JP2002537415A - マイクロカプセルの製造のための生物分解性複合材料 - Google Patents
マイクロカプセルの製造のための生物分解性複合材料Info
- Publication number
- JP2002537415A JP2002537415A JP2000599365A JP2000599365A JP2002537415A JP 2002537415 A JP2002537415 A JP 2002537415A JP 2000599365 A JP2000599365 A JP 2000599365A JP 2000599365 A JP2000599365 A JP 2000599365A JP 2002537415 A JP2002537415 A JP 2002537415A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composite material
- material according
- substance
- solution
- polysaccharide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 18
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229920000728 polyester Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004952 Polyamide Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229920002647 polyamide Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 9
- 229920001282 polysaccharide Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000005017 polysaccharide Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004804 polysaccharides Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 claims description 6
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 abstract description 3
- 239000012770 industrial material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 5
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 4
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012735 amaranth Nutrition 0.000 description 4
- 239000004178 amaranth Substances 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 3
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 3
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- LXQFWEBCTJENGB-BZDVOYDHSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]hexanoic acid;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LXQFWEBCTJENGB-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-ethoxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCC WWSJZGAPAVMETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 101100136062 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) PE10 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- 101000872823 Xenopus laevis Probable histone deacetylase 1-A Proteins 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
- C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0084—Guluromannuronans, e.g. alginic acid, i.e. D-mannuronic acid and D-guluronic acid units linked with alternating alpha- and beta-1,4-glycosidic bonds; Derivatives thereof, e.g. alginates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G69/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic amide link in the main chain of the macromolecule
- C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
- C08G69/26—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from polyamines and polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、任意の物質、例えば食品、医薬品および免疫原または工業材料、例えば油類、着色剤、酵素等を含むマイクロカプセルの製造のための生物分解性高分子複合材料に関する。本発明によれば複合材料は一般式Ｒ1 n−Ｐ1−（Ｑ−Ｐ2）i−Ｒ2 m（ここで、Ｐ1およびＰ2は同じまたは異なる高分子構造を表し、Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なる末端基もしくは保護基またはレセプター分子もしくはマーカーを意味し、ｉ、ｎおよびｍは自然数であって、場合によっては０または１をとることができ、Ｑはポリオール、ポリアミドおよびポリエステルから誘導された親水性の少なくとも二官能構造を意味する）で表される高分子組成を有し、該組成は構造ＲとＰの間および／またはＱの内部の結合を分解するための酵素認識部位および／または切断部位を有することを特徴とする。
Description
【０００１】 本発明は任意の種類の物質、例えば食品、医薬品および免疫原または工業材料
、例えば油類、着色剤、酵素等を含むマイクロカプセルを製造するための生物分
解性高分子複合材料に関する。
、例えば油類、着色剤、酵素等を含むマイクロカプセルを製造するための生物分
解性高分子複合材料に関する。
【０００２】 液状または固形物質を外部の影響から保護するための小さな粒子またはカプセ
ルの形態での封入は、種々の応用分野、例えば食品製造業、製薬業および工業技
術において大きな役割を果たしている。マイクロ粒子の物理的、化学的および生
物学的性質は、 ・製造技術（噴霧乾燥、コアセルベーション、押出し、カプセル封入（乳化法
および分散法）、共重合、超臨界ガスによる微粒化）、 ・使用するマトリックス、被覆／カプセル形成材料（種々の組合せおよび混合
比の単糖、二糖および多糖、タンパク質、ポリアミノ酸、ポリカルボン酸、ラク
チド−グリコリド共重合体、アクリレート、ポリアルコールとそのコポリマー、
リポソーム、ケイ酸塩等）、および ・可能な表面修飾（免疫グロブリン、レクチン、ポリ（エチレングリコール）
、ガングリオシドＧＭ１、薬理学的に有効な化合物）、 によって決まる。小さなカプセルまたは粒子の製造技術は先行技術に存在するが
、絶えず増大している応用分野のために新規なカプセル材料が求められている。
ルの形態での封入は、種々の応用分野、例えば食品製造業、製薬業および工業技
術において大きな役割を果たしている。マイクロ粒子の物理的、化学的および生
物学的性質は、 ・製造技術（噴霧乾燥、コアセルベーション、押出し、カプセル封入（乳化法
および分散法）、共重合、超臨界ガスによる微粒化）、 ・使用するマトリックス、被覆／カプセル形成材料（種々の組合せおよび混合
比の単糖、二糖および多糖、タンパク質、ポリアミノ酸、ポリカルボン酸、ラク
チド−グリコリド共重合体、アクリレート、ポリアルコールとそのコポリマー、
リポソーム、ケイ酸塩等）、および ・可能な表面修飾（免疫グロブリン、レクチン、ポリ（エチレングリコール）
、ガングリオシドＧＭ１、薬理学的に有効な化合物）、 によって決まる。小さなカプセルまたは粒子の製造技術は先行技術に存在するが
、絶えず増大している応用分野のために新規なカプセル材料が求められている。
【０００３】 特に、カプセル封入した活性剤を外部の影響から確実に保護し、所定の作用領
域への輸送ビヒクルとして作用し、目標部位でのみ活性剤を放出するという意図
された薬剤の放出のための解決策が求められている。
域への輸送ビヒクルとして作用し、目標部位でのみ活性剤を放出するという意図
された薬剤の放出のための解決策が求められている。
【０００４】 薬理学的に有効な物質の制御放出のために使用される粒子を形成する製薬組成
物中の生物分解性ポリマーまたはコポリマーが米国特許第５，７００，４８６号
明細書で知られている。上記の組成物は、一般に、すべて標準化ポリマーおよび
コポリマーの物理的混合物であり、カプセル封入プロセスの前にその組成比が様
々に変えられる。このような生物分解性ポリマーの欠点は、物質の放出が標的を
指向せず、所定の酵素作用によって行なわれないことである。
物中の生物分解性ポリマーまたはコポリマーが米国特許第５，７００，４８６号
明細書で知られている。上記の組成物は、一般に、すべて標準化ポリマーおよび
コポリマーの物理的混合物であり、カプセル封入プロセスの前にその組成比が様
々に変えられる。このような生物分解性ポリマーの欠点は、物質の放出が標的を
指向せず、所定の酵素作用によって行なわれないことである。
【０００５】 米国特許第５，６８６，１１３号明細書は水溶液におけるマイクロカプセル封
入を記載する。使用される生物分解性カプセル材料は陰イオン性ポリマーまたは
その塩とアミノ官能性モノマーの混合物であり、マイクロカプセル封入時に反応
生成物が生じる。このような混合物には、マイクロカプセルの形成反応を水性系
と非水性系で同時に行なうことができないという欠点がある。記載された表面修
飾によって粒子を特定のリガンドに選択的に結合することはできるが、しかし結
合部位のカプセル壁の特異的溶解は不可能である。
入を記載する。使用される生物分解性カプセル材料は陰イオン性ポリマーまたは
その塩とアミノ官能性モノマーの混合物であり、マイクロカプセル封入時に反応
生成物が生じる。このような混合物には、マイクロカプセルの形成反応を水性系
と非水性系で同時に行なうことができないという欠点がある。記載された表面修
飾によって粒子を特定のリガンドに選択的に結合することはできるが、しかし結
合部位のカプセル壁の特異的溶解は不可能である。
【０００６】 本発明の課題は、任意の種類の材料、例えば油類、着色剤、酵素、医薬品、免
疫原、核酸等の周囲の環境からの一時的分離に適した、および／または薬学的に
活性な物質の意図された輸送および制御放出に適した、任意の種類の物質を含む
マイクロカプセルの技術的に標準化された製造方法を可能にする生物分解性カプ
セルを見出すことである。
疫原、核酸等の周囲の環境からの一時的分離に適した、および／または薬学的に
活性な物質の意図された輸送および制御放出に適した、任意の種類の物質を含む
マイクロカプセルの技術的に標準化された製造方法を可能にする生物分解性カプ
セルを見出すことである。
【０００７】 意外なことに、カプセル壁材料としては、標準化された反応生成物をなし、下
部構造の間に共有結合を有し、使用する成分の少なくとも１つが親水性を有する
高分子複合材料が適している。この複合材料は、水性および非水性系のいずれで
も固形または溶解された物質または調合物のマイクロカプセルを形成することが
可能である。
部構造の間に共有結合を有し、使用する成分の少なくとも１つが親水性を有する
高分子複合材料が適している。この複合材料は、水性および非水性系のいずれで
も固形または溶解された物質または調合物のマイクロカプセルを形成することが
可能である。
【０００８】 本発明に係る生物分解性ポリマーは特定のリガンドにだけ結合し、既知の要因
の影響のもとでだけサブユニットに分解される。新規なポリマーは種々の用途に
使用することができる。
の影響のもとでだけサブユニットに分解される。新規なポリマーは種々の用途に
使用することができる。
【０００９】 使用目的に応じて標的細胞に特異的に結合し、標的細胞によって吸収され、ま
たは細胞表面もしくは細胞内部で溶解されるカプセル材料が作られる。特定の酵
素で特異的に分解される物質と分解不能または分解が困難な物質との化合物（複
合材料）というこの基本概念は、種々の生物学的および技術的応用分野のために
使用できる。こうして −この新規な材料の使用 −粒度のバリエーション（ｎｍ−μｍ） −種々の複合材料を使用した多層カプセル壁の設計および −「コア・シェル（ｃｏｒｅ−ｓｈｅｌｌ）カプセル形成」または共重合による
種々のマイクロ粒子製造方法の適用 により、新規な医薬品輸送系が作り出される。意図的な表面修飾と、特定の身体
固有の酵素または病原体由来の酵素によってのみ分解される切断部位の選択によ
り、病理学的反応パターンを有する部位で特に高い活性剤濃度を得ることが可能
になった。
たは細胞表面もしくは細胞内部で溶解されるカプセル材料が作られる。特定の酵
素で特異的に分解される物質と分解不能または分解が困難な物質との化合物（複
合材料）というこの基本概念は、種々の生物学的および技術的応用分野のために
使用できる。こうして −この新規な材料の使用 −粒度のバリエーション（ｎｍ−μｍ） −種々の複合材料を使用した多層カプセル壁の設計および −「コア・シェル（ｃｏｒｅ−ｓｈｅｌｌ）カプセル形成」または共重合による
種々のマイクロ粒子製造方法の適用 により、新規な医薬品輸送系が作り出される。意図的な表面修飾と、特定の身体
固有の酵素または病原体由来の酵素によってのみ分解される切断部位の選択によ
り、病理学的反応パターンを有する部位で特に高い活性剤濃度を得ることが可能
になった。
【００１０】 好ましくは、一般式 Ｒ1 n−Ｐ1−（Ｑ−Ｐ2）i−Ｒ2 m （ここで、 Ｐ1およびＰ2は同じまたは異なる高分子構造、好ましくはポリエステル、ポリ
アミドまたは多糖の領域由来のも高分子構造を表し、 Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なる末端基もしくは保護基またはレセプター分子
もしくはマーカーを意味し、 ｉ、ｎおよびｍは自然数であって、場合によっては０または１をとることがで
き、 Ｑはポリオール、ポリアミドおよびポリエステルの領域から誘導された親水性
の少なくとも二官能構造を意味する） で表される複合材料であって、カプセル壁が構造ＲとＰの間および／またはＱの
内部の結合を分解するための酵素認識部位および／または切断部位を有するもの
が使用される。
アミドまたは多糖の領域由来のも高分子構造を表し、 Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なる末端基もしくは保護基またはレセプター分子
もしくはマーカーを意味し、 ｉ、ｎおよびｍは自然数であって、場合によっては０または１をとることがで
き、 Ｑはポリオール、ポリアミドおよびポリエステルの領域から誘導された親水性
の少なくとも二官能構造を意味する） で表される複合材料であって、カプセル壁が構造ＲとＰの間および／またはＱの
内部の結合を分解するための酵素認識部位および／または切断部位を有するもの
が使用される。
【００１１】 Ｐ1およびＰ2には、特にヒドロキシカルボン酸、その塩またはエステルの構造
要素を有するポリマーを使用することが好ましい。ポリエステル、例えばポリグ
リコリド、ポリラクチド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）またはそれらから得られるコ
ポリマー、多糖、例えばポリガラクツロン酸またはアルギン酸が好ましい。末端
または保護基Ｒ1および／またはＲ2はアシル、アルキルまたはアルコキシカルボ
ニル基である。別の実施形態ではＲ1および／またはＲ2はとりわけオリゴペプチ
ド、タンパク質、糖タンパク質およびオリゴヌクレオチドの物質クラス由来の、
マーカー、レセプターまたは構造に特異的に結合するその他の分子である。レセ
プター分子はレクチン、レセプターリガンドまたは抗体であることが好ましい。
要素を有するポリマーを使用することが好ましい。ポリエステル、例えばポリグ
リコリド、ポリラクチド、ポリ（ヒドロキシ酪酸）またはそれらから得られるコ
ポリマー、多糖、例えばポリガラクツロン酸またはアルギン酸が好ましい。末端
または保護基Ｒ1および／またはＲ2はアシル、アルキルまたはアルコキシカルボ
ニル基である。別の実施形態ではＲ1および／またはＲ2はとりわけオリゴペプチ
ド、タンパク質、糖タンパク質およびオリゴヌクレオチドの物質クラス由来の、
マーカー、レセプターまたは構造に特異的に結合するその他の分子である。レセ
プター分子はレクチン、レセプターリガンドまたは抗体であることが好ましい。
【００１２】 構造要素Ｑとしては、特に、単糖、オリゴ糖、多糖から誘導され、場合によっ
てはアミノまたはカルボキシ基を有する化合物またはジ、オリゴまたはポリペプ
チドから誘導された化合物が適している。構造要素Ｑは酵素認識部位および切断
部位を有し、とりわけ二糖もしくは多糖または特定のプロテアーゼ切断部位を持
つオリゴペプチドを有することが好ましい。
てはアミノまたはカルボキシ基を有する化合物またはジ、オリゴまたはポリペプ
チドから誘導された化合物が適している。構造要素Ｑは酵素認識部位および切断
部位を有し、とりわけ二糖もしくは多糖または特定のプロテアーゼ切断部位を持
つオリゴペプチドを有することが好ましい。
【００１３】 特にｉ＝０またはｉ＝１である複合材料の混合物をカプセル形成材料として使
用することが好ましい。
用することが好ましい。
【００１４】 本発明によれば、周囲の環境からの一時的分離のために、本発明に係る複合材
料を用いて物質、例えば鉱油のような汚染物質のマイクロカプセルが製造される
。
料を用いて物質、例えば鉱油のような汚染物質のマイクロカプセルが製造される
。
【００１５】 種々のマーカーおよび／またはレセプター分子Ｒ1および／またはＲ2を含む本
発明複合材料の使用は、これが細胞外および／または細胞内構造を認識するとい
う利点がある。この複合材料の使用および分子認識によるマーカーの結合によっ
て、免疫学的および／または薬理学的／毒性作用を有する活性剤の意図された輸
送と標的放出を、作用部位において行なうことができる。
発明複合材料の使用は、これが細胞外および／または細胞内構造を認識するとい
う利点がある。この複合材料の使用および分子認識によるマーカーの結合によっ
て、免疫学的および／または薬理学的／毒性作用を有する活性剤の意図された輸
送と標的放出を、作用部位において行なうことができる。
【００１６】 本発明の複合材料を使用した、任意の種類の物質、例えば食品、医薬製剤もし
くは工業製品の分野の固形のまたは溶解した物質または凝集体を含むマイクロカ
プセルの製造は、有機溶媒または水性溶媒もしくは水性乳濁液中で、それ自体公
知の方法により、例えばコア・シェル法により行なわれる。
くは工業製品の分野の固形のまたは溶解した物質または凝集体を含むマイクロカ
プセルの製造は、有機溶媒または水性溶媒もしくは水性乳濁液中で、それ自体公
知の方法により、例えばコア・シェル法により行なわれる。
【００１７】 好適な複合材料は次の表１に見られる。
【００１８】 略称 Ａｃ−ＰＬＡ１７０００ Ｏ−アセチルポリラクチド１７０００ Ａｃ−ＰＬＡ２０００ Ｏ−アセチルポリラクチド２０００ ＢＳＡ ウシ血清アルブミン ＣlＡｃ−ＰＬＡ２０００ Ｏ−クロルアセチルポリラクチド２０００ ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ−７− セン ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン ＥＤＣ Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩 レクチン レクチンＵＥＡ Ｉ（Ulex Europaeus） ＭＳ−ＰＬＡ２０００ Ｏ−マレオイルポリラクチド２０００ ＭＥＳバッファ モルフォリノエタンスルホン酸 ＰＧＡＳ ポリガラクツロン酸２５０００−５００００ ＰＬＡ１７０００ ポリラクチド１７０００ ＰＬＡ２０００ ポリラクチド２０００ ＰＧｌｕ ポリグルタミン酸２０００−１５０００
【００１９】
【表１】
【００２０】実施例１：Ｏ−アセチルポリラクチド２０００とジリシンとの複合材料 Ａｃ−ＰＬＡ２０００（１ｇ）を含むアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）にＥＤ
Ｃ（水１ｍｌ中９５．６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル２ｍｌ中１２２ｍ
ｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性化す
る。活性化した混合物にＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ・２ＨＣｌの溶液（水２ｍｌ
中８０．３ｍｇ）を加え、全混合物を５０℃で２時間攪拌する。続いて反応混合
物を減圧下で約１０ｍｌに濃縮する。残留油をまず３０ｍｌのエタノール／水（
容積比：５０／５０）で洗浄する。生じた固形物を遠心分離して（５０００ｒｐ
ｍ、５分）、２０ｍｌの水で洗浄し、再度遠心分離し、真空乾燥する。 赤外線スペクトル：３３４２，３３３５（ＮＨ），１７５９（エステル），１６
４７（アミド）1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４４−１．６１（ｍ，ＣＨ3），２．５８−３．２７（ｍ
，ＣＨ2），５．０８−５．１５（ｍ，ＣＨ），６．５８−６．６１（ｍ，ＮＨ
），８．１５−８．１７（ｍ，ＮＨ），13Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１４．６，１５．５
，１６．５，１７．６，２０．４，２０．５（ＣＨ3，ＰＬＡ），２５．６，３
４．９，３５．５，３６．７（ＣＨ2），３９．５，４０．９，４３．１（ＣＨ
），５５．６（ＣＨ2），６８．９（ＣＨ，ＰＬＡ），１０６．５，１４３．６
（ＣＨ），１６９．５，１６９．６，１６９．８，１７０．３（ＣＯ，ＰＬＡ）
，１７５．０（ＣＯＯＨ，ＰＬＡ），１７５．８（ＣＯＯＨ）
Ｃ（水１ｍｌ中９５．６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル２ｍｌ中１２２ｍ
ｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性化す
る。活性化した混合物にＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ・２ＨＣｌの溶液（水２ｍｌ
中８０．３ｍｇ）を加え、全混合物を５０℃で２時間攪拌する。続いて反応混合
物を減圧下で約１０ｍｌに濃縮する。残留油をまず３０ｍｌのエタノール／水（
容積比：５０／５０）で洗浄する。生じた固形物を遠心分離して（５０００ｒｐ
ｍ、５分）、２０ｍｌの水で洗浄し、再度遠心分離し、真空乾燥する。 赤外線スペクトル：３３４２，３３３５（ＮＨ），１７５９（エステル），１６
４７（アミド）1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４４−１．６１（ｍ，ＣＨ3），２．５８−３．２７（ｍ
，ＣＨ2），５．０８−５．１５（ｍ，ＣＨ），６．５８−６．６１（ｍ，ＮＨ
），８．１５−８．１７（ｍ，ＮＨ），13Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１４．６，１５．５
，１６．５，１７．６，２０．４，２０．５（ＣＨ3，ＰＬＡ），２５．６，３
４．９，３５．５，３６．７（ＣＨ2），３９．５，４０．９，４３．１（ＣＨ
），５５．６（ＣＨ2），６８．９（ＣＨ，ＰＬＡ），１０６．５，１４３．６
（ＣＨ），１６９．５，１６９．６，１６９．８，１７０．３（ＣＯ，ＰＬＡ）
，１７５．０（ＣＯＯＨ，ＰＬＡ），１７５．８（ＣＯＯＨ）
【００２１】実施例２：Ｏ−アセチルポリラクチド２００とジヒスチジンとの複合材料 Ａｃ−ＰＬＡ２０００（１ｇ）を含むアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）にＥＤ
Ｃ（水１ｍｌ中９５．６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル２ｍｌ中１２２ｍ
ｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性化す
る。活性化した混合物に、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ・トリフルオル酢酸の溶液
（水２ｍｌ中１０１．６ｍｇ）を加え、全混合物を５０℃で２時間攪拌する。続
いて反応混合物を減圧下で１０ｍｌに濃縮する。残留油をまず３０ｍｌのエタノ
ール／水（５０／５０）で洗浄する。生じた固形物を遠心分離し（５０００ｒｐ
ｍ、５分）、２０ｍｌの水で洗浄し、再度遠心分離し、真空乾燥する。 赤外線スペクトル：３５０４，３４９６（ＮＨ），１７５９（エステル），１６
４８（アミド）
Ｃ（水１ｍｌ中９５．６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル２ｍｌ中１２２ｍ
ｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性化す
る。活性化した混合物に、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ・トリフルオル酢酸の溶液
（水２ｍｌ中１０１．６ｍｇ）を加え、全混合物を５０℃で２時間攪拌する。続
いて反応混合物を減圧下で１０ｍｌに濃縮する。残留油をまず３０ｍｌのエタノ
ール／水（５０／５０）で洗浄する。生じた固形物を遠心分離し（５０００ｒｐ
ｍ、５分）、２０ｍｌの水で洗浄し、再度遠心分離し、真空乾燥する。 赤外線スペクトル：３５０４，３４９６（ＮＨ），１７５９（エステル），１６
４８（アミド）
【００２２】実施例３：Ｏ−クロルアセチルポリラクチド１７０００とシステインに富むペプ チドとの複合材料 ＣｌＡｃ−ＰＬＡ１７０００の溶液（アセトニトリル５０ｍｌ中１．７３ｇ）
に、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＯＨ・トリフルオ
ル酢酸（水１ｍｌ中２５ｍｇ）及びＤＢＵ（２０μｌ）の溶液を加え、全体を５
０℃で３時間攪拌する。続いて反応混合物を減圧下で約１０ｍｌに濃縮する。残
留油を４０ｍｌのエタノール／水（５０／５０）で洗浄し、その溶液を慎重に流
し出す。この手順を３０ｍｌのエタノールを用いて繰返し、生成物を真空乾燥す
る。 元素分析：ｂｅｒ．：ＮＯ．１９；ｇｅｆ．：ＮＯ．２５ 赤外線スペクトル：３５０４（ＮＨ），１７５１（エステル），１６４８（アミ
ド）
に、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｃｙｓ−Ａｌａ−ＯＨ・トリフルオ
ル酢酸（水１ｍｌ中２５ｍｇ）及びＤＢＵ（２０μｌ）の溶液を加え、全体を５
０℃で３時間攪拌する。続いて反応混合物を減圧下で約１０ｍｌに濃縮する。残
留油を４０ｍｌのエタノール／水（５０／５０）で洗浄し、その溶液を慎重に流
し出す。この手順を３０ｍｌのエタノールを用いて繰返し、生成物を真空乾燥す
る。 元素分析：ｂｅｒ．：ＮＯ．１９；ｇｅｆ．：ＮＯ．２５ 赤外線スペクトル：３５０４（ＮＨ），１７５１（エステル），１６４８（アミ
ド）
【００２３】実施例４：ポリガラクツロン酸とジリシンとの複合材料 ＢｒＣＮ溶液（３５μｌ、アセトニトリル中ｃ＝０．１ｇ／ｌ）を１０ｍｌの
水で希釈し、ポリガラクツロン酸（１．２５ｇ）を含むＮａ2ＣＯ3バッファ溶液
（１００ｍｌ）に滴下する。１５分の攪拌の後にＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ・２
ＨＣｌ（５．３３５ｍｇ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で
一晩攪拌する。生成物をエタノールで沈殿させ、遠心分離し（４０００rpm、５
分）、凍結乾燥する。 赤外線スペクトル：３６００−３１００（ＯＨ，ＮＨ），１６０６（bs sh，Ｃ
ＯＯＨ，ＣＯＯ−，アミド），１０９８（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
水で希釈し、ポリガラクツロン酸（１．２５ｇ）を含むＮａ2ＣＯ3バッファ溶液
（１００ｍｌ）に滴下する。１５分の攪拌の後にＨ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＯＨ・２
ＨＣｌ（５．３３５ｍｇ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で
一晩攪拌する。生成物をエタノールで沈殿させ、遠心分離し（４０００rpm、５
分）、凍結乾燥する。 赤外線スペクトル：３６００−３１００（ＯＨ，ＮＨ），１６０６（bs sh，Ｃ
ＯＯＨ，ＣＯＯ−，アミド），１０９８（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
【００２４】実施例５：ポリガラクツロン酸とジヒスチジンとの複合材料 ＢｒＣＮ溶液（３５μｌ、アセトニトリル中ｃ＝０．１ｇ／ｌ）を１０ｍｌの
水で希釈し、ポリガラクツロン酸（１．２５ｇ）を含むＮａ2ＣＯ3バッファ溶液
（１００ｍｌ）に滴下する。１５分の攪拌の後にＨ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ・ト
リフルオル酢酸（６．２４ｍｇ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、反応混合物を
室温で一晩攪拌する。生成物をエタノールで沈殿させ、遠心分離し（４０００ｒ
ｐｍ、５分）、凍結乾燥する。 赤外線スペクトル：３６００−３１００（ＯＨ，ＮＨ），１６０８（bs sh，Ｃ
ＯＯＨ，ＣＯＯ−，アミド），１０９８（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
水で希釈し、ポリガラクツロン酸（１．２５ｇ）を含むＮａ2ＣＯ3バッファ溶液
（１００ｍｌ）に滴下する。１５分の攪拌の後にＨ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ・ト
リフルオル酢酸（６．２４ｍｇ）を含む水溶液（５ｍｌ）を加え、反応混合物を
室温で一晩攪拌する。生成物をエタノールで沈殿させ、遠心分離し（４０００ｒ
ｐｍ、５分）、凍結乾燥する。 赤外線スペクトル：３６００−３１００（ＯＨ，ＮＨ），１６０８（bs sh，Ｃ
ＯＯＨ，ＣＯＯ−，アミド），１０９８（Ｃ−Ｏ−Ｃ）
【００２５】実施例６：ポリグルタミン酸とジヒスチジンとの複合材料 ポリグルタミン酸（１００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に懸濁する。
ＥＤＣ（水１ｍｌ中２．２４ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１ｍｌ中２．
１４４ｍｇ）の溶液を一度に加える。該混合物を３０℃にて超音波浴で３０分間
活性化する。これにＨ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ・トリフルオル酢酸（２．４ｍｇ
）を含む水溶液（１ｍｌ）を加え、次いで５０℃で２時間攪拌する。続いて固形
物を遠心分離し（４０００ｒｐｍ、５分）、５ｍｌのエタノール／水（５０／５
０）で洗浄し、再び遠心分離する。この手順を５ｍｌの水を用いて繰返す。次に
生成物を凍結乾燥する。 赤外線スペクトル：３３４２，３２８７（ＮＨ），１７３３（ＣＯ），１６４５
（アミド）
ＥＤＣ（水１ｍｌ中２．２４ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１ｍｌ中２．
１４４ｍｇ）の溶液を一度に加える。該混合物を３０℃にて超音波浴で３０分間
活性化する。これにＨ−Ｈｉｓ−Ｈｉｓ−ＯＨ・トリフルオル酢酸（２．４ｍｇ
）を含む水溶液（１ｍｌ）を加え、次いで５０℃で２時間攪拌する。続いて固形
物を遠心分離し（４０００ｒｐｍ、５分）、５ｍｌのエタノール／水（５０／５
０）で洗浄し、再び遠心分離する。この手順を５ｍｌの水を用いて繰返す。次に
生成物を凍結乾燥する。 赤外線スペクトル：３３４２，３２８７（ＮＨ），１７３３（ＣＯ），１６４５
（アミド）
【００２６】実施例７：Ｏ−アセチルポリラクチド２０００とラクトースとの複合材料 Ａｃ−ＰＬＡ２０００（１０ｇ）を含むアセトニトリル溶液（１５０ｍｌ）に
ＥＤＣ（水５ｍｌ中９６０ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１０ｍｌ中６１
０ｍｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性
化する。活性化した混合物にラクトース溶液（水２５ｍｌ中１．８ｇ）を加え、
５０℃で２時間攪拌する。続いて反応混合物を減圧下で約２０ｍｌに濃縮する。
残留物を１００ｍｌの水で洗浄して、遠心分離し（３５００ｒｐｍ、１０分）、
真空乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１３−１．３５（ｍ，ＣＨ3），１．４５−１．６２（ｍ
，ＣＨ3，ＰＬＡ），２．１０（ｓ，ＣＨ3），２．５７−２．７１（ｍ，ＣＨ）
，３．１７（ｓ，ＣＨ），４．３０−４．３７（ｍ，ＣＨ），５．１０−５．１
９（ＣＨ，ＰＬＡ）；13Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１４．６，１６．６，１６．７，１７
．４，２０．５（ＣＨ3），３９．８，４２．７７，４２．８１，４３．０（Ｃ
Ｈ），６６．６，６８．２，６８．５，６８．７，６８．８，６８．９，６９．
１，６９．４（ＣＨ），１６９．１６，１６９．２，１６９．３，１６９．６，
１６９．７，１７０．３，１７０，４（Ｃ＝Ｏ），１７５．２（ＣＯＯＨ）
ＥＤＣ（水５ｍｌ中９６０ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１０ｍｌ中６１
０ｍｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性
化する。活性化した混合物にラクトース溶液（水２５ｍｌ中１．８ｇ）を加え、
５０℃で２時間攪拌する。続いて反応混合物を減圧下で約２０ｍｌに濃縮する。
残留物を１００ｍｌの水で洗浄して、遠心分離し（３５００ｒｐｍ、１０分）、
真空乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１３−１．３５（ｍ，ＣＨ3），１．４５−１．６２（ｍ
，ＣＨ3，ＰＬＡ），２．１０（ｓ，ＣＨ3），２．５７−２．７１（ｍ，ＣＨ）
，３．１７（ｓ，ＣＨ），４．３０−４．３７（ｍ，ＣＨ），５．１０−５．１
９（ＣＨ，ＰＬＡ）；13Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１４．６，１６．６，１６．７，１７
．４，２０．５（ＣＨ3），３９．８，４２．７７，４２．８１，４３．０（Ｃ
Ｈ），６６．６，６８．２，６８．５，６８．７，６８．８，６８．９，６９．
１，６９．４（ＣＨ），１６９．１６，１６９．２，１６９．３，１６９．６，
１６９．７，１７０．３，１７０，４（Ｃ＝Ｏ），１７５．２（ＣＯＯＨ）
【００２７】実施例８：Ｏ−アセチルポリラクチド１７０００とラクトースとの複合材料 Ａｃ−ＰＬＡ１７０００（８．５ｇ）を含むアセトニトリル溶液（１００ｍｌ
）にＥＤＣ（水１ｍｌ中９６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１ｍｌ中６１
ｍｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性化
する。活性化した混合物にラクトース溶液（水５ｍｌ中９０ｍｇ）を加え、５０
℃で２時間攪拌する。続いて反応混合物を減圧下で約２０ｍｌに濃縮する。残留
物を１００ｍｌのエタノール／水（５０／５０）で洗浄し、その溶液を慎重に流
し出す。この手順を１００ｍｌのエタノール／水（５０／５０）と５０ｍｌのエ
タノールを用いて繰返す。続いて生成物を真空乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１８−１．２６（ｍ，ＣＨ3），１．４１−１．５６（ｍ
，ＣＨ3，ＰＬＡ），１．９８（ｓ，ＣＨ3），２．７０（ｓ，ＣＨ），３．１２
（ｓ，ＣＨ），３．６８（ｄｄ，ＣＨ），４．１３−４．２１（ｍ，ＣＨ），４
．２９−４．３７（ｍ，ＣＨ），５．０６−５．２３（ＣＨ，ＰＬＡ），13Ｃ−
ＮＭＲ：δ＝１４．０，１６．６，１６．７，１８．４，２０．５（ＣＨ3），
５８．３，６１．５（ＣＨ2），６６．５７，６６．６３，６８．９，６９．１
，６９．２，６９．４（ＣＨ），１６９．１，１６９．２，１６９．３，１６９
．４，１６９．５（Ｃ＝０） ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ＡｃＯ−ＰＬＡ−ラクトース−ＰＬＡ−ＯＡｃ構造
を確認した。
）にＥＤＣ（水１ｍｌ中９６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１ｍｌ中６１
ｍｇ）の溶液を一度に加える。反応混合物を室温にて超音波浴で３０分間活性化
する。活性化した混合物にラクトース溶液（水５ｍｌ中９０ｍｇ）を加え、５０
℃で２時間攪拌する。続いて反応混合物を減圧下で約２０ｍｌに濃縮する。残留
物を１００ｍｌのエタノール／水（５０／５０）で洗浄し、その溶液を慎重に流
し出す。この手順を１００ｍｌのエタノール／水（５０／５０）と５０ｍｌのエ
タノールを用いて繰返す。続いて生成物を真空乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．１８−１．２６（ｍ，ＣＨ3），１．４１−１．５６（ｍ
，ＣＨ3，ＰＬＡ），１．９８（ｓ，ＣＨ3），２．７０（ｓ，ＣＨ），３．１２
（ｓ，ＣＨ），３．６８（ｄｄ，ＣＨ），４．１３−４．２１（ｍ，ＣＨ），４
．２９−４．３７（ｍ，ＣＨ），５．０６−５．２３（ＣＨ，ＰＬＡ），13Ｃ−
ＮＭＲ：δ＝１４．０，１６．６，１６．７，１８．４，２０．５（ＣＨ3），
５８．３，６１．５（ＣＨ2），６６．５７，６６．６３，６８．９，６９．１
，６９．２，６９．４（ＣＨ），１６９．１，１６９．２，１６９．３，１６９
．４，１６９．５（Ｃ＝０） ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：ＡｃＯ−ＰＬＡ−ラクトース−ＰＬＡ−ＯＡｃ構造
を確認した。
【００２８】実施例９：Ｏ−アセチルポリラクチド２０００とデキストラン６０００との複合 材料 Ａｃ−ＰＬＡ２０００（１ｇ）を含むアセトニトリル溶液（４０ｍｌ）にＥＤ
Ｃ（水１ｍｌ中９５．６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１ｍｌ中６１ｍｇ
）の溶液を一度に加える。該混合物にデキストラン６０００（３ｇ）の水溶液を
加え、全混合物を５０℃で２時間攪拌する。その際白い沈殿物が沈降する。これ
を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、４０ｍｌの水で洗浄する。続いて再
び遠心分離し、固形物を真空乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４４，１．４６（ＣＨ3，ＰＬＡ），３．０４−３．７１
（ｍ，ＣＨ，ＣＨ2，デキストラン），４．６６（ｂｄ），５．１５−５．２２
（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ）；13Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１６．７（ＣＨ3），６６．２（Ｃ
Ｈ2），６８．９，７０．３，７０．６，７２．０，７２．７，７３．５，９８
．４（ＣＨ），１６９．４（Ｃ＝０）
Ｃ（水１ｍｌ中９５．６ｍｇ）及びＤＭＡＰ（アセトニトリル１ｍｌ中６１ｍｇ
）の溶液を一度に加える。該混合物にデキストラン６０００（３ｇ）の水溶液を
加え、全混合物を５０℃で２時間攪拌する。その際白い沈殿物が沈降する。これ
を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、４０ｍｌの水で洗浄する。続いて再
び遠心分離し、固形物を真空乾燥する。1 Ｈ−ＮＭＲ：δ＝１．４４，１．４６（ＣＨ3，ＰＬＡ），３．０４−３．７１
（ｍ，ＣＨ，ＣＨ2，デキストラン），４．６６（ｂｄ），５．１５−５．２２
（ｍ，ＣＨ，ＰＬＡ）；13Ｃ−ＮＭＲ：δ＝１６．７（ＣＨ3），６６．２（Ｃ
Ｈ2），６８．９，７０．３，７０．６，７２．０，７２．７，７３．５，９８
．４（ＣＨ），１６９．４（Ｃ＝０）
【００２９】実施例１０：Ｏ−マレオイルポリラクチド２０００とレクチンＵＥＡ Ｉとの複
合材料 ＭＳ−ＰＬＡ２０００（０．７３６ｍｇ）とＥＤＣ（０．２６９ｍｇ）とを０
．１ＭのＭＥＳバッファ溶液（１ｍｌ）に懸濁し、室温にて超音波浴で３０分間
活性化する。レクチンＵＥＡ Ｉ（１０ｍｇ）を加えて、混合物を室温で２時間
振とうする。続いて固形物を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、水で２回
洗浄し、凍結乾燥する。
合材料 ＭＳ−ＰＬＡ２０００（０．７３６ｍｇ）とＥＤＣ（０．２６９ｍｇ）とを０
．１ＭのＭＥＳバッファ溶液（１ｍｌ）に懸濁し、室温にて超音波浴で３０分間
活性化する。レクチンＵＥＡ Ｉ（１０ｍｇ）を加えて、混合物を室温で２時間
振とうする。続いて固形物を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、水で２回
洗浄し、凍結乾燥する。
【００３０】実施例１１：Ｏ−マレオイルポリラクチド２０００とアルブミン（ＢＳＡ）との 複合材料 ＭＳ−ＰＬＡ２０００（０．７３６ｍｇ）とＥＤＣ（０．２６９ｍｇ）とを０
．１ＭのＭＥＳバッファ溶液（１ｍｌ）に懸濁し、室温でにて超音波浴で３０分
間活性化する。ＢＳＡ（２０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間振とうする。
続いて固形物を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、水で２回洗浄し、凍結
乾燥する。
．１ＭのＭＥＳバッファ溶液（１ｍｌ）に懸濁し、室温でにて超音波浴で３０分
間活性化する。ＢＳＡ（２０ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間振とうする。
続いて固形物を遠心分離し（３０００ｒｐｍ、１０分）、水で２回洗浄し、凍結
乾燥する。
【００３１】実施例１２：実施例８の複合材料を用いたウサギＩｇＧ調製物のマイクロカプセ ル封入 １ｇの凍結乾燥したウサギＩｇＧ調製物（粒度１〜５μｍ）を１００ｍｌの石
油エーテル（８０−１１０℃）に攪拌して懸濁する。この際，実施例８で得た複
合材料１ｇとアセトン５ｍｌとを含む溶液を１０部分に分けて５時間以内に滴下
する。さらに１時間攪拌させる。沈降の後、懸濁液を濾過し、２０ｍｌの石油エ
ーテルで洗浄し、空気乾燥する。
油エーテル（８０−１１０℃）に攪拌して懸濁する。この際，実施例８で得た複
合材料１ｇとアセトン５ｍｌとを含む溶液を１０部分に分けて５時間以内に滴下
する。さらに１時間攪拌させる。沈降の後、懸濁液を濾過し、２０ｍｌの石油エ
ーテルで洗浄し、空気乾燥する。
【００３２】 酵素的切断部位の効果の様式を比較観察するために、ポリラクチド１７０００
と実施例８の同様な複合材料とを包膜材料として使用し、同じ方法で処理した。
と実施例８の同様な複合材料とを包膜材料として使用し、同じ方法で処理した。
【００３３】 ｐＨ７．３のＰＢＳバッファ中、３７℃にてインキュベーション振とう機で放
出研究を行なう。２００ｍｇの粒子を１０ｍｌのＰＢＳバッファに懸濁する。粒
子包膜の安定性に対する酵素の影響を研究するために、粒子を加える前にβ−ガ
ラクトシダーゼ（２０単位）を添加する。５００μｌの溶液を３０分間隔で取り
出し、５０００ １／分で５分間遠心分離し、上清のウサギＩｇＧ含量をＥＬＩ
ＳＡにより分析する。 結果を図１及び２にまとめた。
出研究を行なう。２００ｍｇの粒子を１０ｍｌのＰＢＳバッファに懸濁する。粒
子包膜の安定性に対する酵素の影響を研究するために、粒子を加える前にβ−ガ
ラクトシダーゼ（２０単位）を添加する。５００μｌの溶液を３０分間隔で取り
出し、５０００ １／分で５分間遠心分離し、上清のウサギＩｇＧ含量をＥＬＩ
ＳＡにより分析する。 結果を図１及び２にまとめた。
【００３４】実施例１３：実施例７の複合材料を用いたアルブミン（ＢＳＡ）のマイクロカプ セル封入 実施例７の複合材料１ｇを１０ｍｌの塩化メチレンに溶解する。この際、水５
００μｌ中２０ｍｇのＢＳＡの溶液を加えて分散する。乳濁液を５００ ｌ／分
で３００ｍｌの１％ポリビニルアルコール溶液に滴下する。３０分間再攪拌し、
１８００ ｌ／ｍｉｎで５分間遠心分離する。上清液を分離する。粒子を少量の
水で再懸濁し、さらに遠心分離し、真空乾燥する。
００μｌ中２０ｍｇのＢＳＡの溶液を加えて分散する。乳濁液を５００ ｌ／分
で３００ｍｌの１％ポリビニルアルコール溶液に滴下する。３０分間再攪拌し、
１８００ ｌ／ｍｉｎで５分間遠心分離する。上清液を分離する。粒子を少量の
水で再懸濁し、さらに遠心分離し、真空乾燥する。
【００３５】実施例１４：噴霧乾燥による実施例７の複合材料を用いたアルブミン（ＢＳＡ） のマイクロカプセル封入 ４００ｍｇのＢＳＡを２００ｍｌの水に溶解する。これに実施例７の複合材料
２０ｇを含む塩化メチレン１００ｍｌ溶液を分散し、塩化メチレンをほぼ完全に
蒸発させ、安定な乳濁液を生成させる。続いてこの乳濁液を噴霧乾燥する。 装置の条件：入口温度９３℃、出口温度６３−６６℃、アスピレータ：９８％、
ポンプ：１０％
２０ｇを含む塩化メチレン１００ｍｌ溶液を分散し、塩化メチレンをほぼ完全に
蒸発させ、安定な乳濁液を生成させる。続いてこの乳濁液を噴霧乾燥する。 装置の条件：入口温度９３℃、出口温度６３−６６℃、アスピレータ：９８％、
ポンプ：１０％
【００３６】実施例１５：実施例１０の複合材料を用いたウサギＩｇＧ／ＰＬＡ１７０００− コアのコア・シェル式カプセル封入 １ｇのウサギＩｇＧ／ＰＬＡ１７０００−コア（実施例１２と同様に調製、ｄ
＝１−１０μｍ）を５０ｍｌの石油エーテル（８０−１１０℃）に攪拌しつつ再
懸濁する。これに実施例１０の複合材料０．０５ｇ及びＰＬＡ１７０００を０．
０５ｇ含むアセトン溶液２ｍｌを滴下する。さらに１時間攪拌する。沈降の後、
懸濁液を濾過し、２０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、空気乾燥する。 再懸濁した粒子は抗Ｕｌｅｘ被覆を有する蛍光ケイ酸塩粒子（ｄ＝８００ｎｍ
）と定量的に凝集する。
＝１−１０μｍ）を５０ｍｌの石油エーテル（８０−１１０℃）に攪拌しつつ再
懸濁する。これに実施例１０の複合材料０．０５ｇ及びＰＬＡ１７０００を０．
０５ｇ含むアセトン溶液２ｍｌを滴下する。さらに１時間攪拌する。沈降の後、
懸濁液を濾過し、２０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、空気乾燥する。 再懸濁した粒子は抗Ｕｌｅｘ被覆を有する蛍光ケイ酸塩粒子（ｄ＝８００ｎｍ
）と定量的に凝集する。
【００３７】実施例１６：実施例７の複合材料を用いたケイ酸塩粒子（アマランスで含浸）の マイクロカプセル封入 コア材料として合成ケイ酸塩粒子（ｄ＝８００ｎｍ）を使用する。２ｇのケイ
酸塩粒子をアマランス水溶液（５０ｍｇ／５０ｍｌ水）中で１０分間振とうし、
遠心分離し、乾燥する。この粒子１ｇを１００ｍｌの石油エーテル（８０−１１
０℃）に懸濁する。この際、実施例７の複合材料１ｇとアセトン５ｍｌを含む溶
液を１０部分に分けて５時間以内に滴下する。さらに１時間攪拌させる。沈降の
後、懸濁液を濾過し、２０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、空気乾燥する。
酸塩粒子をアマランス水溶液（５０ｍｇ／５０ｍｌ水）中で１０分間振とうし、
遠心分離し、乾燥する。この粒子１ｇを１００ｍｌの石油エーテル（８０−１１
０℃）に懸濁する。この際、実施例７の複合材料１ｇとアセトン５ｍｌを含む溶
液を１０部分に分けて５時間以内に滴下する。さらに１時間攪拌させる。沈降の
後、懸濁液を濾過し、２０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、空気乾燥する。
【００３８】 ｐＨ７．３のＰＢＳバッファ中、３７℃にてインキュベーション振とう機で放
出研究を行なう。２００ｍｇの粒子を１０ｍｌのＰＢＳバッファに懸濁する。粒
子包膜の安定性に対する酵素の影響を研究するために、粒子を加える前にβ−ガ
ラクトシダーゼ（２０単位）を添加する。５００μｌの溶液を３０分間隔で取り
出し、波長５２０ｎｍで分光測定によりアマランス含量を分析する。 結果を図３にまとめた。
出研究を行なう。２００ｍｇの粒子を１０ｍｌのＰＢＳバッファに懸濁する。粒
子包膜の安定性に対する酵素の影響を研究するために、粒子を加える前にβ−ガ
ラクトシダーゼ（２０単位）を添加する。５００μｌの溶液を３０分間隔で取り
出し、波長５２０ｎｍで分光測定によりアマランス含量を分析する。 結果を図３にまとめた。
【図１】酵素（β−ガラクトシダーゼ）を添加する場合又はしない場合の実
施例１２のマイクロカプセルからのウサギＩｇＧ放出を示す。
施例１２のマイクロカプセルからのウサギＩｇＧ放出を示す。
【図２】実施例１２のマイクロカプセルからのウサギＩｇＧ放出を、ＰＬＡ
１７０００から作製した同様のマイクロカプセルからのウサギＩｇＧ放出と比較
したものである。
１７０００から作製した同様のマイクロカプセルからのウサギＩｇＧ放出と比較
したものである。
【図３】酵素（β−ガラクトシダーゼ）を添加する場合又はしない場合の実
施例１６のマイクロカプセルからのアマランス放出を示す。
施例１６のマイクロカプセルからのアマランス放出を示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年３月１６日（２００１．３．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｂ 37/00 Ｃ０８Ｇ 69/48 ４Ｊ００１ Ｃ０８Ｇ 69/48 Ｂ０１Ｊ 13/02 Ａ ４Ｊ０２９ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メイヤー、ウド ドイツ連邦共和国 ディー−18239 ハス トルフ、ミッテルドルフシュトラーセ ４ Ｆターム(参考） 4B035 LE01 LG04 LG15 LG20 LG25 LK14 LP36 4B048 PE10 PN04 4C076 AA64 AA94 BB01 EE21 EE24 EE26 EE30 FF32 GG21 4C090 AA02 AA07 BA73 BA99 BB02 BB52 BB53 BB94 BB97 BB98 DA10 DA22 DA23 DA27 DA32 4G005 AA01 AB21 DB12Y DB12Z DD08Z DD28Y DD28Z DD37Y DD37Z DD57Y DD57Z DD59Y DD59Z EA01 EA03 EA06 4J001 DA01 DA10 DB05 DD05 DD07 DD20 EA36 EE67B GE01 JA20 JB50 4J029 AA01 AA02 AB04 AB07 AE06 EA05 ED01 EH01 JC032 JC072 KH01
Claims (17)
- 【請求項１】 有機溶媒または水性乳濁液中で、固形もしくは溶解した物質
または調合物のマイクロカプセルを製造するための生物分解性高分子複合材料で
あって、一般式： Ｒ1 n−Ｐ1−（Ｑ−Ｐ2）i−Ｒ2 m （ここで、 Ｐ1およびＰ2は同じまたは異なる高分子構造を表し、 Ｒ1およびＲ2は同じまたは異なる末端基もしくは保護基またはレセプター分子
もしくはマーカーを意味し、 ｉ、ｎおよびｍは自然数であって、場合によっては０または１をとることがで
き、 Ｑはポリオール、ポリアミドおよびポリエステルの領域から誘導された親水性
の少なくとも二官能構造を意味する） で表される高分子組成を有し、該組成が構造ＲとＰの間および／またはＱの内部
の結合を分解するための酵素認識部位および／または切断部位を有することを特
徴とする、上記複合材料。 - 【請求項２】 Ｐ1およびＰ2がポリエステル、ポリアミド／アミンもしくは
多糖の領域またはヒドロキシカルボン酸、その塩もしくはエステルの領域由来の
構造要素を有するポリマーであることを特徴とする請求項1に記載の複合材料。 - 【請求項３】 ポリエステルがポリグリコリド、ポリラクチド、ポリ（ヒド
ロキシ酪酸）またはそれらから得られるコポリマーであることを特徴とする請求
項２に記載の複合材料。 - 【請求項４】 多糖がポリガラクツロン酸またはアルギン酸であることを特
徴とする請求項2に記載の複合材料。 - 【請求項５】 末端基または保護基Ｒ1および／またはＲ2がアシル、アルキ
ルまたはアルコキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１〜5のいずれ
か１項に記載の複合材料。 - 【請求項６】 Ｒ1および／またはＲ2が、好ましくはオリゴペプチド、タン
パク質、糖タンパク質およびオリゴヌクレオチドの物質クラス由来の、マーカー
、レセプターまたは構造に特異的に結合するその他の分子であることを特徴とす
る請求項１〜5のいずれか１項に記載の複合材料。 - 【請求項７】 構造要素Ｑが、場合によってはアミノ基またはカルボキシ基
を有する単糖、オリゴ糖または多糖から誘導された化合物、またはジ、オリゴま
たはポリペプチドから誘導された化合物を表すことを特徴とする請求項１〜6の
いずれか１項に記載の複合材料。 - 【請求項８】 構造要素Ｑが酵素により分解可能な分子であることを特徴と
する請求項１〜7のいずれか１項に記載の複合材料。 - 【請求項９】 構造要素Ｑが二糖または多糖を有することを特徴とする請求
項８に記載の複合材料。 - 【請求項１０】 構造要素Ｑが所定のプロテアーゼ切断部位を有するオリゴ
ペプチドを有することを特徴とする請求項8に記載の複合材料。 - 【請求項１１】 ｉ＝0または１である一般式の化合物を使用することを特
徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の複合材料。 - 【請求項１２】 物質を周囲の環境から一時的に分離するための請求項１〜
１１のいずれか１項に記載の高分子複合材料の使用。 - 【請求項１３】 種々の酵素認識部位または切断部位を有する複数の包膜に
おける請求項１２に記載の使用。 - 【請求項１４】 種々のマーカーまたはレセプター分子Ｒ1および／または
Ｒ2による請求項１２または１３に記載の使用。 - 【請求項１５】 細胞外および／または細胞内構造を認識する種々のマーカ
ーまたはレセプター分子Ｒ1および／またはＲ2による請求項１４に記載の使用。 - 【請求項１６】 免疫学的および／または薬理学的／毒性作用を有する物質
の意図された輸送および放出のための請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の
複合材料の使用。 - 【請求項１７】 固形もしくは溶解した物質または調合物からのマイクロカ
プセルの製造方法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の複合材料を
有機溶媒に溶解し、またはその水性乳濁液を調製し、それ自体公知の技術により
カプセル化を行なうことを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19907227.2 | 1999-02-19 | ||
| DE19907227 | 1999-02-19 | ||
| PCT/DE2000/000526 WO2000048573A1 (de) | 1999-02-19 | 2000-02-20 | Bioabbaubare komposite zur herstellung von mikrokapseln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002537415A true JP2002537415A (ja) | 2002-11-05 |
Family
ID=7898210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000599365A Pending JP2002537415A (ja) | 1999-02-19 | 2000-02-20 | マイクロカプセルの製造のための生物分解性複合材料 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020147296A1 (ja) |
| EP (1) | EP1154760A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002537415A (ja) |
| CN (1) | CN1339964A (ja) |
| AU (1) | AU4390200A (ja) |
| CA (1) | CA2362263A1 (ja) |
| DE (1) | DE10008880A1 (ja) |
| RU (1) | RU2001125666A (ja) |
| WO (1) | WO2000048573A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008530206A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-07 | メディバス エルエルシー | ポリマー粒子送達組成物および使用法 |
| JP2012506940A (ja) * | 2008-10-30 | 2012-03-22 | ユニベルシテ ボルドー アン | 多糖−及びポリペプチド−ベースのブロック共重合体、これらの共重合体により構成されるベシクル、及びその使用 |
| US8652504B2 (en) | 2005-09-22 | 2014-02-18 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
| US9102830B2 (en) | 2005-09-22 | 2015-08-11 | Medivas, Llc | Bis-(α-amino)-diol-diester-containing poly (ester amide) and poly (ester urethane) compositions and methods of use |
| US9517203B2 (en) | 2000-08-30 | 2016-12-13 | Mediv As, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10113108B4 (de) * | 2001-03-15 | 2007-07-26 | Dot Gmbh | Wirkstoffhaltige Calciumphosphat-Materialien |
| WO2002090417A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Cornell Research Foundation, Inc. | Biodegradable copolymers linked to segment with a plurality of functional groups |
| DE10135494A1 (de) | 2001-07-20 | 2003-11-06 | Jobst Krauskopf | Verwendung eines Lactatsalzes zur Behandlung und Prophylaxe der Athereosklerose |
| KR100517072B1 (ko) * | 2002-11-25 | 2005-09-26 | 주식회사 태평양 | 폴리올/고분자 마이크로캡슐 및 이를 이용한 효소 안정화방법 |
| DE10331202A1 (de) | 2003-07-10 | 2005-03-31 | S.K. Enterprise Gmbh | Verwendung von Molkenpermeat zur Behandlung des Metabolischen Syndroms |
| US8119154B2 (en) | 2004-04-30 | 2012-02-21 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular implants and related methods |
| DE102006036285A1 (de) | 2006-08-03 | 2008-02-07 | "S.U.K." Beteiligungs Gmbh | Fraktionen aus Molkepermeat und deren Verwendung zur Prävention und Therapie des Typ-2 Diabetes und des Metabolischen Syndroms |
| US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
| JP6045575B2 (ja) | 2011-06-23 | 2016-12-14 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 薬物送達のための新規な生分解性ポリエステルアミドコポリマー |
| US20140155295A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-06-05 | 10X Technologies, Inc. | Capsule array devices and methods of use |
| AU2015366355B2 (en) | 2014-12-18 | 2020-05-28 | Dsm Ip Assets B.V. | Drug delivery system for delivery of acid sensitive drugs |
| US10751365B2 (en) | 2018-01-12 | 2020-08-25 | Metimedi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Methods of treating chronic inflammatory diseases |
| CN110205103B (zh) * | 2019-07-11 | 2021-03-30 | 武汉中科先进技术研究院有限公司 | 一种生物可降解微胶囊蓄冷剂及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| DE4228376A1 (de) * | 1992-08-26 | 1994-03-03 | Wolff Walsrode Ag | Thermoplastische, biologisch abbaubare Celluloseester und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| US5540929A (en) * | 1995-03-08 | 1996-07-30 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Polysaccharides grafted with aliphatic polyesters derived from cyclic esters |
| US5612052A (en) * | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
-
2000
- 2000-02-20 EP EP00925026A patent/EP1154760A1/de not_active Withdrawn
- 2000-02-20 WO PCT/DE2000/000526 patent/WO2000048573A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-02-20 DE DE10008880A patent/DE10008880A1/de not_active Withdrawn
- 2000-02-20 CA CA002362263A patent/CA2362263A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-20 RU RU2001125666/04A patent/RU2001125666A/ru unknown
- 2000-02-20 JP JP2000599365A patent/JP2002537415A/ja active Pending
- 2000-02-20 AU AU43902/00A patent/AU4390200A/en not_active Abandoned
- 2000-02-20 CN CN00803893A patent/CN1339964A/zh active Pending
-
2001
- 2001-08-17 US US09/932,761 patent/US20020147296A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9517203B2 (en) | 2000-08-30 | 2016-12-13 | Mediv As, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
| JP2008530206A (ja) * | 2005-02-17 | 2008-08-07 | メディバス エルエルシー | ポリマー粒子送達組成物および使用法 |
| US8652504B2 (en) | 2005-09-22 | 2014-02-18 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
| US9102830B2 (en) | 2005-09-22 | 2015-08-11 | Medivas, Llc | Bis-(α-amino)-diol-diester-containing poly (ester amide) and poly (ester urethane) compositions and methods of use |
| JP2012506940A (ja) * | 2008-10-30 | 2012-03-22 | ユニベルシテ ボルドー アン | 多糖−及びポリペプチド−ベースのブロック共重合体、これらの共重合体により構成されるベシクル、及びその使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1154760A1 (de) | 2001-11-21 |
| CA2362263A1 (en) | 2000-08-24 |
| US20020147296A1 (en) | 2002-10-10 |
| CN1339964A (zh) | 2002-03-13 |
| WO2000048573A1 (de) | 2000-08-24 |
| DE10008880A1 (de) | 2000-08-24 |
| RU2001125666A (ru) | 2004-02-20 |
| AU4390200A (en) | 2000-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002537415A (ja) | マイクロカプセルの製造のための生物分解性複合材料 | |
| CA2084194C (en) | Oral delivery systems for microparticles | |
| Abdelkader et al. | Review on micro-encapsulation with Chitosan for pharmaceuticals applications | |
| Gan et al. | Chitosan nanoparticle as protein delivery carrier—systematic examination of fabrication conditions for efficient loading and release | |
| CN101601986B (zh) | 一种壳聚糖-二氧化硅复合空心微球的制法及应用 | |
| US20060073333A1 (en) | Coated particles, methods of making and using | |
| JPS63307813A (ja) | マイクロカプセル化法 | |
| JP2003026606A (ja) | 徐放イオン性複合体 | |
| US11639442B2 (en) | Method for large scale fabrication of Janus/amphiphilic particles using polymer precipitation procedure | |
| CN100571781C (zh) | 生物素化普鲁兰多糖纳米微粒及其制备方法 | |
| RU2646482C2 (ru) | Способ получения нанокапсул метронидазола в каррагинане | |
| CA2488643A1 (en) | Coated particles, methods of making and using | |
| Jiao et al. | Preparation and in vitro evaluation of heparin-loaded polymeric nanoparticles | |
| JP2009533373A (ja) | タンパク質の持続放出のためのゾルゲル誘導シリカポリマー | |
| RU2613108C1 (ru) | Способ получения нанокапсул метронидазола в конжаковой камеди | |
| RU2678971C1 (ru) | Способ получения нанокапсул диакамфа в гуаровой камеди | |
| RU2627581C2 (ru) | Способ получения нанокапсул хлоральгидрата в каппа-каррагинане | |
| RU2611367C1 (ru) | Способ получения нанокапсул антибиотиков тетрациклинового ряда в альгинате натрия | |
| CN109689029A (zh) | 用于保持生物分子的构象和结构完整性的方法和组合物 | |
| AU2002312476B2 (en) | Coated particles, methods of making and using | |
| RU2609824C1 (ru) | Способ получения нанокапсул лекарственных препаратов группы пенициллинов в альгинате натрия | |
| RU2734238C1 (ru) | Способ получения нанокапсул диакамфа | |
| RU2725987C1 (ru) | Способ получения нанокапсул салициловой кислоты в альгинате натрия | |
| JPH09221502A (ja) | キトサンナノスフェア及びその製造法 | |
| RU2691391C1 (ru) | Способ получения нанокапсул метронидазола в каппа-каррагинане |