DE4320396A1 - Neue Polymere auf der Basis von D-, L- sowie D,L-Methylglycolid, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als biodegradierbare Polymere - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polymere auf der Basis von D-, L- sowie D,L-Methylglycolid, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als biodegradierbare Polymere.

Aus dem Stand der Technik sind synthetische polymere Materialien bekannt, die vom Körper vollständig resorbiert werden können. Diese Eigenschaft der Resorbierbarkeit des Polymermaterials wird in der Literatur auch häufig durch Begriffe wie abbaubar, erodibel, bioerodibel oder biodegradierbar umschrieben [P.I. Lee, W.R. Good, ACS Symposium Series No. 348 - Controlled Release Technology: Pharm. Applications (1987)]. Gemeinsam mit Metallen, Keramikkörpern und Polymeren wie beispielsweise Silikonverbindungen oder Polymethylmethacrylaten gehören auch die biodegradierbaren Polymere zur Klasse der Biomaterialien [E. Mentrup, B. Wowra, W. Zeller, V. Sturm, H. Stricker, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 39 (1989) 421; A. Kincl, L.A. Ciaccio, S.B. Henderson, Archiv der Pharmazie 371 (1984) 657; L. Illum, S. Davis, Int. J. Pharm. II (1982) 323; J. Heller, D.W.H. Penhale, B.K. Fritzinger, J.E. Rose, Polym. Sci. Technol. 23 (1983) 169; D.L. Wise, T.D. Fellmann, J.E. Sanderson, R.L. Wentworth, in G. Gregoriadis, Drug Carriers in Biology and Medicine, Academic Press 1979, London (1979); A.S. Hoffman, Macromol., Main Lect. Int. Symp., 27th 1981, (1982) 321 Ed. by H. Benoit und P. Rempp, Pergamon Press, Oxford (1982); A.S. Hoffmann, ACS Symposium Series No 256 - Polymer Materials And Artificial Organs, Ed. by C. G. Gebelein (1984)]. Der Unterschied zu den zuvor genannten Materialien, die zwar biokompatibel, aber nicht abbaubar sind, ist der im Körper stattfindende vollständige chemische und biologische Abbau zu ausscheidbaren oder sogar verstoffwechselbaren Substanzen.

Diesem Abbauverhalten verdanken die biodegradierbaren Polymere ihre zunehmende Bedeutung und die wachsende Nachfrage in Medizin und Pharmazie. Die am intensivsten untersuchten und eingesetzten abbaubaren Polymere werden durch Poly(lactid), Poly(glycolid), Poly(lactid-co­ glycolid), Polyorthoester, Polyalkylcyanoacrylate, Polyhydroxybuttersäure, Poly(ε-caprolacton), Polyglutaminsäure, Kollagen; Albumin verkörpert.

Von diesen Materialien haben in den letzten Jahren insbesondere die biodegradierbaren Polyester aus Milch- und Glycolsäureeinheiten an Bedeutung gewonnen.

Polyester auf der Basis von Milch- und Glycolsäure oder auch anderen Hydroxysäuren sind Substanzen, die aus dem Stand der Technik bereits bekannt sind. So wird Polyglycolid bereits 1893 von Bischoff und Walden [C.A. Bischoff, P. Walden, Ber. Dt. Chem. Ges. 26 (1893) 262] beschrieben.

Allerdings stießen Versuche, Polymere mit ausreichend hohen Molekulargewichten bzw. mit bestimmten Eigenschaften herzustellen immer wieder auf unüberwindbare Hindernisse: - So schlugen alle Versuche aus Milchsäure 1 oder Glycolsäure 2 im Rahmen einer einfachen Kondensationsreaktion hochpolymere Ester herzustellen, bislang fehl. Man stellt fest, daß mit dieser Methode lediglich Oligomere mit einer Molmasse von nicht mehr als 10 000 g/mol hergestellt werden können [D.L. Wise, T.D. Fellmann, J.E. Sanderson, R.L. Wentworth in G. Gregoriadis, Drug Carriers in Biology and Medicine, Academic Press 1979, London (1979)]. Solche Oligomere werden allgemein als Polymilchsäuren bzw. Polyglycolsäuren bezeichnet.

Zur Darstellung von hochmolekularen Poly(lactid)en oder Poly(glycolid)en [J. Nieuwenhuis, Synthesis of Polylactides, Polyglycolides and their Copolymers, CCA Biochem b. v., 1990] werden die entsprechenden Oligomere mit einem Depolymerisationskatalysator versetzt und bei hohen Temperaturen in ihre cyclischen Dimere umgewandelt. Nach der Reinigung der cyclischen Ester erfolgt der abschließende Polymerisationsschritt in Gegenwart von metallischen Katalysatoren [R. Dunsing, H.R. Kricheldorf, Polym. Bull. 14 (1985) 491; H. Kricheldorf, A. Serra, Polym. Bull 14 (1985) 497]. Hierbei sind besonders Zinn- [R.K. Kulkarni, K.C. Pani, C. Neumann, F. Leonard, Arch. Surg. 93 (1966) 839; J. Rak, J.L. Ford, C. Rostron, V. Walters, Pharm. Act. Helv. 60 (1985) 162; P. Deasy, M.P. Finan, M.J. Meegan, J. Microencapsulation 6 (1989) 369], Zink- und Aluminiumverbindungen [D.L. Wise, T.D. Fellmann, J.E. Sanderson, R.L.

Wentworth, in G. Gregoriadis, Drug Carriers in Biology and Medicine, Academic Press 1979, London (1979); J. Rak, J.L. Ford, C. Rostron, V. Walters, Pharm. Act. Helv. 60 (1985)162; P. Deasy, M.P. Finan, M.J. Meegan, J. Microencapsulation 6 (1989) 369] intensiv untersuchte Katalysatorsysteme.

Durch Zusatz von langkettigen Alkoholen kann man Einfluß auf die zu erwartende durchschnittliche Kettenlänge nehmen [P. Deasy, M.P. Finan, M.J. Meegan, J. Microencapsulation 6 (1989) 369]. Die Reinigung der Rohpolymere erfolgt durch Lösen in einem geeigneten organischen Solvens und anschließendes Ausfällen aus einem Überschuß eines Nicht- Lösungsmittels. Als Lösungsmittel für die Rohpolymeren werden je nach Polymertyp beispielsweise Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Aceton, Hexafluoroaceton oder Hexafluoroisopropanol verwendet und gefällt wird in Wasser, Methanol oder Benzin [M. Vert, Makromol. Chem., Makromol. Symp. 6 (1986) 109]. Da die oben skizzierte Polymersynthese von Lactid bzw. Glycolid ausgeht, werden die Polymere auch im allgemeinen als Poly(lactid)e und Poly(glycolid)e bezeichnet.

Syntheseschema für Polyl(actide) sowie Polyglycolide

Das vorstehende Syntheseschema verdeutlicht nochmals das Herstellungsprinzip für Poly(lactid) und Poly(glycolid).

Für biodegradierbare Polymere aus Milch- und/oder Glycolsäureeinheiten gibt es derzeit drei Hauptanwendungsbereiche. Als erstes ist hier das große Feld des Wundverschlusses zu nennen, auf dem resorbierbare Nahtmaterialien seit langem bekannt und weit verbreitet sind. Alle Poly(lactid)e und Poly(glycolid)e sind in verarbeiteter Form aus dem Stand der Technik als gewebeverträglich und abbaubar bekannt.

Das zweite Gebiet ist die Verwendung in Form von Platten, Schrauben, Stiften und ähnlichen Hilfsmitteln für die orthopädische Chirurgie.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit für die biologisch abbaubaren Polyester auf Milch- und Glycolsäurebasis sind Freigabesysteme mit pharmazeutischen Wirkstoffen. Diese lassen sich z. B. im Polymer mikroverkapseln oder in eine Matrix einbetten.

Daneben sind Freigabesysteme nicht nur auf medizinischem Gebiet denkbar. Auch die Freigabe von Pflanzenschutzmitteln aus Polymeren der Milch- und Glycolsäure wird untersucht.

Die Synthese von Poly(lactid) folgt dem gleichen Prinzip wie die Poly(glycolid) Darstellung. Im Gegensatz zu dem Ausgangsmaterial Glycolsäure 2 hat die Milchsäure 1 aber ein optisch aktives Kohlenstoffatom. Es kann also bei der Syntheseplanung der Poly(lactid)e von den in Fig. 1 dargestellten Enantiomeren und dem Racemat ausgegangen werden.

Das führt dazu, daß als Ausgangsmaterialien für die Polymerisation - wie Fig. 2 verdeutlicht - vier verschiedene Diastereomere [M. Vert, Makromol. Chem., Makromol. Symp. 6 (1986) 109] zur Verfügung stehen. Die physikalischen und physiologischen Eigenschaften der polymeren Materialien weisen je nach eingesetztem Lactid 3 große Unterschiede auf. Daher hat man bereits mit den vier Diastereomeren des Lactids 3 die Möglichkeit, innerhalb gewisser Grenzen die Eigenschaften der Polymere einem gewünschten Anforderungsprofil anzupassen.

Berücksichtigt man nun noch die Variationsbreite die durch Copolymerisation des Lactids 3 mit anderen cyclischen Estern wie dem Glycolid 4 dem Dioxanon 5 und dem Trimethylencarbonat 6 entstehen (Fig. 3), so ergibt sich eine Produktpalette, die auch speziellen medizinischen oder pharmazeutischen Ansprüchen oft gerecht werden kann.

Bei Copolymerisationen muß natürlich die unterschiedliche Reaktionsgeschwindigkeit der verschiedenen Ester berücksichtigt werden. So ist beispielsweise Glycolid 4 dreimal reaktiver als Lactid 3 [D.K. Gilding, A.M. Reed, Polymer 20 (1979) 1459].

Das bewirkt, daß ein 50 : 50 Copolymer aus Glycolid 4 und Lactid 3 nicht etwa aus statistisch wechselnden Milch- und Glycolsäureeinheiten besteht, sondern, daß es auf Grund der größeren Reaktivität des Glycolid 4 zu unerwünschten, nicht exakt reproduzierbaren Blockbildungen kommt [D. Bendix, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 17 (1990) 248]. Poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50 : 50 ist jedoch für bestimmte Anwendungen ein bevorzugter Werkstoff.

Der Hauptaspekt für das große Interesse an Poly(lactid)en, Poly(glycolid)en, Poly(lactid-co-glycolid)en und vergleichbaren Substanzen ist ihre geringe Beständigkeit gegen Hydrolyse. Die Polymere werden unter geeigneten Bedingungen rasch zu Milch- und Glycolsäure abgebaut [D.L. Wise, T.D. Fellmann, J.E. Sanderson, R.L. Wentworth, in G. Gregoriadis, Drug Carriers in Biology and Medicine, Academic Press 1979, London (1979); Boehringer Ingelheim KG, Herstellung, Eigenschaften und Verwendung biologisch abbaubarer Polymere und Copolymere auf der Basis von Milchsäure und Glycolsäure, Ingelheim (1987); G. Entenmann, Abbaubare Kunststoffe aus Milchsäure, Ingelheim 1991].

Die Abbaugeschwindigkeit hängt von so unterschiedlichen Faktoren wie der Art des Polymeren [G. Entenmann, Abbaubare Kunststoffe aus Milchsäure, Ingelheim 1991; G.E. Visscher, R.L. Robinson, H.V. Maulding, F.W. Fong, J.E. Pearson, G.J. Argentieri, J. Biomed. Mater. Res. 19 (1985) 349; R. Kulkarni, E.G. Moore, A.F. Hegyeli, F. Leonard, J. Biomed. Mater. Res. 5 (1971) 169], Molmasse und Molmassenverteilung [T. Kissel, A. Demirdere, Controlled drug delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1987], pH-Wert und Ionenstärke [K. Makino, H. Ohshimia, T. Konodo, J. Microencapsul 3 (1986) 203], Oberfläche und Porosität [G.E. Visscher, R.L. Robinson, H.V. Maulding, F.W. Fong, J.E. Pearson, G.J. Argentieri, J. Biomed. Mater Res. 19 (1985) 349] ab.

Weiterhin können auch Monomeren- und Katalysatorrückstände sowie Oligomere den Abbau beschleunigen [J.W. Leenslag, A. Pennings, R.R.M. Bos, F.R. Rozema, G. Boering, Biomaterials 5 (1987) 311]. Auch die Morphologie der Polyester hat Einfluß auf das Hydrolyseverhalten. So werden amorphe Poly(L-lactid)-Bereiche schneller hydrolysiert als kristalline und trotz annähernd gleicher Aktivierungsenergien [K. Makino, M. Arakawa, T. Konodo, Chem. Pharm. Bull 33 (1985) 1195] wird Poly(D,L-lactid) eindeutig schneller abgebaut als Poly(L-lactid). Dies läßt sich leicht auf den amorphen Zustand des Poly(D,L-lactid) und die damit verbundene bessere Wasseraufnahme zurückführen. Durch Copolymerisation von Lactid 3 mit dem hydrophileren Glycolid 4 wird die Wasseraufnahmefähigkeit nochmals verbessert (siehe Fig. 5). Es hat sich gezeigt, daß Poly(D,L-lactid­ coglycolid)e die größte Wasseraufnahmefähigkeit unter den polymeren Derivaten der Milch- und Glycolsäure haben [T. Kissel, A. Demirdere, U. Siemann, H. Sucker, Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mat. 12 (1985) 179].

Als Folge ergeben sich die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Abbauzeiten für die untersuchten Substanzen.

Tab. 1: Abbauzeiten relevanter Polymere im Organismus [D.H. Lewis, Drugs Pharm. Sci. 45 (1990) 1]
Polymer
Abbauzeit in vivo
Poly(L-lactid)
bis zu 4 Jahren
Poly(D,L-lactid)	ca. 12-16 Monate
Poly(glycolid)	ca. 2-4 Monate
Poly(D,L-lactid-co-glycolid) 50 : 50	ca. 2 Monate
Poly(D,L-lactid-co-glycolid 85 : 15	ca. 5 Monate

Infolge der zuvor erwähnten - unerwünschten - Blockbildung treten beim Einsatz der nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellten biodegradierbaren Polyester Probleme auf, die von der Reproduzierbarkeit bei der Herstellung über das Löseverhalten bis hin zum Wasseraufnahmevermögen und zum hydrolytischen Abbau reichen.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, neue Polymere auf der Basis von D-, L- sowie D,L-Methylglycolid mit vorteilhaften Eigenschaften im Hinblick auf die eingangs geschilderten Verwendungszwecke zur Verfügung zu stellen, welche insbesondere die oben beschriebenen Nachteile von Poly(lactid-co-glycolid) nicht aufweisen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, D-, L- und D,L-Methylglycolid als Monomere in einer Form zur Verfügung zu stellen, die die Synthese von entsprechenden Polymeren mit - gegenüber den aus den Stand der Technik bekannten - verbesserten Eigenschaften - insbesondere von Polymeren mit höheren Ausgangsmolekulargewichten ermöglichen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Polymerisationsverfahren zur Verfügung zu stellen, das die kontinuierliche Herstellung der erfindungsgemäßen Polymere erlaubt.

Erfindungsgemäß werden die vorgenannten Aufgaben auf folgende Art und Weise gelöst:

A. Herstellung von racemischen (D,L-)Methylglycolid (D und von dessen enantiomeren Formen L- und D-Methylglycolid bzw. L- und D-3- -Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion (7a und 7b)

Die Herstellung von D,L-Methylglycolid erfolgt ausgehend von Brompropionylglycolsäure 8 die durch Umsetzung von Brompropionsäurebromid 9 mit Natriumglycolat 10 zugänglich ist (vergl. Fig. 4). Natriumglycolat 10 wird durch Umsetzung von Glycolsäure 2 mit Natriumhydroxid in einem Alkanol - bevorzugt Methanol oder Ethanol - (Methode A) oder durch Umsetzung von Glycolsäure 2 mit einem Natriumalkoholat - bevorzugt Natriummethylat - in einem Alkanol - bevorzugt Methanol - hergestellt (Methode B).

Die Herstellung der Brompropionylglycolsäure 8 erfolgt durch Umsetzung von Brompropionsäurebromid 9 mit Natriumglycolat 10 in einem inerten Lösungsmittel - bevorzugt einem cyclischen Ether oder einem Alkylaromaten, besonders bevorzugt Tetrahydrofuran oder Toluol - unter Erwärmung der Reaktionsmischung - bevorzugt auf Rückflußtemperatur - umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand destillativ aufgearbeitet.

Brompropionylglycolsäure 8 wird vorzugsweise aus dem Rückstand bei einem Druck von 0,05 mm Hg in einem Siedetemperaturbereich von 95 -125°C destillativ gewonnen.

Das bei Raumtemperatur auskristallisierende Material ist sehr gut löslich in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform oder Dichlormethan. Gute Löslichkeit zeigt 8 in Isopropanol und Essigsäureethylester. Zum Umkristallisieren hat sich Toluol als geeignet erwiesen.

Reine Brompropionylglycolsäure 8 liefert in Chloroform - d₁ gelöst folgende ¹H-NMR-Daten:

Bei 1,88 ppm erscheint ein Dublett mit einer Kopplungskonstanten von 7 Hertz, welches durch die b-Protonen hervorgerufen wird. Das Quartett bei 4,49 ppm besitzt ebenfalls eine Kopplungskonstante von 7 Hertz und muß der Kernsorte a zugeordnet werden. Da das verbreiterte Singulett bei 10,70 ppm nur durch die Säureprotonen d hervorgerufen werden kann, bleibt für die Signalgruppe bei 4,75 ppm nur die Zuordnung zu den Protonen c der CH₂-Gruppierung übrig.

Da es sich bei dem Signal der c-Protonen um ein Pseudoquartett mit einer Kopplungskonstanten von 16 Hertz handelt, liegt der Schluß nahe, daß die Aufspaltung des eigentlich erwarteten Singuletts durch eine Kopplung der beiden geminalen Wasserstoffkerne der CH₂-Gruppe hervorgerufen wird. Diese Kopplung führt jedoch nur dann zu einem AB-System, wenn die beiden Protonen sich in unterschiedlicher chemischer Umgebung befinden. Da dies mit der oben dargestellten offenkettigen Molekülform, der eine freie Drehbarkeit um alle Einfachbindungen zugestanden werden muß, nicht in Einklang gebracht werden kann, ist eine andere räumliche Anordnung zwingend notwendig. Dazu bietet sich als Möglichkeit eine über Wasserstoffbrückenbindung formulierbare cyclische Struktur der Brompropionylglycolsäure 8 an (Fig. 4).

Ein in deuteriertem Wasser aufgenommenes ¹H-NMR-Spektrum bestätigt diesen Sachverhalt. Im Gegensatz zu Chloroform ist Wasser als Solvens in der Lage Wasserstoffbrückenbindungen mit Brompropionylglycolsäure 8 einzugehen, so daß diese nicht gezwungen ist, intramolekulare Bindungen einzugehen. Daher existiert in Wasser keine Einschränkung der freien Drehbarkeit, und infolgedessen sollten auch die Protonen der CH₂-Gruppe im ¹H-NMR nicht mehr zu unterscheiden sein. Der experimentelle Befund zeigt eine klare Übereinstimmung mit den theoretischen Vorgaben. Anstelle der Signale des AB-Systems bei 4,77 ppm und 4,71 ppm zeigen die in deuteriertem Wasser ermittelten Daten - wie erwartet - nur ein Sigulett bei 4,8 ppm. Das Signal des Säureprotons entfällt wegen der im Vergleich zur NMR- Zeitskala raschen Austauschreaktion mit dem Lösungsmittel.

Die Untersuchungen im Wasser zeigen ebenfalls, daß Produkt 8 auch nach einer Stunde bei Raumtemperatur in Wasser keine Zersetzungsspuren aufweist.

Die im ¹³C-NMR-Spektrum von Brompropionylglycolsäure 8 auftretenden Resonanzen lassen sich wie folgt zuordnen:

Das Signal bei 21,584 ppm läßt sich den mit 2 gekennzeichneten Kohlenstoffkern zuordnen. Das folgende Signal bei 38,871 ppm wird durch die Kernsorte 1 verursacht. Bei 61,070 ppm treten die mit 4 bezeichneten Kerne in Resonanz. Die Carbonylkohlenstoffkerne 3 und 5 rufen die Signale bei 169,716 ppm und 173,012 ppm hervor, wobei eine eindeutige Zuordnung nicht getroffen werden kann.

Die IR-Daten von Produkt 8 zeigen deutlich die CO-Schwingungsbande der Säure- und der Esterfunktion bei 1720 cm^-1.

Die durch die Elementaranalyse einer Probe Brompropionylglycolsäure 8 ermittelten Daten belegen die geforderte Zusammensetzung.

Elementaranalyse: C₅H₇BrO₄ (211,01 g mol^-1)
ber.
C 28,46%, H 3,34%, Br 37,87%;
gef.
C 28,56%, H 3,31%, Br 37,89%.

Das Massenspektrum von Brompropionylglycolsäure 8 bestätigt ebenfalls die Zusammensetzung des Produktes. Sowohl der Molpeak als auch die Brom enthaltenden Fragmente zeigen das für ein Bromatom typische Isotopenmuster. Die im folgenden aufgelisteten Daten beziehen sich jeweils auf die Isotopenmasse 79 des Brom. Die wichtigsten Peaks sind 210 (M⁺), 192 (M⁺-H₂O), 182 (M⁺-CO), 165 (M⁺-COOH), 152 (M⁺-CH₃COOH), 135 (BrCHCH₃CO⁺), 107 (BrCHCH₃⁺), 103 (COOCH₂COOH⁺), 59 (CH₂COOH⁺), 45 (COOH⁺).

Die sich im nachfolgenden Reaktionsschritt anschließende Cyclisierung der Brompropionylglycolsäure 8 zu D,L-Methylglycolid 7 erfolgt durch Zugabe von 8 zu einer Suspension eines Alkalicarbonats - bevorzugt Natriumcarbonat - in einem polaren Lösungsmittel - bevorzugt Dime­ thylformamid - bei einer Temperatur in einem Bereich von 90 bis 120°C - bevorzugt 95 bis 105°C, besonders bevorzugt 100°C. Nach beendeter Reaktion (ca. 2.5 bis 3 Stunden) wird die Reaktionsmischung abgekühlt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der verbliebene Rückstand wird mit einem geeigneten Extraktionsmittel - vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt Dichlormethan - extrahiert. Aus den vereinigten Extrakten wird das D,L-Methylglycolid 7 auskristallisiert und durch Umkristallisation aus einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt einem Kohlenwasserstoff, besonders bevorzugt Toluol, gereinigt.

Man erhält so D,L-Methylglycolid 2 in einer Ausbeute von 85% (d.Th.) und einem Schmelzpunkt von 63.5°C.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte D,L-Methylglycolid sich besonders gut zur Herstellung von Poly-D,L-methylglycolid eignet und Polymerisate mit besonders hohen Werten bezüglich der inhärenten Viskosität liefert.

Die Herstellung von L-Methylglycolid 7a erfolgt ausgehend von L-Chloracetylmilchsäure und ist an sich aus dem Stand der Technik bekannt [K. Hosoya, T. Maruyama, T. Fujiki, N. Tanaka, T. Araki und M. Araki, Chemistry Express 5 (1990) 149]. Im Gegensatz zum racemischen Material bereitet jedoch die Aufarbeitung - wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist - erhebliche Schwierigkeiten. So weist das aus dem Stand der Technik bekannte Material einen Schmelzbereich von 38 bis 39°C auf [DE-OS 25 01 448, US-PS 40 33 039, US-PS 39 60 152] während das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte L-Methylglycolid 7a überraschenderweise einen Schmelzpunkt von 56°C aufweist und auch einen - im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik [vgl. zuvor zitierte Literatur] höheren - Drehwert von - 267,80 ([α]_D²⁵gemessen in Toluol). Da auch der gefundene Drehwert absolut über dem Literaturwert liegt, ist davon auszugehen, daß das in der Literatur beschriebene L-Methylclycolid 7a mit einem gewissen Anteil D-Methylglycolid bzw. mit anderen Nebenprodukten verunreinigt war.

Zur Herstellung des L-Methylglycolids 7a nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird L-Chloracetylmilchsäure 8a mit einer äquimolaren Menge Natriumcarbonat in Dimethylformamid umgesetzt, bei einer Temperatur im Bereich von 90-120°C - vorzugsweise bei 100°C - umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsmischung vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit einem Ether - vorzugsweise Diethylether - extrahiert und aus einem Ether umkristallisiert, wobei zweckmäßigerweise derjenige Ether benutzt wird, der schon als Extraktionsmittel gedient hat und wobei Diethylether bevorzugt wird.

Analog der Darstellung von L-Methylglycolid 7a aus L- Chloracetylmilchsäure erfolgt die Darstellung von D-Methylglycolid 7b aus der entsprechenden D-Chloracetylmilchsäure, die ebenfalls in Analogie zu den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Herstellung von L-Chloracetylmilchsäure hergestellt werden kann [DE OS 25 01 448]. Sie liefert einen D-Methylglycolid mit einem Schmelzpunkt von ebenfalls 56°C (DSC) und einem Drehwert [α]_D²² von + 261,8°.

B. Zur Herstellung von Poly(methylglycolid) - beispielsweise im Labormaßstab - werden einige Gramm Methylglycolid abgewogen und in ein Bombenrohr gefüllt. Anschließend gibt man einen ml einer frisch angesetzten etherischen Katalysatorlösung (z. B. von Zinn(II)octanoat) vorsichtig auf das Monomer. Die Katalysatorkonzentration wird so eingestellt, daß die eingesetzte Menge an ml Katalysatorlösung die gewünschte Menge des entsprechenden Katalysators enthält. Das so präparierte Bombenrohr wird mit einem Anschlußstück verschlossen. Dann wird es mit einer Vakuumanlage verbunden, evakuiert und anschließend mit Stickstoff belüftet. Danach wird das Bombenrohr unter Stickstoff verjüngt und anschließend mehrmals evakuiert und mit Stickstoff gespült. Abschließend wird das Bombenrohr evakuiert und unter Vakuum abgeschmolzen. Zur Polymerisation gibt man das Bombenrohr in ein thermostatisiertes Ölbad und beläßt die Reaktionsmischung für eine definierte Zeitspanne bei konstanter Temperatur im Ölbad. Dann nimmt man das Bombenrohr aus dem Ölbad und schreckt es in flüssigem Stickstoff ab. Das Produkt erhält man im Anschluß durch Zerschlagen des Bombenrohres. Der so gewonnene Rohling wird im Vakuumtrockenschrank 24 h bei 30°C getrocknet.

Dieses Laborverfahren läßt sich in an sich bekannter Weise auf technische Größenordnungen entsprechend übertragen.

Um das Rohprodukt von Verunreinigungen und Restmonomer zu befreien, kann es notwendig werden, die bei der Polymerisation anfallenden Rohlinge zu reinigen. Dazu wird das Rohpolymer unter Rühren bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Im Falle von Poly(methylglycolid) hat sich selbst bei sehr hochmolekularem Material Aceton als bevorzugtes Lösungsmittelwahl erwiesen. Das Polymer wird dann in gereinigter Form durch Eindosieren der - vorzugsweise acetonischen - Lösung in einen großen Überschuß eines Nichtlösemittels - bevorzugt Wasser, in welchem das Polymer unlöslich ist, zurückgewonnen. Die Trocknung des so gewonnenen weißen, faserartigen Materials kann beispielsweise im Umlufttrockenschrank bei 30°C erfolgen und nimmt dort beispielsweise einen Zeitraum von etwa fünf Tagen in Anspruch. Die Lagerung des getrockneten Polymeren kann zum Beispiel in einem Exsikkator über Kupfersulfat im Vakuum erfolgen.

Für die in den Beispielen aufgeführten Polymere wurden die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Polymerisationen und Copolymerisationen nach dem oben beschriebenen Standardverfahren durchgeführt (Katalysatorkonzentrationen in ppm):

Tab. 2: Polymerisationen P96-P99

Zur Reinigung der Proben P98 und P99 nach der oben beschriebenen Methode findet Aceton als Lösungsmittel Verwendung. Für die Proben P96 und P97 wird dagegen Dioxan als Lösungsmittel eingesetzt.

Die eingangs genannten Aufgaben werden durch die in den Beispielen beschriebenen Verfahren gelöst. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen des Verfahrens werden für den Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die Beispiele und die diesen zugeordneten Beschreibung lediglich zum Zweck der Erläuterung und Beschreibung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen sind.

Beispiele

Vorbemerkungen zur Identifizierung der Substanzen.

Schmelzpunkte

Schmelzpunkte werden mit einem Schmelzpunktgerät der Firma Büchi ermittelt und sind unkorrigiert.

Infrarotspektren

Die Infrarotspektren der organischen Produkte sowie der Polymere, werden im Bereich von 4.000 bis 600 cm^-1 mit einem Spektrometer der Firma Perkin Elmer, Typ 781, als kapillare Nujolverreibungen zwischen Kaliumbromidplatten, als Kaliumbromidpreßlinge oder Filme im angegebenen Lösungsmittel aufgenommen.

Kernresonanzspektren

¹H-NMR-Spektren werden bei 250 MHz, ¹³C-NMR-Spektren bei 62,9 MHz mit einem Gerät der Firma Brucker, Typ AM 250, ermittelt. Zur Erstellung der quantitativen ¹³C-NMR-Spektren wird das INVGAT.AUR. Programm der Firma Brucker verwendet.

Massenspektren

Massenspektren werden an einem Varian CH 7 ermittelt. Für gekoppelte GC/MS Messungen steht ein Gerät der Firma Nermag, Typ R 10/10c, zur Verfügung.

Elementaranalysen

Elementaranalysen von luft- und feuchtigkeitsunempfindlichen Substanzen werden mit einem CHN Rapid der Firma Heraeus ermittelt.

Optische Messungen

Die Bestimmung der Drehwinkel optisch aktiver Substanzen erfolgt mit einem Perkin Elmer Polarimeter 241 unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel, wenn nicht anders angegeben.

Gaschromatographie

Die gaschromatographische Trennung optischer Isomere erfolgt mit einem Gaschromatographen der Firma Hewlett Packard, Typ HP 5890, über eine Carlo Erba MEGA HRGC Säule von 25 m Länge und 0,2 mm Innendurchmesser.

Die Restmonomerbestimmungen werden mit dem gleichen Gerät durchgeführt. Als stationäre Phase dient eine mit "3% OV-225 auf ChromosorbW-HP 100/120 mesh" beschickte 1 m lange Säule mit 2 mm Innendurchmesser.

Viskositätsmessungen

Für die Viskositätsmessungen wird ein Viskosimeter S/4 der Firma Lauda zusammen mit dem Thermostaten CD 20 des gleichen Herstellers benutzt. Es werden Ubbelohde Kapillaren 0c der Firma Schott verwendet. Als Lösungsmittel wird Chloroform p.A. eingesetzt und die Messungen werden bei 25°C durchgeführt. Die Konzentration der Polymerlösungen wird auf 100 mg/100 ml eingestellt.

Herstellung von Natriumglycolat 10 (Methode A)

In einem Erlenmeyerkolben werden 1000 g Glycolsäure 2 in 1 l Ethanol gelöst. Dazu gibt man vorsichtig unter heftigem Rühren 1,4 l einer wäßrigen Lösung von 540 g Natriumhydroxid. Nach Beendigung der stark exothermen Reaktion wird das Natriumglycolat 10 durch Ethanolzugabe ausgefällt, abgesaugt, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und anschließend bei 100°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 1.121 g (87%)

Elementaranalyse: C₂H₃NaO₃ (98,03 g/mol)
ber.
C 24,50%, H 3,08%;
gef.
C 24,36%, H 2,98%.

¹H-NMR-Daten: (250 MHz; Wasser-d₂)
δ CH: 3,96 ppm (s).

Herstellung von Natriumglycolat 10 (Methode B)

In einem Erlenmeyer werden 152 g Glycolsäure 2 in 500 ml Methanol gelöst. Dazu gibt man vorsichtig unter heftigem Rühren 108 g Natriummethylat in Form einer 30%igen methanolischen Lösung. Nach Beendigung der stark exothermen Reaktion wird das ausgefallene Natriumglycolat 19 abgesaugt, mehrmals mit kaltem Ethanol gewaschen und anschließend bei 100°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 187,41 g (91%)
¹H-NMR-Daten: (250 MHz; Wasser-d₂)
δ CH: 3,96 ppm (s).

Herstellung von Brompropionylglycolsäure 8 Umsetzung von Brompropionsäurebromid 9 mit Natriumglycolat 10

Natriumglycolat 10 wird zusammen mit einem geeigneten Lösungsmittel in einem Dreihalskolben mit Rückflußkühler, KPG-Rührer und Tropftrichter vorgelegt und vorsichtig mit Brompropionsäurebromid 9 versetzt. Anschließend wird zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Ende der Reaktion wird die Reaktionsmischung abgenutscht, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und anschließend mittels fraktionierter Vakuumdestillation bei 0,05 mm Hg aufgearbeitet. Das Produkt, welches als klare, viskose Flüssigkeit anfällt, kristallisiert bei Raumtemperatur aus. Die Umkristallisation aus Toluol liefert Brompropionylglycolsäure 8 in einer Ausbeute bis zu 54% d. Th.

Die nachfolgende Tabelle 3 gibt die relevanten Daten der durchgeführten Umsetzungen an.

Tab. 3

Im folgenden sind die analytischen Daten des Esters 8 aufgeführt:
Ausbeute: bis zu 54%
Schmelzpunkt 62°C
¹H-NMR-Daten: (250 MHz: Chloroform-d₁)
δCH₃: 1,88 ppm (d, 7 Hz, 3H)
δCH: 4,49 ppm (q, 7 Hz, 1H)
δCH₂: 4,75 ppm (Pseudo-q, 16 Hz, 2H)
δCOOH: 10,70 ppm (s, 1H)
¹H-NMR-Daten: (250 MHz; Wasser-d₂)
δCH₃: 1,84 ppm (d, 7 Hz, 3H)
δCH: 4,70 ppm (d, 7 Hz, 1H)
δCH₂2: 4,80 ppm (s, 2H)
¹³C-NMR-Daten: (62,9 MHz; Chloroform-d₁)
δCH₃: 21,584 ppm
δCH: 38,871 ppm
δCH₂: 61,070 ppm
δCOOR: 169,716 ppm
δCOOR: 173,012 ppm

IR-Spektrum
(ν Co) 1720 sst, 1440 s, 1410 s, 1370 s, 1355 s, 1330 m, 1300 m, 1250 st, 1215 m, 1150 st, 1090 m, 1070 st, 1030 m, 1020 m, 975 m, 920 m, 900 m, 845 m, 760 m, 695 m, 660 m.

Elementaranalyse: C₅H₇BrO₄ (211,01 g mol^-1)
ber.
C 28,46%, H 3,34%, Br 37,87%;
gef.
C 28,56%, H 3,31%, Br 37,89%.

Massenspektrum: FI (ausgewählte Signale für das Bromisotop 79)
210 (M⁺), 192 (M⁺-H₂O, 182 (M⁺-CO), 165 (M⁺-COOH, 152 (M⁺- CH₃COOH), 135 (BrCHCH₃CO⁺), 107 (BrCHCH₃⁺), 103 (COOCH₂COOH⁺), 59 (CH₂COOH⁺), 45 (COOH⁺).

Verfahren zur Herstellung von D,L-, L- und D-Methylglycolid Herstellung von D,L-Methylglycolid Umsetzung von Brompropionylglycolsäure 8 mit Natriumcarbonat

Eine Suspension von Natriumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel (Dimethylformamid, (DMF)) wird erwärmt und mittels Tropftrichter mit einer 15%igen Lösung von Brompropionylglycolsäure 8 (BPG) im gleichen Lösungsmittel versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird für die Dauer von einer Stunde nachgerührt. Im Anschluß wird die Reaktionsmischung im Eisbad abgekühlt, abgenutscht und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Dichlormethan extrahiert und man kristallisiert D,L- Methylglycolid 7 bei -78°C aus der Lösung aus. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Toluol.

Die nachfolgende Tabelle gibt die relevanten Daten der durchgeführten Umsetzungen an.

Tab. 4: Cyclisierung von Brompropionylglycolsäure (BPG) mittels Natriumcarbonat

Im folgenden werden die analytischen Daten des D,L-Methylglycolids aufgeführt:
Ausbeute: bis zu 85%
Schmelzpunkt 63,5°C (DSC-Messung)
Siedepunkt: Kp_0,03, Torr = 93°C
¹H-NMR-Daten: (250 MHz; Chloroform-d₁)
δCH₃: 1,69 ppm (d, 7 Hz, 3H)
δCH₂: 4,94 ppm (Pseudo-q, 16 Hz, 2H)
δCH: 5,05 ppm (q, 7 Hz, 1H)
¹³C-NMR-Daten: (62,9 MHz; Chloroform-d₁)
δCH₃: 16,188 ppm
δCH₂: 65,714 ppm
δCH: 72,122 ppm
δCOOR: 165,188 ppm
δCOOR: 166,935 ppm

IR-Spektrum
(ν CO) 1765 sst, (v. CO) 1750 sst, 1445 st, 1385 m, 1370 m, 1325 st, 1280 st, 1220 st, 1185 m, 1125 st, 1100 m, 1055 st, 1030 st, 995 w,960 m, 845 st, 790 w, 770 w, 710 w, 630 m.

Elementaranalyse: C₅H₆O₄ (130,1 g mol^-1)
ber.
C 146,16%, H 4,65%;
gef.:
C 45,65%, H 4,60%.

Massenspektrum: FI (ausgewählte Signale)
130 (M⁺), 86 (M⁺-CO₂), 56 (M⁺-OCH₂CO₂), 45 (COOH⁺), 42 (C₂H₂O⁺), 28 (CO⁺).
Gaschromatographische Trennung
Peak 1, Retentionszeit 6,075 min, 49,95% Peakfläche
Peak 2, Retentionszeit 6,717 mm, 50,05% Peakfläche

Herstellung von L-Methylglycolid durch Umsetzung von L-Chloracetylmilchsäure mit Natriumcarbonat

Eine Suspension von 21,0 g Natriumcarbonat in 4,5 l frisch destilliertem Dimethylformamid wird während eines Zeitintervalls von einer Stunde unter heftigem Rühren bei 100°C mit 64,7 g L-Chloracetylmilchsäure in 450 ml Dimethylformamid versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei 100°C wird die Reaktionsmischung abgekühlt, abgenutscht und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 2 l Diethylether extrahiert und bei -18°C kristallisiert. Durch nochmalige Umkristallisation aus Diethylether erhält man L-Methylglycolid 7a, welches bei 30°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird.
Ausbeute: 36,9 g (73%)
Schmelzpunkt: 56°C (DSC-Messung)
Drehwinkel: [α]_D²⁵ = -267.8°
¹H-NMR-Daten: (250 MHz; Chloroform - d₁)
δCH₃: 1,69 ppm (d, 7 Hz, 3H)
δCH₂: 4,94 ppm (Pseudo-q, 16 Hz, 2H)
δCH: 5,04 ppm (q, 7 Hz, 1H)
¹³C-NMR-Daten: (62,9 MHz; Chloroform-d₁)
δCH₃: 11,545 ppm
δCH₂: 61,179 ppm
δCH: 67,550 ppm
δCOOR: 160,809 ppm
δCOOR: 162,536 ppm

IR-Spektrum
(ν CO) 1765 sst, (v. CO) 1750 sst, 1445 st, 1385 m, 1370 m, 1325 st, 1280 st, 1220 st, 1185 m, 1125 st, 1100 m, 1055 st, 1030 st, 995 w, 960 m, 845 st, 790 w, 770 w, 710 w, 630 m.

Elementaranalyse: C₅H₆O₄ (130,1 g mol^-1)
ber.
H 46,16%, H 4,65%;
gef.
H 45,13%, H 4,59%.

Massenspektrum: FI (ausgewählte Signale)
130 (M⁺), 86 (M⁺-CO₂), 56 (M⁺-OCH₂CO₂), 45 (COOH⁺), 42 (C₂H₂O⁺), 28 (CO⁺).
Gaschromatographische Trennung
Peak 1, Retentionszeit 6,150 min, 99,94% Peakfläche
Peak 2, Retentionszeit 6,608 min, 0,06% Peakfläche

Herstellung von D-Methylglycolid durch Umsetzung von D-Chloracetylmilchsäure mit Natriumcarbonat

Eine Suspension von 7 g Natriumcarbonat in 1,5 l frisch destilliertem Dimethylformamid wird innerhalb eines Zeitintervalls von einer Stunde unter heftigem Rühren bei 100°C mit 21,6 g D-Chloracetylmilchsäure in 150 ml Dimethylformamid versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei 100°C wird die Reaktionsmischung abgekühlt, abgenutscht und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 1 l Diethylether extrahiert und bei -18°C kristallisiert. Durch nochmalige Umkristallisation aus Diethylether erhält man D-Methylglycolid 7b, welches bei 30°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet wird in einer Ausbeute von 11,3 g (67% d. Th.) und das durch folgende Daten charakterisiert wird:
Schmelzpunkt: 56°C (DSC-Messung)
Drehwinkel: [α]_D²² = +261,80
¹H-NMR-Daten: (250 MHz; Chloroform-d₁)
δCH₃: 1,69 ppm (d, 7 Hz, 3H)
δCH₂: 4,94 ppm (Pseudo-q, 16 Hz, 2H)
δCH: 5,05 ppm (q, 7 Hz, 1H)
¹³C-NMR-Daten: (62,9 MHz; Chloroform-d₁)
δCH₃: 16,491 ppm
δCH₂: 65,776 ppm
δCH: 72,257 ppm
δCOOR: 164,858 ppm
δCOOR: 166,663 ppm

Elementaranalyse: C₅H₆O₄(130,1 g mol^-1)
ber.
C 46,16%, H 4,65%;
gef.
C 46,33%, H 4,58%.

Massenspektrum: FI (ausgewählte Signale)
130 (M⁺), 86 (M⁺-CO₂), 56 (M⁺-OCH₂CO₂), 45 (COOH⁺), 42 (C₂H₂O⁺), 28 (CO⁺).
Gaschromatographische Trennung
Peak 1, Retentionszeit 5,967 min, 100% Peakfläche.

Polymerisationsversuche

In ein Bombenrohr füllt man mittels eines Glastrichters eine definierte Menge des betreffenden Monomers. Auf dieses Monomer pipetiert man vorsichtig eine kleine Menge frisch angesetzter etherischer Katalysatorlösung (1 ml pro 3 g Monomer). Die Katalysatorlösung wird so eingestellt, daß die gewünschte Katalysatormenge auf das Polymer gelangt. Ein Benetzen der Glaswand mit der Katalysatorlösung ist dabei zu vermeiden. Das Bombenrohr wird nun durch ein Kernstück mit Hahn verschlossen und an einer Vakuumanlage auf einen Druck von weniger als 0,05 mm Hg evakuiert. Dieser Druck wird 20 min gehalten und dann wird das Vakuum vorsichtig mit Stickstoff aufgehoben. Nun wird das Bombenrohr unter Stickstoff verjüngt und anschließend erneut für 5 min auf einen Druck von weniger als 0,05 mm Hg evakuiert. Nach dem Belüften mit Stickstoff wird dieser Vorgang noch zweimal wiederholt. Bei einem Enddruck von weniger als 0,05 mm Hg wird das Bombenrohr verschlossen und abgeschmolzen.

Die so vorbereitete Probe wird nun in ein exakt temperiertes Ölbad gegeben, so daß das abgeschmolzene Bombenrohr vollständig mit Öl bedeckt ist. Nach der gewünschten Polymerisationsdauer wird das Bombenrohr dem Ölbad entnommen, abgewischt und in flüssigem Stickstoff geschreckt. 10 min später wird das Bombenrohr aus dem flüssigen Stickstoff geholt und zerschlagen. Der so gewonnene Polymerrohling wird 24 h bei 30°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.

Reinigung der Rohpolymere

In einigen Fällen werden die nach dem standardisierten Polymerisationsverfahren gewonnenen Polymere noch gereinigt. Dazu löst man die Polymere in einem geeigneten Lösungsmittel und fällt anschließend in Wasser - welches die Polymere nicht löst - die Polyester wieder aus. Für 100 ml Polymerlösung wird ein Volumen von 10 l Wasser zur Fällung verwendet. Die Polymerlösung wird tropfenweise in die heftig gerührte wässerige Vorlage gegeben. Das weiße faserartige Material wird nach der Filtration im Umlufttrockenschrank bei 30°C mindestens 5 Tage getrocknet und dann im Exsikkator über Kupfersulfat unter Vakuum gelagert.

Tabelle der Polymerisationsversuche

Nachfolgend wird in tabellarischer Form ein Abriß über die durchgeführten Polymerisationsversuche gegeben. Es werden sowohl die wichtigsten Polymerisationsparameter als auch die wichtigsten analytischen Daten der erhaltenen Polyester angegeben.

Den im Falle der Rubrik "Monomerreinigung" aus Platzgründen verwendeten Ziffern liegt folgende Bedeutung zugrunde:

1 Umkristallisation aus Dichlormethan
2 Umkristallisation aus Toluol
3 Umkristallisation aus Diethylether
4 Verwendung von neutralem Aluminiumoxid im Rahmen einer Umkristallisation
5 Vakuumdestillation des Monomeren und anschließende Fällung in Cyclohexan.

Der in der Rubrik "Katalysator" angegebene Buchstabe B bedeutet, daß Zinn(II)dichloriddihydrat als Katalysator eingesetzt wurde.

Die Angabe der Katalysatorkonzentration erfolgt in [ppm Sn]. Die Polymerisationstemperatur wird in [°C] angegeben, die Polymerisationsdauer in [h]. Die inhärente Viskosität wird in [dl/g], die Restmonomerkonzentration in [%] und die Molekulargewichte werden in [g/mol] angegeben. Die Angabe der Glastemperatur erfolgt in [°C].

Tab. 5

Polymerisation von D,L-Methylglycolid 7 im gegenläufigen Doppelschneckenextruder

Zur Polymerisation von D,L-Methylglycolid 7 im gegenläufigen Doppelschneckenextruder (Laborextruder der Firma Haake) werden 150 g D,L-Methylglycolid 7 mit 20 ml einer etherischen Lösung von Zinn(II)dichloriddihydrat versetzt, deren Gehalt so eingestellt wird, daß 6700 ppm Katalysator auf das Monomer 7 aufgebracht werden. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels am dynamischen Vakuum wird das so gewonnene Ausgangsmaterial im Extruder polymerisiert. Hierzu werden die vier Temperaturzonen des Experimentalextruders auf 150°C aufgeheizt. Während der ersten sieben Minuten wird die Rotationsgeschwindigkeit der Schnecken auf 5 U/min eingestellt. Anschließend wird zur Verbesserung des Produktaustrages die Rotationsgeschwindigkeit auf 3 U/min gesenkt. Weiterhin wird nach 24 Minuten im Zeitraum von 18 Minuten die Temperatur der Endzone von 150°C auf 107°C abgesenkt. Nach 42 Minuten wird die Reaktion beendet. Während der Extruderpolymerisation werden Proben des fadenförmig anfallenden Produktes genommen und mittels Kapillarviskosimetrie untersucht. Die nachfolgende Tabelle dokumentiert das Ergebnis der Extruderpolymerisation

Tab. 6: Ergebnisse der Extruderpolymerisation

Von der Probe P104 wird zusätzlich der Restmonomergehalt mittels Gaschromatographie zu 1,2% bestimmt. Über die GPC wird für das gewichtsmittlere Molekulargewicht M_w ein Wert von 29. 100 g/mol und ein Polydispersitätsfaktor PD von 4, 10 ermittelt.

Freisetzungsversuche Probenbereitung Probenbereitung in Form einer Schmelze

Man schmilzt Poly(D,L-Methylglycolid) P95 im Trockenschrank bei 160°C auf und versetzt es mit der gewünschten Menge an Natriumfluorid. Durch Tempern bei 160°C und mehrmaliges intensives Verrühren erhält man eine homogene Mischung. Diese füllt man in zylindrische, gläserne Förmchen. Man gewinnt die beladenen Polymerrohlinge, indem man die Formen in flüssigem Stickstoff abschreckt und anschließend zerschlägt. Die nachfolgende Tabelle gibt die Spezifikationen der untersuchten Probekörper an.

Tab. 7: Charakteristika der Probekörper

Probenbereitung in Form von Preßlingen

Es werden 10 g des Polymeren P95 mittels einer Retsch-Mühle unter Kühlung mit flüssigem Stickstoff gemahlen. Das dabei anfallende Polymerpulver läßt sich mit Natriumfluorid oder Natriumiodid mischen. Die Herstellung der Probenkörper erfolgt dabei auf folgender Weise:

Es werden 200 mg (± 3 mg) des zu untersuchenden Polymers in einer Vorrichtung zur Herstellung von KBr-Preßlingen zu Polymertabletten verpreßt. Hierbei wird mit einem Druck von 10 t/cm² gearbeitet. Der Probendurchmesser der resultierenden Polymertabletten beträgt 13 mm, die Höhe rund 11 mm.

Die nachfolgenden Tabellen geben die Charakteristika der so gewonnenen Probekörper an.

Tab. 8: Charakteristika der Probekörper

Tab. 9: Charakteristika der Probekörper

Freisetzungsversuche

Es werden jeweils 50 ml destilliertes Wasser in Polyethylenflaschen auf 37°C thermostatisiert. Dann gibt man die zu untersuchenden Probekörper in die vorbereiteten Gefäße und läßt das Wasser eine definierte Zeitspanne auf den Probekörper einwirken. Anschließend wird der Probekörper herausgenommen, abgetrocknet und sogleich wieder in frisches destilliertes Wasser gegeben, welches auf 37°C thermostatisiert ist.

Meßverfahren

Die in nach dem o. a. Verfahren hergestellten wäßrigen Lösungen werden auf ihren Gehalt an Fluorid bzw. Iodid untersucht.

Der Fluoridgehalt wird mittels einer ionensensitiven Elektrode durch Titration mit Lanthannitratlösung bestimmt.

Der Iodidgehalt wird mittels einer kombinierten Silberelektrode durch Titration mit Silbernitratlösung bestimmt.

Tabellen der Freisetzungsversuche

Die nachfolgenden Tabellen geben die relevanten Daten der durchgeführten Freisetzungsversuche an.

Tab. 10: Freisetzungsversuche der Probe A, B und C

Tab. 11: Freisetzungsverhalten der Proben FA, Fb, FC und FD

TAB. 12: Freisetzungsverhalten der Proben IA, IB, IC und ID

Claims (22)

1. Poly-D,L-methylglycolid(Poly-D,L-3-methyl-1,4-dioxan-2,5-dion), dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wert bezüglich der inhärenten Viskosität von 1,77 dl/g oder mehr besitzt - gemessen in Chloroform bei einer Temperatur von 25°C und in einer Konzentration von 100 mg/100 ml.

2. Poly-D,L-methylglycolid(Poly-D,L-3-methyl-1,4-dioxan-2,5-dion), dadurch gekennzeichnet, daß es eine inhärente Viskosität im Bereich von 1,77 bis 3,86 dl/g besitzt, - gemessen in Chloroform bei einer Temperatur von 25°C und in einer Konzentration von 100 mg/100 ml.

3. Poly-D,L-methylglycolid(Poly-D,L-3-methyl-1,4-dioxan-2,5-dion), dadurch gekennzeichnet, daß es eine inhärente Viskosität im Bereich von 2, 10 bis 3,86 dl/g besitzt - gemessen in Chloroform bei einer Temperatur von 25°C und in einer Konzentration von 100 mg/100 ml.

4. Poly-L-methylglycolid(Poly-L-3-methyl-1,4-dioxan-2,5-dion), dadurch gekennzeichnet, daß es einen Wert bezüglich der inhärenten Viskosität von 2,64 dl/g aufweist - gemessen in Chloroform bei einer Temperatur von 25°C und in einer Konzentration von 100 mg/100 ml.

5. Poly-D-Glykolid.

6. L-Methylglycolid(L-3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion), dadurch gekennzeichnet, daß es-einen Schmelzpunkt im Bereich von 55 bis 57 vorzugsweise 56°C - ermittelt durch DSC-Messung - aufweist.

7. D-Methylglycolid(D-3-Methyl-1,4-dioxan-2,5-dion), dadurch gekennzeichnet, daß es einen Schmelzpunkt im Bereich von 55 bis 57 vorzugsweise 56°C - ermittelt durch DSC-Messung - aufweist.

8. Verfahren zur Herstellung von L- bzw. D-Glycolid gemäß Anspruch 6 oder 7, durch Umsetzung von L- bzw. D-Chloracetylmilchsäure mit Natriumcarbonat, dadurch gekennzeichnet, daß man nach beendeter Umsetzung die Reaktionsmischung vom Lösungsmittel befreit und den verbliebenen Rückstand mit einem Ether extrahiert, das L- bzw. D- Methylglycolid auskristallisiert und aus einem Ether umkristallisiert.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ether Diethylether einsetzt.

10. Verfahren zur Herstellung von D,L-Methylglycolid, dadurch gekennzeichnet, daß man

• a) Brompropionylglycolsäurebromid mit Natriumglycolat in einem inerten Lösungsmittel unter Wärmezufuhr umsetzt, nach beendeter Umsetzung das Reaktionsgemisch von festen Bestandteilen befreit, das Filtrat einengt, die resultierende Brompropionylglycolsäure isoliert und
• b) mit einem Alkalicarbonat in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 90 bis 120°C umsetzt, nach beendeter Reaktion die Reaktionsmischung von Lösungsmittel befreit, den Rückstand mit einem halogenisierten Kohlenwasserstoff extrahiert, das D,L-Methylglycolid auskristallisiert und aus einem Kohlenwasserstoff umkristallisiert.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Brompropionsäurebromid mit Natriumglycolat in einem cyclischen Ether oder einem Alkylaromaten als Reaktionsmedium umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man Brompropionsäurebromid mit Natriumglycolat in Tetrahydrofuran oder Toluol als Reaktionsmedium umsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Brompropionsäurebromid mit Natriumglycolat unter Rückflußbedingungen umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man Brompropionylglycolsäure in Dimethylformamid cyclisiert.

15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Brompropionylglycolsäure bei einer Reaktionstemperatur in einem Intervall von 95 bis 105°C cyclisiert wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Brompropionylglycolsäure bei einer Reaktionstemperatur von 100°C cyclisiert wird.

17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das D,L-Methylglycolid mit Dichlormethan extrahiert wird.

18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmitte zur Umkristallisation des D,L-Methylglycolids Toluol eingesetzt wird.

19. D,L-Methylglycolid hergestellt nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 10 bis 18.

20. Copolymerisat auf der Basis von D-, L- oder D,L-Methylglycolid gemäß einem der Ansprüche 6, 7 und 19 und mindestens einem Monomer ausgewählt aus der Gruppe L-Lactid, D-Lactid, meso-Lactid, Glycolid, Trimethylencarbonat und/oder 1,4-Dixanon.

21. Verwendung der Methylglycolide gemäß einem der Ansprüche 6, 7 und 19 zur Herstellung von biodegradierbaren Polyestern.

22. Verwendung eines Polymerisats oder eines Copolymerisats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und 20 zur Herstellung von chirurgischen medizinischen Materialien sowie von pharmazeutischen Darreichungsformen.