WO2009016194A1 - Neue glycolidreiche copolymere - Google Patents

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WO2009016194A1
WO2009016194A1 PCT/EP2008/059970 EP2008059970W WO2009016194A1 WO 2009016194 A1 WO2009016194 A1 WO 2009016194A1 EP 2008059970 W EP2008059970 W EP 2008059970W WO 2009016194 A1 WO2009016194 A1 WO 2009016194A1
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WO
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glycolide
lactide
copolymer according
copolymer
metal catalyst
Prior art date
Application number
PCT/EP2008/059970
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English (en)
French (fr)
Inventor
Berthold Buchholz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of WO2009016194A1 publication Critical patent/WO2009016194A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
    • C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides

Definitions

  • the invention relates to crystalline copolymers of glycolide and DL-lactide having a composition between 55 and 80 mol% glycolide, between 20 and 45 mol% DL-lactide and an inherent viscosity of at least 1.0 dl / g, as well as processes for their preparation and their use in resorbable, surgical implants.
  • Copolymers of glycolide and DL-lactide are known in the art. They are used in the prior art for implantation in the human or animal body. After implantation into the body, the materials degrade and their decomposition products are absorbed by the body and metabolized. Poly (DL-lactide-co-glycolide) is distinguished from the corresponding homopolymers - poly (DL-lactide) and poly (glycolide) - as well as other resorbable polyesters, such as poly (L-lactide), by a rapid degradation kinetics , Also known in the art are surgical or pharmaceutical formulations which use poly (DL-lactide-co-glycolide) as a galenic excipient.
  • crystalline or amorphous materials are obtained.
  • DL-lactide mainly amorphous copolymers are obtained.
  • US 6,362,308 discloses a poly (DL-lactide-co-glycolide) having a composition of between 50 and 60 mole% glycolide and an inherent viscosity of up to 0.15 dl / g (measured in chloroform), which has a low block length of the glycolate units and a have good solubility in organic solvents. Also disclosed is a preparation process for these copolymers by ring-opening polymerization of DL-lactide and glycolide at reaction temperatures between 175 and 200 ° C.
  • Copolymers of DL-lactide and glycolide in a composition between 75 and 50 mole% DL-lactide and an intrinsic viscosity ( measured in chloroform) of up to 1.1 dl / g are disclosed in EP 0 058 481.
  • the preparation of these copolymers takes place at 160 ° C.
  • the copolymers prepared in this way are said to be particularly suitable for the Formulation of sustained release systems are suitable, especially for the formulation of peptide drugs.
  • copolymers of DL-lactide and glycolide have the advantage of good solubility in organic solvents, for example chloroform or
  • Dichloromethane on. This is advantageous for processing into microcapsules, because in this case processing of the polymers must take place via a solution step. For this reason, these polymers are particularly suitable for the preparation of pharmaceutical formulations.
  • the glass transition temperature depending on their molecular weight in a temperature range between about 20 and 45 ° C. At a temperature above the glass transition, these materials soften and are no longer dimensionally stable. Their principal disadvantage is therefore that they have no dimensional stability at the application temperature in the body of 37 ° C and sometimes even at usual storage temperatures. This property makes them unsuitable for the production of solid surgical implants where dimensional stability and a certain initial strength are indispensable. Likewise, the handling of these materials and implants made from them is extremely difficult, since they require a temperature-controlled storage, even on the transport route.
  • amorphous polymers over semi-crystalline polymers is the limitation of possible purification processes.
  • the ring-opening polymerization of DL-lactide and / or glycolide represents an equilibrium reaction, so that a residual content of unreacted monomers is always present in the crude polymers.
  • the residual monomers must be removed from the materials in a separate cleaning step.
  • Unreacted glycolide and DL-lactide can be removed from semi-crystalline polymers by simple extraction procedures. Suitable for this purpose However, various solvents, such as n-hexane, which dissolves the monomers, the polymer does not dissolve.
  • Extraction processes with supercritical or pressure-liquefied carbon dioxide have proven particularly successful in industrial practice, because in this case removal of the solvent is particularly simple and traces of residual solvent are physiologically harmless.
  • amorphous copolymers can not be purified by extraction, because suitable solvents for the monomers also dissolve or swell the polymer, making extraction difficult.
  • purification methods for depleting monomers remain only reprecipitation processes, as disclosed, for example, in US Pat. No. 4,810,775.
  • Such purification processes have the disadvantage of an immense solvent consumption and reactor volume requirement on an industrial scale and, in addition, a residue problem, since solvents from polymers are difficult to remove.
  • a further disadvantage of the polymers disclosed in WO 97/36553 is their low molecular weight, which is substantiated by the analysis values with an inherent viscosity of not more than 0.74 dl / g.
  • the high reaction temperatures of up to 210 ° C. required for the sequential polymerization already lead to a decomposition reaction during the synthesis, which limits the molecular weight of the polymers.
  • the object of the invention is to provide resorbable polymers based on DL-lactide and glycolide for use in massive, surgical implants, which have the following properties:
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of the above polymers, which is as simple as possible to carry out and which allows an application on a large scale.
  • glycolide-dominant copolymers can be obtained which overcome the described limitations of the prior art.
  • the copolymers thus prepared have a high inherent viscosity, a high mechanical strength and a partial crystallinity and are thus dimensionally stable even at high temperatures. They can be extracted by methods known per se by means of solvents or carbon dioxide for the depletion of unreacted monomers and processed by means of known methods of thermoplastic molding, for example, the injection molding technique to finished implants. Furthermore, they show a desired, rapid degradation kinetics.
  • the copolymers according to the invention have a glycolide content of between 55 and 80 mol%, preferably between 55 and 75 mol%, particularly preferably between 55 and 70 mol%, very particularly preferably between 60 and 70 mol%.
  • the inherent viscosity measured in hexafluoroisopropanol (HFIP) at 30 ° C. in 0.5% strength solution, is between 1 and 5 dl / g, preferably between 1.3 and 4.5 dl / g, particularly preferably between 1.5 and 4.5 dl / g, very particularly preferably between 2 and 4 dl / g.
  • the synthesis reaction of the copolymers is carried out according to methods known per se by ring-opening copolymerization of DL-lactide and glycolide in the presence of metal catalysts, comprising the following steps:
  • step (e) transferring the reaction mass obtained in step (d) under inert conditions into one or more containers and carrying out the polymerization reaction at low temperature until the desired
  • step (g) extracting the granules obtained in step (f) to reduce the residual monomer content
  • a conventional reactor can be used whose inner wall of a chemically inert to the reaction mixture Material, for example, stainless steel, glass, enamel or Hastelloy consists.
  • the preferred size of the reactor depends on the desired batch size and may range between 5 and 10,000 liters.
  • the filling volume of the containers mentioned in step (e) may be in a range between 5 ml and 10 liters, preferably in a range between 100 ml and 5 liters, more preferably in a range between 0.5 and 5 liters, in particular about 1 liter.
  • containers made of plastics which are chemically and thermally stable at the selected reaction temperatures.
  • containers made of plastics from the group of polyolefins, polycarbonates or fluorinated and partially fluorinated plastics.
  • Particularly preferred are polypropylene, polymethylpentene (PMP) and polytetrafluoroethane (Teflon®).
  • tin or zinc compounds are used, particularly preferred are tin (II) chloride or tin (II) octanoate.
  • tin (II) chloride or tin (II) octanoate are particularly preferred.
  • tin (II) chloride or tin (II) octanoate for the properties of the copolymers of the invention, such as crystallinity and high molecular weight, it is advantageous to carry out the polymerization in a slow reaction. For this reason, low catalyst concentrations are preferred.
  • Preferred is a concentration between 5 and 100 ppm, more preferably between 10 and 50 ppm, most preferably between 20 and 40 ppm.
  • the data relate in each case to the concentration of the metal cation based on the total reaction mass.
  • reaction temperature between 95 and 130 0 C, more preferably between 105 and 125 ° C.
  • reaction time is between 0.5 and 20 days, preferably in a range between 1 and 15 days, more preferably between 3 and 12 days, most preferably between 7 and 12 days. Since the polymerization of glycolide and DL-lactide can be significantly disturbed by the presence of protic, polar impurities, it is advantageous to carry out the synthesis under strict exclusion of atmospheric moisture. In the presence of atmospheric moisture can lead to undesirable chain termination reactions, which is particularly detrimental to the reproducibility of the molecular weights achieved. It is preferred to pressurize the reactor in which the polymerization reaction is carried out with a dry, inert gas. Suitable for this purpose are, for example, helium, argon and nitrogen. Nitrogen is preferred.
  • chain length moderators may be added in the reaction to limit inherent viscosity and thus molecular weight.
  • Suitable for this purpose are aliphatic alcohols, such as methanol, ethanol, isopropanol, hexanol or dodecanol or hydroxycarboxylic acids, such as lactic acid or glycolic acid.
  • the preferred concentration of the chain length moderator depends on the structure of the moderator and the desired molecular weight of the polymer and is between 0 and 100,000 ppm, more preferably between 0 and 10,000 ppm, in particular 50 to 9,000 ppm, based on the total reaction mass.
  • copolymers In general, it is desirable to subject the copolymers after their synthesis to a purification step to deplete unreacted monomers. Due to their semi-crystalline structure, after mechanical comminution, for example by means of granulation, they can be depleted to a low residual monomer content by simple extraction processes.
  • Solvents that dissolve the monomers (DL-lactide and glycolide) but not the polymer are suitable for the extraction.
  • physiologically acceptable solvents which may be selected from the group consisting of n-hexane, Methanol, ethanol, acetone and ethyl acetate and supercritical or pressure liquefied carbon dioxide. Very particular preference is given to supercritical or pressure-liquefied carbon dioxide.
  • the extracted copolymers have a residual content, based on the individual
  • Monomeric DL-lactide and glycolide below 1%. Preference is given to a residual content of less than 0.5% in each case, particularly preferably less than 0.3% in each case.
  • the polymers according to the invention can be processed into finished implants by conventional methods of thermoplastic molding.
  • methods of extrusion, melt pressing or injection molding are suitable.
  • the polymers can be produced by means of injection molding technology for screws, plates, dowels, anchors and other fixation elements of very different dimensions and in a different design.
  • Another object comprises the above-defined copolymers, which are characterized in that they are in the form of an injection-molded test specimen and have a tensile strength of 80 to 100 MPas.
  • copolymers according to the invention are particularly suitable for the production of surgical implants in which, due to the medical requirement, a rapid dissolution and absorption of the material is required and in which long residence times in the body, as are known, for example, from implants of poly (L-lactide) , are undesirable.
  • implants for rapidly proliferating tissue or for pediatric indications may be mentioned.
  • DL-lactide and glycolide are melted and then treated with tin (II) octoate as a catalyst.
  • the tin content is between 10 and 50 ppm.
  • the reaction mass is transferred under inert conditions into one or more containers and reacted at a temperature between 100 and 120 0 C over a period of 3 to 12 days to give a copolymer having a molar content of glycolide between 60 and 70%. After cooling up Room temperature, the resulting polymer is removed from the container and ground to a granulate with a grain size of a maximum of between 2 and 5 mm.
  • the polymer granules are then extracted with carbon dioxide until the content of monomers (DL-lactide or glycolide) is less than 0.1%. To remove residual carbon dioxide, the granules are dried and then molded by injection molding into a surgical implant.
  • monomers DL-lactide or glycolide
  • Example 1 Poly (DL-lactide-co-glycolide) 40/60
  • the vessel was placed in a heated to 1 10 0 C preheated oven and left there for 1 1 days. After this time, the vessel was removed from the oven and cooled to room temperature. The resulting polymer block was removed from the vessel. A sample from this block of the crude polymer gave the following analytical values:
  • the polymer block was then ground to granules with a maximum grain size of 4 mm.
  • the granules were extracted by means of carbon dioxide under the following conditions:
  • the granules were then dried to remove residual carbon dioxide.
  • Example 2 Poly (DL-lactide-co-glycolide) 30/70
  • Time / pressure 1 h at 90 bar, then 4 h at 300 bar
  • Carbon dioxide flow approx. 100 kg / h
  • Copolymer Composition ( 1 H-NMR): 72 mole% glycolide, 28 mole% DL-lactide
  • Example 2 Melting point (DSC 10 K / min, peak maximum): 181 ° C
  • the polymer of Example 2 according to the invention was processed into moldings by means of injection molding processes known from the prior art with the following parameters (test specimens) and measured during the degradation at the prescribed test times (ASTM D 638).
  • the specimens were fixed in a wire mesh and thus came in a tempered at 37 ° C hydrolysis. This was done with a phosphate buffer pH
  • the value determined for the inherent viscosity at time 0 was normalized to 100%. This corresponds to the value before the specimen has been immersed in the hydrolysis. In order to determine the degradation, the measurements were taken in% with reference to the
  • Figure 1 shows a degradation study
  • Figure 2 shows mechanical investigations during the degradation study

Abstract

Die Erfindung betrifft kristalline Copolymere aus Glycolid und DL-Lactid mit einer Zusammensetzung zwischen 55 und 80 Mol% Glycolid und einer inhärenten Viskosität von mindestens 1.0 dl/g, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in resorbierbaren, chirurgischen Implantaten.

Description

NEUE GLYCOLIDREICHE COPOLYMERE
Die Erfindung betrifft kristalline Copolymere aus Glycolid und DL-Lactid mit einer Zusammensetzung zwischen 55 und 80 Mol% Glycolid, zwischen 20 und 45 Mol% DL-Lactid und einer inhärenten Viskosität von mindestens 1.0 dl/g, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in resorbierbaren, chirurgischen Implantaten.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Copolymere aus Glycolid und DL-Lactid sind aus dem Stand der Technik bekannt. Sie werden nach dem Stand der Technik zur Implantation in den menschlichen oder tierischen Körper verwendet. Nach Implantation in den Körper degradieren die Materialien und ihre Zersetzungsprodukte werden vom Körper resorbiert und verstoffwechselt. Poly(DL-lactid-co-glycolid) zeichnet sich gegenüber den entsprechenden Homopolymeri- säten - Poly(DL-lactid) und Poly(glycolid) - sowie anderen resorbierbaren Polyestern, wie beispielsweise Poly(L-lactid), durch eine schnelle Abbaukinetik aus. Ebenso aus dem Stand der Technik bekannt sind chirurgische oder pharmazeutische Formulierungen, welche Poly(DL-lactid-co-glycolid) als Werk- bzw. galenischen Hilfsstoff verwenden.
Je nach Zusammensetzung der Copolymerisate werden kristalline oder auch amorphe Werkstoffe erhalten. Insbesondere bei einer molaren Zusammensetzung von mehr als 40% DL-Lactid werden vornehmlich amorphe Copolymere erhalten.
Beispielsweise offenbart die US 6,362,308 ein Poly(DL-lactid-co-glycolid) mit einer Zusammensetzung zwischen 50 und 60 Mol% Glycolid und einer inhärenten Viskosität bis zu 0.15 dl/g (gemessen in Chloroform), welche eine geringe Blocklänge der Glycolateinheiten und eine gute Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln aufweisen. Ebenfalls offenbart ist ein Herstellverfahren für diese Copolymere durch ringöffnende Polymerisation von DL-Lactid und Glycolid bei Reaktionstemperaturen zwischen 175 und 2000C. Copolymere aus DL-Lactid und Glycolid in einer Zusammensetzung zwischen 75 und 50 Mol% DL-Lactid und einer intrinsischen Viskosität (gemessen in Chloroform) von bis zu 1.1 dl/g sind in der EP 0 058 481 offenbart. Die Herstellung dieser Copolymere erfolgt bei 1600C. Die so hergestellten Copolymere sollen sich besonders für die Formulierung von retardierten Freigabesystemen eignen, insbesondere für die Formulierung von Peptidwirkstoffen.
Derartige Copolymere aus DL-Lactid und Glycolid weisen den Vorteil einer guten Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln, beispielsweise Chloroform oder
Dichlormethan, auf. Dies ist vorteilhaft für die Verarbeitung zu Mikrokapseln, weil hierbei eine Verarbeitung der Polymere über einen Lösungsschritt erfolgen muss. Aus diesem Grund sind diese Polymere besonders für die Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen geeignet.
Andererseits limitiert ihre amorphe Struktur verbunden mit der niedrigen Glasübergangstemperatur und dem nur relativ geringen Molekulargewicht ihre Anwendung als Werkstoff in soliden chirurgischen Implantaten.
Bei amorphen Copolymeren aus DL-Lactid und Glycolid liegt die Glasübergangstemperatur je nach ihrem Molekulargewicht in einem Temperaturbereich zwischen ca. 20 und 45°C. Bei einer Temperatur oberhalb des Glasübergangs erweichen diese Materialien und sind nicht mehr formstabil. Ihr prinzipieller Nachteil ist es also, dass sie bei Anwendungstemperatur im Körper von 37°C und teilweise schon bei üblichen Lagertemperaturen keine Formstabilität aufweisen. Diese Eigenschaft macht sie zur Herstellung von massiven chirurgischen Implantaten, bei denen Formstabilität und eine bestimmte Initialfestigkeit unabdingbar sind, ungeeignet. Ebenso ist die Handhabung dieser Materialien und von daraus hergestellten Implantaten äußerst schwierig, da sie einer temperaturkontrollierten Lagerung, auch auf dem Transportweg, bedürfen.
Ein weiterer prinzipieller Nachteil von amorphen Polymeren gegenüber teilkristallinen Polymeren ist die Limitierung von möglichen Reinigungsverfahren. Die ringöffnende Polymerisation von DL-Lactid und/oder Glycolid stellt eine Gleichgewichtsreaktion dar, so dass in den Rohpolymerisaten immer ein Restgehalt an nicht umgesetzten Monomeren vorhanden ist. Im Hinblick auf den vorgesehenen Verwendungszweck im menschlichen Körper und auch unter dem Aspekt, Implantate mit reproduzierbaren Eigenschaften hieraus herzustellen, müssen die Restmonomere in einem separaten Reinigungsschritt aus den Werkstoffen entfernt werden. Nicht umgesetztes Glycolid und DL-Lactid lässt sich aus teilkristallinen Polymeren in einfachen Extraktionsverfahren entfernen. Hierfür eignen sich verschiedene Lösungsmittel, wie beispielsweise n-Hexan, welche die Monomeren löst, das Polymere jedoch nicht löst. Besonders bewährt in der industriellen Praxis haben sich Extraktionsverfahren mit überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid, weil hierbei eine Entfernung des Lösungsmittels besonders einfach möglich ist sowie Spuren an Restlösungsmittel physiologisch unbedenklich sind. Demgegenüber lassen sich amorphe Copolymere nicht extraktiv reinigen, weil geeignete Lösemittel für die Monomeren auch das Polymere anlösen oder zum Quellen bringen, was eine Extraktion erschwert. Für amorphe Copolymere verbleiben an Reinigungsmethoden zur Abreicherung von Monomeren nur Umfällungsverfahren, wie sie beispielsweise in der US 4,810,775 offenbart sind. Derartige Reinigungsverfahren haben im industriellen Maßstab den Nachteil eines immensen Lösungsmittelverbrauchs und Reaktorvolumenbedarfs und außerdem eine Rückstandsproblematik, da Lösungsmittel aus Polymeren nur schwer zu entfernen sind.
Ein Vorschlag zu kristallinen Copolymeren aus DL-Lactid und Glycolid, welche auch bei höherer Temperatur formstabil sind und für chirurgische Implantate geeignet sein sollen, ist in der internationalen Patentanmeldung WO 97/36553 offenbart. Beschrieben sind segmentierte Blockpolymere aus DL-Lactid und Glycolid mit einem Glycolidanteil von bis zu 62 Gew.% (entsprechend 67 Mol% Glycolid). Die Blockpolymere werden bei einer Reaktionstemperatur zwischen 180 und 2100C unter sequentieller Zugabe der
Monomeren hergestellt. Die inhärente Viskosität dieser Polymere beträgt allerdings nur maximal 0.74 dl/g (gemessen in Hexafluorisopropanol, HFIP). Der Monomergehalt (nicht umgesetztes Lactid) in den Polymeren beträgt bis zu 3.5%.
Wie dem Fachmann bekannt ist, haben Polymerisationsverfahren mit sequentieller
Zugabe der einzelnen Monomere den Nachteil, dass schon geringfügige Schwankungen in der Prozessführung zu großen Variationen in der Polymerarchitektur führen können, was wiederum zu Schwankungen in den Materialeigenschaften, wie Schmelzpunkt, möglichen Verarbeitungsparametern und Abbauverhalten führt. Ein weiterer Nachteil der in der WO 97/36553 offenbarten Polymere liegt in ihrem geringen Molekulargewicht, was durch die Analysenwerte mit einer inhärenten Viskosität von maximal 0.74 dl/g belegt wird. Die für die sequentielle Polymerisation erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen von bis zu 2100C führen bereits während der Synthese zu Zersetzungsreaktion, was das Molekulargewicht der Polymere limitiert. - A -
AUFGABE DER ERFINDUNG
Aufgabe der Erfindung ist es, resorbierbare Polymere auf der Basis von DL-Lactid und Glycolid für den Einsatz in massiven, chirurgischen Implantaten zur Verfügung zu stellen, welche folgende Eigenschaften aufweisen:
• Formstabilität auch bei erhöhter Temperatur
• eine hohe inhärente Viskosität zur Erzielung einer hohen mechanischen Festigkeit des fertigen Formteils
• ein geringer Restgehalt an nicht umgesetzten Monomeren
• eine schnelle Abbaukinetik
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung obiger Polymere zur Verfügung zu stellen, welches möglichst einfach durchzuführen ist und welches eine Anwendung auch in großem Maßstab gestattet.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es hat sich gezeigt, dass durch Copolymerisation von DL-Lactid und Glycolid bei gemäßigten Reaktionsbedingungen, d.h. gemäßigten Reaktionstemperaturen und geringen Katalysatorkonzentrationen, glycolid-dominante Copolymere erhalten werden können, die die beschriebenen Limitierungen des Standes der Technik überwinden. Insbesondere weisen die so hergestellten Copolymere eine hohe inhärente Viskosität, eine hohe mechanische Festigkeit und eine Teilkristallinität auf und sind somit auch bei hohen Temperaturen formstabil. Sie lassen sich nach an sich bekannten Verfahren mittels Lösungsmitteln oder Kohlendioxid zur Abreicherung von nicht umgesetzten Monomeren extrahieren und mittels an sich bekannten Verfahren der thermoplastischen Formgebung, beispielsweise der Spritzgusstechnik, zu fertigen Implantaten verarbeiten. Weiterhin zeigen sie eine gewünschte, schnelle Degradationskinetik.
Die erfindungsgemäßen Copolymere weisen einen Glycolidgehalt zwischen 55 und 80 Mol% auf, bevorzugt zwischen 55 und 75 Mol%, besonders bevorzugt zwischen 55 und 70 Mol%, ganz besonders bevorzugt zwischen 60 und 70 Mol%. Die inhärente Viskosität, gemessen in Hexafluorisopropanol (HFIP) bei 300C in 0.5 %iger Lösung, liegt zwischen 1 und 5 dl/g, bevorzugt zwischen 1.3 und 4.5 dl/g, besonders bevorzugt zwischen 1.5 und 4.5 dl/g, ganz besonders bevorzugt zwischen 2 und 4 dl/g.
Die Synthesereaktion der Copolymere erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch ringöffnende Copolymerisation von DL-Lactid und Glycolid in Gegenwart von Metallkatalysatoren, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Aufschmelzen von DL-Lactid und Glycolid in einem Rührwerksreaktor;
(b) Zugabe einer geringen Konzentration eines Metallkatalysators;
(c) gegebenenfalls Zugabe eines Kettenlängenmoderators;
(d) Homogenisierung der Reaktionsmischung mittels eines Rührers;
(e) Überführen der in Schritt (d) erhaltenen Reaktionsmasse unter inerten Bedingungen in einen oder mehrere Behälter und Durchführung der Polymerisationsreaktion bei niedriger Temperatur, bis der erwünschte
Umsetzungsgrad der Polymerisation erreicht ist;
(f) Entnahme und mechanische Zerkleinerung des entstandenen Copolymers;
(g) Extraktion des in Schritt (f) erhaltenen Granulats zur Reduzierung des Restmonomergehalts;
(h) Trocknen des erhaltenen Granulats und
(i) gegebenenfalls Weiterverarbeitung zu chirurgischen Implantaten.
Als Rührwerksreaktor zum Aufschmelzen und Homogenisieren der Reaktionsmischung in den Schritten (a) und (d) kann ein konventioneller Reaktor eingesetzt werden, dessen Innenwandung aus einem gegenüber der Reaktionsmischung chemisch inertem Werkstoff, beispielsweise Edelstahl, Glas, Email oder Hastelloy besteht. Die bevorzugte Größe des Reaktors richtet sich nach der gewünschten Chargengröße und kann in einem Bereich zwischen 5 und 10.000 Litern betragen.
Das Füllvolumen der in Schritt (e) erwähnten Behälter kann in einem Bereich zwischen 5 ml und 10 Litern liegen, bevorzugt in einem Bereich zwischen 100 ml und 5 Litern, ganz bevorzugt in einem Bereich zwischen 0.5 und 5 Litern, insbesondere bei etwa 1 Liter.
Für das Verfahren lassen sich Behälter aus Kunststoffen einsetzten, die bei den gewählten Reaktionstemperaturen chemisch und thermisch stabil sind. Bevorzugt werden Behälter aus Kunststoffen der Gruppe der Polyolefine, Polycarbonate oder fluorierte und teilfluorierte Kunststoffe. Besonders bevorzugt werden Polypropylen, Polymethylpenten (PMP) und Polytetrafluorethan (Teflon®).
Als Metallkatalysatoren werden Zinn- oder Zinkverbindungen verwendet, besonders bevorzugt sind Zinn(ll)chlorid oder Zinn(ll)octanoat. Für die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Copolymere, wie Kristallinität und hohes Molekulargewicht ist es vorteilhaft, die Polymerisation in langsamer Reaktion durchzuführen. Aus diesem Grund werden geringe Katalysatorkonzentrationen bevorzugt. Bevorzugt wird eine Konzentration zwischen 5 und 100 ppm, besonders bevorzugt zwischen 10 und 50 ppm, ganz besonders bevorzugt zwischen 20 und 40 ppm. Die Angaben beziehen sich jeweils auf die Konzentration des Metallkations bezogen auf die gesamte Reaktionsmasse.
Aus dem gleichen Grund sind für die Polymerisationsreaktion gemäßigte Reaktions- temperaturen wesentlich. Bevorzugt wird eine Reaktionstemperatur zwischen 95 und 1300C, besonders bevorzugt zwischen 105 und 125°C.
Aufgrund der niederen Reaktionstemperatur und der niederen Katalysatorkonzentration wird zur Erzielung eines möglichst hohen Umsetzungsgrades der Monomere eine vergleichsweise lange Reaktionszeit gewählt. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0.5 und 20 Tagen, bevorzugt in einem Bereich zwischen 1 und 15 Tagen, besonders bevorzugt zwischen 3 und 12 Tagen, ganz besonders bevorzugt zwischen 7 und 12 Tagen. Da die Polymerisation von Glycolid und DL-Lactid durch die Anwesenheit von protischen, polaren Verunreinigungen erheblich gestört werden kann, ist es vorteilhaft, die Synthese unter striktem Ausschluss von Luftfeuchtigkeit durchzuführen. Bei Anwesenheit von Luftfeuchtigkeit kann es zu unerwünschten Kettenabbruchreaktionen kommen, was insbesondere für die Reproduzierbarkeit der erreichten Molekulargewichte nachteilig ist. Es wird bevorzugt, den Reaktor, in dem die Polymerisationsreaktion durchgeführt wird, mit einem trockenen, inerten Gas zu beaufschlagen. Geeignet hierfür sind beispielsweise Helium, Argon und Stickstoff. Bevorzugt wird Stickstoff.
Optional können bei der Reaktion geringe Mengen an Kettenlängenmoderatoren zugesetzt werden, um die inhärente Viskosität und damit das Molekulargewicht zu begrenzen. Geeignet hierfür sind aliphatische Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Hexanol oder Dodecanol oder auch Hydroxycarbonsäuren, wie Milchsäure oder Glycolsäure.
Die bevorzugte Konzentration des Kettenlängenmoderators hängt von der Struktur des Moderators und vom gewünschten Molekulargewicht des Polymeren ab und liegt zwischen 0 und 100000 ppm, besonders bevorzugt zwischen 0 und 10000 ppm, insbesondere 50 bis 9000 ppm bezogen auf die gesamte Reaktionsmasse.
Das erfindungsgemäße Herstellverfahren bei niederen Temperaturen, niederen Katalysatorkonzentrationen und mit langen Reaktionszeiten lässt sich ohne Schwierigkeiten in einen größeren, industriellen Maßstab überführen. Technische Möglichkeiten zur Durchführung derartiger Massepolymerisationen im industriellen Maßstab sind beispielsweise in der EP 1 468 035 offenbart.
Im Allgemeinen ist es wünschenswert, die Copolymere nach ihrer Synthese einem Reinigungsschritt zur Abreicherung nicht umgesetzter Monomere zu unterwerfen. Aufgrund ihrer teilkristallinen Struktur lassen sie sich nach mechanischer Zerkleinerung, beispielsweise mittels Granulierung, mit einfachen Extraktionsverfahren auf einen geringen Restmonomergehalt abreichern.
Für die Extraktion sind Lösungsmittel geeignet, die die Monomere (DL-Lactid und Glycolid) lösen, das Polymere jedoch nicht. Bevorzugt sind physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus n-Hexan, Methanol, Ethanol, Aceton und Ethylacetat und überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid. Ganz besonders bevorzugt ist überkritisches oder druckverflüssigtes Kohlendioxid.
Die extrahierten Copolymere weisen einen Restgehalt, bezogen auf die einzelnen
Monomere DL-Lactid und Glycolid, von unter 1% auf. Bevorzugt wird ein Restgehalt von kleiner als jeweils 0.5%, besonders bevorzugt von kleiner als jeweils 0.3%.
Die erfindungsgemäßen Polymere lassen sich nach an sich bekannten Verfahren der thermoplastischen Formgebung zu fertigen Implantaten verarbeiten. Beispielsweise sind Methoden der Extrusion, des Schmelzpressens oder Spritzgusstechnik geeignet. Bevorzugt ist die Spritzgusstechnik, da mit ihr eine besonders große Vielfalt verschiedener Formkörper herstellbar ist. Beispielsweise lassen sich die Polymere mittels Spritzgusstechnik zu Schrauben, Platten, Dübeln, Ankern und anderen Fixations- elementen der unterschiedlichsten Dimensionierung und in unterschiedlichem Design herstellen.
Ein weiterer Gegenstand umfasst die voranstehend definierten Copolymere, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie in Form eines spritzgegossenes Prüfkörpers vorliegen und eine Zugfestigkeit von 80 bis 100 MPas aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Copolymere sind insbesondere geeignet für die Herstellung von chirurgischen Implantaten, bei denen aufgrund der medizinischen Anforderung eine schnelle Auflösung und Resorption des Materials erforderlich ist und bei denen lange Verweilzeiten im Körper, wie sie beispielsweise von Implantaten aus Poly(L-Lactid) bekannt sind, unerwünscht sind. Beispielhaft seien Implantate für schnell proliferierendes Gewebe oder für pädiatrische Indikationen genannt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden DL-Lactid und Glycolid aufgeschmolzen und anschließend mit Zinn(ll)octoat als Katalysator versetzt. Der Zinngehalt liegt zwischen 10 und 50 ppm. Die Reaktionsmasse wird unter inerten Bedingungen in einen oder mehrere Behälter überführt und bei einer Temperatur zwischen 100 und 1200C über einen Zeitraum von 3 bis 12 Tagen zu einem Copolymeren mit einem molaren Anteil Glycolid zwischen 60 und 70% umgesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das entstandene Polymer dem Behälter entnommen und zu einem Granulat mit einer Korngröße von maximal zwischen 2 und 5 mm vermählen. Das Polymergranulat wird anschließend mit Kohlendioxid extrahiert, bis der Gehalt an Monomeren (DL-Lactid oder Glycolid) unter 0.1 % liegt. Zur Entfernung von restlichem Kohlendioxid wir das Granulat getrocknet und anschließend mittels Spritzgusstechnik zu einem chirurgischen Implantat geformt.
Beispiele:
Beispiel 1 : Poly(DL-lactid-co-glycolid) 40/60
In einem Labor-Rührwerksapparat wurden DL-Lactid und Glycolid unter leichter Stickstoff- inertisierung als Feststoff eingetragen. Das Verhältnis betrug 42 Mol% DL-Lactid zu 58 Mol% Glycolid. Über einen mit Öl beheizten Doppelmantel wurde der Reaktorinhalt auf 1200C beheizt. Die Monomere wurden aufgeschmolzen und unter Rühren homogenisiert. Anschließend wurde Zinn(ll)octanoat, gelöst in Toluol, zugegeben. Die Katalysatormenge war so berechnet, dass der Zinngehalt, bezogen auf die gesamte Reaktionsmasse, 40 ppm betrug. Der Reaktorinhalt wurde noch 10 Minuten homogenisiert und anschließend in ein Gefäß aus Polypropylen mit einem Volumen von 1 Liter unter Stickstoffbegasung abgelassen. Das Gefäß wurde in einen auf 1 100C vortemperierten Wärmeschrank gestellt und dort für 1 1 Tage belassen. Nach dieser Zeit wurde das Gefäß dem Wärmeschrank entnommen und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der entstandene Polymerblock wurde dem Gefäß entnommen. Eine Probe aus diesem Block des Rohpolymeren lieferte folgende Analysenwerte:
Inhärente Viskosität (HFIP, 30°C, 0.5%): 4.3 dl/g. Restgehalt DL-Lactid (GC): 4.3%
Der Polymerblock wurde anschließend zu einem Granulat mit einer Körnung von maximal 4 mm gemahlen. Das Granulat wurde mittels Kohlendioxid unter folgenden Bedingungen extrahiert:
Temperatur: < 15°C
Druck/Zeit: 1 Stunde bei 90 bar und anschließend 4 Stunden bei 300 bar Durchflussrate: ca. 120 kg Kohlendioxid pro Stunde
Das Granulat wurde anschließend zur Entfernung von restlichem Kohlendioxid getrocknet.
An dem extrahierten Polymer wurden folgende Analysenwerte ermittelt:
Inhärente Viskosität (HFIP, 300C, 0.5%): 4.4 dl/g
Restgehalt DL-Lactid (GC): 0.2%
Restgehalt Glycolid (GC): < 0.05% (nicht nachweisbar) Copolymerzusammensetzung (1H-NMR): 60 Mol% Glycolid, 40 Mol% DL-Lactid
Glasübergangstemperatur (DSC, 10 K/min): 53°C
Schmelzpunkt (DSC 10 K/min, Peakmaximum): 163°C
Beispiel 2: Poly(DL-lactid-co-glycolid) 30/70
Es wurden 2397 g D,L-Lactid (32 mol %) und 4103 g Glycolid (68 mol %) aufgeschmolzen. Bei 1 100C wurde zu den geschmolzenen Edukten 444 mg Zinn(ll) 2- ethylhexanoat (entspricht 20 ppm Zinn) zugegeben. Die Mischung wurde bei 1200C 11 Tage lang in der Masse polymerisiert. Das entstandene Rohpolymer wurde zerkleinert, in eine 16 L Extraktionskartusche eingefüllt und mit folgenden Bedingungen extrahiert:
Zeit/Druck: 1 h bei 90 bar, anschließend 4 h bei 300 bar
Temperatur: < 35 C
Kohlendioxid -Strömung: ca.100 kg/h
Im Anschluss wurde das Polymer getrocknet.
An dem extrahierten Polymer wurden folgende Analysenwerte ermittelt:
Inhärente Viskosität (HFIP, 30°C, 0.1 %): 3.31 dl/g Restgehalt DL-Lactid (GC): 0.07%
Restgehalt Glycolid (GC): < 0.01% (nicht nachweisbar)
Copolymerzusammensetzung (1H-NMR): 72 Mol% Glycolid, 28 Mol% DL-Lactid
Glasübergangstemperatur (DSC, 10 K/min): 44°C
Schmelzpunkt (DSC 10 K/min, Peakmaximum): 181 °C Das erfindungsgemäße Polymere aus Beispiel 2 wurde nach aus dem Stand der Technik bekannten Spritzgussverfahren mit folgenden Parametern zu Formkörpern verarbeitet (Prüfkörper) und während des Abbaus zu den festgelegten Prüfzeiten gemessen (ASTM D 638).
Dusentemperatur: 1800C
Einspritzströme: Q1 : 22 ccm/s
Q2: 18 ccm/s Nachdruck: p1 : 1500 bar p2: 800 bar
Restkühlzeit: 35 s
Für die Abbaustudie wurden die Prüfkörper in einem Drahtgewebe fixiert und kamen so in ein auf 37°C temperiertes Hydrolysebad. Dies wurde mit einer Phosphatpufferlösung pH
7.4 befüllt, welche bei Probenentnahme gewechselt wird. Zu festgelegten Prüfzeiten wurden Proben entnommen. Der Abbau der Polymere wurde über die Veränderung des
Parameters inhärente Viskosität (i.V) im zeitlichen Verlauf beobachtet.
Der für die inhärente Viskosität ermittelte Wert zum Zeitpunkt 0 wurde auf 100 % normiert. Das entspricht dem Wert bevor der Prüfkörper in das Hydrolysebad eingetaucht worden ist. Um den Abbau zu bestimmen, wurden die Messwerte in % Bezug nehmend auf den
Ausgangswert aufgetragen.
Die in Abbildung 1 wiedergegebene Abbaustudie zeigt, dass die Prüfkörper aus dem Polymer aus Beispiel 2 bereits nach 5 Tagen eine inhärente Viskosität aufweisen, die nur noch knapp über 50% des Ausgangswerts beträgt. Nach etwa 3 Wochen sind die Teststäbchen nicht mehr aus dem Bad zu entnehmen, ohne zu brechen.
KURZBESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Abbildung 1 zeigt eine Abbaustudie
Abbildung 2 zeigt mechanische Untersuchungen während der Abbaustudie

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Copolymer aus DL-Lactid und Glycolid, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil an Glycolid-Einheiten zwischen 55 und 80% und die inhärente Viskosität zwischen 1 und 5 dl/g liegt.
2. Copolymer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die inhärente Viskosität zwischen 1.3 und 4.5 dl/g liegt.
3. Copolymer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die inhärente Viskosität zwischen 1.5 und 4.5 dl/g liegt.
4. Copolymer nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die inhärente Viskosität zwischen 2 und 4 dl/g liegt.
5. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil an Glycolid-Einheiten zwischen 55 und 75% liegt.
6. Copolymer nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil an Glycolid-Einheiten zwischen 55 und 70% liegt.
7. Copolymer nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der molare Anteil Glycolid-Einheiten zwischen 60 und 70% beträgt.
8. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass es teilkristallin ist.
9. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form eines spritzgegossener Prüfkörpers vorliegt und eine Zugfestigkeit von 80 bis 100 MPas aufweist.
10. Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an DL-Lactid und Glycolid jeweils unter 1 % liegt.
1 1. Copolymer nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an DL- Lactid und Glycolid jeweils unter 0.5% liegt.
12. Copolymer nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an DL- Lactid und Glycolid jeweils unter 0.3% liegt.
13. Verfahren zur Herstellung von Copolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte:
(a) Aufschmelzen von DL-Lactid und Glycolid in einem Rührwerksreaktor;
(b) Zugabe einer geringen Konzentration eines Metallkatalysators;
(c) gegebenenfalls Zugabe eines Kettenlängenmoderators;
(d) Homogenisierung der Reaktionsmischung mittels eines Rührers;
(e) Überführen der in Schritt (d) erhaltenen Reaktionsmasse unter inerten Bedingungen in einen oder mehrere Behälter und Durchführung der Polymerisationsreaktion bei niedriger Temperatur, bis der erwünschte
Umsetzungsgrad der Polymerisation erreicht ist;
(f) Entnahme und mechanische Zerkleinerung des entstandenen Copolymers;
(g) Extraktion des in Schritt (f) erhaltenen Granulats zur Reduzierung des Restmonomergehalts;
(h) Trocknen des erhaltenen Granulats und
(i) gegebenenfalls Weiterverarbeitung zu chirurgischen Implantaten.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallkatalysator in Schritt (b) Zinn- oder Zinkverbindungen verwendet werden.
15. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallkatalysator in Schritt (b) Zinn(ll)chlorid oder Zinn(ll)octanoat verwendet wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkatalysator in Schritt (b) in einer Konzentration zwischen 5 und 100 ppm zugegeben wird.
17. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkatalysator in Schritt (b) in einer Konzentration zwischen 10 und 50 ppm zugegeben wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Metallkatalysator in Schritt (b) in einer Konzentration zwischen 20 und 40 ppm zugegeben wird.
19. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerisationsreaktion in Schritt (e) bei einer Reaktionstemperatur zwischen 95 und 1300C durchgeführt wird.
20. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die
Polymerisationsreaktion in Schritt (e) bei einer Reaktionstemperatur zwischen 105 und 125°C durchgeführt wird.
21. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion in Schritt (g) mit einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel durchgeführt wird, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus n-Hexan, Methanol, Ethanol, Aceton, Ethylacetat und überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid.
22. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Extraktion in Schritt (g) mit überkritischem oder druckverflüssigtem Kohlendioxid durchgeführt wird.
23. Verwendung eines Copolymeren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines chirurgischen Implantates.
24. Resorbierbares, chirurgisches Implantat, dadurch gekennzeichnet, dass es mindestens teilweise aus einem Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 12 besteht.
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