BESCHREIBUNG
Die Erfindung betrifft neue Ester, besonders Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten und deren Herstellung und Verwendung z.B. zur Bildung von Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen.
Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten sind bekannt, z.B. aus der deutschen Patentschrift Nr.
1 020 034 in der u.a. Glyzerinester mit Polymilchsäureresten aus insgesamt 30 Milchsäureeinheiten oder Pentaerythritester mit Polymilchsäureresten aus insgesamt 16 Milchsäureeinheiten beschrieben werden.
Die Produkte werden als Lösungsmittel, z.B. für pharmazeutische Zwecke, als Emulgatoren oder als Zusätze zu Kunststoffen und plastischen Massen verwendet. Ihre Verwendung als pharmazeutisches Depotmatrixmaterial wird nicht beschrieben.
Ester aus Zuckeralkoholen wie Erythrit, Xylit, Adonit und Sorbit mit Poly- hydroxycapronsäuren werden beschrieben in Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, Vo. 20, 319-326, besonders 323-326 (1982).
Das Molekulargewicht dieser Ester hängt von dem Veresterungsgrad der Hydroxylgruppen der Polyolester und von der Länge der Poly- hydroxycapronsäurereste ab und liegt in der Grössenordnung von etwa 26 000 bis 65 000.
Die Ester weisen Sternpolymerstruktur auf, deren eine Polyolrest als Zentralstelle von Säurerestketten umgeben ist.
Die Verwendungsmöglichkeit der gebildeten Polyolester wird in der Publikation nicht erwähnt.
Die Diffusionsgeschwindigkeit von Wirkstoffen in und die Abbaugeschwindigkeiten der Ester als Matrixmaterial für diese Wirkstoffe sind unter Verwendungsumständen zu gering. Die Ester sind durch den hydrophoben Charakter der Poly-hydroxycapronsäureresten nicht als Matrixmaterial für Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen geeignet.
Es wurden bereits verschiedene Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen in der Literatur vorgeschlagen, z.B. in der europäischen Anmeldung 92 918, besonders von Polypeptiden in einer Matrix aus einem Ester aus z.B. Polyvinylalkohol (M.G. 14 000) oder Polyethylenglykol (M.G.
6 000 oder 20 000) mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten, z.B. aus Milchsäureresten (M.G. insgesamt 2600 bis 114 000) und gegebenenfalls Glykolsäureresten (M.G. insgesamt 10 000).
Dieses Matrixmaterial ist jedoch zu hydrophil durch den hochmolekularen Anteil der Polyolreste und wird unter Verwendungsumständen zu schnell abgebaut.
Ausserdem wird durch die grosse Hydrophilität und Weichheit des Matrixmaterials die Bildung und Weiterverwertung der Depotformen, besonders von Mikrokapseln, erschwert.
Als Ester werden auch solche aus Dextran als Polyol genannt, aber durch die hohen Molekulargewichte von Dextranen wird unter Reaktionsbedingungen die Esterbildung praktisch total verhindert.
Depotformen von pharmakologischen Wirkstoffen in einer Matrix aus einem Polyolester mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten werden als Teil einer grösseren Produktenklasse ebenfalls vorgeschlagen, sind aber nicht beispielsmässig in der internationalen Anmeldung WO 78/00011 (PCT) beschrieben.
Was beispielsmässig beschrieben wurde, sind Depotformen aus einem Polyolester mit polymeren Dicarbonsäureresten, z.B. aus Weinsäure.
Die Struktur dieser Polyolester weist einen anderen Aufbau auf als die der oben beschriebenen Produkte und besteht aus einer geraden Kette, welche wechselweise aus Polyolund Dicarbonsäureresten aufgebaut ist.
Die gebildeten Ester sind alle so wenig löslich, dass zuerst lösliche Vorkondensate gebildet werden müssen, die den pharmakologischen Wirkstoff noch aufnehmen können, wonach die vorgebildeten Wirkstoff noch aufnehmen können, wonach die vorgebildeten wirkstoffhaltigen Matrixprodukte weiter kondensiert werden.
Bei gesättigten Dicarbonsäuren, wie Weinsäure, als Reaktionskomponenten, muss die Nachkondensation, unvorteilhaft für viele wärmeempfindliche Arzneimittel, bei erhöhter Temperatur (etwa 170-200 C) stattfinden.
Für den Fall, dass in dieser Struktur z.B. das Pentaerythrit als Polyol gewählt wird, werden stark vernetzte Produkte gebildet, welche nicht geeignet sind zur Aufnahme von Arzneiwirkstoffen.
Die Abbaugeschwindigkeit ist für Depotformen aus diesen Materialien ungenügend.
Mikrokapseln können unvorteilhaflerweise nur in der Phase der Nachkondensation gebildet werden, wobei als Dispersionsmittel bei der Kondensation das spezielle Silikonöl verwendet werden muss.
Die bekannten Matrixpolymeren haben den Nachteil einer zu kurzen oder zu langen Abbauzeit unter Verwendungsumständen, z.B. im Körper, verglichen mit der verlangten Freisetzungszeit des pharmakologischen Wirkstoffes, was dazu führt, dass der Wirkstoff entweder vorzeitig mit dem Matrixmaterial verschwunden ist oder schon lange vollstän dig aus der noch vorhandenen Polymermatrix verschwunden ist und eine zusätzliche Dosis der Depotform anschliessend nicht verabreicht werden kann, ohne Gefahr für eine unerwünschte und gefährliche Speicherung des polymeren Matrixmaterials.
Die vorliegende Erfindung bezweckt, die oben erwähnten Nachteile zu vermeiden und brauchbare pharmazeutische Depotformen für klinische Anwendung zu verschaffen.
Die Depotformen aus den erfindungsgemässen Polyolestern haben den Vorteil einer befriedigend langen Wirkstofffreisetzungszeit, z.B. etwa 1 Monat und einer kurz darauf ablaufenden Au bauzeit und sind geeignet, eine grosse Verschiedenheit von z.B. wasserlöslichen oder hydrophoben Wirkstoffen einzuschliessen.
Zusätzlich sind die erfindungsgemässen Polyolester leicht zu verarbeiten und können sogar in auspolymerisierter Form, ohne das nachkondensiert werden muss, noch mit Wirkstoffen zusammengebracht und als Depotform, besonders als Mikrokapsel, verarbeitet werden, Die Mikrokapseln sind nicht weich und können dadurch leicht durch eine Injektionsnadel verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Ester aus einem Polyol, welches Polyol mindestens 3 Hydroxylgruppen und ein Molekulargewicht bis 20 000 hat, in welchem Polyol mindestens 1 Hydroxylgruppe in Form eines Esters, mit einem Polyoder Copoly-milchsäurerest vorliegt, mit je einem Molekulargewicht von 5000, z.B. bis 85 000, vorliegen.
Ein entsprechender Polyester mit mindestens 3 solcher veresterten Hydroxylgruppen wird im nicht-vorpublizierten CH-Patent Nr. 656 884 beschrieben.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein polymolekulares Gemisch aus den erfindungsgemässen Estern, deren Polyolreste einem Polyol mit Molekulargewicht Mw bis 20 000 entstammen und deren Poly- oder Copoly-milchsäurereste ein Molekulargewicht Mn von mindestens 5000 haben.
Vom erfindungsgemässen Polyolester ist der Polyolteil besonders aus einem Polyol mit einem Kettengerüst aus Kohlenstoffatomen.
Eine besondere Form des Polyols ist eine solche mit linearer Struktur und mit 3 bis 6 Hydroxylgruppen, vorzugsweise mit 6 Hydroxylgruppen. Als Polyol mit linearer Struktur können z.B. genannt werden Mannit, Pentaerythrit, Sorbit, Adonit und Xylit. Eine andere bevorzugte Form des Polyols ist eine solche mit cyclischer Struktur und mit 4 bis 30 Hydroxylgruppen.
Die Polyole mit cyclischer Struktur enthalten besonders ein oder mehrere Monosaccharideeinheiten, mit mindestens 3 Hydroxylgruppen pro Einheit.
Beispiele solcher Polyole sind solche mit ein oder mehreren Fruktoseeinheiten, wie Fruktose selbst.
Besondere Ausführungsformen der Polyole mit cyclischer Struktur sind solche mit ein oder mehreren Glukoseeinheiten, z.B. Glukose selbst, oder solche mit 2 bis 8 Glukoseeinheiten. Die Glukoseeinheiten sind vorzugsweise in 1,4 und/ oder 1,6-Stellung, besonders in 1,4-Stellung verbunden. Ein Polyol mit mehreren Glucoseeinheiten in 1,4-Stellung verbunden ist z.B. das ss-Cyclodextrin.
Bevorzugtes Polyol ist Glucose.
Die Polyolester haben einen Polyolrest mit 1 bis 2 Hydroxylgruppen in Form von Estern, mit polymeren Hydroxycarbonsäureresten.
Sie sind neben aus Milchsäureresten vorzugsweise zusätzlich aus Glycolsäureeinheiten aufgebaut, von denen vorzugsweise 30 bis 70 Mol%, speziell 50 Mol% vorliegen. Statt oder neben den Glycolsäureeinheiten können z.B. noch u.a.
E-Hydroxycapronsäureeinheiten vorhanden sein, vorzugsweise bis maximal 20 Mol%.
Die Milchsäureeinheiten können gesamthaft gesehen in optisch reiner Form (D- oder L-Lactid) oder als deren Gemische, z.B. als racemische Form (D, L-Lactid) vorhanden sein.
Die Polyolester werden hergestellt, indem ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen, das ein Molekulargewicht bis 20 000 hat oder ein reaktives Derivat davon, mit Milchsäure oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure oder mit deren funktionellem(n) Derivat(en) verestert wird.
Die erfindungsgemässen Polyester werden besonders hergestellt indem ein Polyol mit mindestens 3 Hydroxylgruppen das ein Molekulargewicht bis 20 000 hat, mit Milchsäure oder zusätzlich mit mindestens einer zweiten Hydroxycarbonsäure in Lacton- oder dimerer cyclischer Esterform in Anwesenheit eines Katalysators, der zu einer ringöffnenden Polymerisation geeignet ist, umgesetzt wird. Der Katalysator ist vorzugsweise Sn-Octoat.
Die Reaktionskomponenten werden miteinander und mit dem Katalysator vermischt und bei erhöhter Temperatur umgesetzt.
Falls ein Lösungsmittel vorhanden ist, z.B. Toluol, kann die Umsetzung bei Refluxtemperatur des Lösungsmittels stattfinden. Ohne Lösungsmittel ist die Reaktionstemperatur höher, z.B. wenn Glukose als Polyol verwendet wird, etwa bis 170 und wenn t3-Cyclodextrin verwendet wird bis 180 C.
Der entstandene erfindungsgemässe Polyolester wird in an sich bekannter Weise gereinigt und isoliert.
Die Bestimmung des Molekulargewichtes des gereinigten Produktes kann mit bekannten Methoden ausgeführt werden, vorzugsweise durch Gelpermeationschromatographie (GPC), in Lösung von Tetrahydrofuran und bei Raumtemperatur wobei Polystyrol als Standard und Dupont Ultrastyragel 500 Angstrom und 10 000 Angstrom als Säulematerial verwendet wird (Mw).
Die Molekulargewichte Mw der erfindungsgemässen Polyolester liegen vorzugsweise zwischen 20 000 und 200 000, wie 20 000 bis 80 000.
Die Molekulargewichte der erfindungsgemässen Polyolester lassen sich nicht nur durch die Wahl der Mengenver hältnisse vom Polyolanteil und Hydroxycarbonsäureanteil steuern, sondern auch durch die,Reaktionsbedingungen, u.a.
die Reaktionstemperatur (siehe Beispeil 8), wobei eine niedrige Temperatur zu kürzeren Ketten und demzufolge zu niedrigen Molekulargewichten führen kann.
Die Isolierung und Reinigung können einen Einfluss auf das Molekulargewicht des gereinigten Polyolesters haben.
Eine Änderung der Isolierungs- und Reinigungsmassnahmen hat, wie das Beispiel 2 zeigt, eine Änderung des Molekulargewichtes zur Folge, was selbstverständlich ist, wenn man bedenkt, dass der nach der Reaktion entstandene Polyolester ein Gemisch von Molekülen mit verschiedenen Kettenlängen ist und man durch Wahl der Isolierungs- und Reinigungsmethoden, wie Extrahieren, Filtrieren und der Isolierungsund Reinigungsflüssigkeiten und deren Mengen, der Isolierungs- und Reinigungstemperaturen die Molekulargewichtszusammenstellung des Polyolesters beeinflussen kann.
So kann man das Molekulargewicht des gereinigten Polymers erhöhen, indem man z.B. durch eine geeignete Ausfällung des Polymeren, z.B. in Methanol, oder durch eine nukleopore Membranfiltration den Anteil mit niedrigeren Molekulargewichten wegnimmt.
Man kann durch nukleopore Membranfiltration den Gehalt an niedrigmolekulare Anteile so verringern, dass im GPC-Diagramm die Höhe deren Scheitel insgesamt nur noch maximal 10%, vorzugsweise maximal 7% der Höhe des Scheitelwertes Mw des Polymeren ausmacht. Das entstandene Produkt ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Struktur der erfindungsgemässen Polyolester ist überaus geeignet zur Aufnahme von Arzneimitteln, wodurch ein verzögerter Abgabeeffekt im Körper erreicht werden kann.
Die Aufnahme- und die verzögerte Abgabefähigkeit, wobei die Bilanz der Hydrophobität und Hydrophilität eine bedeutende Rolle spielt und wobei der Polyolrest den hydrophilen und der Poly- oder Copoly-milchsäurerest den hydrophoben Faktor darstellt, können bei der Herstellung durch die Identität der Polyole, den Veresterungsgrad derer Hydroxylgruppen, die Kettenlänge der Säurereste und durch die Identität und die relativen Mengen der spezifischen Hydroxycarbonsäureeinheiten in der Kette reguliert werden.
Die erfindungsgemässen Polyolester sind daher besonders verwendbar zur Herstellung von pharmazeutischen Depotformen mit pharmakologisch aktiven Stoffen. Solche Depotformen können aus einer Matrix aus dem Polyolester, die den Aktivwirkstoff enthält, aufgebaut sein. Bevorzugte Depotformen sind Implantate (z.B. für subkutane Verabreichung) und Mikrokapseln (z.B. für orale oder besonders für parenterale z.B. intramuskulare, Verabreichung).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ebenfalls eine pharmazeutische Depotform mit einer Matrix aus einem erfindungsgemässen Produkt, welche einen pharmakologischen Wirkstoff enthält.
Die Depotformen sind neu und sind Teil der Erfindung.
Die Depotformen können in bekannter Weise aus den leicht hantierbaren erfindungsgemässen Polyolestern hergestellt werden und können öfter eine hohe Konzentration des Wirkstoffes enthalten.
Zur Herstellung von Mikrokapseln kann der Aktivstoff in einem flüchtigen Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst werden, wonach eine Lösung des Polyolesters, z.B. im gleichen Lösungsmittel, zugefügt wird Das erhaltenen homogene Gemisch kann dann in Luft verspritzt und während des Spritzens unter sorgfältiger Regulierung der Temperatur in Form von Mikrokapseln getrocknet werden.
Eine andere Methode ist, dass der Wirkstoff, in z.B.
Methylendichlorid, gelöst oder suspendiert und der Polyolester in ein flüchtiges, mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, gelöst wird, wonach die organische Phase kräftig mit einer gerührten wässrigen Lösung, z.B. auf pH 7, gepuffert, welche gegebenenfalls z.B. Gelatin als Emulgator enthält, vermischt und das organische Lösungsmittel von der entstandenen Emulsion getrennt und die gebildeten Mikrokapseln durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgeschieden werden. Die Mikrokapseln werden danach noch gewaschen (z.B. in einem Puffer) und getrocknet.
Zur Herstellung von Implantaten kann der Wirkstoff mit dem Polyolester vermischt und in ein flüchtiges Lösungsmittel gelöst werden. Das Lösungsmittel kann verdampft und der Rückstand vermahlen werden. Daraus kann in bekannter Weise ein Extrudat gebildet werden, das, z.B. als Tabletten von etwa 5 bis 15, z.B. 7 mm Durchmesser und von 20-80 mg, wie 20-25 mg Matrixmaterial bei 75 C und 80 bar während 10 bis 20 min gepresst, das Implantat liefert.
Abhängig vom Wirksoff können die Mikrokapseln durchschnittlich bis 60 Gew.-% davon aufnehmen. Implantate werden vorzugsweise so hergestellt, dass sie bis 60%, z.B. 1 bis 20 Gew.-%, des Wirkstoffes enthalten.
Für den Wirkstoff Bromocriptin können Mikrokapseln, welche bis 25%, vorzugsweise bis 18%, und können Implantate, welche bis 18% des Wirkstoffes enthalten, hergestellt werden.
Die Mikrokapseln haben einen Diameter von einigen Submikron bis zu einigen Millimetern. Für pharmazeutische Mikrokapseln werden Diameter von maximal etwa 250 Mikron, z.B. 10 bis 60 Mikron, angestrebt, damit sie leicht eine Injektionsnadel passieren können.
Die erfindungsgemässen Depotformen können verwendet werden, um sehr verschiedene Klassen von Wirkstoffen verabreichen zu können, z.B. biologisch aktive Verbindungen, wie Antikonzeptiva, Beruhigungsmittel, Steroide. Sulphonamide, Vakkzine, Vitamine, Antimigränemittel, Enzyme, Bronchodilatatoren, cardiovaskulare Wirkstoffe, Analgetika, Antibiotika, Antigene, Antikonvulsiva, Entzündungshemmer, Anti-Parkinson-Wirkstoffe, Prolaktinsekretionsinhibitoren, geriatrisch verwendbare Wirkstoffe und Antimalariamittel.
Die Depotformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die bekannten Indikationen der betreffenden Wirkstoffe eingesetzt werden.
Die Mengen der Wirkstoffe und der zu verabreichenden Depotformen hängen von verschiedenen Faktoren ab, z.B.
vom zu behandelnden Zustand, von der gewünschten Zeitdauer, der Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes und von der biologischen Abbaubarkeit der Matrix.
Die gewünschten Zusammensetzungen können in bekannter Weise formuliert werden. Die Menge des benötigten Wirkstoffes und die Freisetzungsgeschwindigkeit können anhand von in vitro oder besonders von in vivo Techniken wie beschrieben in Beispiel 26 bis 29 bestimmt werden, z.B. wie lange eine bestimmte Wirkstoffkonzentration im Blutplasma auf einem akzeptablen Niveau anhält. Die Abbaubarkeit der Matrix kann auch anhand von in vitro oder besonders in vivo Techniken verfolgt werden, indem z.B. die Menge des im Gewebe übrig gebliebenen Matrixmaterials nach einer gewissen Zeitspanne gewogen wird.
Die erfindungsgemässen Depotformen können in Form von Mikrokapseln z.B. subkutan, intramuskulär oder oral, vorzugsweise als eine Suspension in einem geeigneten flüssigen Träger oder in Form von Implantaten z.B. subkutan, verabreicht werden.
Die Depotform kann zusätzlich noch einmal verabreicht werden, wenn die Polyolestermatrix genügend abgebaut worden ist, z.B. nach 1 Monat.
Beispiele von Dosierungen für bevorzugte Verbindungen sind:
Für die Prolaktinsekretionshemmung mit Bromokriptin kann z.B. eine i.m. Depotform hergestellt werden, die täglich etwa 2,5 bis 7,5 mg Bromokriptin in etwa 30 Tagen freisetzt und z.B. etwa 70 bis 230 mg Bromokriptinmesylat enthält.
Für die Behandlung von Bronchialasthma mit Ketotifen kann eine Depotform hergestellt werden, die täglich etwa 0,5 bis 0,8 mg Ketotifen in etwa 30 Tagen freisetzt und z.B. etwa 15 bis etwa 25 mg Ketotifen enthält.
Für die Reaktivierung des zerebralen Metabolismus mit Codergocrin kann eine Depotform hergestellt werden, die täglich etwa 0,1 bis 0,4 mg Co-dergocrin in etwa 30 Tagen freisetzt und z.B. 3 bis 12 mg enthält.
Depotformen für andere Wirkstoffe können in analoger Weise formuliert werden.
Bei in vitro und in vivo Polymerabbauversuchen, ausgeführt wie in Beispiel 24 und 25 beschrieben, welche sich sowohl auf Polymilchsäure als auf Polymilchsäureglycolsäure bezogen, konnte festgestellt werden, dass bei Produkten mit vergleichbaren Molgewichten der Einbau eines Polyols einen beschleunigten Einfluss auf den Polymerabbau, besonders in der ersten Phase, besonders bis etwa 30 Tagen hat.
Werden die polymeren Produkte membranfiltriert, zeigen die Rückstände, besonders in der ersten Phase, speziell bis etwa 30 Tage, einen geringeren Massenabbau als die entsprechenden nichtfiltrierten Produkte, wobei jedoch im Fall von membranfiltrierten erfindungsgemässen Polyolestern der Abbau bereits über die Hälfte hinweggekommen ist, im Fall des Polyolesters etwa 70% (Rückstand des Beispiels 6 in vivo) und nach 40 bis 50 Tage bereits als praktisch vollständig angesehen werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine parenterale pharmazeutische Depotform, einen Arzneiwirkstoff in einer Matrix aus einem erfindungsgemässen Polyolester enthaltend, welche Depotform so angepasst ist, dass sie den Wirkstoff über eine lange Zeitspanne freisetzt und die Matrix so abgebaut wird, dass sie innerhalb 20 Tage nach der Freisetzung des Wirkstoffes von der Verabreichungsstelle wegtransportiert worden ist.
Bei in vitro und in vivo Freisetzungsversuchen von Arzneiwirkstoffen im Matrizes aus gleichen Polymertypen wie unter den Abbauversuchen erwähnt und beschrieben in den Beispielen 26 bis 29, kann festgestellt werden, dass die Wirkstoffe innerhalb von etwa 30 Tagen praktisch vollständig freigesetzt werden können, besonders bei den Polyolestern.
Der Wirkstoff kann dadurch praktisch vollständig durch Diffusion aus der Matrix und nur in geringem Ausmass durch Abbau des Matrixmaterials freigesetzt werden, was das Freisetzungsmuster gleichmässiger beeinflusst.
Der Vorteil der Polyolestermatrizes ist dabei, dass sie erst nach praktisch vollständiger Freisetzung des Wirkstoffes in erheblichem Ausmass rasch abgebaut werden.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden und unkorrigiert. Die beschriebenen Produkte enthalten die erfindungsgemässen Verbindungen.
Polyolester aus D( + )-Glucose, DL-Dilactid und Diglycolid
Beispiel I
In einem 1,5 1 Sulfierkolben wurden unter Argon 79,4 g (0,684 Mol) Diglycolid, 120,6 g (0,838 Mol) DL-Dilactid und 0,4 g (2,2 mMol) D(+)-Glucose (0,2%) vorgelegt.
Das Gemisch wurde unter Rühren bis 135 aufgeheizt, wonach 1 ml Sn-Octoat zugegeben wurde.
Die Reaktion ist exotherm. Die Temperatur stieg auf 1720. Nach 5 Minuten wurde der Rührer abgestellt und das braune, visköse Gemisch während 17 Stunden bei 130-140- weiterreagieren gelassen. Nach Abkühlen wurde 500 ml Methylendichlorid zugegeben und das Gemisch bei Siedetemperatur so gut wie möglich gelöst und die Lösung abdekantiert. Dies wurde einmal wiederholt, wonach der Rückstand nochmals mit 500 ml Methylendichlorid extrahiert wurde. Die gesammelten dunkelbraunen Lösungen (insgesamt 1500 m) wurden mit 50 g Hyflo (Filtrierhilfsmittel) gereinigt, auf 500 ml eingedampft und mit 500 ml 10-%-iger HCL ausgeschüttelt, um den Katalysator zu entfernen.
Dann wurde fünfmal mit 500 ml Wasser nachgewaschen bis pH 4,5 und mit Methylendichlorid auf 11 verdünnt.
Die Lösung wurde mit MgSO4 und Hyflo getrocknet, wieder auf 500 ml eingedampft und anschliessend innerhalb einer Stunde an 3 1 Methanol von -60 C zugetropft. Man liess 3 Stunden bei dieser Temperatur nachrühren, dann wurde das Produkt abfiltriert und unter Vakuum bei 40 C getrocknet.
Das Molekulargewicht wurde durch Gelpermeationschromatographie (GPC) bestimmt:
Mw = 34800 Mn = 19 600 Mw/Mn = 1,77
Säurezahl: 6,8
Nicht reagiertes Lactid: 1,7%
Nicht reagiertes Glykolid: 0,4%
Molverhältnis Glykolid/Lactid in den polymeren Ketten: 45/55 NMR: 360 MHz; (CDC13) 5,20 (m, 0,55 H, -CH-Milchsäure) 4,82 (m, 0,9 H, -CH2-Glykolsäure) 1,58 (m, 3 H, -CH3-Milchsäure) IR: (CH2C12) cm-1 2950 (w,CH3); 1760 (s, -COOR); 1390 und 1420 (w, CH3); 1160 (s, -0-); 1090 (s, -O-).
Beispiele 2-5
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erwähnt wurden die folgenden Polyolester hergestellt: Bsp. Polyol DL-Di- Digly- Sn-Oc- Reakt. Mw Mw Molverhält- Säure- Nicht reag.
lactid colid toat temp. Mn Mn nis Lactid zahl Lactid und
Glycolid Glycolid 2* 4 mg C'3-D(+)- 1,2 g 0,8 g 10,1l1 - 31,400 1,81 - -
Glucose (0,2%) 17,300 3* 3,85 mg D (+)- do. do. do. - 26,400 2,50 - -
Glucose 10,600 +
0,15 mg D(+) 1C14-Glucose 4 0,2 g D(+)- 60,3 g 39,7 g 0,5 ml 168 34,600 1,67 55 5,7 0,6%
Glucose (0,2%) 20,700 45 < 0,4% 5 do. do. do. do. 155 23,600 1,77 58 8,0 < 0,4%
13,300 42 < 0,2% Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar.
Zum Beispiel 2
Es wurde analytisch überprüft, ob die Glucose eingebaut wurde und ob daher wirklich ein Polyolester entstanden ist.
Dazu wurde die Massnahme getroffen, das NMR-Signal der in geringen Mengen vorhandenen Glukose zu verstärken, indem als Glucoseausgangsprodukt eine Cl3-uniform markierte Glucose mit 98,3 Atom-% C'3 genommen wurde (LOT No.2358-4 MSD ISOTOPES, Merck, Canada).
Das NMR-Signal der Ausgangs-C'3-Glucose wurde verglichen mit dem Signal des C'3-Glucoseesters: C'3-Glucose
NMR C13 ppm 97,13 (d, C-lss); 93,32 (d, C-la); 77,63 (t, C-5ss); 76,92 (t, C-3ss); 75,57 (t, C'-2ss); 73,84 (t. C-3a);s72,92 (t, C-2a); 72,24 (t, C-5a); 71,07 (t, C-4a); 70,63 (t, C-4ss); 61,95 (dxd, C-6a.
C13-Glucoseester des Beispiels 2
NMR C'3 ppm 91,80(m, C-1X'S); 89,84 (m, C-la); 72,51-66,73 (m, C-2,3,4,5a,ss); 62,90 (m, C-6).
Da die Glucosesignale alle breite Multiplets sind, wird angenommen dass die Glucose praktisch vollständig aufge nommen wurde. Molverhältnis Lactid/Glycolid/Glucose = 32,3/66,7/0,2.
Zunl Beispiel 3
Wenn in einem GPC-Versuch ein mit in der Serie angeschlossener UV- und Radioaktivitätsdetektor für die Analyse dieser Produkte benützt wird, wird festgestellt, dass die Radioaktivität der Probe auf den gesamten Molekulargewichtsbereich mengenproportional verteilt ist.
Die Radioaktivität der Probe beträgt etwa 30% des Sollwertes, d.h. etwa 0,06% der Glukose wurde eingebaut (angesetzt wurde 0,2).
Beispiel 6
Das Produkt des Beispiels 4 wurde in Methylendichlorid gelöst und bei 2,03 bar einer nukleoporen Membranfiltration unterworfen.
Amicon Apparatur Membran: DDS 6000 MWCO Type FS 81 PP Durchfluss: 2,2 ml/min Das Endvolumen betrug 2000 ml.
Rückstand: Aus NMR: Mw=42 200 Mw=1,35 Lactid =53 (Molverhältnis) Mn= 31 300 Mn Glycolid 47 Säurezahl 3,4 Nicht reagiertes Lactid < ,2% Nicht reagiertes Glycolid < 0,4% Filtrat Aus NMR: Mw=21 600 Mw= 1,58 Lactid =53 (Molverhältnis) Mn= 13 600 Mn Glyolid 46 Säurezahl 10,1 Nicht reagiertes Lactid 1,2% Nicht reagiertes Glycolid < 0,4%
Beispiel 7
In einem 750 ml Sulfierkolben wird unter Argon 39,7 g (0,342 Mol) Glycolid, 60,3 g (0,419 Mol) Dilactid und 0,2 g (1,1 mMol) D(+) Glucose (0,2%) in 40 ml Toluol vorgelegt.
Das Gemisch wird unter Rühren bis Siedetemperatur aufgeheizt (108"), wonach 0,5 ml Sn-Octoat zugegeben wurde. Die Reaktion ist leicht exotherm. Die Temperatur stieg bis 112'.
Nach 3 Stunden wurde der Rührer abgestellt und das braune viskose Gemisch während 3 Tagen bei 110 weiter reagieren gelassen. Nach Abkühlen wurde 500 ml Methylendichlorid zugegeben und das Gemisch bei Siedetemperatur verdünnt mit Hyflo gereinigt und filtriert.
Die Lösung wurde total eingedampft, der Rückstand in 400 ml Methylendichlorid gelöst und mit 400 ml 5%-iger HC1 ausgeschüttelt. Dann wurde fünfmal mit 400 ml Wasser gewaschen bis pH 5,5 und mit Methylendichlorid auf 11 verdünnt.
Die Lösung wurde mit MgSO4 getrocknet und am Rotationsverdampfer unter Vakuum bei 40' eingedampft. Der Rückstand wurde unter Vakuum bei 40' getrocknet.
Das Molgewicht war: Mw = 32 200; Mn = 18 400; Mw/Mn= 1,75.
NMR und IR: Wie im Beispiel 1.
Beispiel 8
In analoger Weise wie im Beispiel 7 erwähnt wurde der folgende Polyolester in 345 ml TOLUOL hergestellt: Bsp. Polyol DL-Di- Digly- Sn- Reakt. Mw Mw Molverhält-, Säure- Nicht reag.
lactid colid Octoat Temp. Mn Mn nis Lactid zahl Lactid/Gly
Glycolid colid 8 0,6gD(+)- 180,9g l19,1g 1,5ml 114,1 20000 1,66 - 7,2 < 0,1%
Glucose (0,2%) 12000 < 0,4%
Beispiel 9
In analoger Weise wie im Beispiel 6 wurde aus dem Produkt des Beispiels 8 das folgende Produkt durch nukleopore Membranfiltration hergestellt: Durchfluss 1 ml/min Das Endvolumen betrug 2200 ml Rückstand Aus NMR: Mm=26 200 Mw=1,45 Lactid=62 (Molverhältnis) Mn= 18 000 Mn Glycolid 37 Säurezahl 4,0 Nicht reag. Lactid < 0,2% Nicht reag.
Glycolid < 0,4%
Filtrat: Aus NMR:
Mw = 12 200 Mw=3,75 Lactid =60 (Molverhältnis) Nm = 3 300 Mn Glycolid 40 Säurezahl 9,7 Nicht reag. Lactid < 0,2% Nicht reag. Glycolid < 0,4% Polyester aus BCyclodextrin, DL-Dilactid und Diglycolid
Beispiel 10
In einem 500 ml Sulfierkolben wurde unter Stickstoff 26,1 g Diglycolid, 39,6 g DL-Dilactid und 0,635 g ,3-Cyclo- dextrin vorgelegt. Das Gemisch wurde unter Rühren bis 140 aufgeheizt, wonach 0,125 ml Sn-Octoat zugegeben wurde.
Die Reaktion ist sehr exotherm. Die Temperatur stieg bis 1800. Nach 10 Minuten wurde der Rührer abgestellt und das braune viskose Gemisch während 17 Stunden bei 140 nachreagieren gelassen.
Die Reinigung und Isolierung fand in analoger Weise statt wie im Beispiel 1 beschrieben.
Molgewicht (GPC): Mw=75 700; Mn=72 300; Mw/Mn= 1,05.
Nicht reag. Lactid: 2%
Nicht reag. Glycolid: 0,4%
Molverhältnis Glykolid/Lactid in den polymeren Ketten: 47/53
NMR und IR: Wie im Beispiel 1.
Beispiel 11-12
In analoger Weise wie im Beispiel 3 erwähnt, wurden die folgenden Polyolester hergestellt: Bsp. Polyol DL-Di- Di-Gly- Sn-Oc- Reakt. Mw Mw Molverhält- Säure- Nicht reag.
lactid colid toat Temp. Mn Mn nis Lactid zahl Lactid Gly
Glycolid colid 11 0,63 g ss-Cyclo- 39,6 g 26,1 g 0,13 ml 165,8 16,200 3,18 54 1,7 < 0,2% dextrin 5,100 46 < 0,4% 12 0,63 g ss-Cyclo- do. do. do. 163,9 24,100 2,26 53 6,2 < 0,2% dextrin im Vakuum 10,700 47 < 0,4% bei 120 getrocknet
Beispiel 13
Das Produkt des Beispiels 10 wurde in ähnlicher Weise behandelt wie im Beispiel 6 beschrieben, wobei jedoch der Filtrationsdruck bis 3,04 bar gesteigert wurde.
Durchfluss 0,2 ml/min Rückstand: Aus NMR: Mw =72200 Mw = 1,20 Lactid = 53(Molverhältnis) Mn=59 800 Mn Glycolid 47 Säurezahl 1,0 Filtrat: Aus NMR: Mw=27 100 Mw=1,75 Lactid=52(Molverhältnis) Mn=15 500 Mn Glycolid 48 Säurezahl 21,2
Beispiel 14
Das Produkt des Beispiels 10 wurde in ähnlicher Weise behandelt wie im Beispiel 6 beschrieben, wobei jedoch der Filtrationsdruck bis 2,03 bar gesteigert wurde:
Durchfluss 0,3 ml/min Rückstand: Mw=76 700 Mw= 1,06 Mn=72 300 Mn Filtrat: Mw=67900 Mw = 1,43 Mn=47 600 Mn
Beispiel 15
Gleiche Mengen von den Rückständen der Beispiele 13 und 14 ergaben nach intermediärem Lösen in Methylendichlorid, ein Gemisch mit der folgenden Zusammensetzung:
: Mw=70 000 Mw=1,36 Mn=51 600 Mn Beispiel 16-17 Polyolester aus D ( - ) Mann ii, DL-Dilactid und Di-Glycolid
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erwähnt, wurden die folgenden Polyolester hergestellt: Bsp. Polyol DL-Di- Digly- Sn-Oc- Reakt. Mw Mw Molverhält- Säure- Nicht reag.
lactid colid toat Temp. Mn Mn nis Lactid- zahl Lactid und
Glycolid - Glycolid 16 0,lgD(-) 30,15 g 19,85 g 0,25ml 177,5 23,500 1,78 54 6,2 < 0,1%
Mannit 13,200 46 < 0,4% (0,2%) 17* 5,0 g D(-) do. do. do. 176,5 3,500 1,13 54 1,4 < 0,2%
Mannit 3,000 46 < 0,4% (10%) *Für analytische Zwecke, siehe weiteren Kommentar.
Beipiele 18-23 Polyolester aus anderen Polyolen, DL-Dilactid und Di-glycolid
In analoger Weise wie im Beispiel 1 erwähnt, wurden die folgenden Polyolester hergestellt: Bsp. Polyol DL-Di- Di-gly- Sn-Oc- Reakt. Mw Mw Molverhält- Säure- Nicht reag.
Lactid colid toat Temp. Mn Mn nis Lactid zahl Lactid und
Glycolid Glycolid 18 0,5 g Pentaery- 30,15 g 19,85 g 0,25 ml 132,5 14,800 1,49 54 7,5 0,4% thrit (1%) 10,000 46 0,1% 19* 5 g Pentaery- do. do. do. 154,5 2,740 1,12 0,73 thrit (10%) 2,450 20 0,lgSorbit do. do. do. 179,1 35,600 1,74 57 (0,2%) 20,500 43 21 0,1 gAdonit do. di. do. 159,7 16,080 2,38 < 0,1% (0,2%) 6,800 < 0,4% 22 0,1 gXylit do. do. do. 156,6 15,600 2,60 < 0,1% (0,2%) 6,000 < 0,4% 23 0,1 g D(-)-Fruc- do. do. do. 175 21,900 1,73 54 tose (0,2%) 12,700 46 *Für analytische Zwecke.
Zum Beispiel 17
NMR (in CDC13) (ppm) 5,23 (m, -CH- der Milchsäure, 1H); 4,83 (m, -CH2- der Glykolsäure, 1,73 H); 4,464,17 (m, -CH- und -CH2- des Mannitols und der terminalen Milchsäure oder Glykolsäuregruppen.
Molverhältnis: Lactid/Glycolid/Mannit = 1:0,86: 0,08.
Dies entspricht einem Mw von 1530 (jedoch sind im Signal 4,464,17 auch die endständigen Milch- bzw. Glykolsäuregruppen miteinbegriffen).
Eingesetzte Menge Mannit 672,104 Mol%; Eingebaute Menge 526,104 Mol%.
Zum Beispiel 19
NMR (in CDCl3) (ppm) 5,23 (m, -CH- der Milchsäure, 1H); 4,9-4,65 (m, -CH2- der Glykolsäure, 1,5H); 4,454,10 (m, -CH von Pentaerythrit und -CH- und -CH2- der terminalen Milchsäure bzw. Glykolsäuregruppen, 1H); 1,58 (m, CH3 der Milchsäure, 3H).
Molverhältnis Lactid/Glykolid/Pentaerythrit: 1:0,75:0,15 (jedoch sind im Signal 4,454,10 auch die terminalen Milchsäure- bzw. Glykolsäuregruppen enthalten.
Eingesetzte Menge Pentaerythrit 960,10-4 Mol%, Eingebaute Menge (aus NMR) = 1000,104 Mol% (mit Hinweis darauf, dass die Signale bei 4,45-4,10 ppm nicht nur die des Pentaerythrits enthalten).
Abbaumessung von Polyolestern in vitro
Beispiel 24
Aus 5%-igen Lösungen des Polyolesters des Beispiels 6 in Methylendichlorid wurden 30 bis 80 pm dicke Filme gegossen. Die Trocknung erfoIgte über 50 Stunden bei 40 C im Vakuumtrockenschrank, danach mehrere Tage im Exsikkator über P205.
300 mg Filmstückchen wurden in 30 ml destilliertes Wasser gegeben und bei 37 "C und geschüttelt (50 U/min).
Das Polymer wurde in gewissen Zeitabständen bestimmt durch Abfiltrieren und Wägen.
Beispiel 25
Implantate in Tablettenform, 7 mm Durchmesser, Gewicht 23-25 mg, gepresst aus einem Polyolestergranulat des Beispiels 6 bei 80 bar und 75 "C während 10 min, wurden bei Ratten i.p. implantiert und nach einer gewissen Zeit mit Methylendichlorid aus ihrem Gewebe extrahiert und damit von organischem Gewebematerial getrennt, eingedampft und gewogen.
Freisetzung von Arzneiivü*stoffen in Polyolestermatriees in vitro.
Beispiel 26
Es wurden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln ausgeführt, welche als Arzneiwirkstoff Bromocriptin enthielten.
Die Mikrokapseln werden nach den bereits oben erwähnten Sprühtrocknungsverfahren hergestellt, wobei die Parameter die folgenden sind:
Bromocriptin-mesylat 2,6 g
Matrixpolymer des Beispiels 9 (Rückstand) 10,0 g
Methylendichlorid 100 ml Sprühbedingungen ( N I RO-Anlage) Eingungstemperntur 50 C Ausgangstemperatur 40 C
Luftdruck 2,03 bar Zuf;uss 32 ml/min
Nach der Herstellung wurden die Mikrokapseln 48 Stun den bei 30 C im Hochvakuum getrocknet.
Anschliessend wurden sie gesiebt ( < 180 llm) und mit Citratpuller pH 3 ausgewaschen. (Beladungsgrad der Mikro kapseln 17,9"N, des Wirkstoffes).
Nach nochmnligem Trocknen im Hochvakuum (48 St,
35 C, 0,1 Torr.) und Sieben ( < 180 lam) erfolgte eine Gam- masterilisation bei 2,5 M rad.
Die Freisetzung wurde bei 25 C in Citratpuffer pH 4 als Extraktionsmedium, das die Mikrokapseln immer als frische Flüssigkeit mit einer Geschwindigkeit von 2,5 ml/min durchströmt, photometrisch bei 301 nm gemessen.
Über eine Periode von 24 Stunden wurde etwa 62% des Wirkstoffes gleichmässig freigesetzt.
N.B. Die Freisetzung in vitro wurde wegen besserer Löslichkeit bei pH 4 gemessen.
Beispiel 27
Es wurden Freisetzungsversuche ausgeführt mit Mikrokapseln, welche als Arzneiwirkstoff Co-dergocrin enthielten.
Die Mikrokapseln wurden nach dem bereits oben erwähnten Emulgierverfahren hergestellt, wobei die Parameter die folgenden waren: Co-dergocrin base 7 g Matrixpolmer des 13 g Beispiels 5 Methylendichlorid 40 ml Ethanol 94% 30 ml Emulgierbedinguslgen
Volumenverhältnis organische Phase zur wässrigen Phase 1:65
Drehzahl der Turbine p = 3100 U/min
Die Freisetzung wird wie im Beispiel 26 beschrieben gemessen.
Beispeil 28
Es wurde verfahren wie im Beispiel 27, nur waren die Parameter die folgenden: Ketotifen base 5 g Matrixpolymer des Beispiels 5 15 g Methylendichlorid 80 ml Emulgierbedingungen
Volumenverhältnis organische Phase zur wässrigen Phase 3:130 P = 2000 U/min
Rührzeit: 2 Stunden
Der Beladungsgrad der Mikrokapseln war 16,5% Ketotifen.
Beispiel 29 Freisetzung von Arwneiwirkstoffen in Polyolestes77latri es in vivo
Es wurden Freisetzungsversuche mit Mikrokapseln ausgeführt, welche als Arzneiwirkstoff Bromocriptin enthielten.
Die Mikrokapseln wurden nach dem bereits oben erwähnten Sprühtrocknungsverfahren in der NlRO-Anlage unter Verwendung eines Zentrifugalzerstäubers hergestellt und enthielten als Matrixpolymer den Polyolester des Beispiels 4. (Beladungsgrad 17,8% Bromocriptin).
Eine Menge dieser Mikrokapseln, welche 5,0 mg Bromocriptin-mesylat entspricht, wurde in 0,2 ml Natriumcarboxymethylcellulose als Vehikel bei Kaninchen im rechten Oberschenkelmuskel injiziert. Während 21 Tagen wurde zu verschiedenen Zeiten Blut genommen.
Die Blutspiegel des Wirkstoffes wurden mit einem spezifischen Radioimmunoassay gemessen und hatten einen Durchschnittswert von 1,6 ng/ml (A.U.C. =33,0) wobei sich die Konzentrationen praktisch immer zwischen 1,20 und 1,80 ng/ml befanden),
DESCRIPTION
The invention relates to new esters, especially polyol esters with polymeric hydroxycarboxylic acid residues and their preparation and use e.g. for the formation of depot forms of pharmacological agents.
Polyol esters with polymeric hydroxycarboxylic acid residues are known, e.g. from German patent no.
1 020 034 in the u.a. Glycerol esters with polylactic acid residues from a total of 30 lactic acid units or pentaerythritol esters with polylactic acid residues from a total of 16 lactic acid units are described.
The products are used as solvents, e.g. used for pharmaceutical purposes, as emulsifiers or as additives to plastics and plastic compositions. Their use as pharmaceutical depot matrix material is not described.
Esters from sugar alcohols such as erythritol, xylitol, adonite and sorbitol with polyhydroxycaproic acids are described in the Journal of Polymer Science, Polymer Chemistry Edition, Vo. 20, 319-326, especially 323-326 (1982).
The molecular weight of these esters depends on the degree of esterification of the hydroxyl groups of the polyol esters and on the length of the polyhydroxycaproic acid residues and is of the order of about 26,000 to 65,000.
The esters have a star polymer structure, one polyol residue as the central point is surrounded by acid residue chains.
The use of the polyol esters formed is not mentioned in the publication.
The rate of diffusion of active ingredients in and the degradation rates of the esters as matrix material for these active ingredients are too slow under certain circumstances. Due to the hydrophobic nature of the poly-hydroxycaproic acid residues, the esters are not suitable as matrix material for depot forms of pharmacological active ingredients.
Various depot forms of pharmacological agents have already been proposed in the literature, e.g. in European application 92 918, especially of polypeptides in a matrix of an ester from e.g. Polyvinyl alcohol (M.G. 14,000) or polyethylene glycol (M.G.
6,000 or 20,000) with polymeric hydroxycarboxylic acid residues, e.g. from lactic acid residues (M.G. a total of 2600 to 114,000) and possibly glycolic acid residues (M.G. a total of 10,000).
However, this matrix material is too hydrophilic due to the high molecular weight portion of the polyol residues and is degraded too quickly under certain circumstances.
In addition, the great hydrophilicity and softness of the matrix material make formation and further use of the depot forms, especially of microcapsules, more difficult.
As esters, those made of dextran are also mentioned as polyol, but the high molecular weights of dextrans virtually completely prevent ester formation under reaction conditions.
Depot forms of pharmacological active ingredients in a matrix of a polyol ester with polymeric hydroxycarboxylic acid residues are also proposed as part of a larger product class, but are not described by way of example in the international application WO 78/00011 (PCT).
What has been described by way of example are depot forms made from a polyol ester with polymeric dicarboxylic acid residues, e.g. from tartaric acid.
The structure of these polyol esters has a different structure than that of the products described above and consists of a straight chain, which is alternately composed of polyol and dicarboxylic acid residues.
The esters formed are all so insoluble that soluble precondensates must first be formed which can still take up the pharmacological active ingredient, after which the preformed active ingredient can still take up, after which the preformed active ingredient-containing matrix products are further condensed.
In the case of saturated dicarboxylic acids, such as tartaric acid, as the reaction components, the post-condensation, disadvantageous for many heat-sensitive drugs, must take place at an elevated temperature (about 170-200 C).
In the event that e.g. If the pentaerythritol is chosen as the polyol, strongly crosslinked products are formed which are not suitable for taking up active pharmaceutical ingredients.
The rate of degradation is insufficient for depot forms made from these materials.
Disadvantageously, microcapsules can only be formed in the post-condensation phase, the special silicone oil having to be used as the dispersing agent in the condensation.
The known matrix polymers have the disadvantage that the degradation time is too short or too long under certain circumstances, e.g. in the body, compared to the required release time of the pharmacological active ingredient, which means that the active ingredient has either disappeared prematurely with the matrix material or has long since completely disappeared from the polymer matrix still present and an additional dose of the depot form cannot then be administered, without risk of undesired and dangerous storage of the polymeric matrix material.
The present invention aims to avoid the disadvantages mentioned above and to provide useful pharmaceutical depot forms for clinical use.
The depot forms from the polyol esters according to the invention have the advantage of a satisfactorily long drug release time, e.g. about 1 month and a construction period that expires shortly thereafter and are suitable for a wide variety of e.g. include water-soluble or hydrophobic active ingredients.
In addition, the polyol esters according to the invention are easy to process and can even be combined with active ingredients in polymerized form without the need for post-condensation and processed as a depot form, particularly as a microcapsule. The microcapsules are not soft and can therefore be administered easily by means of an injection needle .
The invention relates to an ester of a polyol, which polyol has at least 3 hydroxyl groups and a molecular weight up to 20,000, in which polyol there is at least 1 hydroxyl group in the form of an ester with a poly or copoly-lactic acid residue, each with a molecular weight of 5000, e.g. up to 85,000.
A corresponding polyester with at least 3 such esterified hydroxyl groups is described in the unpublished Swiss Patent No. 656 884.
The invention also relates to a polymolecular mixture of the esters according to the invention, the polyol residues of which derive from a polyol with a molecular weight Mw to 20,000 and whose poly- or copoly-lactic acid residues have a molecular weight Mn of at least 5000.
Of the polyol ester according to the invention, the polyol part is particularly composed of a polyol with a chain structure made of carbon atoms.
A special form of the polyol is one with a linear structure and with 3 to 6 hydroxyl groups, preferably with 6 hydroxyl groups. As a polyol with a linear structure, e.g. Mannite, pentaerythritol, sorbitol, adonite and xylitol are mentioned. Another preferred form of the polyol is one with a cyclic structure and with 4 to 30 hydroxyl groups.
The polyols with a cyclic structure contain in particular one or more monosaccharide units, with at least 3 hydroxyl groups per unit.
Examples of such polyols are those with one or more fructose units, such as fructose itself.
Particular embodiments of the polyols with a cyclic structure are those with one or more glucose units, e.g. Glucose itself, or those with 2 to 8 glucose units. The glucose units are preferably connected in the 1,4 and / or 1,6 position, especially in the 1,4 position. A polyol connected to several glucose units in the 1,4-position is e.g. the ss-cyclodextrin.
The preferred polyol is glucose.
The polyol esters have a polyol residue with 1 to 2 hydroxyl groups in the form of esters, with polymeric hydroxycarboxylic acid residues.
In addition to lactic acid residues, they are preferably also composed of glycolic acid units, of which preferably 30 to 70 mol%, especially 50 mol%, are present. Instead of or next to the glycolic acid units, e.g. still others
E-hydroxycaproic acid units are present, preferably up to a maximum of 20 mol%.
The lactic acid units as a whole can be in optically pure form (D- or L-lactide) or as mixtures thereof, e.g. be present as a racemic form (D, L-lactide).
The polyol esters are produced by esterifying a polyol with at least 3 hydroxyl groups, which has a molecular weight of up to 20,000 or a reactive derivative thereof, with lactic acid or additionally with at least one second hydroxycarboxylic acid or with its functional derivative (s).
The polyesters according to the invention are particularly prepared by using a polyol having at least 3 hydroxyl groups and having a molecular weight of up to 20,000, with lactic acid or additionally with at least one second hydroxycarboxylic acid in lactone or dimeric cyclic ester form in the presence of a catalyst which is suitable for ring-opening polymerization, is implemented. The catalyst is preferably Sn octoate.
The reaction components are mixed with one another and with the catalyst and reacted at elevated temperature.
If a solvent is present, e.g. Toluene, the reaction can take place at the reflux temperature of the solvent. The reaction temperature is higher without solvent, e.g. up to 170 if glucose is used as the polyol and up to 180 C if t3-cyclodextrin is used
The resulting polyol ester is purified and isolated in a manner known per se.
The molecular weight of the purified product can be determined by known methods, preferably by gel permeation chromatography (GPC), in solution of tetrahydrofuran and at room temperature using polystyrene as standard and Dupont Ultrastyragel 500 angstroms and 10,000 angstroms as column material (Mw).
The molecular weights Mw of the polyol esters according to the invention are preferably between 20,000 and 200,000, such as 20,000 to 80,000.
The molecular weights of the polyol esters according to the invention can be controlled not only by the selection of the quantitative ratios of the polyol content and hydroxycarboxylic acid content, but also by the reaction conditions, inter alia.
the reaction temperature (see Example 8), where a low temperature can lead to shorter chains and consequently to low molecular weights.
Isolation and purification can affect the molecular weight of the purified polyol ester.
A change in the isolation and cleaning measures, as shown in Example 2, results in a change in the molecular weight, which is self-evident when one considers that the polyol ester formed after the reaction is a mixture of molecules with different chain lengths and one can choose by Isolation and cleaning methods, such as extraction, filtration and the isolation and cleaning liquids and their amounts, the isolation and cleaning temperatures, can influence the molecular weight composition of the polyol ester.
Thus, the molecular weight of the purified polymer can be increased by e.g. by suitable precipitation of the polymer, e.g. in methanol, or by a nucleopore membrane filtration removes the portion with lower molecular weights.
The content of low molecular weight fractions can be reduced by nucleopore membrane filtration in such a way that in the GPC diagram the height of their peak is only a maximum of 10%, preferably a maximum of 7% of the height of the peak value Mw of the polymer. The resulting product is also the subject of the invention.
The structure of the polyol esters according to the invention is extremely suitable for taking up medicaments, as a result of which a delayed release effect in the body can be achieved.
The absorption and the delayed release capacity, where the balance of hydrophobicity and hydrophilicity plays an important role and where the polyol residue is the hydrophilic and the poly- or copoly-lactic acid residue the hydrophobic factor, can be determined by the identity of the polyols, the degree of esterification whose hydroxyl groups, the chain length of the acid residues and by the identity and the relative amounts of the specific hydroxycarboxylic acid units in the chain are regulated.
The polyol esters according to the invention are therefore particularly suitable for the production of pharmaceutical depot forms with pharmacologically active substances. Such depot forms can be constructed from a matrix of the polyol ester, which contains the active ingredient. Preferred depot forms are implants (e.g. for subcutaneous administration) and microcapsules (e.g. for oral or especially for parenteral e.g. intramuscular administration).
The present invention therefore also relates to a pharmaceutical depot form with a matrix from a product according to the invention which contains a pharmacological active ingredient.
The deposit forms are new and are part of the invention.
The depot forms can be produced in a known manner from the easily handled polyol esters according to the invention and can often contain a high concentration of the active ingredient.
To prepare microcapsules, the active ingredient can be dissolved in a volatile solvent such as methylene dichloride, after which a solution of the polyol ester, e.g. in the same solvent, is added. The homogeneous mixture obtained can then be sprayed in air and dried during spraying with careful regulation of the temperature in the form of microcapsules.
Another method is that the active ingredient, e.g.
Methylene dichloride, dissolved or suspended, and the polyol ester is dissolved in a volatile, water-immiscible solvent, such as methylene dichloride, after which the organic phase is vigorously mixed with a stirred aqueous solution, e.g. buffered to pH 7, which may be e.g. Contains gelatin as an emulsifier, mixed and the organic solvent separated from the resulting emulsion and the microcapsules formed are separated by filtration or centrifugation. The microcapsules are then washed (e.g. in a buffer) and dried.
To manufacture implants, the active ingredient can be mixed with the polyol ester and dissolved in a volatile solvent. The solvent can be evaporated and the residue ground. An extrudate can be formed therefrom in a known manner, e.g. as tablets from about 5 to 15, e.g. 7 mm in diameter and pressed from 20-80 mg, such as 20-25 mg matrix material at 75 C and 80 bar for 10 to 20 min, provides the implant.
Depending on the active substance, the microcapsules can absorb an average of up to 60% by weight. Implants are preferably made to be up to 60%, e.g. 1 to 20 wt .-%, of the active ingredient.
Microcapsules containing up to 25%, preferably up to 18%, and implants containing up to 18% of the active ingredient can be produced for the active ingredient bromocriptine.
The microcapsules have a diameter from a few submicrons to a few millimeters. For pharmaceutical microcapsules, diameters of a maximum of about 250 microns, e.g. 10 to 60 microns, so they can easily pass through an injection needle.
The depot forms according to the invention can be used to be able to administer very different classes of active substances, e.g. biologically active compounds, such as contraceptives, sedatives, steroids. Sulphonamides, vaccines, vitamins, anti-migraine agents, enzymes, bronchodilators, cardiovascular agents, analgesics, antibiotics, antigens, anticonvulsants, anti-inflammatories, anti-Parkinson agents, prolactin secretion inhibitors, geriatric agents and antimalarials.
The depot forms of the pharmaceutical compositions can be used for the known indications of the active substances concerned.
The amounts of the active ingredients and the depot forms to be administered depend on various factors, e.g.
on the condition to be treated, on the desired period of time, on the rate of release of the active ingredient and on the biodegradability of the matrix.
The desired compositions can be formulated in a known manner. The amount of active ingredient required and the rate of release can be determined using in vitro or especially in vivo techniques as described in Examples 26-29, e.g. how long a certain concentration of active substance in the blood plasma remains at an acceptable level. The degradability of the matrix can also be monitored using in vitro or especially in vivo techniques, e.g. the amount of matrix material remaining in the tissue is weighed after a certain period of time.
The depot forms according to the invention can be in the form of microcapsules e.g. subcutaneously, intramuscularly or orally, preferably as a suspension in a suitable liquid carrier or in the form of implants e.g. subcutaneously.
The depot form can also be administered again when the polyol ester matrix has been sufficiently degraded, e.g. after 1 month.
Examples of dosages for preferred compounds are:
For prolactin secretion inhibition with bromocriptine, e.g. an i.m. Depot form are prepared which releases about 2.5 to 7.5 mg bromocriptine daily in about 30 days and e.g. contains about 70 to 230 mg of bromocriptine mesylate.
For the treatment of bronchial asthma with ketotifen, a depot form can be prepared that releases about 0.5 to 0.8 mg of ketotifen daily in about 30 days and e.g. contains about 15 to about 25 mg of ketotifen.
For the reactivation of cerebral metabolism with codergocrin, a depot form can be produced which releases about 0.1 to 0.4 mg of co-dergocrin daily in about 30 days and e.g. Contains 3 to 12 mg.
Depot forms for other active ingredients can be formulated in an analogous manner.
In in vitro and in vivo polymer degradation tests, carried out as described in Examples 24 and 25, which related to both polylactic acid and polylactic acid glycolic acid, it was found that the incorporation of a polyol in products with comparable molecular weights accelerated influence on polymer degradation, especially in the first phase, especially up to about 30 days.
If the polymeric products are membrane-filtered, the residues, especially in the first phase, especially up to about 30 days, show less mass degradation than the corresponding unfiltered products, but in the case of membrane-filtered polyol esters according to the invention the degradation has already been overcome, in the case about 70% of the polyol ester (residue of Example 6 in vivo) and after 40 to 50 days can already be regarded as practically complete.
The invention therefore relates to a parenteral pharmaceutical depot form, containing an active pharmaceutical ingredient in a matrix of a polyol ester according to the invention, which depot form is adapted in such a way that it releases the active ingredient over a long period of time and the matrix is degraded in such a way that within 20 days after the Release of the active ingredient has been transported away from the administration site.
In in vitro and in vivo release experiments of active pharmaceutical ingredients in the matrix from the same polymer types as mentioned under the degradation experiments and described in Examples 26 to 29, it can be found that the active ingredients can be released virtually completely within about 30 days, especially in the case of the polyol esters .
As a result, the active substance can be released virtually completely by diffusion from the matrix and only to a small extent by degradation of the matrix material, which influences the release pattern more uniformly.
The advantage of the polyolester matrices is that they only rapidly degrade to a considerable extent after the active ingredient has been released completely.
In the following examples, all temperatures are in degrees Celsius and uncorrected. The products described contain the compounds according to the invention.
Polyol esters from D (+) glucose, DL-dilactide and diglycolide
Example I
79.4 g (0.684 mol) of diglycolide, 120.6 g (0.838 mol) of DL-dilactide and 0.4 g (2.2 mmol) of D (+) - glucose (0 , 2%).
The mixture was heated to 135 with stirring, after which 1 ml of Sn octoate was added.
The reaction is exothermic. The temperature rose to 1720. After 5 minutes the stirrer was switched off and the brown, viscous mixture was left to react at 130-140- for 17 hours. After cooling, 500 ml of methylene dichloride were added and the mixture was dissolved as best as possible at the boiling point and the solution was decanted off. This was repeated once, after which the residue was extracted again with 500 ml of methylene dichloride. The dark brown solutions collected (1500 m in total) were cleaned with 50 g of Hyflo (filter aid), evaporated to 500 ml and shaken with 500 ml of 10% HCl to remove the catalyst.
The mixture was then washed five times with 500 ml of water to pH 4.5 and diluted to 11 with methylene dichloride.
The solution was dried with MgSO4 and Hyflo, evaporated again to 500 ml and then added dropwise to 3 l of methanol at -60 C within one hour. The mixture was left to stir at this temperature for 3 hours, then the product was filtered off and dried under vacuum at 40.degree.
The molecular weight was determined by gel permeation chromatography (GPC):
Mw = 34,800 Mn = 19,600 Mw / Mn = 1.77
Acid number: 6.8
Lactide not reacted: 1.7%
Unreacted glycolide: 0.4%
Molar ratio glycolide / lactide in the polymer chains: 45/55 NMR: 360 MHz; (CDC13) 5.20 (m, 0.55 H, -CH-lactic acid) 4.82 (m, 0.9 H, -CH2-glycolic acid) 1.58 (m, 3 H, -CH3-lactic acid) IR : (CH2C12) cm-1 2950 (w, CH3); 1760 (s, -COOR); 1390 and 1420 (w, CH3); 1160 (s, -0-); 1090 (s, -O-).
Examples 2-5
The following polyol esters were prepared in an analogous manner to that mentioned in Example 1: Example: Polyol DL-Digigly-Sn-Oc-React. Mw Mw molar ratio acid not react.
lactide colid toat temp. Mn Mn nis lactide number lactide and
Glycolid Glycolid 2 * 4 mg C'3-D (+) - 1.2 g 0.8 g 10.1l1 - 31.400 1.81 - -
Glucose (0.2%) 17.300 3 * 3.85 mg D (+) - do. do. do. - 26.400 2.50 - -
Glucose 10,600 +
0.15 mg D (+) 1C14-glucose 4 0.2 g D (+) - 60.3 g 39.7 g 0.5 ml 168 34.600 1.67 55 5.7 0.6%
Glucose (0.2%) 20,700 45 <0.4% 5 do. do. do. do. 155 23.600 1.77 58 8.0 <0.4%
13,300 42 <0.2% For analytical purposes, see further comment.
For example 2
An analytical check was carried out to determine whether the glucose had been incorporated and whether a polyol ester had really formed.
For this purpose, the measure was taken to amplify the NMR signal of the glucose present in small amounts by using a Cl3-uniformly labeled glucose with 98.3 atom% C'3 as the glucose starting product (LOT No.2358-4 MSD ISOTOPES, Merck, Canada).
The NMR signal of the starting C'3-glucose was compared with the signal of the C'3-glucose ester: C'3-glucose
NMR C13 ppm 97.13 (d, C-lss); 93.32 (d, C-la); 77.63 (t, C-5ss); 76.92 (t, C-3ss); 75.57 (t, C'-2ss); 73.84 (t. C-3a); s72.92 (t, C-2a); 72.24 (t, C-5a); 71.07 (t, C-4a); 70.63 (t, C-4ss); 61.95 (dxd, C-6a.
C13 glucose ester of Example 2
NMR C'3 ppm 91.80 (m, C-1X'S); 89.84 (m, C-la); 72.51-66.73 (m, C-2,3,4,5a, ss); 62.90 (m, C-6).
Since the glucose signals are all broad multiples, it is assumed that the glucose has been absorbed practically completely. Lactide / glycolide / glucose molar ratio = 32.3 / 66.7 / 0.2.
Example 3
If a UV and radioactivity detector connected in series is used for the analysis of these products in a GPC test, it is found that the radioactivity of the sample is distributed proportionally over the entire molecular weight range.
The radioactivity of the sample is about 30% of the target value, i.e. about 0.06% of the glucose was incorporated (0.2 was used).
Example 6
The product of Example 4 was dissolved in methylene dichloride and subjected to nucleoporous membrane filtration at 2.03 bar.
Amicon apparatus membrane: DDS 6000 MWCO Type FS 81 PP flow rate: 2.2 ml / min The final volume was 2000 ml.
Residue: From NMR: Mw = 42 200 Mw = 1.35 lactide = 53 (molar ratio) Mn = 31 300 Mn glycolide 47 acid number 3.4 Unreacted lactide <, 2% Unreacted glycolide <0.4% filtrate From NMR: Mw = 21,600 Mw = 1.58 lactide = 53 (molar ratio) Mn = 13,600 Mn glycolide 46 acid number 10.1 unreacted lactide 1.2% unreacted glycolide <0.4%
Example 7
39.7 g (0.342 mol) of glycolide, 60.3 g (0.419 mol) of dilactide and 0.2 g (1.1 mmol) of D (+) glucose (0.2%) are dissolved in a 750 ml sulfonation flask under argon 40 ml of toluene submitted.
The mixture is heated to boiling temperature (108 ") with stirring, after which 0.5 ml of Sn octoate was added. The reaction is slightly exothermic. The temperature rose to 112 '.
After 3 hours the stirrer was switched off and the brown viscous mixture was left to react at 110 for 3 days. After cooling, 500 ml of methylene dichloride were added and the mixture was diluted at the boiling point and purified with Hyflo and filtered.
The solution was totally evaporated, the residue was dissolved in 400 ml of methylene dichloride and extracted with 400 ml of 5% HC1. Then it was washed five times with 400 ml of water to pH 5.5 and diluted to 11 with methylene dichloride.
The solution was dried with MgSO4 and evaporated on a rotary evaporator under vacuum at 40 '. The residue was dried under vacuum at 40 '.
The molecular weight was: Mw = 32,200; Mn = 18,400; Mw / Mn = 1.75.
NMR and IR: As in Example 1.
Example 8
The following polyol ester was prepared in 345 ml of TOLUOL in an analogous manner to that mentioned in Example 7: Example: Polyol DL-Di-Digly-Sn-Reakt. Mw Mw molar ratio, acid not react.
lactid colid octoat temp. Mn Mn nis lactide number lactide / gly
Glycolid colid 8 0.6gD (+) - 180.9g l19.1g 1.5ml 114.1 20000 1.66 - 7.2 <0.1%
Glucose (0.2%) 12000 <0.4%
Example 9
In an analogous manner as in Example 6, the following product was produced from the product of Example 8 by nucleopore membrane filtration: flow rate 1 ml / min, the final volume was 2200 ml of residue From NMR: Mm = 26 200 Mw = 1.45 lactide = 62 (molar ratio ) Mn = 18,000 Mn Glycolid 37 Acid number 4.0 Not reactive. Lactide <0.2% non-reactive
Glycolide <0.4%
Filtrate: From NMR:
Mw = 12 200 Mw = 3.75 lactide = 60 (molar ratio) Nm = 3 300 Mn glycolide 40 acid number 9.7 not react. Lactide <0.2% non-reactive Glycolide <0.4% polyester from BCyclodextrin, DL-Dilactid and Diglycolid
Example 10
26.1 g of diglycolide, 39.6 g of DL-dilactide and 0.635 g of 3-cyclodextrin were placed in a 500 ml sulfonation flask under nitrogen. The mixture was heated to 140 with stirring, after which 0.125 ml of Sn octoate was added.
The reaction is very exothermic. The temperature rose to 1800. After 10 minutes the stirrer was switched off and the brown viscous mixture was left to react at 140 for 17 hours.
The cleaning and isolation took place in a manner analogous to that described in Example 1.
Molecular Weight (GPC): Mw = 75,700; Mn = 72,300; Mw / Mn = 1.05.
Don't react. Lactide: 2%
Don't react. Glycolid: 0.4%
Molecular ratio glycolide / lactide in the polymer chains: 47/53
NMR and IR: As in Example 1.
Example 11-12
The following polyol esters were prepared in a manner analogous to that mentioned in Example 3: Example: Polyol DL-Di-Di-Gly-Sn-Oc-Reakt. Mw Mw molar ratio acid not react.
lactid colid toat temp. Mn Mn nis lactide number lactide Gly
Glycolid colid 11 0.63 g ss-cyclo-39.6 g 26.1 g 0.13 ml 165.8 16.200 3.18 54 1.7 <0.2% dextrin 5,100 46 <0.4% 12 0.63 g ss-cyclodo. do. do. 163.9 24.100 2.26 53 6.2 <0.2% dextrin in vacuum 10.700 47 <0.4% dried at 120
Example 13
The product of Example 10 was treated in a similar manner to that described in Example 6, except that the filtration pressure was increased to 3.04 bar.
Flow rate 0.2 ml / min residue: from NMR: Mw = 72200 Mw = 1.20 lactide = 53 (molar ratio) Mn = 59 800 Mn glycolide 47 acid number 1.0 filtrate: from NMR: Mw = 27 100 Mw = 1, 75 lactide = 52 (molar ratio) Mn = 15,500 Mn glycolide 48 acid number 21.2
Example 14
The product of Example 10 was treated in a similar manner to that described in Example 6, except that the filtration pressure was increased to 2.03 bar:
Flow 0.3 ml / min residue: Mw = 76,700 Mw = 1.06 Mn = 72,300 Mn filtrate: Mw = 67,900 Mw = 1.43 Mn = 47,600 Mn
Example 15
After intermediate dissolution in methylene dichloride, equal amounts of the residues of Examples 13 and 14 gave a mixture with the following composition:
: Mw = 70,000 Mw = 1.36 Mn = 51,600 Mn Example 16-17 Polyol ester from D (-) Mann ii, DL-Dilactid and Di-Glycolid
The following polyol esters were prepared in a manner analogous to that mentioned in Example 1: Example: Polyol DL-Digigly-Sn-Oc-React. Mw Mw molar ratio acid not react.
lactid colid toat temp. Mn Mn nis lactide number lactide and
Glycolid - Glycolid 16 0, IgD (-) 30.15 g 19.85 g 0.25 ml 177.5 23.500 1.78 54 6.2 <0.1%
Mannitol 13,200 46 <0.4% (0.2%) 17 * 5.0 g D (-) do. do. do. 176.5 3.500 1.13 54 1.4 <0.2%
Mannite 3,000 46 <0.4% (10%) * For analytical purposes, see further comment.
Examples 18-23 polyol esters from other polyols, DL-dilactide and di-glycolide
The following polyol esters were prepared in a manner analogous to that mentioned in Example 1: Example: Polyol DL-Di-Di-gly-Sn-Oc-Reakt. Mw Mw molar ratio acid not react.
Lactid colid toat temp. Mn Mn nis lactide number lactide and
Glycolid Glycolid 18 0.5 g Pentaery- 30.15 g 19.85 g 0.25 ml 132.5 14.800 1.49 54 7.5 0.4% thrit (1%) 10,000 46 0.1% 19 * 5 g Pentaerydo. do. do. 154.5 2.740 1.12 0.73 thritol (10%) 2.450 20 0, lg sorbitol do. do. do. 179.1 35.600 1.74 57 (0.2%) 20.500 43 21 0.1 gAdonit do. di. do. 159.7 16.080 2.38 <0.1% (0.2%) 6,800 <0.4% 22 0.1 gXylit do. do. do. 156.6 15.600 2.60 <0.1% (0.2%) 6,000 <0.4% 23 0.1 g D (-) - fructose. do. do. 175 21,900 1.73 54 tose (0.2%) 12.700 46 * For analytical purposes.
For example 17
NMR (in CDC13) (ppm) 5.23 (m, -CH- of lactic acid, 1H); 4.83 (m, -CH2- of glycolic acid, 1.73 H); 4,464.17 (m, -CH- and -CH2- of mannitol and terminal lactic acid or glycolic acid groups.
Molar ratio: lactide / glycolide / mannitol = 1: 0.86: 0.08.
This corresponds to a Mw of 1530 (however, the terminal lactic or glycolic acid groups are also included in the signal 4,464.17).
Amount of mannitol 672.104 mol% used; Installed amount 526.104 mol%.
For example 19
NMR (in CDCl3) (ppm) 5.23 (m, -CH- of lactic acid, 1H); 4.9-4.65 (m, -CH2- of glycolic acid, 1.5H); 4,454,10 (m, -CH of pentaerythritol and -CH- and -CH2- of the terminal lactic acid or glycolic acid groups, 1H); 1.58 (m, CH3 of lactic acid, 3H).
Molar ratio lactide / glycolide / pentaerythritol: 1: 0.75: 0.15 (however, the signal 4,454,10 also contains the terminal lactic acid or glycolic acid groups.
Amount of pentaerythritol used 960.10-4 mol%, amount incorporated (from NMR) = 1000.104 mol% (indicating that the signals at 4.45-4.10 ppm do not only contain those of pentaerythritol).
Degradation measurement of polyol esters in vitro
Example 24
Films of 30 to 80 μm in thickness were cast from 5% solutions of the polyol ester of Example 6 in methylene dichloride. Drying was carried out over 50 hours at 40 C in a vacuum drying cabinet, then for several days in a desiccator using P205.
300 mg of film pieces were placed in 30 ml of distilled water and shaken at 37 ° C. and shaken (50 rpm).
The polymer was determined at certain intervals by filtering off and weighing.
Example 25
Implants in tablet form, 7 mm in diameter, weight 23-25 mg, pressed from a polyolester granulate of Example 6 at 80 bar and 75 ° C. for 10 minutes, were implanted ip in rats and after a certain time were extracted from their tissue with methylene dichloride and thus separated from organic tissue material, evaporated and weighed.
Release of medicinal substances in polyol esters in vitro.
Example 26
Release experiments were carried out with microcapsules which contained bromocriptine as the active substance.
The microcapsules are produced by the spray drying processes already mentioned, the parameters being the following:
Bromocriptine mesylate 2.6 g
Matrix polymer of Example 9 (residue) 10.0 g
Methylene dichloride 100 ml spraying conditions (N I RO system) input temperature 50 C initial temperature 40 C
Air pressure 2.03 bar inflow 32 ml / min
After production, the microcapsules were dried for 48 hours at 30 C in a high vacuum.
They were then screened ( <180 llm) and washed out with pH 3 citrate puller. (Degree of loading of the micro capsules 17.9 "N, the active ingredient).
After drying again in a high vacuum (48 hours,
35 C, 0.1 Torr.) And seven ( <180 lam), gamma masterilization was carried out at 2.5 M rad.
The release was measured at 25 C in citrate buffer pH 4 as extraction medium, which always flows through the microcapsules as fresh liquid at a rate of 2.5 ml / min, photometrically at 301 nm.
About 62% of the active ingredient was released evenly over a period of 24 hours.
N.B. The release in vitro was measured for better solubility at pH 4.
Example 27
Release experiments were carried out with microcapsules which contained co-dergocrine as the active substance.
The microcapsules were produced by the emulsification process already mentioned above, the parameters being the following: Co-dergocrin base 7 g matrix polymer of 13 g example 5 methylene dichloride 40 ml ethanol 94% 30 ml emulsification conditions
Volume ratio organic phase to aqueous phase 1:65
Speed of the turbine p = 3100 rpm
The release is measured as described in Example 26.
Example 28
The procedure was as in Example 27, but the parameters were the following: Ketotifen base 5 g matrix polymer of Example 5 15 g methylene dichloride 80 ml emulsification conditions
Volume ratio organic phase to aqueous phase 3: 130 P = 2000 U / min
Mixing time: 2 hours
The degree of loading of the microcapsules was 16.5% ketotifen.
Example 29 Release of active pharmaceutical ingredients in Polyolestes77latri es in vivo
Release experiments were carried out with microcapsules which contained bromocriptine as the active substance.
The microcapsules were produced by the spray drying process already mentioned in the NRO plant using a centrifugal atomizer and contained the polyol ester of Example 4 as the matrix polymer (loading level 17.8% bromocriptine).
A quantity of these microcapsules, which corresponds to 5.0 mg bromocriptine mesylate, was injected into 0.2 ml sodium carboxymethyl cellulose as a vehicle in rabbits in the right thigh muscle. Blood was taken at different times during 21 days.
The blood levels of the active substance were measured using a specific radioimmunoassay and had an average value of 1.6 ng / ml (A.U.C. = 33.0), the concentrations being practically always between 1.20 and 1.80 ng / ml),