DE69723818T2

DE69723818T2 - Polyesteranhydride und ihre zwischenprodukte

Info

Publication number: DE69723818T2
Application number: DE69723818T
Authority: DE
Inventors: F. Robson STOREY; David Z. Deng; R. Dale PETERSON; P. Todd GLANCY
Original assignee: DePuy Orthopaedics Inc
Current assignee: DePuy Orthopaedics Inc
Priority date: 1996-02-29
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2017-02-22
Also published as: EP0883642B1; CA2233653A1; WO1997031966A1; EP0883642A1; EP0883642A4; JP2000505499A; US5756652A; DE69723818D1

Description

Gegenstand der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf biologisch abbaubare Polymere für medizinische Anwendungen, zum Beispiel auf Implantate zur gesteuerten Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen. Insbesondere richtet sich die Erfindung auf Poly(Esteranhydrid)-Verbindungen und auf Verfahren für ihre Zubereitung, einschließlich eines verbesserten Verfahrens für die Zubereitung von Polyester-Zwischenprodukten.
Hintergrund und Zusammenfassung der Erfindung
In biomedizinischen Anwendungen wurden bereits viele Polymere genutzt, darunter Polyester, Polyvinylacetate, Polyacrylate, Polyorthoester und Polyanhydride. Einer der Vorteile von Polyanhydriden und Polyestern bei solchen Anwendungen besteht darin, dass sie sowohl biologisch abbaubar als auch bioverträglich sein können.
Aliphatische Polyester wurden häufig im Bereich von Biomaterialien für implantierbare Vorrichtungen zur Wirkstofffreisetzung und für Nähte sowie allgemein zur Gewebeunterstützung nach Verletzungen oder chirurgischen Eingriffen verwendet. Die Esterverknüpfungen in diesen aliphatischen Polyestern sind hydrolytisch und/oder enzyma tisch labil, sodass die Polymere in wässrigen Medien abbaubar sind. Die im Bereich von Biomaterialien gewöhnlich interessantesten Polyester leiten sich von Lactid-, Glykolid- und ε-Caprolacton-Monomeren ab, wobei sich eine recht große Vielfalt von Abbauprofilen ergibt, die durch verschiedene Termonomer-Kombinationen zugänglich sind. In vielen Fällen ist es jedoch wünschenswert, außerhalb dieses Bereichs eindeutige Abbauprofile zu erzielen; dazu werden entlang der Polymerhauptkette funktionale Einheiten eingebaut, die leichter oder weniger leicht abbaubar sind als ester-funktionale Einheiten. Gewöhnlich wird ein anfangs schnellerer Abbau oder ein spezifisches Abbauprofil wie etwa eine oberflächliche Zersetzung angestrebt; in diesen Fällen wurden Anhydridverknüpfungen anstatt Esterverknüpfungen verwendet, einhergehend mit hydrophoben Modifikationen der Polymerkette, um eine Zersetzung in der gesamten Masse zu verhindern.
In der Literatur wurde über Synthesen verschiedener Polyanhydride für biomedizinische Anwendungen berichtet. Zur Präparation aromatischer Polyanhydride wurden zunächst zweibasige Säuren durch Reaktion mit Acetanhydrid zu gemischten Anhydriden umgesetzt, gefolgt von einer Polykondensation in der Schmelze unter Eliminierung von Acetanhydrid. Langer und Mitarbeiter synthetisierten bei Umgebungstemperatur Polyanhydride, wobei eine einschrittige Polymerisation mit Phosgen oder Diphosgen als Kopplungsagentien erfolgte. Es wurden Poly(Anhydrid-co-Imide) synthetisiert und ausführlich beschrieben. Es wurden ungesättigte Poly(Anhydride) synthetisiert, mit denen Vernetzungen gebildet werden konnten. Bei praktisch allen bisherigen Untersuchungen an Polyanhydriden handelte es sich um Homopolymere und Copolymere mit hohem Molekulargewicht, die durch Kondensationspolymerisation monomerer Dicarbonsäuren erzeugt wurden.
Die Publikation von P. Cerrai et al. „Block copolymers from L-lactide and poly(ethylene glycol) through a noncatalyzed route", Makromol. Chem. Rapid Commun. 14, 529-538 (1993) bezieht sich auf eine Art von Poly(Ether-Ester)-Blockcopolymeren für die Anwendung als biomedizinische Materialien. Sie beschreibt ein Verfahren für die Reaktion von Poly(Ethylenglykol) mit Lactiden oder Caprolacton, wobei auch eine Reaktion von Poly(Ethylenglykol) und einem Lacton in Abwesenheit eines Katalysators bei 140°C und unter wasserfreien Bedingungen erfolgt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Polyester, die entlang der Polymerhauptkette eine oder mehrere Anhydridfunktionen enthalten, durch Kondensationspolymerisation linearer aliphatischer Polyester-Vorpolymere synthetisiert, die terminale Carbonsäuregruppen tragen. Solche Anhydride zersetzen sich – im Gegensatz zu den Polyanhydriden nach dem bisherigen Stand der Technik – zu natürlich vorkommenden Metaboliten. Es wurde eine verbesserte, katalysatorfreie Methode zur Präparation solcher Polyester-Vorpolymere und verwandter Polyesterverbindungen entwickelt; dabei wird ein wässriger Initiator verwendet, vorzugsweise in Gegenwart eines zyklischen Anhydrids als Abbruchmittel, wobei hohe Ausbeuten an gut definierten, katalysatorfreien Polyester-Vorpolymeren hoher Reinheit erzielt werden. Bei den vorliegenden Poly(Esteranhydrid)-Systemen wird die Anordnung der Anhydridfunktion entlang der Polymerhauptkette durch das Molekulargewicht des Polyester-Vorpolymers gesteuert. Für die Bildung der Anhydridverknüpfung werden sehr milde Reaktionsbedingungen gewählt, damit die Polyesterhauptkette nicht zerstört wird.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden das Molekulargewicht und die Funktionalität des Vorpolymers so gewählt, dass bei 25°C ein Schwellenwert der Wasserlöslichkeit zwischen 0,01 und 400 mg/mL Wasser erzielt wird; damit liefert die Spaltung der instabilen Anhydridverknüpfungen offenbar Polyesterfragmente, deren Molekulargewichte unterhalb des Schwellwerts für die Löslichkeit liegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, biologisch abbaubare Poly(Esteranhydride) zu erzeugen, die so gestaltet sind, dass sie zweistufige Abbauprofile aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Präparation von Poly(Esteranhydrid)-Verbindungen bereit zu stellen, bei dem carboxy-terminale Polyester-Vorpolymere eingesetzt werden. Ein wiederum weiterer Gegenstand der Erfindung ist es, ein verbessertes Verfahren zur Synthese von Polyestern bereit zu stellen, wobei auch carboxy-terminale Vorpolymere eingesetzt werden, um Poly(Esteranhydride) mit gut definierter Zusammensetzung sowie in katalysatorfreier, hochreiner Form zu synthetisieren.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt Reaktionsschemata für (a) die ethanol-initiierte Polymerisation von ε-Caprolacton, (b) den Bernsteinsäure-Kettenabschluss von ethanol-initiiertem Poly(ε-Caprolacton) und (c) die Reaktion von bernsteinsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) mit Diphenylchlorphosphat.
2 zeigt ¹³C-NMR-Spektren des Carbonylbereichs von (a) ethanol-initiiertem, hydroxy-terminalem Poly(ε-Caprolacton), (b) carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) und (c) Poly(ε-Caprolacton), das eine einzelne Anhydridfunktion enthält.
3 zeigt ¹³C-NMR-Spektren der ε-, α- und δ-Bereiche von (a) ethanol-initiiertem, hydroxy-terminalem Poly(ε-Caprolacton), (b) carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) und (c) Poly(ε-Caprolacton), das eine einzelne Anhydridfunktion enthält.
4 zeigt FT-IR Spektren von (a) carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) und (b) Poly(ε-Caprolacton), das eine einzelne Anhydridfunktion enthält.
5 zeigt Gel-Permeations-Chromatogramme von (a) carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (2-1), (b) Poly(ε-Caprolacton), das eine einzelne Anhydridfunktion enthält (3-1), und (c) Poly(Esteranhydrid) nach 72-stündiger Zersetzung in 37°C warmer gepufferter Salzlösung (3-1-D).
6 zeigt die Reaktion von monofunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (2) mit bifunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (5) und Diphenylchlorphosphat. (TEA = Triethylamin; DCE = Dichlorethan; EtOH = Ethanol)
7 zeigt ¹³C-NMR-Spektren des Carbonylbereichs von (a) bifunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton), (b) monofunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) und (c) kettenverlängertem Poly(Esteranhydrid).
8 zeigt ¹³C-NMR-Spektren der ε-Bereiche von (a) bifunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton), (b) monofunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) und (c) kettenverlängertem Poly(Esteranhydrid).
9 zeigt ¹³C-NMR-Spektren der α- und δ-Bereiche von (a) bifunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton), (b) monofunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton), und (c) kettenverlängertem Poly(Esteranhydrid).
10 zeigt Gel-Permeations-Chromatogramme von (a) monofunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (2-2), (b) bifunktionalem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (5-1), (c) kettenverlängertem Poly(Esteranhydrid) (6-1) und (d) kettenverlängertem Poly(Esteranhydrid) nach 72-stündiger Zersetzung in 37°C warmer gepufferter Salzlösung (6-1-D).
11 zeigt das Reaktionsschema für die Synthese von α-Hydroxy-ω-carbonsäure-end-funktionalem Poly(ε-Caprolacton).
12 zeigt GPC-Aufnahmen, die den Einbau von ε-Caprolacton während der Synthese des Oligomers (A) anzeigen.
13 zeigt das Reaktionsschema für die Synthese von carbonsäure-telechelischem Poly(ε-Caprolacton) (Oligomer B).
14 zeigt GPC-Aufnahmen, die den Einbau von sowohl ε-Caprolacton als auch von Bernsteinsäureanhydrid während der Synthese von Oligomeren anzeigen.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Gemäß der Erfindung werden Poly(Esteranhydrid)-Verbindungen bereit gestellt, die 2 bis 20 Polyestersegmente enthalten, die durch Anhydridverknüpfungen kovalent gebunden sind, wobei jedes Segment einen Zahlenmittelwert des Molekulargewichts von 400 bis 5.000 g/mol hat, vorzugsweise 700 bis 2500 g/mol. Die Polyestersegment-Komponenten können ein Homopolymer, Copolymer oder Terpolymer von bioverträglichen Hydroxycarbonsäuren beinhalten, beispielsweise Milchsäure, Glykolsäure, ε-Hydroxycapronsäure und δ-Hydroxyvaleriansäure. Alternativ können die Polyestersegmente durch Copolymerisation eines mehrwertigen Alkohols und einer bioverträglichen Polycarbonsäure gebildet werden. Besonders häufig werden solche Copolymere aus zweiwertigen Alkoholen, beispielsweise Propylenglykol für die Bioverträglichkeit, und bioverträglichen Dicar bonsäuren gebildet. Typische Carbonsäuren für die Bildung von Vorpolymer-Polyestern, die für die Präparation der Poly(Esteranhydride) gemäß der Erfindung nützlich sind, umfassen Zwischenprodukte des Krebs-Zyklus wie Citronensäure, Isocitronensäure, cis-Aconitsäure, α-Ketoglutarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Oxalessigsäure (= Ketobernsteinsäure) und Fumarsäure. Viele solcher Carbonsäuren weisen zusätzliche Funktionalitäten auf, die – wenn erwünscht – eine weitere Vernetzung der Polymere ermöglichen können.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungskomponenten der Polyester-Vorpolymere, die für die Bildung der vorliegenden Poly(Esteranhydrid)-Verbindungen verwendet werden, so ausgewählt, dass sie einen Schwellenwert der Wasserlöslichkeit zwischen 0,01 und 400 mg/mL Wasser haben; dadurch wird die In-vivo-Auflösung der Polyesterkomponenten erleichtert, die der hydrolytischen Spaltung der sie verbindenden Anhydridverknüpfungen folgt. Beispielsweise hilft die nachfolgende Hydrolyse der löslich gemachten Polyestersegmente im Serum an einer Stelle, die von der Implantationsstelle entfernt ist, dabei, das Auftreten hoher lokaler pH-Wert-Gradienten zu vermeiden; diese können die Lebensfähigkeit des umgebenden Gewebes beeinträchtigen.
Die Poly(Esteranhydrid)-Verbindungen gemäß der Erfindung werden zubereitet, indem man ein carboxy-terminales Polyester-Vorpolymer mit der allgemeinen Formel PE-COOH nur mit Diphenylchlorphosphat reagieren lässt, wobei ein Poly(Esteranhydrid) mit einer Anhydridverknüpfung entsteht. Alternativ lässt man die Reaktion in Kombination mit einer bis-carboxy-terminalen Polyester-Polymerverbindung ablaufen, deren allgemeine Formel hier HOOC-PE'-COOH lautet; dabei entsteht ein Produkt mit mehrfachen Anhydridverknüpfungen. Es können auch andere bekannte Verfahren für die Bildung von Anhydridverknüpfungen angewandt werden, doch wird die Verwendung von Diphenylchlorphosphat besonders bevorzugt, und zwar wegen der milden Reaktionsbedingungen und der Stabilität der Polyesterkomponenten unter den gegebenen Bedingungen. Die Reaktion wird normalerweise in einem trockenen aprotischen Lösemittel, beispielsweise in Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, durchgeführt, sowie in Gegenwart eines Säurefängers, vorzugsweise einer tertiären Aminbase, und bei Temperaturen von etwa 0°C bis Raumtemperatur. Die Reaktion liefert in hohen Ausbeuten die hier vorgestellten Poly(Esteranhydride).
In den eben erwähnten allgemeinen Formeln stellen PE und PE' Polyesterkomponenten dar, die von der gleichen Art oder von verschiedenen Arten sein können (wie oben erwähnt) oder gleiche oder unterschiedliche Molekulargewichte haben können. Das Carboxy-Ende (bzw. die Carboxy-Enden) an den Molekülen solcher Verbindungen kann (bzw. können) durch Reaktion von hydroxy-funktionalen Polyestern mit beispielsweise einer stöchiometrischen Menge eines zyklischen Anhydrids einer C₁-C₆-Carbonsäure gebildet werden. Bis-hydroxy-funktionale Polyester sind leicht aus einem zweiwertigen Alkohol (z. B. Propylenglykol oder Ethylenglykol) darzustellen, beispielsweise durch Reaktion mit einem oder mehreren zyklischen Hydroxycarbonsäureestern, beispielsweise Lactid, Glykolid oder Caprolacton. Die Reaktionen solcher Bis-hydroxy-funktionaler Polyester mit zyklischen Anhydriden ergeben bis-carboxyfunktionale Polyester, die für die Präparation der hier beschriebenen Poly(Esteranhydride) nützlich sind, wie oben beschrieben.
Die Polyester-Vorpolymere, die für die Präparation der hier beschriebenen Poly(Esteranhydrid)-Verbindungen dienen, können durch bekannte polyesterbildende Reaktionen dargestellt werden, wobei normalerweise zum Beispiel Metallkatalysatoren eingesetzt werden, die esterbildende Reaktionen fördern. Ein Problem bei solchen nach dem bisherigen Stand der Technik durchgeführten Verfahren liegt in der Schwierigkeit, den Metallkatalysator aus den entstandenen Polyestern zu entfernen. Dies ist besonders entscheidend, wenn die Polyester für medizinische Anwendungen vorgesehen sind. Es wurde festgestellt, dass Polyester von Hydroxycarbonsäuren mit hohen Ausbeuten und in hoher Reinheit sowie mit guter Kontrolle von Struktur und Funktionalität dargestellt werden können, indem man die korrespondierenden zyklischen Ester mit einem hydroxyfunktionalen Initiator bei erhöhten Temperaturen unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen reagieren lässt. Daher wird gemäß der Erfindung ein Verfahren vorgeschlagen, mit dem eine Polyesterverbindung mit der Formel R²OCO-PE-OH dargestellt werden kann; dabei ist PE der zweiwertige Rest eines Polyesters, ein Hydroxycarbonsäure-Polymer enthaltend, und R² ist der Rest eines hydroxy-funktionalen Initiators mit der Formel R²OH. Das Verfahren sieht als wesentlichen Schritt vor, den Initiator mit wenigstens einem zyklischen Hydroxycarbonsäureester unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen bei erhöhten Temperaturen reagieren zu lassen. Die Reak tion wird vorzugsweise mit den reinen Stoffen (ohne Lösemittel) bei einer Temperatur von 100°C bis 180°C, vorzugsweise bei 120°C bis 160°C durchgeführt. Die „im wesentlichen wasserfreien Bedingungen", wie sie bei der Definition der Bedingungen für die Polyesterbildung angeführt wurden, erfordern lediglich, dass die üblichen Maßnahmen getroffen werden, Wasser von der Reaktionsmischung fernzuhalten; dazu können gewöhnlich Maßnahmen gehören wie das Vortrocknen des Reaktionsgefäßes durch Erhitzen und das Durchführen der Reaktion unter trocknenden Bedingungen.
Die Struktur des Polyesters wird gesteuert durch Auswahl und Stöchiometrie der (bzw. des) bei der Reaktion eingesetzten zyklischen Hydroxycarbonsäureester(s), außerdem durch die eingesetzte Initiatormenge. Dabei führen geringere relative Initiatormengen zu einem höheren mittleren Molekulargewicht des Produkts und höhere relative Initiatormengen zu einem geringeren mittleren Molekulargewicht des Produkts.
Der hydroxy-funktionale Initiator kann ein einwertiger Alkohol sein, beispielsweise ein C₁-C₄-Alkanol, aber auch ein zwei- oder mehrwertiger Alkohol. Alternativ kann der hydroxy-funktionale Initiator eine Hydroxycarbonsäure sein, beispielsweise Glykolsäure (R² = CH₂COOH). Ein als Produkt entstandener hydroxy-terminale Polyester kann leicht zu einem carboxy-terminalen Polyester umgesetzt werden, der für die Präparation der hier vorgestellten Poly(Esteranhydride) dienen kann, und zwar durch Reaktion mit einer stöchiometrischen Menge eines zyklischen Anhydrids.
Das hier vorgestellte verbesserte Verfahren für die Präparation von Polyester-Polymeren zum Zubereiten der Poly(Esteranhydride) gemäß der Erfindung kann auch in Gegenwart eines zyklischen Carbonsäureanhydrids durchgeführt werden; dies liefert direkt eine carboxy-terminale Polyester-Verbindung der Formel R²OCO-PE-OCOR³COOH, worin R³ der zweiwertige Rest eines zyklischen Carbonsäureanhydrids der Formel CCOR³CO ist. Die Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen ausgeführt, wie sie weiter oben für die Präparation Polyester-Vorpolymers der Formel R²OCO-PE-OH beschrieben wurde. In den meisten Fällen wird die Reaktion mit annähernd äquimolaren Mengen von Initiator und zyklischem Anhydrid durchgeführt. Wenn der Initiator ein zweiwertiger Alkohol ist, dann wird das Molzahlenverhältnis von zyklischem Anhydrid und Initiator vorzugsweise auf 2 : 1 angehoben.
Die Poly(Esteranhydride) gemäß der vorliegenden Erfindung werden zur Zubereitung von bioresorbierbaren Implantaten verwendet. Daher können sie allein oder in Kombination mit biologisch aktiven Zusätzen angewandt werden, um nach der Implantation als Quelle einer lang andauernden Freisetzung eines solchen biologisch aktiven Agens zu dienen. Anwendung und Konstruktion solcher Vorrichtungen sind Stand der Technik, und das hier vorgestellte Poly(Esteranhydrid) kann die bisherigen Polymerzusammensetzungen bei der Präparation solcher Vorrichtungen ersetzen.
Beispiel 1
Materialien. Die folgenden Reagentien wurden ohne weitere Reinigung eingesetzt: Chlorform-d (99,8 Atom-%, 1% TMS) (Aldrich), ε-Caprolacton (Union Carbide), 1,2-Dichlorethan (DCE) (Aldrich), Diethylenglykol, 99% (DEG) (Aldrich), Diphenylchlorphosphat, 99% (DPCP) (Aldrich), Ethanol (EtOH), 100% (AAPER Alcohol and Chemical Co.), Hexane (Fisher), Salzsäure (HCl) (Fisher), Magnesiumsulfat (Fisher), Methylenchlorid (Fisher), 1-Methylimidazol, 99+% (NMIM) (Aldrich), Natriumsulfat (Fisher), 2-Ethyl-Zinnhexanoat (Zinnoctoat) (Sigma), Bernsteinsäureanhydrid, 97% (Aldrich), Tetrahydrofuran (THF) (Fisher) und Triethylamin, 99% (TEA) (Aldrich).
Hydroxy-terminale Polyester. Polymerisationen von ε-Caprolacton (20–40 g) wurde in der Masse unter Stickstoff durchgeführt, wobei Zinnoctoat als Katalysator mit einer Konzentration von 1,4 × 10^–4 mol pro mol Monomer eingesetzt wurde. Die Glasgeräte wurden 24 h lang bei 145-155°C getrocknet, mit Gummisepta versehen und in einem trockenen Stickstoffstrom abgekühlt. In Tabelle I sind für jede Polymerisation der Initiator, das Monomer/Initiator-Konzentrationsverhältnis sowie Reaktionstemperatur und Reaktionszeit zusammen gestellt. In dieser Tabelle I und in der gesamten Beschreibung dieses Beispiels wird die jeweilige Polymerprobe durch zwei Zahlen gekennzeichnet, die durch einen Bindestrich voneinander getrennt sind; die erste Zahl (fett) gibt den Typ des Polymers an, und die zweite Zahl ist die fortlaufende Probennummer. Wenn die sich Beschreibung auf den Typ des Polymers bezieht, wird nur die fett gesetzte erste Zahl angegeben. Polymere vom Typ 1 sind einwertige, mit Ethanol initiierte Poly(ε-Caprolactone), und Polymere vom Typ 4 sind zweiwertige, mit Diethylenglykol initiierte Poly(ε-Caprolactone).
Tabelle I Initiator, Monomer/Initiator-Konzentrationsverhältnis, Reaktionstemperatur und Reaktionszeit für die Polymerisationen von ε-Caprolacton.
Die Polymerisation lief normalerweise nach folgendem Verfahren ab: In einen 250-mL-Kochkolben wurde ε-Caprolacton hinein gegeben (32,43 g, 2,84 × 10^–1 mol), Ethanol (3,29 g, 7,14 × 10^–2 mol) und Zinnoctoat (0,02 g). Der Kolben wurde mit Stickstoff gereinigt und mit einem Schliffstopfen luftdicht verschlossen, der mit Teflon^®-Folie umwickelt war. Dann wurde der Kolben 5 h lang in ein Ölbad mit 65°C gestellt; anschließend betrug die Temperatur 15 h lang 115°C. Danach wurde die Polymerisationsreaktion gestoppt, indem der Kolben in einer Eis-Wasser-Mischung abgekühlt wurde. Danach wurde das Polymer mit 25–35% (Gew./Vol.) in Dichlormethan gelöst; es folgte eine Fäl lung in einem zehnfachen Überschuss gerührter Hexane. Die Schicht mit den Hexanen wurde dekantiert, und das Polymer wurde mit Hexanen (3 × 100 mL) gewaschen. Das isolierte Polymer wurde dann erneut gelöst und in ein Präparatenglas gegeben; anschließend wurde es 24 h lang bei 80°C in einem Ofen getrocknet, danach 24–48 h lang bei 80°C im Vakuum.
Carbonsäure-terminale Polyester. Die Hydroxy-Endgruppen der Poly(ε-Caprolactone) wurden durch Reaktion mit Bernsteinsäureanhydrid in Carbonsäure-Endgruppen umgewandelt. Polymere vom Typ 2 waren von ethanol-initiierten Typ-1-Polymeren hergeleitet und trugen eine Carbonsäure-Endgruppe; Typ-5-Polymere waren von diethylenglykol-initiierten Typ-4-Polymeren hergeleitet und trugen zwei Carbonsäure-Endgruppen. Normalerweise lief das verfahren folgendermaßen ab: In einen 250-mL-Kochkolben, auf den ein Kühler aufgesetzt war und der sich in einem heißem Ölbad befand sowie mit einem Magnetrührer und einer Stickstoffspülung ausgestattet war, wurde ethanol-initiiertes Poly(ε-Caprolacton) (11,28 g, 2,26 × 10^–2 Äquiv.) hineingegeben, außerdem Bernsteinsäureanhydrid (3,39 g, 3,38 × 10^–2 mol), 1,2-Dichlorethan (250 mL), und 1-Methylimidazol (1,27 mL). Die Reaktionsmischung wurde 15 h lang auf 65–70°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in einen Scheidetrichter gegeben und mit 10iger wässriger HCl-Lösung (2 × 200 mL) sowie mit Wasser (3 × 250 mL) ausgewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
Poly(Esteranhydride) (einzelne Anhydridfunktion). Die Anhydridbildung wurde gemäß einer Modifikation des Verfahrens nach Mestres und Palomo durchgeführt [Synthesis, 1981, 218]. Bei 25°C wurde Diphenylchlorphosphat (0,22 mL, 1,07 × 10^–3 mol) in einen 250-mL-Kochkolben gegeben, in dem sich bei 0°C eine Lösung von EtOH-initiiertem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (2,35 g, 2,15 × 10^–3 Äquiv.) und Triethylamin (0,30 mL, 2,15 × 10^–3 mol) in DCE (15 mL) befand. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 5 h lang gerührt. Die Lösung wurde dann mit kaltem Wasser (3 × 100 mL) ausgewaschen; anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Produkt wurde im Gefrierschrank aufbewahrt. Die Reaktion wurde auch durch Zusatz einer Lösung von Vorpolymer und TEA zu einer Lösung von Diphenylchlorphosphat (DPCP) durchgeführt.
Poly(Esteranhydride) (variable Anzahl von Anhydridfunktionen). Eine Lösung von EtOH-initiiertem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton)(1,75 g, 1,75 × 10^–3 Äquiv.) und TEA (0,24 mL, 1,75 × 10^–3 mol) in DCE (25 mL) wurde langsam in einen 250-mL-Kochkolben gegeben, in dem sich bei 0°C eine Lösung von DPCP (0,36 mL, 1,75 × 10^–3 Äquiv.) in DCE (15 mL) befand. In einen separaten 250-mL-Kochkolben, der bei 0°C eine Lösung von DPCP (0,73 mL, 3,504 × 10^–3 Äquiv.) in DCE (15 mL) enthielt, wurde langsam eine Lösung von DEG-initiiertem carbonsäure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) (5,65 g, 8,76 × 10^–3 Äquiv.) und TEA (1,22 mL, 8,76 × 10^–3 mol) in DCE (25 mL) gegeben.
Beide Mischungen wurden bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, danach wieder auf 0°C abgekühlt und miteinander gemischt, indem die Lösung des bifunktionalen Polymere in die des monofunktionalen Polymere hinein gegeben wurde. Die resultierende Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde dann 5 h lang gerührt. Die letztlich erhaltene Lösung wurde dann mit kaltem Wasser (3 × 150 mL) ausgewaschen, und die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Produkt wurde im Gefrierschrank aufbewahrt.
Messungen. ¹³C-NMR-Spektren der Modell-Polymere wurden mit einem Bruker-AC-200-Spektrometer aufgenommen, wobei Röhrchen mit einem Außendurchmesser von 5 mm verwendet wurden. Die Probenkonzentrationen lagen bei etwa 25% (Gew./Vol.) in Chlorform-d, das 1% TMS (Tetramethylsilan) als interne Referenz enthielt. FT-IR-Spektren wurden mit einem Perkin-Elmer-FT-IR-Spektrometer der Serie 1600 aufgenommen. Die Polymerproben wurden vor dieser Analyse als dünne Filme aus Lösungen mit 0,5% (Gew./Vol.) in Dichlormethan auf Natriumchloridplatten abgeschieden.
Mit Hilfe der Gel-Permeations-Chromatographie wurden relative Molekulargewichte sowie Polydispersitäten (Heterogenitäten) M_w/M_n der Polymerproben relativ zu Polystyrol-Standards (Polysciences Corporation) bestimmt. Die Probenkonzentrationen betrugen etwa 0,5% (Gew./Vol.) in destilliertem THF (Tetrahydrofuran).
Ergebnisse und Diskussion
Es wurde ein Poly(Esteranhydrid) synthetisiert, das eine einzelne Anhydridfunktion innerhalb einer ansonsten nur aus Polyester bestehenden Hauptkette enthält. Poly(ε-Caprolacton) wurde als Modell-Polyester-Hauptkette verwendet, weil sein ¹³C-NMR-Spektrum einfach strukturiert ist und weil viele Daten aus Analysen seiner Endgruppen vorliegen. 1a zeigt den ersten Schritt der gesamten Synthese, bei denen die Polymerisation von ε-Caprolacton in Gegenwart von Zinnoctoat mit Ethanol initiiert wurde; hierbei entstand einwertiges Poly(ε-Caprolacton) (1). Die Polymerisationstemperatur wurde anfangs gering gehalten, um eine Verdampfung des Ethanols zu vermeiden; das ergab Poly(ε-Caprolacton) mit dem angestrebten Molekulargewicht. Der nächste Schritt, in 1b gezeigt, beinhaltete die Reaktion der einzelnen Hydroxygruppe von 1 mit Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von NMIM, wobei das carbonsäure-terminale Vorpolymer entstand (2). Für die Vorbereitung der Kopplungsreaktion, die ein Anhydrid ergab, musste die Endgruppe von einer Hydroxy- in eine Carboxygruppe umgewandelt werden. 1c schließlich zeigt die Anhydridbildungs-Reaktion, bei der 1 Äquivalent der Carbonsäure 2 mit 0,5 mol Diphenylchlorphosphat (bzw. 0,5 Äquiv. Phosphorylchlorid) das korrespondierende, anhydridhaltige Polymer 3 ergab. Das Reagenz DPCP mit Raumtemperatur wurde zu einer Lösung von 2 und TEA in DCE zugefügt, die anfangs eine Temperatur von 0°C hatte; danach konnte sich die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur erwärmen, sodass sich das Reaktionsgleichgewicht einstellen konnte. Diese milden Bedingungen für die Anhydridbil dung stellten sich als geeignet für die Reaktion mit Polyestern heraus.
Die 2 und 3 zeigen die Änderungen, die während der Anhydridbildung in den ¹³C-NMR-Spektren des Carbonylbereichs sowie des ε-, α- bzw. δ-Kohlenstoff-Bereichs der sich wiederholenden Poly(ε-Caprolacton)-Einheit auftreten. 2a zeigt den Carbonylkohlenstoff-Bereich von einwertigem Poly(ε-Caprolacton) (1). Das intensivere Signal (a) bei 173,3 ppm wurde dem Hauptketten-Carbonyl-Kohlenstoff zugeschrieben, und das Begleitsignal (b) bei 173,5 ppm wurde dem terminalen Carbonyl-Kohlenstoff zugeschrieben, der der Hydroxy-Endgruppe am nächsten benachbart ist. Diese Zuordnungen sind für hydroxy-terminales Poly(ε-Caprolactone) typisch. Überraschenderweise konnte der Carbonyl-Kohlenstoff, der der terminalen Ethanolgruppe benachbart ist, vom Hauptketten-Carbonyl-Kohlenstoff nicht unterschieden werden. 2b zeigt den Carbonylbereich des carbonsäure-terminalen Vorpolymers (2), der aus dem Kettenabschluss des hydroxy-terminalen Vorpolymers mit Bernsteinsäureanhydrid hervor ging. Das Signal des Hauptketten-Carbonyl-Kohlenstoffs (a) blieb bei 173,3 ppm; jedoch war es nun nicht mehr von einer getrennten Resonanz begleitet, die vom Carbonyl-Kohlenstoff herrührte, der dem Hydroxy-Ende der Kette am nächsten benachbart ist. Statt dessen erschienen zwei neue Signale, die für den Carbonyl-Kohlenstoff der Bernsteinsäure-Komponente charakteristisch sind. Das Signal (c) bei stärkerem Feld, bei 171,9 ppm, wurde dem Carbonyl-Kohlenstoff zugeschrieben, der der terminalen wiederholten ε-Caprolacton-Einheit benachbart ist, und das Signal (d) bei schwächerem Feld, bei 176,0 ppm, wurde dem Carbonyl-Koh lenstoff der Carbonsäure-Endgruppe zugeschrieben. 2c schließlich zeigt den Carbonyl-Bereich von Poly(ε-Caprolacton), das eine einzelne Anhydrideinheit enthält (3). Auch hier blieb das Signal für den Hauptketten-Carbonyl-Kohlenstoff praktisch unverändert bei 173,2 ppm (a). Jedoch erschien das Signal des Carbonyl-Kohlenstoffs, der der terminalen ε-Caprolacton-Komponente benachbart ist, nun um 0,5 ppm verschoben, also bei 171,4 ppm (c); diese Verschiebung steht im Einklang mit dem Verlust der Wasserstoffbindung mit dem Proton der terminalen Carbonsäure. Die bedeutungsvollste Verschiebung trat beim Carbonyl-Kohlenstoff der Säure-Endgruppe auf, und zwar von 176,0 ppm auf 167,7 ppm (d), aufgrund der Bildung der anhydrid-funktionalen Gruppe. Diese sehr deutliche Verschiebung hin zum stärkeren Feld ist charakteristisch für die Umwandlung von Carbonsäure-Carbonylgruppen zu Anhydrid-Carbonylgruppen; teilweise rührt sie von der Eliminierung jeglicher von Wasserstoffbindungs-Effekte her.
3 zeigt ¹³C-NMR-Spektren der ε-, α- und δ-Kohlenstoff-Bereiche der Prepolymeren 1, 2 und 3, die auf Poly(ε-Caprolacton) basieren. Die charakteristischen Resonanzen des ε-, α- und δ-Kohlenstoffs der Hauptkette von Poly(ε-Caprolacton) liegen bei 63,9 ppm, 33,8 ppm bzw. 28,1 ppm; sie verändern sich beim Übergang von einem zum nächsten Vorpolymer nicht wesentlich. Das Signal (a) bei 60,0 ppm bei allen Vorpolymeren wurde dem Methylen-Kohlenstoff des Ethanol-Initiators zugeschrieben. Die wichtigsten Kohlenstoff-Resonanzen sind die Endgruppen-Resonanzen des ε- und des δ-Kohlenstoffs, denn sie liefern die meisten Informationen über Reaktionen am Kettenende des Polymers. 3a zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum des Vor polymers 1. Die charakteristischen Resonanzen (ε^OH) und (δ^OH) der Hydroxygruppen liegen bei 62,0 ppm bzw. 32,0 ppm, wie zuvor beschrieben. Im Spektrum des carbonsäure-terminalen Vorpolymers (2), 3b, ist der ε^OH-Kohlenstoff-Peak verschwunden, und es erschien eine neue Resonanz (ε') bei 64,3 ppm. Die ε'-Resonanz rührt von dem Kohlenstoff her, der zuvor der Hydroxygruppe benachbart war, die ihrerseits der neu gebildeten Ester-Funktion benachbart ist. Diese Verschiebung um 2,3 ppm zum schwächeren Feld steht im Einklang mit der Veresterung der terminalen Hydroxygruppe. Das Spektrum zeigt außerdem zwei neue Kohlenstoff-Resonanzen bei 28,6 ppm (b) und bei 28,7 ppm (c), die dem Succinyl-Methylen-Kohlenstoff der terminalen Bernsteinsäure-Komponente zugeschrieben wurden. Die zum schwächeren Feld hin gelegene Resonanz (c) wurde folgerichtig dem Methylen-Kohlenstoff zugeschrieben, der der Carbonsäuregruppe benachbart ist. Das δ-Kohlenstoff-Signal verschwand beim Kettenabbruch mit Bernsteinsäure; es wurde wahrscheinlich ununterscheidbar von den Signalen des δ-Kohlenstoffs der Hauptkette. Demnach ersetzt die Addition der Bernsteinsäure-Komponente am Kettenende die Hydroxygruppe durch eine Estergruppe; dies bewirkt, dass die benachbarten ε- und besonders die δ-Kohlenstoffatome ihren Hauptketten-Gegenstücken chemisch ähnlicher werden. Die 3c schließlich zeigt das ¹³C-NMR-Spektrum des anhydrid-haltigen Polymers (3). Das Signal des von der Anhydridverknüpfung weiter entfernten Succinyl-Methylen-Kohlenstoffs wurde bei 28,2 ppm beobachtet (b), was einer Verschiebung um 0,4 ppm zum stärkeren Feld entspricht; das Signal des der Anhydridverknüpfung näheren Kohlenstoffs wurde bei 30,0 ppm (c) beobachtet, was einer Verschiebung um 0,3 ppm zum schwächeren Feld entspricht.
Das ε'-Signal bei 64,5 ppm wurde von seiner ursprünglichen Position bei 64,3 ppm leicht zum schwächeren Feld hin verschoben; das wurde dem Verlust an zyklischen Wasserstoffbindungen bei der Anhydridbildung zugeschrieben.
Auch die FT-IR Spektroskopie war sehr nützlich beim Bestätigen der Gegenwart einer Anhydridfunktion im Inneren der Poly(ε-Caprolacton)-Hauptkette. Die Spektren a und b in 4 sind die der Vorpolymere 2 bzw. 3. Der deutlichste Beweis für die Anhydridbildung ist im Spektrum (b) das Auftreten einer neuen Streckschwingungs-Bande bei 1800 cm^–1, die auf eine Anhydrid-Carbonylgruppe hinweist.
Die Gel-Permations-Chromatographie (GPC) lieferte weitere überzeugende Beweise für die Anhydridbildung. Mithilfe der GPC wurden die relativen Zahlenmittelwerte des Molekulargewichts (M_n) und die Molekulargewichtsverteilungen (MWD) der Poly(ε-Caprolacton)-Vorpolymere verfolgt. In Tabelle II sind die GPC-Daten aller carbonsäure-terminalen Vorpolymere und ihrer anhydridhaltigen Analoga aufgeführt.
Tabelle II Molekulargewichte (M_n) und Molekulargewichtsverteilungen (MWD) carbonsäure-terminaler Polymere und ihrer anhydridhaltigen Analoga.
5 zeigt die Chromatogramme eines monofunktionalen carbonsäure-terminalen Poly(ε-Caprolactons) (2-1), seines anhydrid-gekoppelten Produkts (3-1) und des letztgenannten Polymers nach der 72 h lang bei 37°C in gepufferter Salzlösung erfolgten Hydrolyse (3-1-D). Der M_n-Wert von 2-1 relativ zu Poly(Styrol)-Standards betrug 1.200 g/mol, mit MWD = 1,22. Nach der Kopplung von 2-1 über eine Anhydridbildung, um 3-1 zu erhalten, ergab die GPC-Untersuchung M_n = 2.000 g/mol und MWD = 1,25. Die Tatsache, dass sich der M_n-Wert fast verdoppelte, lieferte stichhaltige Beweise für das Gelingen der anhydrid-bildenden Reaktion.
Nach der 72 h langen, bei 37°C in gepufferter Salzlösung erfolgten Zersetzung von 3-1 ergab die GPC-Untersuchung M_n = 1.100 g/mol und MWD = 1,37. Das zeigt, dass das Polymer wieder vollständig zu seinem carbonsäure-terminalen Analogon zersetzt wurde, mit nur leichter Verbreiterung der Molekulargewichtsverteilung MWD. Wie erwartet, blieb die Poly(ε-Caprolacton)-Hauptkette aufgrund ihrer Stabilität in Pufferlösung im Verlauf kurzer Zeitspannen intakt. Die Anhydrid-Reaktion wurde wiederholt, wobei ein anderes monofunktionales carbonsäure-terminales Vorpolymer (2-2) verwendet und die Reihenfolge des Reaktandenzusatzes während der Reaktion verändert wurde. In diesem Fall wurde eine Lösung von 2-2 (mit M_n = 1.500 g/mol und MWD = 1,28) und TEA zu einer Lösung von DPCP zugegeben, anstatt umgekehrt. Diese Änderung der Verfahrensvorschrift lieferte ein anhydrid-gekoppeltes Produkt (3-2) mit einem Zahlenmittelwert des Molekulargewichts, der genau gleich dem theoretischen Wert ist (M_n = 3.000 g/mol und MWD = 1,27). Nachdem 3-2 bei 37°C für 72 h einer gepufferten Salzlösung ausgesetzt war (3-2-D), betrug M_n = 1,400 g/mol und MWD = 1,41.
Ein kettenverlängertes Poly(Esteranhydrid), das eine variable Anzahl von Anhydrid-Einheiten an der Polymerhauptkette enthielt, wurde gemäß dem in 6 gezeigten Reaktionsschema synthetisiert. Das Molzahlenverhältnis 2/n von EtOH-initiiertem, monofunktionalem carbonsäureterminalem Poly(ε-Caprolacton) (2) zum DEG-initiierten, bifunktionalen carbonsäure-terminalen Poly(ε-Caprolacton) (5) bestimmte die durchschnittliche Anzahl (n + 1) der Anhydrid-Einheiten pro Kette. Das entstandene Polymer, mit n = 5, wurde ¹³C-NMR-spektroskopisch gründlich unter sucht. Die 7, 8 und 9 zeigen die ¹³C-NMR-Spektren des Carbonyl-Bereichs, des ε-Bereichs sowie des α- bzw. des δ-Bereichs des Vorpolymers und des kettenverlängerten Produkts. Die 7a zeigt den Carbonyl-Kohlenstoff-Bereich beim DEG-initiierten carbonsäure-terminalen Poly(ε-Caprolacton) (5). Die 7b zeigt das EtOH-initiierte Vorpolymer (2), das weiter oben bei 2b eingehend diskutiert wurde. Der einzige Unterschied der beiden Spektren liegt darin, dass 5 eine Resonanz (a) zeigt, die bei leicht stärkerem Feld als die des Hauptketten-Carbonyl-Kohlenstoffs liegt; sie rührt vom Carbonyl-Kohlenstoff her, der dem DEG-Initiator-Rest am nächsten benachbart ist. 7c zeigt das Poly(Esteranhydrid)-Produkt (6); es ist offensichtlich, dass die anhydrid-bildende Reaktion in hohem Ausmaß ablief. Die Resonanzen (d und g) des Carbonsäure-Carbonyl-Kohlenstoffs wurden stark zu stärkerem Feld hin verschoben; das steht im Einklang mit der Bildung der Anhydridverknüpfung. Jedoch deutet ein kaum erkennbares Signal zwischen 173,2 ppm und 171,4 ppm darauf hin, dass in sehr geringem Ausmaß eine Kettenverlängerung über die Bildung von Esterverknüpfungen erfolgte. Diese Esterverknüpfungen resultieren aus unvollständiger Funktionalisierung der Vorpolymere (in diesem Fall des bifunktionalen Vorpolymers 5) mit terminalen Bernsteinsäure-Komponenten. Kleine Mengen verbleibender Hydroxy-Endgruppen reagieren in Gegenwart von DPCP leicht mit Carbonsäure-Endgruppen, wobei die beobachteten Esterverknüpfungen entstehen.
Die 8a, b, und c zeigen Veränderungen, die im ε-Kohlenstoff-Bereich während der Anhydridbildung auftreten. 8a zeigt Signale bei 68,6 ppm (a) und bei 62,9 ppm (b), die den Methylen-Einheiten in der DEG-Initiator-Komponente im Vorpolymer 5 zugeschrieben würden. Die Signale bei 63,7 ppm (ε) und bei 64,1 ppm (ε') wurden ε-Kohlenstoff zugeschrieben, der sich in der Hauptkette bzw. benachbart zu terminalen Bernsteinsäure-Komponenten befindet. Das Signal bei 63,3 ppm (ε^OH) wurde dem Kohlenstoff zugeschrieben, der den verbliebenen Hydroxy-Endgruppen benachbart ist; das deutet darauf hin, dass bei diesem speziellen Vorpolymer die Reaktion mit Bernsteinsäureanhydrid nicht vollständig ablief. Die restlichen Zuschreibungen der Signale in 8a und sämtliche Zuschreibungen in 8b sind die gleichen, wie sie weiter oben für 3b angegeben wurden. 8c zeigt den ε-Kohlenstoff-Bereich des kettenverlängerten Poly(Esteranhydrids), das aus der Reaktion von 2 und 5 hervor ging. Das Signal des Hauptketten-ε-Kohlenstoffs erscheint an seiner normalen Position bei 63,9 ppm. Die Signale bei 68,9 ppm (a) und bei 63,1 ppm (c), hervorgerufen von den Methylen-Einheiten der DEG-Initiator-Komponente in 5, zeigten bei der Anhydridbildung praktisch keine Veränderung. Analog dazu wies auch das Signal bei 59,9 ppm (c), das der Methylen-Einheit der Ethanol-Initiator-Komponente in 2 zugeschrieben wurde, im wesentlichen keine Veränderung auf. Das Signal bei 64,6 ppm wurde dem ε-Kohlenstoff der beiden Polymeren 2 und 5 nach der Reaktion zur Bildung von Poly(esteranhydrid) zugeschrieben. Das schwache Signal bei 64,4 ppm (ε') wurde ε-Kohlenstoff zugeschrieben, der den Bernsteinsäure-Komponenten benachbart ist, die Esterverknüpfungen mit verbliebenen Hydroxy-Endgruppen in 5 ergaben.
Die 9a, b, und c zeigen Veränderungen, die während der Anhydridbildung bei den α- und δ-Kohlenstoff-Bereichen auftraten. Die stärkeren Signale in 9a, also bei 33,6 und 27,8 ppm, wurden dem α- und δ-Kohlenstoff in der Hauptkette von 5.6 zugeschrieben. Das Signal bei 33,5 ppm (α'') wurde dem α-Kohlenstoff zugeschrieben, der der DEG-Initiator-Komponente benachbart ist. Die beiden Signale bei 28,6 ppm (b) und 28,4 ppm (a) wurden dem Succinyl-Methylen-Kohlenstoff am Kettenende von 5 zugeschrieben. Die Zuschreibungen in 9b sind die gleichen wie die zu 3b angegebenen. Bei der Kettenverlängerung blieben die α- und δ-Hauptkettensignale bei 33,9 ppm und 28,1 ppm praktisch unverändert, wie erwartet. Das Signal bei 33,7 ppm (α'') bei 5 blieb ebenfalls praktisch unverändert. Das Signal bei 30.0 ppm (b und d) wurde dem Succinyl-Methylen-Kohlenstoff zugeschrieben, der den Anhydridverknüpfungen benachbart ist; das Signal bei 28,3 ppm wurde dem übrigen Succinyl-Methylen-Kohlenstoff zugeschrieben. Diese Zuschreibungen sind identisch mit denen, die zu 3c angegeben wurden. Zusätzlich erschien im Gebiet zwischen 28 und 30 ppm ein schwaches Signal (e'), das dem Succinyl-Methylen-Kohlenstoff der Esterverknüpfungen innerhalb des Poly(Esteranhydrid)-Produkts zugeschrieben wurde; das geht auf restliche Hydroxy-Endgruppen in 5 zurück.
Die 10 zeigt die GPC-Chromatogramme für folgende Substanzen: monofunktionales carbonsäure-terminales Poly(ε-Caprolacton) (2-2), bifunktionales carbonsäureterminales Poly(ε-Caprolacton) (5-1), kettenverlängertes Poly(Esteranhydrid) (6-1), abgeleitet aus der Reaktion von 2-2 und 5-1 im Molzahlverhältnis 2 : 5 und des letztge nannten Poly(Esteranhydrids) (6-1-D) nach der 72 h langen Zersetzung in gepufferter Salzlösung bei 37°C; diese Substanzen sind sämtlich in Tabelle II aufgeführt. Die GPC-Untersuchung ergab für 2-2 einen Mn-Wert von 1.500 g/mol (MWD = 1,28), und für 5-1 ergab sich M_n = 1.600 g/mol (MWD = 1,33). Nach der Reaktion von 2-2 mit 5-1 im Molzahlverhältnis 2 : 5 ergab sich für das Poly(Esteranhydrid) M_n = 4.700 g/mol mit MWD = 2,38. Offensichtlich nahm das Molekulargewicht der Vorpolymere bei der Kettenverlängerung mit DPCP zu, jedoch nicht im erwarteten Ausmaß (theoretisch 10.500 g/mol). Außerdem war die Molekulargewichtsverteilung (angegeben als MWD-Wert) deutlich breiter als die der Reaktanden, wie es bei einer Polykondensationsreaktion erwartet würde. 10 zeigt schließlich, dass die Hydrolysereaktion ein Produkt (6-1-D) mit M_n = 1.600 g/mol und MWD = 1,40 hervor brachte. Diese GPC-Daten deuten auf einen. sehr schnellen Abbau der Anhydridverknüpfungen im Poly(Esteranhydrid)-Polymer hin. Die weiter oben diskutierten ester-verknüpften Komponenten liegen entweder in so geringen Mengen vor, dass sie im zersetzten Polymer mithilfe der GPC nicht nachweisbar sind, oder diese Esterverknüpfungen sind gegen Hydrolyse anfälliger als die Poly(ε-Caprolacton)-Hauptkette.
Beispiel 2
Materialien. Alle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Glykolsäure (99%) und Bernsteinsäureanhydrid (97%) wurden von der Aldrich Chemical Co. bezogen, und 2-Ethyl-Zinnhexanoat (Zinnoctoat, 95%) wurde von der Sigma Chemical Co. bezogen. ε-Caprolacton (hohe Reinheit) wurde von der Union Carbide Co. zur Verfügung gestellt
Apparatives. Mit Hilfe der Gel-Permeations-Chromatographie (GPC) wurden die Molekulargewichte und die Molekulargewichtsverteilungen M_w/M_n der Polymerproben bestimmt, relativ zu Polystyrol-Standards (Polysciences Corporation).
¹³C-NMR-Spektren der Polymere wurden mit einem Bruker-Spektrometer des Typs AC-200 aufgenommen, wobei Röhrchen mit einem Außendurchmesser von 5 mm verwendet wurden. Die Probenkonzentrationen betrugen ungefähr 25% (Gew./Vol.) in CDCl₃, das 1% TMS (Tetramethylsilan) als interne Referenz enthielt.
Synthese von α-Hydroxy-ω-(Carbonsäure)-Poly(ε-Caprolacton). Die Glasgeräte und der Rühranker wurden 24 h lang bei 145 bis 155°C getrocknet, mit Gummi-Septa versehen und in einem trockenen Stickstoffstrom abgekühlt. In ein 40-mL-Kölbchen, das mit einer 24/40-Schliffverbindung versehen war und einen magnetischen Rühranker enthielt, wurden hinein gegeben: Glykolsäure (5,1 × 10^–3 mol, 0,39 g), ε-Caprolacton (8,8 × 10² mol, 10 g) und Zinnoctoat als Katalysator (1,4 × 10^–4 mol pro mol Monomer). Das Kölbchen wurde mit trockenem Stickstoffgas gereinigt, mit einem Glasstopfen luftdicht verschlossen und in ein auf konstant 140°C gehaltenes Ölbad gehängt. Die Polymerisation lief unter ständigem Rühren 3,5 h lang ab und wurde dann durch Eintauchen des Kölbchens in Eiswasser gestoppt. Das Produkt wurde ohne Reinigung ¹³C-NMR-spektroskopisch untersucht.
Synthese von (Carbonsäure)-telechelischem Poly(ε-Caprolacton). In ein 40-mL-Kölbchen, das mit einer 24/40-Schliffverbindung versehen war und einen magnetischen Rühranker enthielt, wurden hinein gegeben: Glykolsäure (5,4 × 10^–3 mol, 0,41 g), ε-Caprolacton (8,8 × 10^–2 mol, 10 g), Bernsteinsäureanhydrid für den Kettenabbruch (5,4 × 10^–3 mol, 0,55 g) sowie Zinnoctoat als Katalysator (1,4 × 10^–4 mol pro mol Monomer). Das Kölbchen wurde mit trockenem Stickstoffgas gereinigt, verschlossen und in ein auf konstant 140°C gehaltenes Ölbad gehängt. Die Polymerisation lief unter ständigem Rühren 12 h lang ab und wurde dann durch Eintauchen des Kölbchens in Eiswasser gestoppt. Das Produkt wurde ohne Reinigung ¹³C-NMR-spektroskopisch untersucht.
Die in 13 gezeigte Synthese von α-Hydroxy-ω-(Carbonsäure)-Poly(ε-Caprolacton) umfasste die Reaktion von Glykolsäure mit ε-Caprolacton in Gegenwart von Zinnoctoat als Katalysator. Angesichts der beschriebenen Rolle der Hydroxygruppen als Initiatoren der ringöffnenden Polymerisation war zu erwarten, dass diese Reaktion Oligomer (A) hervor bringt, das an einem Ende eine Carbonsäuregruppe enthält, abgeleitet von einer einzelnen, terminalen Glykolsäure-Einheit, und n Einheiten ε-Caprolacton, wobei Kette am anderen Ende mit einer primären Hydroxygruppe terminiert ist. GPC-Chromatogramme (14), die zu verschiedenen Zeitpunkten der Polymerisation von Aliquoten aufgenommen wurden, zeigen eindeutig, dass das Monomer nach 3,5 h vollständig umgesetzt war. Jedoch war das letztlich vorliegende Molekulargewicht (2.700 g/mol) höher als der theoretische Wert (2.000 g/mol); dies wurde der Kondensationspolymerisation der α-Hydroxy-ω-(Carbonsäure)-Oligomeren zugeschrieben. Ein zusätzlicher Beweis für den Ablauf einer Kondensationspolymerisation war das Auftreten von Wasserdampf an den Wänden des Glasgefäßes während des Stoppens der Reaktion.
(Carbonsäure)-telechelisches Poly(ε-Caprolacton). Die Synthese von (Carbonsäure)-telechelischem Poly(ε-Caprolacton) ist in 11 dargestellt. Diese Polymerisation umfasste die durch Glykolsäure initiierte Ringöffnung am ε-Caprolacton sowie die Terminierung durch Reaktion mit Bernsteinsäureanhydrid.
Die Umsetzung des ε-Caprolactons und der Einbau von Bernsteinsäureanhydrid am Ende der Polymerkette wurde mithilfe der GPC verfolgt. Die 12 zeigt die GPC-Chromatogramme von Aliquoten, die zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen wurden. Es zeigt sich eindeutig, dass die Umsetzung des Monomers und der Einbau des Bernsteinsäureanhydrids in das Polymer nach 12 h vollständig sind.
Beispiel 3
Synthese säure-terminaler Polymere. Die Glasgeräte wurden 24 h lang bei 145 bis 155°C getrocknet, mit Gummi-Septa versehen und in einem trockenen Stickstoffstrom abgekühlt. Die Polymerisationen liefen in 250-mL-Erlenmeyer-Kolben ab; deren 24/40-Schliffverbindungen waren mit evakuierten und mit Teflonfolie überzogenen Glasstopfen verschlossen. In einen Kolben (250 mL), in dem sich ein magnetischer Rühranker befand, wurde Folgendes hinein gegeben: D,L-Lactid (18,17 g, 1,26 × 10^–1 mol), Glykolid (14,63 g, 1,26 × 10^–1 mol), ε-Caprolacton (7,20 g, 6,30 × 10^–2 mol), Glykolsäure (1,66 g, 2,18 × 10^–2 mol) und Bernsteinsäureanhydrid (2,19 g, 2,18 × 10^–2 mol). Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült und dann in einem Wärmebad 20 h lang unter ständigem Rühren auf konstant 135°C gehalten. Nach einer Reaktionszeit von 65 h wurde die Temperatur auf 110°C abgesenkt. Die Polymerisation lief 146 h lang und wurde dann in einem Eis-Wasser-Bad gestoppt.
Analytisches Titrationsverfahren (Probe mit 2.000 g/mol). In einen 125-mL-Erlenmeyerkolben wurde eine Polymerprobe (ca. 2.000 g/mol) hinein gegeben (0,30 bis 0,40 g). Die Polymerprobe wurde in THF (50 mL) vollständig aufgelöst, und der Lösung wurde Wasser (15 mL) zugegeben. Der Polymerlösung wurden 5 Tropfen Phenolphthalein (1 g pro 100 mL McOH) zugegeben, und der Kolben wurde in ein Eisbad gehängt. Die Probe wurde mit einer wässrigen NaOH-Lösung (0,5047 N) bis zum Endpunkt (leicht rosa) titriert. Aus den Werten von mindestens drei Titrationen wurde ein mittleres Äquivalentgewicht errechnet.
Beispiel 4
Synthese von Poly(ε-Caprolacton) in Abwesenheit eines Metallkatalysators. Die Glasgeräte und der Rühranker wurden 24 h lang bei 145 bis 155°C getrocknet, mit Gummi-Septa versehen und in einem trockenen Stickstoffstrom abgekühlt. Die Polymerisationen liefen in 40-mL-Kölbchen ab; deren 24/40-Schliffverbindungen waren mit evakuierten und mit Teflonfolie überzogenen Glasstopfen verschlossen. In die Kölbchen wurden jeweils diejenigen Mengen von ε- Caprolacton-Monomer und von Glykolsäure als Initiator hinein gegeben, die das gewünschte Molekulargewicht ergeben sollten. Das jeweilige Kölbchen wurde mit Stickstoff gespült, und das Glas wurde mit einer Flamme befächelt, um die Entfernung des restlichen Wassers zu unterstützen. Das Kölbchen wurde dann für die geeignete Zeitspanne (2,5 h für 1.000 g/mol) in einem Wärmebad auf konstant 135°C gehalten.
Beispiel 5
Synthese von säure-terminalem Poly(ε-Caprolacton) in Abwesenheit eines Metallkatalysators. Die Glasgeräte und der Rühranker wurden 24 h lang bei 145 bis 155°C getrocknet, mit Gummi-Septa versehen und in einem trockenen Stickstoffstrom abgekühlt. Die Polymerisationen liefen in 40-mL-Kölbchen ab; deren 24/40-Schliffverbindungen waren mit evakuierten und mit Teflonfolie überzogenen Glasstopfen verschlossen. In die Kölbchen wurden jeweils diejenigen Mengen von ε-Caprolacton-Monomer und von Glykolsäure als Initiator sowie von Bernsteinsäureanhydrid für. den Kettenabbruch hinein gegeben, die das gewünschte Molekulargewicht ergeben sollten. Das jeweilige Kölbchen wurde mit Stickstoff gespült, und das Glas wurde mit einer Flamme befächelt, um die Entfernung des restlichen Wassers zu unterstützen. Das Kölbchen wurde dann für die geeignete Zeitspanne (im Allgemeinen 11 h) in einem Wärmebad auf konstant 135°C gehalten.
Beispiel 6
Synthese von säure-terminalem Poly(D,L-Lactid-co-Glykolid-co-ε-Caprolacton) in Abwesenheit eines Metallkatalysators. Die Glasgeräte und der Rühranker wurden 24 h lang bei 145 bis 155°C getrocknet, mit Gummi-Septa versehen und in einem trockenen Stickstoffstrom abgekühlt. Die Polymerisationen liefen in 40-mL-Kölbchen ab; deren 24/40-Schliffverbindungen waren mit evakuierten und mit Teflonfolie überzogenen Glasstopfen verschlossen. In die Kölbchen wurden jeweils diejenigen Mengen von D,L-Lactid-Glykolid- und ε-Caprolacton-Monomeren sowie von Glykolsäure als Initiator und von Bernsteinsäureanhydrid für den Kettenabbruch hinein gegeben, die das gewünschte Molekulargewicht ergeben sollten. Das jeweilige Kölbchen wurde mit Stickstoff gespült, und das Glas wurde mit einer Flamme befächelt, um die Entfernung des restlichen Wassers zu unterstützen. Das Kölbchen wurde dann 102 h lang in einem Wärmebad auf konstant 135°C gehalten. Dann wurde die Temperatur für 37,5 h auf 130°C abgesenkt, anschließend für 50 h auf 100°C. Die maximale Aufnahme an D,L-Lactid wurde nach 189,5 Stunden erreicht.

Claims

Biologisch abbaubare Poly(Ester-Anhydrid)-Verbindung, die 2 bis 20 durch Anhydridverknüpfungen kovalent gebundene Polyestersegmente einschließt, von denen jedes einen Zahlenmittelwert des Molekulargewichts von 400 bis 5.000 hat.
Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher die Polyestersegmente ein Homopolymer, ein Copolymer oder ein Terpolymer von bioverträglichen Hydroxycarbonsäuren einschließen.
Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher jedes der Polyestersegmente bei 25°C eine Wasserlöslichkeit von 0,01 bis 400 mg/mL hat.
Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher die Polyestersegmente Copolymere von zweiwertigen Alkoholen und bioverträglichen Dicarbonsäuren einschließen.
Verbindung nach Anspruch 1, enthaltend 2 bis 10 Polyestersegmente, die Homopolymere, Copolymere oder Terpolymere von bioverträglichen Hydroxycarbonsäuren einschließen.
Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher die Polyestersegmente einen Zahlenmittelwert des Molekulargewichts von 700 bis 2.500 haben.
Verbindung nach Anspruch 6, bei welcher die Hydroxycarbonsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Glykolsäure, -Hydroxycapronsäure und -Hydroxyvaleriansäure.
Verfahren zur Herstellung einer biologisch abbaubaren Poly(Ester-Anhydrid)-Verbindung nach Anspruch 1, das einen Schritt enthält, bei dem eine carboxy-terminale Polyesterverbindung mit Diphenylchlorphosphat reagiert.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem auch ein biscarboxy-funktionaler Polyester an der Reaktion der carboxy-terminalen Polyesterverbindung und des Diphenylchlorphosphats teilnimmt.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem die Polyester-Reaktanten bei 25°C eine Wasserlöslichkeit zwischen 0,01 und 400 mg/mL haben.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem die Polyester-Reaktanten Copolymere von zweiwertigen Alkoholen und bioverträglichen Dicarbonsäuren einschließen.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem die Polyester-Reaktanten Homopolymere, Copolymere oder Terpolymere von bioverträglichen Hydroxycarbonsäuren einschließen.
Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem die Polyester-Reaktanten einen Zahlenmittelwert des Molekulargewichts von 500 bis 5.000 haben.
Verfahren nach Anspruch 12, bei welchem die Hydroxycarbonsäuren ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Milchsäure, Glykolsäure, -Hydroxycapronsäure und -Hydroxyvaleriansäure.
Verfahren zur Herstellung einer biologisch abbaubaren Polyesterverbindung der Formel R²OCO-PE-OCOR³COOH wobei PE der zweiwertige Rest eines Polyesters ist, der ein Hydroxycarbonsäurepolymer enthält, R2 der Rest eines hydroxy-funktionalen Initiators der Formel R²OH ist und wobei R³ der zweiwertige Rest eines zyklischen Anhydrids der Formel OCOR³CO ist, und wobei das Verfahren Schritte umfasst, bei denen der Initiator mit mindestens einem zyklischen Hydroxycarbonsäureester erhitzt wird.
Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem die Reaktion fortgesetzt wird, bis die Konzentration des zyklischen Esters in der Reaktionsmischung konstant ist.
Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem der Initiator eine Hydroxycarbonsäure oder ein einwertiger Alkohol ist und der Initator und das zyklische Anhydrid in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
Verfahren nach Anspruch 15, bei welchem der Initiator ein zweiwertiger Alkohol ist und das molare Mengenverhältnis von zyklischem Anhydrid zu Initiator 2 : 1 beträgt.