaphthene, Diarylether und Alkyl-Arylether die Lösungsmittel Tetrachloräthan, Chlorbenzen, o-Dichlorbenzen, Diphenylether oder deren Gemische eingesetzt werden.