DE60221009T2 - Biologisch abbaubare copolymere, die an ein segment mit mehreren funktionellen gruppen gebunden sind - Google Patents

Biologisch abbaubare copolymere, die an ein segment mit mehreren funktionellen gruppen gebunden sind Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Schaffung von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymeren oder Copolymeren, die mit einer Vielzahl von funktionellen Gruppen verknüpft sind, sowie auf die Produkte ausgerichtet, welche aus der Reaktion einiger oder sämtlicher funktioneller Gruppen resultieren, um mit Resten mit einem Gehalt an Aminoxylradikalen in Verbindung zu treten oder noch andere Molekülreste von Arzneistoffen oder weitere biologisch aktive Wirkstoffreste zu umfassen.
  • Die aliphatischen Polyester stellen eine Gruppe von biologischen Materialien dar, welche aufgrund ihrer biologischen Abbaubarkeit und Biokompatibilität eine kommerziell erfolgreiche Anwendung gefunden haben. Obschon diese Polymere bislang in ausgedehntem Maße als Nahtmaterial, Implantationsmaterial und Arzneistoffvehikel genutzt wurden, weisen sie keinerlei inhärente biologische Wirkungen als Teilhaber bei der Sanierung von menschlichen Körpern auf.
  • Das Stickstoffmonoxid ist bis jetzt die in der Biochemie und Biologie am meisten untersuchte Verbindung, wobei dieser Stoff und seine biologischen Wirkungen den Gegenstand zahlreicher Untersuchungen bilden. Allerdings kann das übermäßige Einbringen von Stickstoffmonoxid in den Körper nachteilige Nebenwirkungen nach sich ziehen, wie zum Beispiel Undichtigkeit von feinsten Blutgefäßen, Schädigung von Geweben, septischen Schock, Zerstörung von B-Zellen sowie ein potentielles mutagenes Risiko. Aus diesem Grunde ist die Kontrolle der Konzentration und Freisetzung von Stickstoffmonoxid von Bedeutung.
  • Das US-Patent 5 516 881 von Lee et al. ist auf die Schaffung eines stabilen freien Radikals nach Art von Stickstoffmonoxid gerichtet, und zwar in Form eines Radikals mit einem Gehalt an einem Aminoxyl am Kettenende eines Polymers oder Copolymers einschließlich Polyestern als Vorgehensweise zur Kontrolle der Konzentration und Freisetzung von Stickstoffmonoxid.
  • Es wurde nunmehr die Entdeckung gemacht, dass biologisch kompatible, biologisch abbaubare Polymere oder Copolymere geschaffen werden, welche die Möglichkeit zur Flexibilität bieten bei der verfügbaren Konzentration jeweils angehängter Aminoxylgruppen, Arzneistoffreste oder biologischer Wirkstoffe, und zwar durch das Bereitstellen einer Vielzahl von Molekülresten mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigem Molekülteil oder einem sonstigen Arzneistoffmolekülrest oder aber einem sonstigen biologisch aktiven Wirkstoffrest, der jeweils kovalent oder in ionischer Form daran angeknüpft ist.
  • Eine Ausgestaltung gemäß der Erfindung ist auf ein biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer gerichtet, das ein polymeres oder copolymeres Segment umfasst, welches einen hydrolysierbaren Ester oder eine Bindung mit Stickstoff–Phosphor aufweist und welches an einem Ende verkappt (mit einem Molekülrest "gedeckelt") und an dem anderen Ende mit einem polymeren oder copolymeren Segment verknüpft ist, das eine Vielzahl von funktionellen Gruppen aufweist, die daran angehängt sind, wobei einige oder jede einzelne der funktionellen Gruppen so zur Reaktion gebracht werden, dass dadurch ein Molekülteil angeknüpft wird, der ein aminoxylhaltiges Radikal enthält, oder dass dadurch ein Molekülteil angeknüpft wird, der einen sonstigen arzneilich wirksamen Molekülrest aufweist, oder einen Molekülteil, der einen sonstigen Rest eines biologisch aktiven Wirkstoffs aufweist.
  • Der Ausdruck "biokompatibel" gemäß der vorliegenden Verwendung bedeutet ein Material, das mit dem Körper ohne unerwünschte Nachwirkungen interagiert.
  • Der Ausdruck "biologisch abbaubar" wird in der Bedeutung benutzt, die Fähigkeit zu besitzen, bei normalen Funktionen des menschlichen Körpers, seiner Gewebe und Zellen sowie lebender Organismen, zum Beispiel Bakterien, zu harmlosen Endprodukten zu zerfallen.
  • Der Ausdruck "Aminoxyl" gemäß der vorliegenden Verwendung bezieht sich auf die Struktur >N–O•. Der Ausdruck "aminoxylhaltiges Radikal" gemäß der vorliegenden Verwendung bezieht sich auf ein Radikal enthaltend die Struktur >N–O•.
  • Der Ausdruck "Molekülteil, der einen sonstigen arzneilichen Molekülrest aufweist" gemäß der vorliegenden Verwendung bezieht sich auf einen Molekülteil, der ein Arzneistoffmolekül minus einem beliebigen Anteil davon umfasst, der beim Anknüpfen abgetrennt wird, um Teil des biologisch kompatiblen und biologisch abbaubaren Copolymers zu werden. Das Wort "sonstiger" (oder "anderer") bedeutet, dass der Arzneistoff keine Gruppe mit einem Gehalt an der Aminoxylstruktur aufweist. Der Ausdruck "Arzneistoff", wie er vorliegend verwendet wird, bedeutet eine Substanz zur Verwendung bei der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Verhütung einer Erkrankung.
  • Der Ausdruck "sonstiger biologisch aktiver Wirkstoff" schließt Proteine, Zytokine, Oligonukleotide unter Einschluss von Antisense-Oligonukleotiden, Genen, Kohlenhydraten und Hormonen mit ein, wobei jedoch Verbindungen mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal und "sonstigen Arzneistoffmolekülen" ausgeschlossen sind. Der Ausdruck "sonstiger biologisch aktiver Wirkstoff" wird in der Bedeutung verwendet, dass der genannte Wirkstoff eine Substanz darstellt, die einen Stoff minus einem beliebigen Anteil an dem biologisch aktiven Wirkstoff bedeutet, der beim Anknüpfen abgetrennt wird, um Teil des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers zu werden.
  • In dem Ausdruck "einige oder jeder einzelne" gemäß der vorliegenden Verwendung bedeutet "einige" mehr als einer und weniger als alle, wobei das Wort "jeder einzelne" alle (sämtliche) bezeichnet.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung wird ein System zur Arzneistoffabgabe für die biomedizinische Anwendung geschaffen, welche das biologisch kompatible, biologisch abbaubare Copolymer gemäß der Erfindung umfasst.
  • Gemäß einer noch anderen Ausgestaltung der Erfindung wird ein Stent (Stützgittergefäßprothese) mit dem System zur Arzneistoffabgabe gemäß der Erfindung beschichtet, so dass auf dem Stent eine Beschichtung zum Eluieren des Arzneistoffs geschaffen wird.
  • Das durchschnittliche Molekulargewicht des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers gemäß der Erfindung kann beispielsweise im Bereich von 750 bis 500 000 liegen.
  • Das jeweilige durchschnittliche Molekulargewicht, wie vorliegend ausgeführt ist, wird durch die Gelpermeationschromatographie gegenüber dem jeweiligen monodispersen Polystyrolstandard bestimmt.
  • Ein Zwischenprodukt zur Schaffung eines biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers gemäß der Erfindung stellt ein biologisch kompatibles, biologisch abbaubares Polymer oder Copolymer dar, welches an dem einen Ende verkappt ist und an dem anderen Ende ein freies Hydroxyl trägt. Das freie Hydroxyl wird zur Reaktion gebracht, um eine ungesättigte Gruppe einzubauen, so dass ein Polymer oder Copolymer mit einer funktionalisierten Doppelbindung (zum Beispiel terminierten Doppelbindung) geschaffen wird, welches wiederum zur Reaktion gebracht wird, um eine Verknüpfung mit einem Polymer zu schaffen, das eine Vielzahl von funktionellen Gruppen aufweist und welches durch das Polymerisieren einer Verbindung gebildet wird, die eine ungesättigte funktionelle Gruppe enthält, und zwar in Anwesenheit eines mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers. Das Verkappen an dem einen Ende dient dazu, das Vernetzen des Zwischenproduktes zur unlöslichen Form während dessen Reaktion mit einer Verbindung, die eine ungesättigte funktionelle Gruppe trägt, zu verhindern; dies würde einen weiteren Schritt erschweren, einige oder sämtliche funktionelle Gruppen mit einem Spinmarker zur Reaktion zu bringen, um einen Molekülteil mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal zu synthetisieren, oder mit einem Arzneistoff oder Derivaten daraus zur Synthese eines Molekülteiles reagieren zu lassen, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest umfasst, oder mit einem anderen biologisch aktiven Wirkstoff oder einem Derivat daraus zur Reaktion zu bringen, um einen Molekülteil herzustellen, der noch einen weiteren biologisch aktiven Wirkstoffrest mit umfasst, wobei die Durchführung in Lösung erfolgt.
  • Das genannte Zwischenprodukt lässt sich dadurch synthetisieren, dass ein Polymer oder Copolymer gebildet wird, das an den beiden Enden Hydroxylgruppen tragen sollte, und zwar in Anwesenheit eines Verkappungsmittels in einer ausreichender Menge, um das Verkappen an dem einen Ende, jedoch nicht an dem anderen zu bewirken.
  • Polymere oder Copolymere, welche sich in Anwesenheit eines Verkappungsagens herstellen lassen, um das Zwischenprodukt zu schaffen, schließen lineare aliphatische Polyester, wie zum Beispiel Polylactone und dessen Copolymere, zum Beispiel Polylactid, Polycaprolacton, Polyglykolsäure oder das Poly-(3-hydroxybutyrat) sowie deren Copolymere mit ein.
  • Gegenüber den Homopolymeren von Polylactid ist das Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) bevorzugt, da es eine bessere Durchdringungsfähigkeit des Arzneistoffes liefert, das heißt, eine bessere Freisetzung des Aminoxylradikals, Arzneistoffs oder eines sonstigen biologisch aktiven Wirkstoffs aus dem oder durch das Polymer/Copolymer hindurch, sowie eine bessere Elastizität. Gegenüber den Homopolymeren von Polycaprolacton ist das Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) bevorzugt, weil die Geschwindigkeitsrate des biologischen Abbaus des Copolymers höher ist als die des Homopolymers; sie lässt sich durch das Verhältnis von Lactid zu Caprolacton steuern.
  • Noch weitere Polymere oder Copolymere, die an dem einen Ende verkappt werden sollen, um das genannte Zwischenprodukt zu schaffen, schließen solche mit ein, welche in Lee et al. gemäß dem US-Patent Nr. 5 516 881 aufgelistet sind. Diese schließen das Poly-[bis-(carboxylatphenoxy)phosphazin], welches eine hydrolysierbare Stickstoff-Phosphor-Bindung umfasst, mit ein. In dem Falle, dass die Ausgangsmaterialien auf Basis der Polymeren oder Copolymeren, wie sie in dem US-Patent Nr. 5 516 881 aufgelistet sind, Carboxylendgruppen enthalten, lassen sich diese zu Hydroxyendgruppen umsetzen, zum Beispiel mittels der Reaktion mit einem Diol oder Anhydrid.
  • Ferner schließen noch sonstige Polymere für das Zwischenprodukt ein als PEA bezeichnetes Polyester-Amid und ein als PEUR bezeichnetes Polyester-Urethan mit ein, wie in der US-Anmeldung Nr. 09/651 338 beschrieben ist ( US-A-6 503 538 , veröffentlicht am 7. 1. 2003, entsprechend der WO-A- 0 218 477 / EP 1 313 794 ), wobei eine Kombination eines Poly-(lactid-co-ε-caprolactons) zusammen mit PEA/PEUR inbegriffen ist.
  • Das Verkappungsmittel stellt vorzugsweise einen einfachen Hydroxyalkohol mit einem hohen Siedepunkt dar. Der bevorzugte einfache Hydroxyalkohol als Verkappungsmittel liegt als Benzylalkohol vor; dieser wird deswegen bevorzugt, weil er unter solchen Bedingungen (zum Beispiel unter der Bedingung eines Hochvakuums) nicht so leicht verdampft, bei denen das Ausgangspolymer vorzugsweise synthetisiert wird, und auch deswegen, weil seine Einfügung als Benzylesterendgruppe leicht, zum Beispiel vermittels NMR, erkannt wird. Weitere Beispiele für Verkappungsagentien in Form eines einfachen Hydroxyalkohols schließen das Cyclohexanol, Cyclopentanol, Cyclopentanmethanol, Cycloheptanol und das 3-Cyclopentyl-1-propanol mit ein.
  • Das durchschnittliche Molekulargewicht des genannten Zwischenprodukts kann beispielsweise im Bereich von 500 bis 30 000, zum Beispiel von 1 000 bis 20 000 oder beispielsweise von 2 600 bis 6000 liegen.
  • Das freie Hydroxyl am genannten Zwischenprodukt wird vorteilhafterweise, wie oben angegeben, zur Reaktion gebracht, um eine ungesättigte Gruppe zu integrieren und somit ein Polymer oder Copolymer mit einer funktionalisierten Doppelbindung zu schaffen, welches wiederum zur Reaktion gebracht wird, um eine Verknüpfung mit einem Polymer mit einem Gehalt an einer Vielzahl von funktionellen Gruppen zu schaffen, das heißt dann, wenn die Schaffung der Verknüpfung an dem anderen Ende (dem nicht verkappten Ende) das Einfügen einer ungesättigten Gruppe mit umfasst, und zwar zu dem Zwecke, ein Polymer oder Copolymer mit einer funktionalisierten Doppelbindung zu schaffen, sowie ein verknüpftes Segment mit einer Vielzahl von daran angehängten funktionellen Gruppen bereitzustellen, und zwar durch das Polymerisieren eines Monomers mit einem Gehalt an einer funktionellen Gruppe mit einer ungesättigten Gruppe in Anwesenheit eines mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers, oder aber vermittels der Reaktion einer Verbindung mit einem Gehalt an einer ungesättigten Gruppe mit einer Vielzahl der genannten funktionellen Gruppen zusammen mit der ungesättigten Gruppe des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers. Es werden einige oder sämtliche funktionelle Gruppen zur Reaktion gebracht, um die Anbindung an einen Molekülteil mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal oder an einen Molekülteil zu bewirken, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest oder einen Rest mit einem anderen biologisch aktiven Wirkstoff umfasst.
  • Die funktionellen Gruppen können beispielsweise in Form von Carboxylgruppen, Aminogruppen oder Hydroxylgruppen vorliegen.
  • Es sei nunmehr auf den Fall eingegangen, dass die funktionellen Gruppen Carboxylgruppen darstellen. In diesem Falle werden einige oder sämtliche Carboxylgruppen zur Reaktion gebracht, um die Anbindung eines Molekülteils mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal oder eines Molekülteils, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest umfasst, oder eines Molekülteils, der einen anderen Rest mit einem biologisch aktiven Wirkstoff umfasst, über eine Amid-, Ester- oder Oxycarbonylbindung oder ein Carboxylat-Ion über ionische Bindungen zu bewirken, wobei das durchschnittliche Molekulargewicht des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers bei gewicht des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers beispielsweise im Bereich von 1 000 oder 2 000 bis zu 200 000, zum Beispiel von 2 500 bis 16 500 liegt.
  • In dem Falle, dass die Mehrzahl der funktionellen Gruppen als Carboxylgruppen vorliegen, kann das biologisch kompatible, biologisch abbaubare Polymer aus einem Ausgangsmaterialpolymer- oder Copolymer hergestellt werden, das einen hydrolysierbaren Ester oder eine Stickstoff-Phosphorbindung enthält; dieses ist weiter an einem Ende verkappt und trägt an dem anderen Ende ein freies Hydroxyl, wobei die Konvertierung des Wasserstoffs des freien Hydroxyls zu Carbonyl erfolgt und wobei eine Bindung an einen terminalen Molekülteil mit einem Gehalt an einer ungesättigten Gruppe eintritt und die ungesättigte Gruppe des terminalen Molekülteils zur Reaktion gebracht wird, das heißt, zur Reaktion des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers zusammen mit einer Verbindung, die eine ungesättigte Gruppe trägt oder dem Polymer daraus; dabei wird ein Endsegment mit einer Vielzahl von Carboxylgruppen daran geschaffen, wobei einige oder jede einzelne Carboxylgruppe modifiziert wird, um einen Molekülteil, der ein aminoxylhaltiges Radikal enthält, oder einen Molekülteil zu schaffen, der ein aminoxylhaltiges Radikal oder einen Molekülteil enthält, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest oder einen anderen biologisch aktiven Wirkstoffrest an Stelle des Hydroxylanteils der Carboxygruppe umfasst.
  • Die Schaffung eines mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers in Einklang mit anhängenden funktionellen Carboxylgruppen erfolgt durch die Reaktion des Polymers oder Copolymers als Ausgangsmaterial, beispielsweise zusammen mit Maleinsäureanhydrid oder mit Methacryloyl- oder Acryloylverbibdungen, wie zum Beispiel Methacryloylchlorid, Acryloylchlorid oder Allylisocyanat.
  • Die Reaktion der ungesättigten Gruppe des endständigen Molekülteils des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers zur Schaffung eines Endsegments mit einer Vielzahl von Carboxylgruppen daran lässt sich durch das radikalische Polymerisieren (durch freie Radikale) einer eine Doppelbindung enthaltenden Carbonsäure, zum Beispiel von Acryl- oder Methacrylsäure realisieren, und zwar in Anwesenheit des mit einer Doppelbindung terminierten Polymers oder Copolymers.
  • Es lässt sich dabei jede einzelne funktionelle Gruppe zur Reaktion bringen, um einen Molekülteil mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal bereitzustellen, und zwar durch die Spin-Markierungsreaktion, die sich dazu eignet, das Hydroxy im Carboxyl durch Imino zu ersetzen, das in der Stellung 4 von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxy verknüpft ist oder durch Imino, das in der Stellung 3 von 2,2,5,5-Tetramethylpiperidin-1-oxy verknüpft ist, oder durch Oxy zu ersetzen, das mit dem Carbonyl im 2,2,5,5-Tetramethylpiperidin-1-oxy-3-carbonyl verknüpft ist. Geeignete Spinmarker sind in dem US-Patent Nr. 5 516 881 aufgelistet.
  • Einige oder sämtliche funktionelle Carboxylgruppen lassen sich zur Schaffung eines Molekülteils, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest oder einen anderen biologisch aktiven Wirkstoffrest an Stelle des Hydroxylmolekülteils der Carboxylgruppe zur Reaktion bringen, und zwar durch das Reagierenlassen eines Arzneistoffs oder eines anderen biologisch aktiven Wirkstoffs mit einer oder mehreren Gruppen daran, welche zur Reaktion mit der genannten Carboxylgruppe befähigt sind, zum Beispiel einer Aminogruppe oder Oxy, das mit Carbonyl, Carboxylat oder einer Carbonsäure verknüpft ist, oder aber so modifiziert sind, dass sie eine oder mehrere derartige Gruppen enthalten.
  • Es sei nun auf eine Sachlage verwiesen, bei der das die funktionelle Carboxylgruppe enthaltende Copolymer das Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) darstellt, das an dem einen Ende verkappt und an dem anderen Ende mit einem Segment verknüpft ist, das Polyacrylsäure und/oder eine andere Polysäure umfasst, die funktionelle Carboxylgruppen trägt, welche sich zum Verknüpfen eines Molekülteils mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal oder einem Molekülteil zur Reaktion bringen lassen, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest oder einen anderen biologisch aktiven Wirkstoffrest an Stelle der Hydroxylgruppe der funktionellen Carboxygruppe umfasst.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung liegt das polymere oder copolymere Segment als Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) vor, das an dem einen Ende verkappt ist, zum Beispiel unter Verwendung von Benzylalkohol, und an dem anderen Ende mit einem Segment verknüpft ist, das Polyacrylsäure, an der einige oder sämtliche Carboxylgruppen daran modifiziert sind, umfasst, um ein aminoxylhaltiges Radikal oder einen Molekülteil bereitzustellen, der einen sonstigen Arzneistoffmolekülrest oder einen anderen biologisch aktiven Wirkstoffrest an Stelle des Hydroxylmolekülteils der Carboxylgruppe umfasst. In diesem Falle liegt das durchschnittliche Molekulargewicht des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers z. B. im Bereich von 1 000 bis zu 150 000, zum Beispiel von 3 200 bis 13 000.
  • Das durchschnittliche Molekulargewicht des Zwischenprodukts von Poly-(lactid-co-ε-caprolacton), das an dem einen Ende verkappt und an dem anderen Ende mit Hydroxyl terminiert ist, kann beispielsweise im Bereich von 1 000 bis 20 000, zum Beispiel von 2 600 bis 6 000 liegen.
  • Gemäß einer ganz besonders bevorzugten Ausgestaltung wird die Verknüpfung dadurch realisiert, dass Maleinsäureanhydrid zusammen mit dem Hydroxyl von Poly-(lactid-co-ε-caprolacton), das an dem einen Ende verkappt und an dem anderen Ende mit Hydroxyl terminiert ist, zur Reaktion gebracht wird, um ein mit einer Doppelbindung funktionalisiertes Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) und Acrylsäure zur radikalischen Polymerisation (mit freien Radikalen) in Anwesenheit des mit einer Doppelbindung terminierten Poly-(lactid-co-ε-caprolactons) zu schaffen. Das so entstandene Copolymer stellt ein Blockcopolymer dar, bei dem A-Blöcke als ein Random-Copolymer aus dem Lactid und ε-Caprolacton und der B-Block als Polyacrylsäure vorliegen. Das so entstandene Copolymer kann als Propfcopolymer mit Poly-(acrylsäure) als das hauptsächliche Rückgrat (Hauptgerüst) und das verkappte Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) als die Propfsegmente betrachtet werden.
  • Ein ganz besonders bevorzugtes biologisch kompatibles, biologisch abbaubares Copolymer lässt sich in einem 4-stufigen Verfahren, wie unten stehend beschrieben, synthetisieren.
  • In einem ersten Schritt wird das Zwischenprodukt Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) hergestellt, das an dem einen Ende mit Benzylalkohol verkappt wird und an dem anderen Ende 1 freies Hydroxyl trägt, und zwar mit der vorliegenden Bezeichnung PBLC-OH, worin das "P" für Copolymer, "B" für das Verkappungsmittel Benzylalkohol, "L" für das Lactid als Ausgangsmaterial, "C" für ε-Caprolacton als Ausgangsmaterial und schließlich das "-OH" für das freie Hydroxyl stehen. Dieser erste Schritt ist in M. Lang et al. in 3. Biomat. Sci. Polymer, 10. Auflage, Nr. 4, (1999), S. 501–512 beschrieben. Die Reaktion bei diesem Schritt besteht in der Ringöffnungspolymerisation des Lactids und ε-Caprolactons im molaren Verhältnis von 2,5 : 1 in der Schmelze, und zwar in Anwesenheit von Benzylalkohol (Spuren) und Zinnoctoat, wobei die Ringöffnung katalysiert wird und die Ausführung bei 130 °C während 48 Stunden in einem silanisierten Polymerisationsröhrchen erfolgt. Die Katalysatoren für die Ringöffnung, die sich an Stelle von Zinnoctoat einsetzen lassen, schließen beispielsweise Aluminiumtri-isopropoxid, [n-(C4H9O)2AlO]2Zn, Dibutyl-Zinn-Dimethoxid, Zink-L-laktat, Aluminiumthiolate sowie Triethylaluminium mit ein.
  • In einem zweiten Schritt, bei dem eine ungesättigte Gruppe in das Hydroxylende des Produktes aus dem ersten Schritt eingefügt wird, erfolgt der Einsatz von PBLC-OH als die Vorläuferverbindung zur Synthese des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Poly-(lactid-co-ε-caprolactons) vermittels der Reaktion der Hydroxylfunktionalität von PBLC-OH zusammen mit Maleinsäureanhydrid zur Schaffung des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Poly-(lactid-co-ε-caprolactons) mit der Bezugnahme auf das mit Maleinsäure endverkappte Poly-(lactid-co-ε-caprolacton)-Copolymer, vorliegend als PBLC-Ma bezeichnet, bei dem "PBLC" begrifflich wie oben zu verstehen ist und "Ma" für die "Endkappe" Maleinsäure steht. Das molare Verhältnis von PBLC-OH zu Maleinsäureanhydrid beträgt 5 : 1, wobei die Reaktion in der Schmelze unter Stickstoff bei 130 °C für die Dauer von 24 Stunden durchgeführt wird.
  • In einem dritten Schritt, der in der Copolymerisation des Polymerproduktes aus dem ersten Schritt mit Acrylsäure besteht, werden das PBLC-Ma und die Acrylsäure den Bedingungen der radikalischen Polymerisation unterzogen, um das Polyacrylsäuresegment zu verknüpfen und so das Acrylsäure/Lactid/ε-Caprolacton zu bilden, das vorliegend als PBLCA bezeichnet wird und worin das "A" für das Polyacrylsäuresegment steht. Die Reaktion wird unter Einsatz von 2,2'-Azo-bis-isobutyronitril (AIBN) oder einem anderen Startermittel gestartet, wobei die Ausführung unter Erhitzen auf 60 °C in Dioxan für die Dauer von 5 Stunden erfolgt. Das Reaktionsprodukt kann als Propfpolymer mit Polyacrylsäure als das Hauptgerüst und das PBLC als die Propfsegmente betrachtet werden.
  • In einem vierten Schritt wird der Molekülteil, der das Aminoxylradikal enthält, an den Stellen der Carbonsäure am PBLCA vermittels der Reaktion von 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy (TEMPAMINE) zusammen mit PBLCA eingefügt, so dass das Hydroxyl der Carbonsäure durch Imino aus 4-Amino ersetzt wird. Diese Reaktion wird bei 50 °C in Dioxan oder in einem anderen geeigneten aprotischen oder sonstigem Lösungsmittel für PBLCA durchgeführt, zum Beispiel in Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Chloroform in Anwesenheit von N,N'-Carbonyldi-imidazol zur Synthese des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers mit eingebautem Aminoxylradikal, das als TAM-PBLCA bezeichnet ist, wobei "TAM" für den TEMPAMINE-Reaktionspartner und "PBLCA" für den PBLCA-Reaktionspartner steht.
  • Das Produkt aus dem dritten Schritt lässt sich auch als Matrix für ein Arzneistofffreigabesystem in der Weise einsetzen, dass eine Vermischung mit einem Spinmarker oder einem sonstigen Arzneistoffmolekül oder einem anderen biologisch aktiven Wirkstoff erfolgt.
  • Das Reaktionsschema für die 4 Stufen zur Synthese des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Polymers ist unten stehend dargestellt:
    Figure 00080001
    wobei n beispielsweise im Bereich von 10 bis 100, zum Beispiel 30 bis 70 liegt, sowie m beispielsweise im Bereich von 3 bis 10, vorzugsweise von 3 bis 7 liegt und x beispielsweise im Bereich von 1 bis 10 und vorzugsweise bei 1 oder 2 liegt, wobei y beispielsweise im Bereich von 5 bis 50, vorzugsweise von 10 bis 20 liegt. Im Reaktionsschema sind wie folgt bezeichnet: der Benzylalkohol als (1), das Lactid als (2), ε-Caprolacton als (3) und PBLC-OH als (4), welches ein mit Benzylalkohol verkapptes Random-Copolymer von Lactid und ε-Caprolacton darstellt, sowie Maleinsäureanhydrid als (5), PBLC-Ma als (6), Acrylsäure als (7), PBLCA als (8), TEMPAMINE als (9) und schließlich TAM-PBLCA als (10).
  • Während durch (4) eine Endgruppe mit ε-Caprolacton nahegelegt wird, kann das Zwischenprodukt PBLC-OH auch eine Lactideinheit als Endgruppe tragen, wobei in dem nachfolgenden Arbeitsbeispiel 95 des PBLC-OH-Copolymers eine α-Oxypropionyl-Endgruppe, das heißt, eine Lactideinheit, aufwiesen. Eine Struktur, welche ein PBLC-OH mit Lactideinheiten als Endgruppen zeigt, stellt die Formel
    Figure 00090001
    dar.
  • Darüber hinaus war bei der Reaktion mit dem Maleinsäureanhydrid gemäß dem Arbeitsbeispiel ein gewisser Teil des Monoesters der Maleinsäure von Maleinsäure-Monoester in Richtung Fumarsäure-Monoester umgruppiert worden, das heißt 13 % der Doppelbindung zu PBLC-Ma.
  • Es sei nunmehr den Fällen Aufmerksamkeit geschenkt, bei denen die an dem copolymeren Segment anhängenden funktionellen Gruppen Amino- oder Hydroxylgruppen darstellen. Der Reaktionspartner, der an Stelle von Maleinsäureanhydrid eingesetzt wird, kann ein Reaktionspartner sein, der für das Herbeiführen eines ungesättigten Zustandes befähigt ist und mit der funktionellen Gruppe des eine ungesättigte Gruppe enthaltenden Monomers in Einklang steht, wobei jenes an Stelle von Acrylsäure verwendet wird, um eine Vielzahl von funktionellen Gruppen beim Polymerisieren bereitzustellen. In diesem Falle liegt das durchschnittliche Molekulargewicht des biologisch kompatiblen, biologisch abbaubaren Copolymers beispielsweise im Bereich von 1 000 oder 2 000 bis 200 000, so zum Beispiel von 2 500 bis 16 500.
  • Nutzanwendungen für das biologisch kompatible, biologisch abbaubare Copolymer gemäß der Erfindung, bei dem das Copolymer ein aminoxylhaltiges Radikal enthält, schließen die Behandlung gegen Tumore und die Wiederherstellung von Blutgefäßen mit ein, wie in dem US-Patent Nr. 5 516 881 beschrieben ist. Nutzanwendungen für das Copolymer schließen vorliegend auch eine Funktionalität für die gesteuerte Arzneistofffreisetzung einschließlich der Nutzanwendungen für die Arzneistofffreigabe und Ausgestaltungen für Stents mit ein.
  • Das Augenmerk sei nunmehr auf das Arzneistofffreigabesystem für eine biomedizinische Anwendung unter Einschluss des Copolymers gemäß der Erfindung gerichtet. Das Arzneistofffreigabesystem soll das Aminoxylradikal oder einen sonstigen Arzneistoff oder einen anderen biologisch aktiven Wirkstoff freisetzen, die jeweils in das Polymer oder Copolymer gemäß der Erfindung eingebaut sind. Das Arzneistofffreigabesystem schließt das Copolymer gemäß der Erfindung mit ein, wahlweise in Kombination mit einem Träger und/oder einer passenden anderen Verbindung oder Komponenten. Die Menge an dem polymeren oder copolymeren Segment, die Anzahl der Verknüpfungsmoleküle (zum Beispiel Maleinsäureanhydrid) sowie die Anzahl der funktionellen Gruppen (zum Beispiel Carbonsäuregruppen) für das Copolymer lassen sich mit einer direkt spaltbaren kovalenten Bindung sowie Konjugation durch die jeweilige Veränderung der Länge und Struktur über Spacermoleküle (Distanzhaltermoleküle) für die Anknüpfung des Aminoxylradikals wie auch eines sonstigen Arzneistoffs oder eines anderen biologisch aktiven Wirkstoffs zur Erzielung der Funktionalität der gesteuerten Freisetzung "zurechtschneidern". Die Funktionalität der gesteuerten Freisetzung kann eine Funktionalität mit anhaltender oder verzögerter Freigabe sein. Beispielsweise lassen sich verschiedene entzündungshemmende Arzneistoffe (zum Beispiel Sirolimus) und antiproliferative Arzneistoffe (zum Beispiel Paclitaxel), biologische Stoffe, biologisch aktive w Wirkstoffe, wie zum Beispiel Proteine, Cytokine, Oligonukleotide einschließlich der Antisense-Oligonukleotide, Gene, Kohlehydrate und Hormone in Verbindung mit den vorliegenden Polymermaterialien, zum Beispiel PBLC-OH, PBLC-Ma, PBLCA über direkte kovalente Bindung, zum Beispiel TAM-PBLCA oder eine ionische Bindung durch verschiedene Konjugationstechniken unter Benutzung verschiedener Moleküllängen und -strukturen über die Spacermoleküle zum Einsatz bringen, und zwar zur Konjugation des Arzneistoffs oder eines anderen biologisch aktiven Wirkstoffs mit dem Polymerrückgrat; andererseits lassen sich Lagen von Arzneistoffen und polymeren Materialien in Schichten strukturieren; weiterhin kann eine Deckschicht unter Einsatz verschiedener Hydrogel- und Arzneistoffgemische zum Erhalt eines lokal gesteuerten, anhaltenden Arzneistofffreigabesystems auf einer Stentplattform oder auf Mikrokügelchen (Nanopartikeln) appliziert werden, um ein Arzneistofffreigabesystem auf Basis von Mikrokügelchen für die systemische Anwendung zu schaffen.
  • Es sei nunmehr der Stent betrachtet, der in Verbindung mit dem Arzneistofffreigabe bzw. Freisetzungssystem gemäß der Erfindung steht, zum Beispiel damit beschichtet oder der Stent daraus gefertigt ist und ein aminoxylhaltiges Radikal enthält oder einen sonstigen Arzneistoff aufweist, der die Toxizität, Entzündung oder den erneuten Verschluss verbessert oder verhindert, oder aber einen biologisch aktiven Wirkstoff enthält, um auf dem Stent eine Beschichtung zum Eluieren des Arzneistoffes zu schaffen. Die Beschichtung auf einem Stent lässt sich in einfacher Weise durch das Überziehen des Stents mit einem Arzneistofffreigabesystem in einer therapeutisch wirksamen Menge realisieren. Die Arzneistofffreigabesysteme lassen sich auf einer Stentplattform mittels verschiedener Beschichtungssysteme, wie zum Beispiel Eintauchbeschichtung, Sprühbeschichtung, Vakuum- oder Spinbeschichtung oberflächlich aufbringen, und zwar in einer geeigneten Dicke, um die Freisetzung eines Arzneistoffs oder eines anderen biologisch aktiven Wirkstoffs in einer pharmakologisch passenden und therapeutisch wirksamen Menge während einer anhaltenden Zeitdauer zu ermöglichen. Das Beschichten mit TAM-PBLCA lässt sich beispielsweise durch Schmelzbeschichtung unter einem inerten Gas, zum Beispiel Stickstoff, ohne Belastungsbedingungen, die einen Abbau verursachen würden (zum Beispiel ohne hohe Feuchtigkeit) durchführen; oder aber die Durchführung erfolgt durch Beschichten in Lösung aus einem aprotischen oder anderen Lösungsmittel, zum Beispiel Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder Chloroform. Das vorliegende Arzneistofffreigabesystem lässt sich auch in Maschengitter- oder Röhrchenform ausbilden, das über einem Stent platziert werden kann und welches sich mit dem Stent ausdehnt, um sich über einen breiteren Bereich der Überdeckung der Arterienwand zu erstrecken. Das Arzneistofffreigabesystem lässt sich auch in Form eines Stents konfigurieren, der sich über einen Ballon ausbreitet und der durch den Einsatz von UV-Licht zur starren Form polymerisierend vernetzt wird.
  • Zum Verknüpfen eines sonstigen Arzneistoffmolekülrests oder eines anderen biologisch aktiven Wirkstoffrests werden Arzneistoffe oder andere biologisch wirksame Mittel mit funktionellen Gruppen, die mit den funktionellen Gruppen des biologisch abbaubaren Polymers in Reaktion treten können, an Stelle von Spinmarkern zur Reaktion gebracht.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel I
  • In ein Pyrex®-Polymerisationsrohr wurden 7,5 Mol Lactid, 3 Mol ε-Caprolacton, 1 Mol Benzylalkohol und 0,5 Gew.-% Zinnoctoat gegeben. Im Anschluss daran wurde der obere freie Raum des Polymerisationsrohres mit Argon befüllt und dieser oben befindliche Raum mehrere Male evakuiert, wonach das Polymerisationsrohr hermetisch versiegelt wurde. Das so versiegelte Rohr wurde 48 Stunden lang in ein Ölbad bei 130 °C verbracht, um die Ringöffnungspolymerisation des Lactids und ε-Caprolactons zu bewirken und so das Poly-(lactid-co-ε-caprolacton) zu synthetisieren, das an dem einen Ende mit Benzylalkohol verkappt ist und an dem anderen Ende freies Hydroxyl trägt, das heißt, PBLC-OH. Das versiegelte Rohr wurde aus dem Ölbad genommen und auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach das so erhaltene Produkt dem Polymerisationsrohr durch Auflösen in Chloroform entnommen wurde. Die daraus resultierende Lösung wurde zum Ausfällen des Polymers in eine überschüssige Menge Petroleumether gegossen. Das Präzipitat wurde 4 Mal mit destilliertem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum bei Raumtemperatur so lange getrocknet, bis Gewichtkonstanz erreicht wurde.
  • Es wurde ein weiterer Versuch wie oben stehend durchgeführt, jedoch mit dem Unterschied, dass die Reaktionspartner in dem folgenden Mengenverhältnis vorhanden waren: 17,5 Mol Lactid, 7 Mol ε-Caprolacton und 1 Mol Benzylalkohol. Das Zinnoctoat war in einer Menge von 0,5 Gew.-% anwesend.
  • Die Ergebnisse aus diesen beiden Versuchen sind in der nachstehenden Tabelle 1 dargestellt, worin Mn das zahlenmäßige durchschnittliche Molekulargewicht, Mw das durchschnittliche Molekulargewicht und Mp die Molekulargewichtsspitzen (Kurvengipfel/Peaks) bedeuten (das heißt, das durchschnittliche Molekulargewicht von PBLC-OH auf dem Gipfel der GPC-Kurven bezüglich der Proben von PBLC-OH gemäß der Tabelle 1) Tabelle 1
    Molares Verhältnis Vorlage Molekulargewicht PBLC-OH
    Versuch Benzylalkohol ε-Caproyl (C-Einheit) α-Oxypropionyl Mn (× 103) Mw (× 103) Mp (× 103) Poly dispersität (Mw/Mp)
    1 1 3 15 1,76 3,05 2,85 1,73
    2 1 7 35 3,28 4,73 4,80 1,44
  • Das molare Verhältnis der Endgruppe -CH2OH zu der Endgruppe -CCH(CH3)OH im PBLC-OH gemäß der Gewinnung gemäß Versuch 2 betrug 1 : 19,62. Das Mengenverhältnis der Zusammensetzung der ε-Oxycaproyl-Einheit (C-Einheit) zur α-Oxypropionyl-Einheit (L-Einheit) gemäß der Gewinnung im Versuch 2 betrug 1 : 4,53, wogegen das molare Verhältnis der Vorlage 1 : 5 betrug; dies zeigt auf, dass die Polymerisationsrate des Monomers ε-Caprolacton höher war als die Polymerisationsrate des Lactidmonomers. In dem gemäß Versuch 2 gewonnenen Produkt wiesen 95 % des PBLC-OH-Copolymers eine α-Oxypropionylendgruppe auf. Die Menge von 95 % an der α-Oxypropionylendgruppe wurde erhalten sowohl aufgrund des molaren Verhältnisses der Vorlage gemäß der Tabelle 1 als auch wegen der höheren Polymerisationsrate des ε-Caprolactons im Vergleich zu der des Lactidmonomers im Hinblick auf die angewendeten Polymerisationsbedingungen. In dem Falle, dass das molare Verhältnis (ein anderes) anstelle von 35 Mol C-Einheiten und 7 L-Einheiten war, dürfte der Prozentsatz an PBLC-OH-Molekülen mit Lactidendgruppen zunehmen, wobei jedoch das Ausmaß der Zunahme aufgrund der vorstehend beschriebenen relativen Polymerisationsraten begrenzt sein dürfte.
  • Es wurden 0,01 Mol PBLC-OH aus dem Versuch 2 und 0,05 Maleinsäureanhydrid im molaren Verhältnis von 1 : 5 in einen Dreihalskolben unter einer Stickstoffatmosphäre bei 130 °C für die Dauer von 24 Stunden verbracht. Danach wurde der Überschuss an Maleinsäure bei 130 °C unter Vakuum abdestilliert und im Anschluss daran das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgelöst. Diese Chloroformlösung wurde dreimal mit Wasser zum Entfernen des noch verbliebenen Maleinsäure-anhydrids extrahiert und über Nacht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das gereinigte PBLC-Ma wurde dadurch erhalten, dass die mit Wasser extrahierte Chloroformlösung in einem Überschuss an Petroleum ausgefällt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet wurde. 54 Prozent der Hydroxylendgruppen im PBLC-OH-Copolymer wurden zusammen mit Maleinsäureanhydrid zur Reaktion gebracht, um so zur Funktionalität mit Doppelbindung umzusetzen (87 % Maleinsäure-monoester sowie 13 % Fumarsäure-monoester aufgrund einer Reaktion der Umorganisation).
  • In 20 ml Dioxan wurden 1,98 g PBLC-Ma, 3,0 g Acrylsäure sowie 0,0335 g AIBN (1,1 Gew.-% Acrylsäure) bei Raumtemperatur in einem Dreihalskolben unter Stickstoffgas aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wurde 5 Stunden lang auf 60 °C erhitzt. Nach dem Entfernen des größten Teils des Lösungsmittels durch Abdestillieren bei 120 °C wurde das Reaktionsgemisch in kaltem Wasser ausgefällt, wobei eine Abtrennung des Nebenproduktes, einem Homopolymer der Acrylsäure, erzielt wurde. Das Präzipitat in Form des PBLCA wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser dreimal gewaschen und über Phosphorpentoxid unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
  • Dann wurden 1,1392 g PBLCA in 20 ml Dioxan bei 50 °C aufgelöst und danach 0,2851 g N,N'-Carbonyldi-imidazol hinzugefügt. Nach 15 Minuten wurden 0,3140 g 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxy (TEMPAMINE) in 5 ml Dioxan aufgelöst und das Ganze bei 50 °C langsam zum Reaktionsgemisch hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden lang bei 50 °C heftig gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise in Petroleumether zum Ausfällen des TAM-PBLCA eingetragen. Das gewonnene Präzipitat wurde in 100 ml Wasser 3 Stunden lang bei Raumtemperatur zum Entfernen des Überschusses an TEMPAMINE, N,N'-Carbonyldi-imidazol und Imidazol (während der Reaktion entstanden) gerührt, abfiltriert, viermal mit Wasser gewaschen und anschließend über Phosphorpentoxid im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Der Gehalt an TEMPAMINE in dem TAM-PBLCA betrug 8,32 Gew.-% Die Ergebnisse in Bezug auf das jeweilige Molekulargewicht in jedem Stadium, d. h. PBLC-OH aus dem Versuch 2, PBLC-Ma, PBLCA und TAM-PBLCA sind in der unten stehenden Tabelle 2 dargestellt: Tabelle 2
    Polymere M (× 103) Mw (× 103) M (× 103) Polydispersität (Mw/Mp)
    PBLC-OH 3,28 4,73 4,80 1,44
    PBLC-Ma 2,93 7,05 6,53 2,41
    PBLCA 4,61 7,17 9,21 1,56
    TAM-PBLCA 1,61 4,55 4,05 2,83
  • Das TAM-PBLCA weist die Nutzanwendungen der Bestandteile mit Molekülteilen mit einem Gehalt an einem aminoxylhaltigen Radikal auf, wie sie in dem US-Patent Nr. 5 516 881 beschrieben sind.
  • Beispiel II
  • Durch das Vermischen von PBLCA mit TEMPAMINE (10 Teile PBLCA zu 1 Teil TEMPAMINE) oder durch Vermischen von PBLCA mit Paclitaxel (50 Teile PBLCA zu 1 Teil Paclitaxel) wurde ein System zur Arzneistofffreigabe hergestellt. Das Erstgenannte weist die Nutzanwendungen der Bestandteile mit Molekülteilen mit einem Gehalt an einem Aminoxyl enthaltenden Radikal auf, wie sie in dem US-Patent Nr. 5 516 881 beschrieben sind. Das Letztere besitzt eine Wirkung gegen Tumoren.
  • Beispiel III
  • Es wird ein Stent durch Eintauchen mit TAM-PBLCA beschichtet, und zwar durch Eintauchen in eine Lösung aus TAM-PBLCA in Dioxan (1 g TAM-PBLCA in 20 ml Dioxan) oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel und nachfolgendes Evaporieren des Lösungsmittels. Der mit TAM-PBLCA beschichtete Stent, der nach einer Angioplastik entfaltet wurde, wies im Vergleich zu einem herkömmlichen Stent eine verminderte Entzündung(sneigung) auf.
  • Den Fachleuten dürften zahlreiche Abwandlungen der vorstehenden Ausführungen offenkundig sein. Die Erfindung wird aus diesem Grunde in den Ansprüchen definiert.

Claims (20)

  1. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer, das ein polymeres oder copolymeres Segment umfasst, welches an dem einem Ende verkappt (mit einem Molekülrest "gedeckelt") und an dem anderen Ende mit einem polymeren oder copolymeren Segment verknüpft ist, das eine Vielzahl von funktionellen Gruppen aufweist, die daran angehängt sind, wobei einige oder jede einzelne der funktionellen Gruppen so zur Reaktion gebracht werden, dass dadurch ein Molekülteil angeknüpft wird, der ein aminoxylhaltiges Radikal enthält, oder dass dadurch ein Molekülteil angeknüpft wird, der einen sonstigen arzneilich wirksamen Molekülrest aufweist, oder ein Molekülteil, der einen sonstigen Rest eines biologisch aktiven Wirkstoffs umfasst.
  2. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 1, bei dem das genannte verkappte polymere oder copolymere Segment eine hydrolysierbare Ester- oder Stickstoff/Phosphorbindung enthält.
  3. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 1 oder 2, bei dem das genannte verkappte polymere oder copolymere Segment mit einem einfachen Hydroxyalkohol-Verkappungsmittel verkappt ist.
  4. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 3, bei dem das genannte verkappte polymere oder copolymere Segment mit Benzylalkohol verkappt ist.
  5. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die genannte Vielzahl von funktionellen Gruppen als Carbonyl-, Amino- oder Hydroxylgruppen vorliegen.
  6. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 5, bei dem die genannte Vielzahl von funktionellen Gruppen eine Vielzahl von Carboxylgruppen darstellt, bei denen einige oder jede einzelne dieser Carboxylgruppen zur Reaktion gebracht werden, um über eine Amid-, Ester- oder Oxycarbonylbindung oder ein Carboxylion über ionische Bindungen mit dem genannten Molekülteil verknüpft zu werden.
  7. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem die genannte Bindung an dem anderen Ende dadurch bewerkstelligt wird, dass eine ungesättigte Gruppe eingefügt wird, um ein mit einer Doppelbindung funktionalisiertes Polymer oder Copolymer zu schaffen und das verknüpfte Segment durch Polymerisation eines eine ungesättigte Gruppe enthaltenden Monomers in Anwesenheit eines mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers oder durch die Reaktion einer eine ungesättigte Gruppe enthaltenden Verbindung mit einer Vielzahl der genannten funktionellen Gruppen zusammen mit der ungesättigten Gruppe des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers zu bilden.
  8. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Polymer nach Anspruch 6, das aus einem Polymer oder Copolymer als Ausgangsmaterial gebildet wird, welches eine hydrolysierbare Ester- oder Stickstoff/Phosphorbindung enthält und welches an dem einem Ende verkappt ist und an dem anderen Ende ein freies Hydroxyl trägt, wobei der Wasserstoff des freien Hydroxyls zu Carbonyl konvertiert wird, das mit einer ein endständiges Molekülteil enthaltenden ungesättigten Gruppe verknüpft ist, und wobei die ungesättigte Gruppe des endständigen Molekülteils zusammen mit einer eine ungesättigte Gruppe enthaltenden Verbindung oder einem Polymer daraus zur Reaktion gebracht wird, um ein Endsegment mit einer Vielzahl von Carboxylgruppen daran zu schaffen, und wobei einige oder jede einzelne der Carboxylgruppen modifiziert werden, um den genannten Molekülteil an Stelle des Hydroxylteils der Carboxylgruppe bereitzustellen.
  9. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 8, bei dem die Verknüpfung in der Weise geschaffen wird, dass ein Verknüpfungsmittel aus Maleinsäureanhydrid, Methacryloyl- oder Acryloylverbindungen und Allylisocyanat ausgewählt wird.
  10. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 8 oder 9, bei dem die Reaktion der ungesättigten Gruppe des endständigen Molekülteils des mit einer Doppelbindung funktionalisierten Polymers oder Copolymers zur Schaffung eines Endsegments mit einer Vielzahl von Carboxylgruppen daran dadurch bewirkt wird, dass eine Polymerisation der eine Doppelbindung enthaltenden Carbonsäure auf Basis freier Radikale erfolgt, und zwar in Anwesenheit eines mit einer Doppelbindung terminierten Polymers oder Copolymers.
  11. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem der genannte Molekülteil als ein aminoxylhaltiges Radikal vorliegt.
  12. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 11, bei dem das aminoxylhaltige Radikal dadurch bereitgestellt wird, dass eine funktionelle Carboxylgruppe mit einer Spinmarkierung (Spinsonde) zur Reaktion gebracht wird, um das Hydroxy im Carboxyl durch Imino, das in der Stellung 4 von 2,2,6,6-Tetramethylpiperidino-1-oxy verknüpft ist oder durch Imino zu ersetzen, das in der Stel lung 3 von 2,2,5,5-Tetramethylpiperidino-1-oxy verknüpft ist, oder gegen Oxy auszutauschen, das an das Carbonyl von 2,2,5,5-Tetramethyl-3 pyrrolin-1-oxy-3-carbonyl geknüpft ist.
  13. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei dem das verkappte polymere oder copolymere Segment als linearer aliphatischer Polyester vorliegt.
  14. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 13, bei dem der lineare aliphatische Polyester aus Polylactid, Polycaprolakton, Polyglycolid, Poly-(3-hydroxybutyrat) und deren Copolymere ausgewählt ist.
  15. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 14, bei dem der lineare aliphatische Polyester als Poly-(lactid-co-ε-caprolakton) vorliegt.
  16. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 14 oder 15, bei dem das verkappte polymere oder copolymere Segment am anderen Ende mit einem Segment verknüpft wird, das eine Polyacrylsäure umfasst, bei der einige oder jede einzelne Carboxylgruppe daran zur Schaffung des verknüpften Molekülteils modifiziert sind, und zwar an Stelle des Hydroxyteils der Carboxylgruppe.
  17. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach Anspruch 16, bei dem die Bindung dadurch bewirkt wird, dass ein Verknüpfungsmittel, das aus Maleinsäureanhydrid, Acryloylchlorid und Allylisocyanat ausgewählt wird, zusammen mit dem Hydroxyl von Poly-(lactid-co-ε-caprolakton), das an dem einen Ende verkappt ist, zur Reaktion gebracht wird, wobei das Hydroxyl am anderen Ende terminiert ist, um ein mit einer Doppelbindung funktionalisiertes Poly-(lactid-co-ε-caprolakton) bereitzustellen sowie eine Acrylsäure zum Polymerisieren mit freien Radikalen in Anwesenheit von mit einer Doppelbindung funktionalisiertem Poly-(lactid-co-ε-caprolakton).
  18. Biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Polymer nach einem der vorstehenden Ansprüche, das als biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Polymer vorliegt, bei dem eine Funktionalität zur gesteuerten Freisetzung von Arzneistoffen integriert ist.
  19. Arzneistofffreigabesystem zur biomedizischen Anwendung, das ein biologisch kompatibles und biologisch abbaubares Copolymer nach einem der Ansprüche 1 bis 17 enthält.
  20. Stent, der mit einem Arzneistofffreigabesystem nach Anspruch 19 verbunden oder daraus gebildet ist, und zwar zur Schaffung eines Stents mit einem System zum Eluieren von Arzneistoffen.
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