JP2003026606A - 徐放イオン性複合体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 より実用性のある徐放薬物送達システムの
提供、ならびにそのために有用なポリエステル系の生分
解性ポリマー物質粒子、それに基く薬剤複合体を提供す
る。 【解決手段】遊離カルボキシル基含有の生分解性ポリマ
ー〔乳酸、ｅ−カプロン酸（e-caprolic acid）、グリ
コール酸、トリメチレンカーボネート、またはｐ−ジオ
キサノン等のモノマーで造られたポリエステル；あるい
はこれらのコポリマー；モノマー（必要に応じて異性体
またはラセミ化合物であってもよい）〕。このような生
分解性ポリマーと遊離アミノ基含有薬物（例えば、ソマ
トスタチンやＬＨＲＨ等のペプチド薬物）とを含み、こ
れらが互いにイオン結合している徐放イオン性複合体の
微粒子。
提供、ならびにそのために有用なポリエステル系の生分
解性ポリマー物質粒子、それに基く薬剤複合体を提供す
る。 【解決手段】遊離カルボキシル基含有の生分解性ポリマ
ー〔乳酸、ｅ−カプロン酸（e-caprolic acid）、グリ
コール酸、トリメチレンカーボネート、またはｐ−ジオ
キサノン等のモノマーで造られたポリエステル；あるい
はこれらのコポリマー；モノマー（必要に応じて異性体
またはラセミ化合物であってもよい）〕。このような生
分解性ポリマーと遊離アミノ基含有薬物（例えば、ソマ
トスタチンやＬＨＲＨ等のペプチド薬物）とを含み、こ
れらが互いにイオン結合している徐放イオン性複合体の
微粒子。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は徐放薬物送達システ
ム（sustained release drug delivery systems）に関
する。さらに詳細には本発明は、徐放イオン性複合体
（sustained release ionic conjugate）の微粒子の製
造法に関する。
ム（sustained release drug delivery systems）に関
する。さらに詳細には本発明は、徐放イオン性複合体
（sustained release ionic conjugate）の微粒子の製
造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】生分解性ポリマーの薬物送達用配合物が
開発されてきており、薬物の制御されたインビボ（ｉｎ
ｖｉｖｏ）放出に利用されている。例えば、米国特許
第3,773919号と第4,767,628号を参照。このような生分
解性ポリマー配合物は、生分解性ポリマーが解重合され
るときに、捕捉されている薬物をポリマーマトリックス
またはポリマー被膜を通して徐々に拡散できるように設
計されている。
開発されてきており、薬物の制御されたインビボ（ｉｎ
ｖｉｖｏ）放出に利用されている。例えば、米国特許
第3,773919号と第4,767,628号を参照。このような生分
解性ポリマー配合物は、生分解性ポリマーが解重合され
るときに、捕捉されている薬物をポリマーマトリックス
またはポリマー被膜を通して徐々に拡散できるように設
計されている。
【０００３】国際出願 WO94/15587号は、ポリエステル
と薬物の徐放イオン性分子複合体を説明している。ポリ
エステルの分解が放出プロセスにおける重要な工程であ
るので、複合体粒子の表面積によって、複合体からの薬
物の放出プロフィールを制御することができる。したが
って複合体粒子は、最小かつ再現可能な表面積が確実に
得られるよう類似のサイズと形状を有していなければな
らない（例えば微小球体）。
と薬物の徐放イオン性分子複合体を説明している。ポリ
エステルの分解が放出プロセスにおける重要な工程であ
るので、複合体粒子の表面積によって、複合体からの薬
物の放出プロフィールを制御することができる。したが
って複合体粒子は、最小かつ再現可能な表面積が確実に
得られるよう類似のサイズと形状を有していなければな
らない（例えば微小球体）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は従来技術を改
善し、より実用性のある徐放薬物送達システムの提供、
ならびにそのために有用なポリエステル系の生分解性ポ
リマー物質粒子、それに基く薬剤複合体を提供すること
が本発明の基本的な課題である。
善し、より実用性のある徐放薬物送達システムの提供、
ならびにそのために有用なポリエステル系の生分解性ポ
リマー物質粒子、それに基く薬剤複合体を提供すること
が本発明の基本的な課題である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】１つの態様においては、
本発明は、遊離カルボキシル基含有の生分解性ポリマー
〔乳酸、ｅ−カプロン酸（e-caprolic acid）、グリコ
ール酸、トリメチレンカーボネート、またはｐ−ジオキ
サノン等のモノマーで造られたポリエステル；あるいは
これらのコポリマー；モノマーは、必要に応じて異性体
またはラセミ化合物であってもよい）と遊離アミノ基含
有薬物（例えば、ソマトスタチンやＬＨＲＨ等のペプチ
ド薬物）とを含み、これらが互いにイオン結合している
徐放イオン性複合体の微粒子の製造法を特徴とする。本
発明の方法は、（１）複合体を溶解させる第１の溶液を
得る工程；（２）前記第１の溶液（例えば、音波ノズ
ル、空気ノズル、ロータリーアトマイザー、または圧力
ノズル等の噴霧ノズルを通して小液滴として加えられ
る）と第１の液体とを混合して第１の分散液を形成させ
る工程、このとき前記第１の液体は第１の溶液に対して
混和性であり、前記複合体は第１の液体に不溶であっ
て、第１の分散液から析出沈澱する；および（３）複合
体を第１の分散液から単離する工程；を含む。
本発明は、遊離カルボキシル基含有の生分解性ポリマー
〔乳酸、ｅ−カプロン酸（e-caprolic acid）、グリコ
ール酸、トリメチレンカーボネート、またはｐ−ジオキ
サノン等のモノマーで造られたポリエステル；あるいは
これらのコポリマー；モノマーは、必要に応じて異性体
またはラセミ化合物であってもよい）と遊離アミノ基含
有薬物（例えば、ソマトスタチンやＬＨＲＨ等のペプチ
ド薬物）とを含み、これらが互いにイオン結合している
徐放イオン性複合体の微粒子の製造法を特徴とする。本
発明の方法は、（１）複合体を溶解させる第１の溶液を
得る工程；（２）前記第１の溶液（例えば、音波ノズ
ル、空気ノズル、ロータリーアトマイザー、または圧力
ノズル等の噴霧ノズルを通して小液滴として加えられ
る）と第１の液体とを混合して第１の分散液を形成させ
る工程、このとき前記第１の液体は第１の溶液に対して
混和性であり、前記複合体は第１の液体に不溶であっ
て、第１の分散液から析出沈澱する；および（３）複合
体を第１の分散液から単離する工程；を含む。
【０００６】１つの実施態様においては、薬物は第１の
液体〔アルコール（例えば、エタノールやイソプロピル
アルコール）、ヘキサン、水、またはこれらの混合物で
あってよい〕に溶解する。エタノールを第１の液体とし
て使用するときは、約０℃〜−30℃の温度に保持するこ
とができる。イソプロピルアルコールを使用するとき
は、例えばドライアイスを加えることによって０℃〜−
70℃の温度に保持することができる。
液体〔アルコール（例えば、エタノールやイソプロピル
アルコール）、ヘキサン、水、またはこれらの混合物で
あってよい〕に溶解する。エタノールを第１の液体とし
て使用するときは、約０℃〜−30℃の温度に保持するこ
とができる。イソプロピルアルコールを使用するとき
は、例えばドライアイスを加えることによって０℃〜−
70℃の温度に保持することができる。
【０００７】第１の溶液（アセトン、ジクロロメタン、
アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、グ
ライム、またはこれらの混合物を含有していてもよい）
は、（１）生分解性ポリマーを第２の液体（例えば、ア
セトン、テトラヒドロフラン、グリコン（glycone）、
酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ギ酸エチ
ル、グライム、またはこれらの混合物）中に溶解して第
２の溶液を形成させること；（２）薬物を第３の液体
（例えば、水、アセトン、またはこれらの混合物）中に
溶解して第３の溶液を形成させること、このとき第３の
液体は第１と第２の液体に対して混和性である；および
（３）第２の溶液と第３の溶液とを混合して第１の溶液
を形成させること、このときこの混合によって、薬物が
生分解性ポリマーにイオン結合し、第１の溶液中におい
て複合体が形成される；によって得ることができる。第
１の溶液は、最大40重量％まで（例えば、25〜35重量
％）の複合体を含んでもよい。１つの例においては、第
２の溶液と第３の溶液とを混合する前に、第２の溶液に
塩基（例えば、ＮａＯＨやＫＯＨ）を加えることができ
る。塩基によって生分解性ポリマーのカルボキシル基を
中和すると、イオン性複合体の形成が容易になる。
アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、グ
ライム、またはこれらの混合物を含有していてもよい）
は、（１）生分解性ポリマーを第２の液体（例えば、ア
セトン、テトラヒドロフラン、グリコン（glycone）、
酢酸エチル、酢酸メチル、アセトニトリル、ギ酸エチ
ル、グライム、またはこれらの混合物）中に溶解して第
２の溶液を形成させること；（２）薬物を第３の液体
（例えば、水、アセトン、またはこれらの混合物）中に
溶解して第３の溶液を形成させること、このとき第３の
液体は第１と第２の液体に対して混和性である；および
（３）第２の溶液と第３の溶液とを混合して第１の溶液
を形成させること、このときこの混合によって、薬物が
生分解性ポリマーにイオン結合し、第１の溶液中におい
て複合体が形成される；によって得ることができる。第
１の溶液は、最大40重量％まで（例えば、25〜35重量
％）の複合体を含んでもよい。１つの例においては、第
２の溶液と第３の溶液とを混合する前に、第２の溶液に
塩基（例えば、ＮａＯＨやＫＯＨ）を加えることができ
る。塩基によって生分解性ポリマーのカルボキシル基を
中和すると、イオン性複合体の形成が容易になる。
【０００８】これとは別に、第１の溶液は、生分解性ポ
リマーと薬物を第２の溶液（例えば、アセトン、または
アセトンと水との混合物）中に溶解し、これによって第
１の溶液中に複合体を形成させることによって得られ
る。この方法によれば、生分解性ポリマーを先ず最初に
第２の液体中に溶解し、次いで第２の溶液に塩基を加
え、そして引き続き薬物を第２の液体中に溶解すること
ができる。さらに、必要であれば、複合体を単離する前
に、第１の溶液を第１の分散液から部分的または完全に
蒸発させてもよい。処理された複合体は、第１の分散液
を遠心分離または濾過することによって適切に単離する
ことができ、そして単離された複合体をマンニトール水
溶液と混合してから減圧乾燥（例えば凍結乾燥）するこ
とができる。単離された複合体はさらに、フィルムまた
はロッドに成形することができる。単離された複合体は
さらに球体化させて、５〜200μmの平均直径を有する微
小球体（例えば本明細書中に記載のもの）にすることも
できる。“球体化”または“球体化すること（spherify
ing）”とは、微粒子を球体に近い形状に加工すること
を意味している。
リマーと薬物を第２の溶液（例えば、アセトン、または
アセトンと水との混合物）中に溶解し、これによって第
１の溶液中に複合体を形成させることによって得られ
る。この方法によれば、生分解性ポリマーを先ず最初に
第２の液体中に溶解し、次いで第２の溶液に塩基を加
え、そして引き続き薬物を第２の液体中に溶解すること
ができる。さらに、必要であれば、複合体を単離する前
に、第１の溶液を第１の分散液から部分的または完全に
蒸発させてもよい。処理された複合体は、第１の分散液
を遠心分離または濾過することによって適切に単離する
ことができ、そして単離された複合体をマンニトール水
溶液と混合してから減圧乾燥（例えば凍結乾燥）するこ
とができる。単離された複合体はさらに、フィルムまた
はロッドに成形することができる。単離された複合体は
さらに球体化させて、５〜200μmの平均直径を有する微
小球体（例えば本明細書中に記載のもの）にすることも
できる。“球体化”または“球体化すること（spherify
ing）”とは、微粒子を球体に近い形状に加工すること
を意味している。
【０００９】他の態様においては、本発明は、前記の徐
放イオン性複合体を球体化する方法を特徴とする。この
方法は、（１）複合体を第１の液体（例えば、シリコー
ン油、鉱油、ゴマ油、または植物油等のオイル）と混合
して第１の分散液を形成させる工程、このとき複合体は
微粒子の形状を有し、第１の液体に対して不溶である；
（２）第１の分散液を複合体のＴgまたはＴmより高い温
度に加熱する工程；（３）第１の分散液を複合体のＴg
またはＴmより低い温度に冷却する工程；（４）第１の
分散液と第２の液体（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ミ
リスチン酸イソプロピル、またはエタノールやイソプロ
ピルアルコール等のアルコール）とを混合して第２の分
散液を形成させる工程、このとき第２の液体は第１の液
体に対して混和性であり、複合体は第２の液体に対して
不溶である；および（５）第２の分散液から複合体を単
離する工程；を含む。複合体は、第１の液体と混合する
前に、平均直径が５μm〜200μmのマイクロカプセルの
形状を有していてもよく、このようにして形成される第
１の分散液を、粒子の分離を促進するよう加熱しながら
激しく攪拌する。いったん複合体が単離されたら、複合
体を第２の液体ですすぎ洗いし、次いで減圧乾燥するこ
とができる。さらに必要に応じて、減圧乾燥に付す前に
マンニトール水溶液と混合してもよい。
放イオン性複合体を球体化する方法を特徴とする。この
方法は、（１）複合体を第１の液体（例えば、シリコー
ン油、鉱油、ゴマ油、または植物油等のオイル）と混合
して第１の分散液を形成させる工程、このとき複合体は
微粒子の形状を有し、第１の液体に対して不溶である；
（２）第１の分散液を複合体のＴgまたはＴmより高い温
度に加熱する工程；（３）第１の分散液を複合体のＴg
またはＴmより低い温度に冷却する工程；（４）第１の
分散液と第２の液体（例えば、ヘキサン、ヘプタン、ミ
リスチン酸イソプロピル、またはエタノールやイソプロ
ピルアルコール等のアルコール）とを混合して第２の分
散液を形成させる工程、このとき第２の液体は第１の液
体に対して混和性であり、複合体は第２の液体に対して
不溶である；および（５）第２の分散液から複合体を単
離する工程；を含む。複合体は、第１の液体と混合する
前に、平均直径が５μm〜200μmのマイクロカプセルの
形状を有していてもよく、このようにして形成される第
１の分散液を、粒子の分離を促進するよう加熱しながら
激しく攪拌する。いったん複合体が単離されたら、複合
体を第２の液体ですすぎ洗いし、次いで減圧乾燥するこ
とができる。さらに必要に応じて、減圧乾燥に付す前に
マンニトール水溶液と混合してもよい。
【００１０】本発明のさらに他の態様は、前記の徐放イ
オン性複合体を球体化（例えば、５μm〜200μmの平均
直径を有するマイクロカプセル）する方法を特徴とす
る。本方法は、（１）複合体を第１の液体中（例えば
水）で混合して第１の分散液を形成させる工程、このと
き複合体は微粒子の形態をとっており、第１の液体に対
して不溶である；（２）第１の分散液を攪拌する工程；
（３）攪拌された分散液を、複合体によって吸収される
が、複合体を可溶化しないような量の第２の液体（例え
ば、ジクロロメタンヤクロロホルム）と混合する工程、
このとき第２の液体は第１の液体に対して混和性であ
る；（４）第２の液体を第１の分散液から蒸発除去する
工程；および（５）沈澱した複合体を第１の分散液から
単離する工程；を含む。必要であれば、本方法は、第１
の分散液に界面活性剤（例えば、レシチン、ツイーン2
0、ポリソルベート、またはラウリル硫酸塩）を加えて
第１の分散液の安定化を促進する工程をさらに含んでも
よく、単離される複合体は、第１の液体ですすぎ洗い
し、減圧乾燥することができる。この場合も、単離され
た複合体を減圧乾燥の前にマンニトール水溶液と混合す
ることができる。
オン性複合体を球体化（例えば、５μm〜200μmの平均
直径を有するマイクロカプセル）する方法を特徴とす
る。本方法は、（１）複合体を第１の液体中（例えば
水）で混合して第１の分散液を形成させる工程、このと
き複合体は微粒子の形態をとっており、第１の液体に対
して不溶である；（２）第１の分散液を攪拌する工程；
（３）攪拌された分散液を、複合体によって吸収される
が、複合体を可溶化しないような量の第２の液体（例え
ば、ジクロロメタンヤクロロホルム）と混合する工程、
このとき第２の液体は第１の液体に対して混和性であ
る；（４）第２の液体を第１の分散液から蒸発除去する
工程；および（５）沈澱した複合体を第１の分散液から
単離する工程；を含む。必要であれば、本方法は、第１
の分散液に界面活性剤（例えば、レシチン、ツイーン2
0、ポリソルベート、またはラウリル硫酸塩）を加えて
第１の分散液の安定化を促進する工程をさらに含んでも
よく、単離される複合体は、第１の液体ですすぎ洗い
し、減圧乾燥することができる。この場合も、単離され
た複合体を減圧乾燥の前にマンニトール水溶液と混合す
ることができる。
【００１１】本発明のさらに他の態様においては、本発
明は、前記の徐放イオン性複合体を球体化する方法を特
徴とする。本方法は、（１）複合体を第１の液体（例え
ばアセトニトリル）中に溶解して第１の溶液を形成させ
る工程；（２）第１の溶液を第２の液体（例えばオイ
ル）と共に攪拌して第１の分散液を形成させる工程、こ
のとき第２の液体は第１の溶液に対して不混和性であ
る；（３）第１の液体を第１の分散液から蒸発除去し
て、第１の分散液から複合体を沈澱させる工程；および
（４）沈澱した複合体を第１の分散液から単離する工
程；を含む。攪拌工程において、第１の溶液は第２の液
体に小液滴として加えてもよい。
明は、前記の徐放イオン性複合体を球体化する方法を特
徴とする。本方法は、（１）複合体を第１の液体（例え
ばアセトニトリル）中に溶解して第１の溶液を形成させ
る工程；（２）第１の溶液を第２の液体（例えばオイ
ル）と共に攪拌して第１の分散液を形成させる工程、こ
のとき第２の液体は第１の溶液に対して不混和性であ
る；（３）第１の液体を第１の分散液から蒸発除去し
て、第１の分散液から複合体を沈澱させる工程；および
（４）沈澱した複合体を第１の分散液から単離する工
程；を含む。攪拌工程において、第１の溶液は第２の液
体に小液滴として加えてもよい。
【００１２】上記の方法はさらに、単離された複合体
を、第２の液体に対して混和性であって、単離された複
合体に対する溶媒ではない第３の液体（例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、またはオクタン）ですすぎ洗いする工程
を含んでもよい。必要であれば、単離された複合体を減
圧乾燥の前にマンニトール水溶液と混合することができ
る。
を、第２の液体に対して混和性であって、単離された複
合体に対する溶媒ではない第３の液体（例えば、ヘキサ
ン、ヘプタン、またはオクタン）ですすぎ洗いする工程
を含んでもよい。必要であれば、単離された複合体を減
圧乾燥の前にマンニトール水溶液と混合することができ
る。
【００１３】上記複合体における生分解性ポリマーは、
少なくとも１つの遊離カルボキシル基（例えば、ポリマ
ー鎖１つ当たり２〜10個の遊離カルボキシル基）を含ん
でよい。カルボン酸含有生分解性ポリマーの例として
は、乳酸、ｅ−カプロン酸（e-caprolic acid）、ｐ−
ジオキサノン、ｅ−カプリオン酸（e-caprionic aci
d）、置換もしくは非置換のトリメチレンカーボネー
ト、１,５−ジオキセパン−２−オン（1,5-dioxepan-2-
one）、１,４−ジオキセパン−２−オン、グリコール
酸、アルキレンオキシレート、シクロアルキレン、シク
ロアルキレンオキシレート、アルキレンスクシネート、
または光学活性形もしくはラセミ化合物としての３−ヒ
ドロキシブチレートの構造単位を含むポリエステル；あ
るいは前記化合物いずれかの組合せから得られるコポリ
マー；がある。ポリカルボン酸〔例えば、リンゴ酸、酒
石酸、パモイン酸（pamoic acid）、クエン酸、無水コ
ハク酸、および無水グルタル酸〕との反応（例えば、開
環重合や重縮合）によって、さらなる遊離カルボン酸基
を生分解性ポリエステル中に導入することができる。し
たがって、生分解性ポリマーは、乳酸単位を含んだ（こ
のときグリコール酸を含んでいてもいなくてもよい）水
不溶性のポリエステルであってもよい。他の生分解性ポ
リマー〔例えば、ポリオルトエステル（polyorthoester
s）、ポリオルトカーボネート（polyorthocarbonate
s）、およびポリアンタール（polyantals）〕も使用す
ることができる。生分解性ポリマーは、10〜300の平均
重合度（すなわち、ポリマー鎖１つ当たりの平均モノマ
ー数）を有してよい。
少なくとも１つの遊離カルボキシル基（例えば、ポリマ
ー鎖１つ当たり２〜10個の遊離カルボキシル基）を含ん
でよい。カルボン酸含有生分解性ポリマーの例として
は、乳酸、ｅ−カプロン酸（e-caprolic acid）、ｐ−
ジオキサノン、ｅ−カプリオン酸（e-caprionic aci
d）、置換もしくは非置換のトリメチレンカーボネー
ト、１,５−ジオキセパン−２−オン（1,5-dioxepan-2-
one）、１,４−ジオキセパン−２−オン、グリコール
酸、アルキレンオキシレート、シクロアルキレン、シク
ロアルキレンオキシレート、アルキレンスクシネート、
または光学活性形もしくはラセミ化合物としての３−ヒ
ドロキシブチレートの構造単位を含むポリエステル；あ
るいは前記化合物いずれかの組合せから得られるコポリ
マー；がある。ポリカルボン酸〔例えば、リンゴ酸、酒
石酸、パモイン酸（pamoic acid）、クエン酸、無水コ
ハク酸、および無水グルタル酸〕との反応（例えば、開
環重合や重縮合）によって、さらなる遊離カルボン酸基
を生分解性ポリエステル中に導入することができる。し
たがって、生分解性ポリマーは、乳酸単位を含んだ（こ
のときグリコール酸を含んでいてもいなくてもよい）水
不溶性のポリエステルであってもよい。他の生分解性ポ
リマー〔例えば、ポリオルトエステル（polyorthoester
s）、ポリオルトカーボネート（polyorthocarbonate
s）、およびポリアンタール（polyantals）〕も使用す
ることができる。生分解性ポリマーは、10〜300の平均
重合度（すなわち、ポリマー鎖１つ当たりの平均モノマ
ー数）を有してよい。
【００１４】本発明のさらなる態様によれば、乳酸、ε
−カプロン酸、グリコール酸、炭酸トリメチレン及びｐ
−ジオキサンから選択されるモノマーもしくはその共重
合体とモノマー酒石酸とから形成される生分解性ポリマ
ー、ならびにそのような生分解性ポリマーを含む微粒子
が提供される。
−カプロン酸、グリコール酸、炭酸トリメチレン及びｐ
−ジオキサンから選択されるモノマーもしくはその共重
合体とモノマー酒石酸とから形成される生分解性ポリマ
ー、ならびにそのような生分解性ポリマーを含む微粒子
が提供される。
【００１５】薬物は１つ以上（例えば１〜10）の遊離ア
ミン基を有する。１つの実施態様においては、薬物は酸
に対して安定なペプチドである。適切な酸安定ペプチド
の例としては、成長ホルモン放出ペプチド（GFRP）、黄
体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）、アドレノメジュ
リン（adrenomedullin）、成長ホルモン、ソマトスタチ
ン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（GRP）、カ
ルシトニン、ブラジキニン、ガラニン（galanin）、メ
ラニン細胞刺激ホルモン（MSH）、成長ホルモン放出因
子（GRF）、アミリン（amylin）、アドレノメジュリ
ン、タキキニン（tachykinins）、セクリチン、副甲状
腺ホルモン（PTH）、エンケファリン、エンドセリン、
カルシトニン遺伝子放出ペプチド（CGRP）、ニューロメ
ジン（neuromedins）、副甲状腺ホルモン関連タンパク
質（PTHrP）、グルカゴン、ニューロテンシン（neurote
nsin）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、ペプチドＸＹ
（PYY）、グルカゴン放出ペプチド（GLP）、血管作用性
腸ペプチド（vasoactive intestinal peptide）（VI
P）、下垂体アデニルシクラーゼ活性化ペプチド（PACA
P）、モチリン（motilin）、サブスタンスＰ、ニューロ
ペプチドＹ（NPY）、ＴＳＨ、ならびにこれらの類縁体
やフラグメントなどがある。薬物は第１の液体中に溶解
してもよい（例えば、0.1mg/ml以上、好ましくは1.0mg/
ml以上）。
ミン基を有する。１つの実施態様においては、薬物は酸
に対して安定なペプチドである。適切な酸安定ペプチド
の例としては、成長ホルモン放出ペプチド（GFRP）、黄
体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）、アドレノメジュ
リン（adrenomedullin）、成長ホルモン、ソマトスタチ
ン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（GRP）、カ
ルシトニン、ブラジキニン、ガラニン（galanin）、メ
ラニン細胞刺激ホルモン（MSH）、成長ホルモン放出因
子（GRF）、アミリン（amylin）、アドレノメジュリ
ン、タキキニン（tachykinins）、セクリチン、副甲状
腺ホルモン（PTH）、エンケファリン、エンドセリン、
カルシトニン遺伝子放出ペプチド（CGRP）、ニューロメ
ジン（neuromedins）、副甲状腺ホルモン関連タンパク
質（PTHrP）、グルカゴン、ニューロテンシン（neurote
nsin）、副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、ペプチドＸＹ
（PYY）、グルカゴン放出ペプチド（GLP）、血管作用性
腸ペプチド（vasoactive intestinal peptide）（VI
P）、下垂体アデニルシクラーゼ活性化ペプチド（PACA
P）、モチリン（motilin）、サブスタンスＰ、ニューロ
ペプチドＹ（NPY）、ＴＳＨ、ならびにこれらの類縁体
やフラグメントなどがある。薬物は第１の液体中に溶解
してもよい（例えば、0.1mg/ml以上、好ましくは1.0mg/
ml以上）。
【００１６】本発明のさらなる態様によれば、乳酸、ε
−カプロン酸、グリコール酸、炭酸トリメチレン及びｐ
−ジオキサノンから選択されるモノマーとモノマー酒石
酸とから形成される生分解性ポリマー、ならびにそのよ
うな生分解性ポリマーを含む微粒子が提供される。
−カプロン酸、グリコール酸、炭酸トリメチレン及びｐ
−ジオキサノンから選択されるモノマーとモノマー酒石
酸とから形成される生分解性ポリマー、ならびにそのよ
うな生分解性ポリマーを含む微粒子が提供される。
【００１７】本発明の他の特徴と利点は、詳細な説明お
よび請求の範囲から明らかである。当業者であれば、本
明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できる
と思われる。したがって、下記の特定の実施態様は単に
例示のためのものであり、これによって本発明が限定さ
れることはない。
よび請求の範囲から明らかである。当業者であれば、本
明細書の説明に基づいて、本発明を最大限に利用できる
と思われる。したがって、下記の特定の実施態様は単に
例示のためのものであり、これによって本発明が限定さ
れることはない。
【００１８】特に明記しない限り、本明細書において使
用されている技術的・科学的用語は全て、本発明が属す
る技術分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を
有する。さらに、本文中に挙げた全ての報文、特許出
願、特許、および他の文献を本明細書に含める。 ［発明を実施するための最良モード］ 実施例１ 18.0ｇの 6,000g/モル 66/32/2 ポリ−Ｌ−乳酸−ｃｏ
−グリコール酸−ｃｏ−Ｄ,Ｌ−リンゴ酸コポリマー（6
6％のＬ−乳酸、32％のグリコール酸、および２％のリ
ンゴ酸；酸価 0.373ミリ当量/g）を180ｇのアセトン中
に溶解した（コポリマーが10重量％の溶液）。14.4mlの
0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ポリマーのナ
トリウムカルボキシレートを形成させた。ペプチドであ
るランレオチド（LanreotideTM)(Kinerton, Dublin, Ir
eland; D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2; 酢
酸塩含量＝9.60重量％）の酢酸塩4.28ｇを、10ｇのアセ
トンと10ｇの脱イオン水との混合物中に別々に溶解し
た。溶解したペプチドの量は、コポリマーからの酸基
（例えば１）とペプチドに対する遊離アミノ基（例えば
２）との化学量論比に対応した。次いでペプチド溶液を
コポリマー溶液に滴下し、得られた溶液を２時間攪拌し
て塩交換を起こさせ、ポリマー/ペプチドイオン性複合
体（PPIC）を形成させた。
用されている技術的・科学的用語は全て、本発明が属す
る技術分野の当業者が通常理解しているのと同じ意味を
有する。さらに、本文中に挙げた全ての報文、特許出
願、特許、および他の文献を本明細書に含める。 ［発明を実施するための最良モード］ 実施例１ 18.0ｇの 6,000g/モル 66/32/2 ポリ−Ｌ−乳酸−ｃｏ
−グリコール酸−ｃｏ−Ｄ,Ｌ−リンゴ酸コポリマー（6
6％のＬ−乳酸、32％のグリコール酸、および２％のリ
ンゴ酸；酸価 0.373ミリ当量/g）を180ｇのアセトン中
に溶解した（コポリマーが10重量％の溶液）。14.4mlの
0.5Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ポリマーのナ
トリウムカルボキシレートを形成させた。ペプチドであ
るランレオチド（LanreotideTM)(Kinerton, Dublin, Ir
eland; D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2; 酢
酸塩含量＝9.60重量％）の酢酸塩4.28ｇを、10ｇのアセ
トンと10ｇの脱イオン水との混合物中に別々に溶解し
た。溶解したペプチドの量は、コポリマーからの酸基
（例えば１）とペプチドに対する遊離アミノ基（例えば
２）との化学量論比に対応した。次いでペプチド溶液を
コポリマー溶液に滴下し、得られた溶液を２時間攪拌し
て塩交換を起こさせ、ポリマー/ペプチドイオン性複合
体（PPIC）を形成させた。
【００１９】実施例２
温度制御ジャケット付き反応器（Schott Glass AGB, ダ
ブリン, アイルランド）中において２リットルの脱イオ
ン水を０℃に予備冷却し、激しく攪拌した。実施例１の
PPIC溶液を、10〜15ml/分の流量を生じるマスターフレ
ックスポンプ（Bioblock Scientific, Illkvch,フラン
ス）を使用して、先端に19ゲージニードルを取り付けた
シリコーンチューブを通して反応器に徐々に加えた。０
℃での水浴の上に配置されたニードルを通してPPIC溶液
を供給した。PPICは、浴中で小さな固体粒子として沈澱
した。次いで遠心分離（5000rpmおよび０〜５℃にて30
分）によって固体粒子を上澄み液から分離し、フレッシ
ュな脱イオン水を使用してすず洗いし、再び水中に懸濁
させ、再び遠心分離にかけ、そして凍結乾燥した。単離
した複合体を100μmのふるいにより濾過して、21ゲージ
ニードルを通して注入できない粒子を取り除いた。得ら
れた粒子のサイズの分析結果を表Ｉに示す。
ブリン, アイルランド）中において２リットルの脱イオ
ン水を０℃に予備冷却し、激しく攪拌した。実施例１の
PPIC溶液を、10〜15ml/分の流量を生じるマスターフレ
ックスポンプ（Bioblock Scientific, Illkvch,フラン
ス）を使用して、先端に19ゲージニードルを取り付けた
シリコーンチューブを通して反応器に徐々に加えた。０
℃での水浴の上に配置されたニードルを通してPPIC溶液
を供給した。PPICは、浴中で小さな固体粒子として沈澱
した。次いで遠心分離（5000rpmおよび０〜５℃にて30
分）によって固体粒子を上澄み液から分離し、フレッシ
ュな脱イオン水を使用してすず洗いし、再び水中に懸濁
させ、再び遠心分離にかけ、そして凍結乾燥した。単離
した複合体を100μmのふるいにより濾過して、21ゲージ
ニードルを通して注入できない粒子を取り除いた。得ら
れた粒子のサイズの分析結果を表Ｉに示す。
【００２０】実施例３
０℃での水浴の代わりに−20℃でのエタノール浴を使用
したこと以外は、実施例１のPPIC溶液を実施例２に記載
のように沈澱させた。得られた粒子のサイズの分析結果
を表Ｉに示す。
したこと以外は、実施例１のPPIC溶液を実施例２に記載
のように沈澱させた。得られた粒子のサイズの分析結果
を表Ｉに示す。
【００２１】実施例４
温度制御されたジャケット付き反応器において、−10℃
でのエタノール浴に対し、中空先端を有する噴霧ノズル
（Bioblock; 50ワット,20KHz）を通して４ml/分の制御
された流量で実施例１のPPIC溶液を分散させた。この霧
状化プロセスにおいては、コポリマー溶液をプローブか
ら小液滴の微細ミストとして放出させた。小液滴をエタ
ノール浴中に降下させ、液滴から脱イオン水とアセトン
を抽出させた。この結果、コポリマー小滴は小さな固体
粒子として硬化した。次いで遠心分離によって粒子を回
収し、凍結乾燥した。得られた粒子のサイズの分析結果
を表Ｉに示す。直径-10（すなわちＤ0.1）、直径-50
（すなわちＤ0.5）、または直径-90（すなわちＤ0.9）
とは、最も小さい直径の粒子が全粒子のそれぞれ10％以
上、50％以上、及び90％以上であることを意味してい
る。比表面積（specific area）とは、得られた粒子の
平均比表面積を意味している。
でのエタノール浴に対し、中空先端を有する噴霧ノズル
（Bioblock; 50ワット,20KHz）を通して４ml/分の制御
された流量で実施例１のPPIC溶液を分散させた。この霧
状化プロセスにおいては、コポリマー溶液をプローブか
ら小液滴の微細ミストとして放出させた。小液滴をエタ
ノール浴中に降下させ、液滴から脱イオン水とアセトン
を抽出させた。この結果、コポリマー小滴は小さな固体
粒子として硬化した。次いで遠心分離によって粒子を回
収し、凍結乾燥した。得られた粒子のサイズの分析結果
を表Ｉに示す。直径-10（すなわちＤ0.1）、直径-50
（すなわちＤ0.5）、または直径-90（すなわちＤ0.9）
とは、最も小さい直径の粒子が全粒子のそれぞれ10％以
上、50％以上、及び90％以上であることを意味してい
る。比表面積（specific area）とは、得られた粒子の
平均比表面積を意味している。
【００２２】
【表１】
【００２３】実施例５
実施例４に記載のPPICの5.0ｇを20ｇのアセトン中に溶
解した（PPICの濃度20重量％）。実施例４に記載のよう
に、−10℃の500mlエタノール浴に対し、本溶液を4.0ml
/分の流量で噴霧した。浴中にPPIC粒子を生成させた
後、500mlの脱イオン水を浴に加え、浴の温度を０℃に
上げた。次いで浴を30分攪拌し、温度を20℃に上昇さ
せ、さらに30分攪拌した。PPIC粒子を濾過によって回収
し、室温にて減圧乾燥した。得られた粒子の分析結果を
表ＩＩに示す。
解した（PPICの濃度20重量％）。実施例４に記載のよう
に、−10℃の500mlエタノール浴に対し、本溶液を4.0ml
/分の流量で噴霧した。浴中にPPIC粒子を生成させた
後、500mlの脱イオン水を浴に加え、浴の温度を０℃に
上げた。次いで浴を30分攪拌し、温度を20℃に上昇さ
せ、さらに30分攪拌した。PPIC粒子を濾過によって回収
し、室温にて減圧乾燥した。得られた粒子の分析結果を
表ＩＩに示す。
【００２４】
【表２】
【００２５】表IIに示すように、異なったモルホロジー
の粒子が得られた。実施例４の粒子のほうが大きく、表
面積がより小さい。電子走査顕微鏡によって示されるよ
うに、実施例４で得られる粒子はより多孔質であった
が、これは沈澱時に粒子中に残留する凍結水のためであ
ろう。浴の分散液を室温に戻すと、水が融解しエタノー
ル浴中に流れ込み、微粒子にはオープンチャンネルが残
った。したがって、これらの粒子はより脆性が高く、小
さなサイズのフラグメントを生成した。
の粒子が得られた。実施例４の粒子のほうが大きく、表
面積がより小さい。電子走査顕微鏡によって示されるよ
うに、実施例４で得られる粒子はより多孔質であった
が、これは沈澱時に粒子中に残留する凍結水のためであ
ろう。浴の分散液を室温に戻すと、水が融解しエタノー
ル浴中に流れ込み、微粒子にはオープンチャンネルが残
った。したがって、これらの粒子はより脆性が高く、小
さなサイズのフラグメントを生成した。
【００２６】実施例６
実施例５に記載のPPICの溶液を、０℃の1.5リットル脱
イオン水に対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得られた
粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
イオン水に対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得られた
粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
【００２７】実施例７
実施例５に記載のPPICの溶液を、−10℃の1.5リットル
のエタノールに対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得ら
れた粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
のエタノールに対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得ら
れた粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
【００２８】
【表３】
【００２９】実施例８
PPICの２つの溶液を、実施例５に記載のようにアセトン
中にて調製した。第１の溶液のPPIC濃度は15％であり、
第２の溶液のPPIC濃度は20％であった。実施例５に記載
の手順に従って、本溶液を、−10℃のエタノール浴に対
し2.5、3.5、及び5.0ml/分の流量にて噴霧した。得られ
た粒子のサイズの分析結果を表ＩＶに示す。
中にて調製した。第１の溶液のPPIC濃度は15％であり、
第２の溶液のPPIC濃度は20％であった。実施例５に記載
の手順に従って、本溶液を、−10℃のエタノール浴に対
し2.5、3.5、及び5.0ml/分の流量にて噴霧した。得られ
た粒子のサイズの分析結果を表ＩＶに示す。
【００３０】
【表４】
【００３１】走査電子顕微鏡による粒子の分析から、供
給速度の増大につれて粒径と比表面積が増大することが
明らかとなった。 実施例９ 実施例４のPPIC微粒子5.0ｇを45ｇのアセトン中に溶解
した（濃度10重量％）。次いで、500mlのｎ−ヘキサン
中に、激しく攪拌しながら室温にて本溶液を滴下した。
PPICの粒子が沈澱するにつれてｎ−ヘキサン溶液が濁り
だした。PPICを濾過によって取り出し、室温で減圧にて
乾燥した。
給速度の増大につれて粒径と比表面積が増大することが
明らかとなった。 実施例９ 実施例４のPPIC微粒子5.0ｇを45ｇのアセトン中に溶解
した（濃度10重量％）。次いで、500mlのｎ−ヘキサン
中に、激しく攪拌しながら室温にて本溶液を滴下した。
PPICの粒子が沈澱するにつれてｎ−ヘキサン溶液が濁り
だした。PPICを濾過によって取り出し、室温で減圧にて
乾燥した。
【００３２】実施例10
ジャケット付き反応器にて、実施例２に記載のPPIC粒子
3.0ｇを、12,500csの医用グレードシリコーン油250ml中
に激しく攪拌して分散させた。攪拌した後、混合物を12
0℃（PPICに対するＴgである55℃より高い温度）に加熱
し、この温度で30分保持した。この加熱中に、単離した
個々の粒子が融解して、球状小滴が形成された。この分
散液を20℃に冷却し、1250mlのヘキサンで希釈した。硬
化させた微小球体を濾過によって回収し、フレッシュな
ヘキサンですすぎ洗いし、そして最後に減圧にて乾燥し
た。得られた微小球体の特性を表Ｖに示す。最終的に得
られた微小球体は、融解時における粒子の圧密の結果、
実施例２の微小球体より小さな直径を有していた。
3.0ｇを、12,500csの医用グレードシリコーン油250ml中
に激しく攪拌して分散させた。攪拌した後、混合物を12
0℃（PPICに対するＴgである55℃より高い温度）に加熱
し、この温度で30分保持した。この加熱中に、単離した
個々の粒子が融解して、球状小滴が形成された。この分
散液を20℃に冷却し、1250mlのヘキサンで希釈した。硬
化させた微小球体を濾過によって回収し、フレッシュな
ヘキサンですすぎ洗いし、そして最後に減圧にて乾燥し
た。得られた微小球体の特性を表Ｖに示す。最終的に得
られた微小球体は、融解時における粒子の圧密の結果、
実施例２の微小球体より小さな直径を有していた。
【００３３】
【表５】
【００３４】実施例11
実施例２に記載のPPIC微粒子0.2ｇを５mlの脱イオン水
中に分散させ、ボルテックスシェーカーで激しく攪拌し
た。次いで攪拌状態の分散液に100マイクロリットルの
ジクロロメタン（DCM）を加えた。少量のDCMを添加する
ことにより、PPIC粒子の表面の膨潤を起こさせた。室温
で４時間攪拌を継続してDCMを蒸発させ、これによって
粒子の膨潤表面を硬化させた。走査電子顕微鏡により、
得られた粒子が球状であること、そして出発物質と比較
してより滑らかな表面を有していることがわかった。粒
径の分布は狭く、また粒子の密度が増大した結果、最大
粒径が減少した。
中に分散させ、ボルテックスシェーカーで激しく攪拌し
た。次いで攪拌状態の分散液に100マイクロリットルの
ジクロロメタン（DCM）を加えた。少量のDCMを添加する
ことにより、PPIC粒子の表面の膨潤を起こさせた。室温
で４時間攪拌を継続してDCMを蒸発させ、これによって
粒子の膨潤表面を硬化させた。走査電子顕微鏡により、
得られた粒子が球状であること、そして出発物質と比較
してより滑らかな表面を有していることがわかった。粒
径の分布は狭く、また粒子の密度が増大した結果、最大
粒径が減少した。
【００３５】実施例12
水浴中に浸漬した２リットル容量の三つ口フラスコ中に
１リットルのゴマ油（イリノイ州シカゴの Vitamins, I
nc.,）を仕込んだ。オーバーヘッド攪拌モーターに連結
されたテフロン（Ｒ）（Ｒ）攪拌羽根を使用して、ゴマ
油を600rpmで攪拌した。ゴマ油に500mgの界面活性剤、
大豆レシチン（ミズーリ州セントルイスのシグマケミカ
ルズ社）を加え、本混合物を10分攪拌した。10ｇのPPIC
配合物を100mlのアセトニトリル中に溶解して透明な溶
液を得た。以下に記載の３種のポリマーのうちの１つと
複合させたランレオチド（LanreotideTM）を使用してPP
IC組成物を作製した： 64/34/2 ポリ−DL−乳酸−co−
グリコール酸−D,L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量
6,000）(組成物１）; 74/24/2 ポリ−DL−乳酸−co−グ
リコール酸−D,L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量6,0
00）(組成物２）;および 98/2 ポリ−DL−乳酸−co−D,
L−リンゴ酸コポリマー（組成物３）。
１リットルのゴマ油（イリノイ州シカゴの Vitamins, I
nc.,）を仕込んだ。オーバーヘッド攪拌モーターに連結
されたテフロン（Ｒ）（Ｒ）攪拌羽根を使用して、ゴマ
油を600rpmで攪拌した。ゴマ油に500mgの界面活性剤、
大豆レシチン（ミズーリ州セントルイスのシグマケミカ
ルズ社）を加え、本混合物を10分攪拌した。10ｇのPPIC
配合物を100mlのアセトニトリル中に溶解して透明な溶
液を得た。以下に記載の３種のポリマーのうちの１つと
複合させたランレオチド（LanreotideTM）を使用してPP
IC組成物を作製した： 64/34/2 ポリ−DL−乳酸−co−
グリコール酸−D,L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量
6,000）(組成物１）; 74/24/2 ポリ−DL−乳酸−co−グ
リコール酸−D,L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量6,0
00）(組成物２）;および 98/2 ポリ−DL−乳酸−co−D,
L−リンゴ酸コポリマー（組成物３）。
【００３６】この透明なPPIC溶液を滴下ロートにより滴
下した。滴下が完了したとき、外部水浴の温度が40℃に
上昇した。ゴマ油を20時間攪拌し続けた。次いでゴマ油
を希釈するために１リットルのヘキサンを加え、中質ガ
ラスロート（medium frittedfunnel）を通して濾過し
た。ロート中に採集した微小球体を、トータル500mlの
ヘキサンでさらに数回洗浄した。粒子を減圧にて36℃で
２日間乾燥した。得られた微小球体の特性を表ＶＩに示
す。
下した。滴下が完了したとき、外部水浴の温度が40℃に
上昇した。ゴマ油を20時間攪拌し続けた。次いでゴマ油
を希釈するために１リットルのヘキサンを加え、中質ガ
ラスロート（medium frittedfunnel）を通して濾過し
た。ロート中に採集した微小球体を、トータル500mlの
ヘキサンでさらに数回洗浄した。粒子を減圧にて36℃で
２日間乾燥した。得られた微小球体の特性を表ＶＩに示
す。
【００３７】
【表６】
【００３８】実施例13
反応器に、グリコリドモノマー（Purac Biochem, Nethe
rlands, 84.83g）、ラクチドモノマー（Purac Biochem,
Netherlands, 210.67g）、および L(+)−酒石酸モノマ
ー（Riedel-de Haen, Seelze,ドイツ、製品番号 33,80
1、4.50g）、ならびにスタナス２−エチルヘキサノエー
ト（シグマ、ミズーリ州セントルイス、製品番号 S-325
2）のトルエン（Riedel-de Haen, Seelze,ドイツ）溶液
（0.1025M, 4.34ml）を仕込んだ。L(+)−酒石酸は、ア
ブデルハルデン（Abderhalden）乾燥装置中で五酸化リ
ンによりあらかじめ10分乾燥しておいた。反応器（液体
窒素トラップを介してポンプに連結されている）を減圧
下（0.04ミリバール）下で50分攪拌してトルエンを除去
した。反応器を、酸素非含有窒素（BOCガス、ダブリ
ン、アイルランド、水分８VPM）の雰囲気下で油浴（温
度＝200℃）中に浸漬し、攪拌速度を125rpmに増大させ
た。浸漬の前に、加熱テープ（Thermolyne type 45500,
インプット制御設定＝４）を反応器の蓋に設置した、反
応器内容物を完全に溶融させるのにかかった時間を記録
した（一般には、300ｇの仕込量に対しては200℃にて10
分）。合成中、１時間ごとにサンプルを採取し、ＧＰＣ
により分析して残留モノマーのパーセントを決定し、数
平均分子量（Ｍn）と重量平均分子量（Ｍw）を求めた。
典型的な反応時間は６時間のオーダーであった。
rlands, 84.83g）、ラクチドモノマー（Purac Biochem,
Netherlands, 210.67g）、および L(+)−酒石酸モノマ
ー（Riedel-de Haen, Seelze,ドイツ、製品番号 33,80
1、4.50g）、ならびにスタナス２−エチルヘキサノエー
ト（シグマ、ミズーリ州セントルイス、製品番号 S-325
2）のトルエン（Riedel-de Haen, Seelze,ドイツ）溶液
（0.1025M, 4.34ml）を仕込んだ。L(+)−酒石酸は、ア
ブデルハルデン（Abderhalden）乾燥装置中で五酸化リ
ンによりあらかじめ10分乾燥しておいた。反応器（液体
窒素トラップを介してポンプに連結されている）を減圧
下（0.04ミリバール）下で50分攪拌してトルエンを除去
した。反応器を、酸素非含有窒素（BOCガス、ダブリ
ン、アイルランド、水分８VPM）の雰囲気下で油浴（温
度＝200℃）中に浸漬し、攪拌速度を125rpmに増大させ
た。浸漬の前に、加熱テープ（Thermolyne type 45500,
インプット制御設定＝４）を反応器の蓋に設置した、反
応器内容物を完全に溶融させるのにかかった時間を記録
した（一般には、300ｇの仕込量に対しては200℃にて10
分）。合成中、１時間ごとにサンプルを採取し、ＧＰＣ
により分析して残留モノマーのパーセントを決定し、数
平均分子量（Ｍn）と重量平均分子量（Ｍw）を求めた。
典型的な反応時間は６時間のオーダーであった。
【００３９】66.21％のラクチド単位、33.11％のグリコ
リド単位、及び0.68％の酒石酸単位を含む非晶質コポリ
マー（66/33/1 PLGTA）が得られた。滴定により酸価は
0.303ミリ当量/ｇ（meq/g; NaOHの規定度に、１ｇのポ
リエステルを中和するのに必要とされるNaOH溶液の体積
を掛けて得られる値）であることが求められた。コポリ
マーの数平均分子量は10,250、重量平均分子量は11,91
0、Ｍw/Ｍn値は1.16であった。
リド単位、及び0.68％の酒石酸単位を含む非晶質コポリ
マー（66/33/1 PLGTA）が得られた。滴定により酸価は
0.303ミリ当量/ｇ（meq/g; NaOHの規定度に、１ｇのポ
リエステルを中和するのに必要とされるNaOH溶液の体積
を掛けて得られる値）であることが求められた。コポリ
マーの数平均分子量は10,250、重量平均分子量は11,91
0、Ｍw/Ｍn値は1.16であった。
【００４０】41.32ｇの 10,000ｇ/モル 66/32/2 ポリ−
L−乳酸−co−グリコール酸−co−L(+)−酒石酸コポリ
マー（酸価＝0.303meq/g）を、ブランソン超音波処理浴
（Branson、米国コネチカット州ダンバリー）中での超
音波処理によって165.52ｇのアセトン（Riedel-de Hae
n、ドイツ、シールズ）中に溶解して、PLGTAが19.98重
量％の濃度の溶液を得た。
L−乳酸−co−グリコール酸−co−L(+)−酒石酸コポリ
マー（酸価＝0.303meq/g）を、ブランソン超音波処理浴
（Branson、米国コネチカット州ダンバリー）中での超
音波処理によって165.52ｇのアセトン（Riedel-de Hae
n、ドイツ、シールズ）中に溶解して、PLGTAが19.98重
量％の濃度の溶液を得た。
【００４１】この溶液に37.6mlの0.2N炭酸ナトリウム
（アルドリッチ、英国、ドーセット州ギリンガム）を加
え、コポリマーのカルボキシル基に対して1.2倍過剰の
ナトリウムを供給した。本溶液を30分攪拌して、ナトリ
ウム塩の形成を促進させた。マスターフレックスポンプ
（Cole Parmer、米国イリノイ州バーリントン）を使用
して本溶液を8.0ml/分にて噴霧ノズルに供給した。循環
浴（Huber、ドイツ、オッフェンバーグ）を使用して2.5
℃に冷却した２リットルの脱イオン水を収容している６
リットル容量のジャケット付き反応器中に、本溶液を噴
霧した。この脱イオン水を、攪拌機モーターに連結され
た４枚羽根を使用して350rpmにて攪拌した。
（アルドリッチ、英国、ドーセット州ギリンガム）を加
え、コポリマーのカルボキシル基に対して1.2倍過剰の
ナトリウムを供給した。本溶液を30分攪拌して、ナトリ
ウム塩の形成を促進させた。マスターフレックスポンプ
（Cole Parmer、米国イリノイ州バーリントン）を使用
して本溶液を8.0ml/分にて噴霧ノズルに供給した。循環
浴（Huber、ドイツ、オッフェンバーグ）を使用して2.5
℃に冷却した２リットルの脱イオン水を収容している６
リットル容量のジャケット付き反応器中に、本溶液を噴
霧した。この脱イオン水を、攪拌機モーターに連結され
た４枚羽根を使用して350rpmにて攪拌した。
【００４２】噴霧操作が完了したら、分散液を６個の遠
心分離用ボトル中に入れ、ソーバル（Sorvall）遠心分
離器（デュポン・ソーバル・プロダクツ、米国デラウェ
ア州ウィルミントン）にて5000rpmで30分回転させた。
心分離用ボトル中に入れ、ソーバル（Sorvall）遠心分
離器（デュポン・ソーバル・プロダクツ、米国デラウェ
ア州ウィルミントン）にて5000rpmで30分回転させた。
【００４３】得られた遠心分離ケークを脱イオン水中に
再び懸濁し、再び回転させた。上澄み液を廃棄し、ケー
クをフリーザー中で一晩凍結させてから、小スケールの
凍結乾燥器（Edwards、英国ウエストサセックス州クロ
ーリー）中で乾燥した。33.16ｇの洗浄済みコポリマー
を回収した（収率80.24％）。
再び懸濁し、再び回転させた。上澄み液を廃棄し、ケー
クをフリーザー中で一晩凍結させてから、小スケールの
凍結乾燥器（Edwards、英国ウエストサセックス州クロ
ーリー）中で乾燥した。33.16ｇの洗浄済みコポリマー
を回収した（収率80.24％）。
【００４４】4.92ｇの 10,000ｇ/モル 66/33/1 ポリ−L
−乳酸−co−グリコール酸−co−D,L−酒石酸コポリマ
ー（L−乳酸 66％、グリコール酸 33％、および酒石酸
１％）を、ブランソン超音波処理浴中での超音波処理に
よって11.58ｇのアセトニトリル（Riedel-de Haen、ド
イツ、シールズ; HPLCグレード）中に溶解し、攪拌プレ
ート（a stir-plate）で攪拌して、PLGTAが29.82重量％
の濃度の溶液を得た。
−乳酸−co−グリコール酸−co−D,L−酒石酸コポリマ
ー（L−乳酸 66％、グリコール酸 33％、および酒石酸
１％）を、ブランソン超音波処理浴中での超音波処理に
よって11.58ｇのアセトニトリル（Riedel-de Haen、ド
イツ、シールズ; HPLCグレード）中に溶解し、攪拌プレ
ート（a stir-plate）で攪拌して、PLGTAが29.82重量％
の濃度の溶液を得た。
【００４５】2.0ml/分に設定したFMI回転ピストンポン
プ（FMI、米国ニューヨーク州オイスターベイ）を使用
して、ガラスリザーバーから噴霧器ノズルを通してこの
コポリマー/アセトニトリル溶液を供給した。噴霧器の
出力電力は、80％の振幅にて50Ｗに設定した。固体ＣＯ
2ペレット（AIG、アイルランド、ダブリン）により−70
℃に冷却され、そして攪拌機モーターに連結された４枚
羽根で300rpmで攪拌された1.5リットルの汎用試剤イソ
プロピルアルコール（Labscan、アイルランド、ダブリ
ン）を収容している６リットル容量のジャケット付き反
応器中に、本溶液を噴霧した。イソプロピルアルコール
の温度は、約８分間継続した噴霧操作にわたって−70℃
またはその付近のままであった。
プ（FMI、米国ニューヨーク州オイスターベイ）を使用
して、ガラスリザーバーから噴霧器ノズルを通してこの
コポリマー/アセトニトリル溶液を供給した。噴霧器の
出力電力は、80％の振幅にて50Ｗに設定した。固体ＣＯ
2ペレット（AIG、アイルランド、ダブリン）により−70
℃に冷却され、そして攪拌機モーターに連結された４枚
羽根で300rpmで攪拌された1.5リットルの汎用試剤イソ
プロピルアルコール（Labscan、アイルランド、ダブリ
ン）を収容している６リットル容量のジャケット付き反
応器中に、本溶液を噴霧した。イソプロピルアルコール
の温度は、約８分間継続した噴霧操作にわたって−70℃
またはその付近のままであった。
【００４６】噴霧操作が完了したら、分散液を5.5時間
で10℃に自然加温させた。次いで、減圧にて、ワットマ
ン１号濾紙（直径９cm）を通して濾過した。濾紙と濾過
ケークをシリカゲル乾燥チップと共にデシケーター中に
入れ、−110℃の自動冷却トラップを介して減圧にし
た。24時間後に、4.24ｇの物質が回収された。得られた
粒子の分析結果を表ＶＩＩに示す。
で10℃に自然加温させた。次いで、減圧にて、ワットマ
ン１号濾紙（直径９cm）を通して濾過した。濾紙と濾過
ケークをシリカゲル乾燥チップと共にデシケーター中に
入れ、−110℃の自動冷却トラップを介して減圧にし
た。24時間後に、4.24ｇの物質が回収された。得られた
粒子の分析結果を表ＶＩＩに示す。
【００４７】
【表７】
【００４８】特定の態様に関して本発明を説明してきた
が、上記の説明は、本発明を例示するためのものであっ
て、これによって請求の範囲によって規定されている本
発明の範囲が限定されるわけではない。他の態様、利
点、および改良形は請求の範囲内に含まれる。
が、上記の説明は、本発明を例示するためのものであっ
て、これによって請求の範囲によって規定されている本
発明の範囲が限定されるわけではない。他の態様、利
点、および改良形は請求の範囲内に含まれる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 47/48 Ａ６１Ｋ 37/24
(72)発明者 ラフマン，トーマス・シアラン
アイルランド国ダブリン ５，ラヘニー,
フォックスフィールド・アベニュー 63
(72)発明者 シャラビー，シャラビー・ダブリュー
アメリカ合衆国サウス・カロライナ州
29670，アンダーソン，ハイウェイ・6309
187
(72)発明者 トゥーロー，フランク・ジャン−クロード
フランス共和国ベルノン エフ−27200,
リュー・ドゥ・ラ・ヴァレ 23，アモー・
ドゥ・ノルマンディ
Ｆターム(参考） 4C076 AA31 AA61 CC29 CC30 CC46
EE24 EE48 EE59 FF31 GG08
4C084 AA03 BA44 DB07 DB09 DB11
DB12 DB14 DB21 DB22 DB24
DB31 DB35 DB42 DB44 DC50
MA38 MA44 NA12 NA13 ZC032
ZC042 ZC062 ZC082 ZC162
Claims (24)
- 【請求項１】 乳酸、ε−カプロン酸、グリコール酸、
炭酸トリメチレン及びｐ−ジオキサノンから選択される
モノマーもしくはその共重合体とモノマー酒石酸とから
形成される生分解性ポリマー。 - 【請求項２】 請求項１の生分解性ポリマーを含む微粒
子。 - 【請求項３】 請求項１の生分解性ポリマーと、１また
はそれ以上の遊離アミノ基を含む医薬とからなり、その
ポリマーと医薬とがイオン結合している特効性イオン性
複合体の微粒子。 - 【請求項４】 医薬が生長ホルモン放出ペプチド、黄体
形成ホルモン放出ホルモン、アドレノメダリン、生長ホ
ルモン、ソマトスタチン、ボンベシン、ガスチン放出ペ
プチド、カルシトニン、ブラディキニン、ガラニン、メ
ラノサイト刺激ホルモン、生長ホルモン放出因子、アミ
リン、タキキニンス、セクレチン、パラチロイドホルモ
ン、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝
子放出ペプチド、ニュウロメディンス、副甲状腺ホルモ
ン類縁タンパク、グルカゴン、ニュウロテンシン、副腎
皮質刺激ホルモン、ペプチドＹＹ、グルカゴン放出ペプ
チド、血管作用腸ペプチド、下垂体アデニル化チクラー
ゼ活性化ペプチド、モチリン、Ｐ物質、ニゥロペプチド
Ｙ及びＴＳＨまたはそれらの類似体もしくはフラグメン
トからなる群より選択される請求項３の微粒子。 - 【請求項５】 医薬がソマトスタチン、またはＬＨＲ
Ｈ、あるいはそれらの類似体もしくはフラグメントであ
る請求項４の微粒子。 - 【請求項６】 ソマトスタチン類似体がＤ−β−Ｎａｌ
−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−
Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ2である請求項５の微粒子。 - 【請求項７】 乳酸、グリコール酸及び酒石酸を含む請
求項１の生分解性ポリマー。 - 【請求項８】 請求項７の生分解性ポリマーを含む微粒
子。 - 【請求項９】 請求項７の生分解性ポリマーと、１また
はそれ以上の遊離アミノ基を含む医薬とからなり、その
ポリマーと医薬とがイオン結合している特効性イオン性
複合体の微粒子。 - 【請求項１０】 医薬が生長ホルモン放出ペプチド、黄
体形成ホルモン放出ホルモン、アドレノメダリン、生長
ホルモン、ソマトスタチン、ボンベシン、ガスチン放出
ペプチド、カルシトニン、ブラディキニン、ガラニン、
メラノサイト刺激ホルモン、生長ホルモン放出因子、ア
ミリン、タキキニンス、セクレチン、パラチロイドホル
モン、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺
伝子放出ペプチド、ニュウロメディンス、副甲状腺ホル
モン類縁タンパク、グルカゴン、ニュウロテンシン、副
腎皮質刺激ホルモン、ペプチドＹＹ、グルカゴン放出ペ
プチド、血管作用腸ペプチド、下垂体アデニル化チクラ
ーゼ活性化ペプチド、モチリン、Ｐ物質、ニゥロペプチ
ドＹ及びＴＳＨまたはそれらの類似体もしくはフラグメ
ントからなる群より選択される請求項９の微粒子。 - 【請求項１１】 医薬がソマトスタチン、またはＬＨＲ
Ｈ、あるいはそれらの類似体もしくはフラグメントであ
る請求項１０の微粒子。 - 【請求項１２】 ソマトスタチン類似体がＤ−β−Ｎａ
ｌ−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｃｙ
ｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ2である請求項１１の微粒子。 - 【請求項１３】 乳酸：グリコール酸：酒石酸の比がそ
れぞれ約６６：約３３：約１である請求項７の生分解性
ポリマー。 - 【請求項１４】 請求項１３の生分解性ポリマーを含む
微粒子。 - 【請求項１５】 請求項１３の生分解性ポリマーと、１
またはそれ以上の遊離アミノ基を含む医薬とからなり、
そのポリマーと医薬とがイオン結合している特効性イオ
ン性複合体の微粒子。 - 【請求項１６】 医薬が生長ホルモン放出ペプチド、黄
体形成ホルモン放出ホルモン、アドレノメダリン、生長
ホルモン、ソマトスタチン、ボンベシン、ガスチン放出
ペプチド、カルシトニン、ブラディキニン、ガラニン、
メラノサイト刺激ホルモン、生長ホルモン放出因子、ア
ミリン、タキキニンス、セクレチン、パラチロイドホル
モン、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺
伝子放出ペプチド、ニュウロメディンス、副甲状腺ホル
モン類縁タンパク、グルカゴン、ニュウロテンシン、副
腎皮質刺激ホルモン、ペプチドＹＹ、グルカゴン放出ペ
プチド、血管作用腸ペプチド、下垂体アデニル化チクラ
ーゼ活性化ペプチド、モチリン、Ｐ物質、ニゥロペプチ
ドＹ及びＴＳＨまたはそれらの類似体もしくはフラグメ
ントからなる群より選択される請求項１５の微粒子。 - 【請求項１７】 医薬がソマトスタチン、またはＬＨＲ
Ｈ、あるいはそれらの類似体もしくはフラグメントであ
る請求項１６の微粒子。 - 【請求項１８】 ソマトスタチン類似体がＤ−β−Ｎａ
ｌ−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｃｙ
ｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ2である請求項１７の微粒子。 - 【請求項１９】 乳酸：グリコール酸：酒石酸の比がそ
れぞれ約６６：約３２：約２である請求項７の生分解性
ポリマー。 - 【請求項２０】 請求項１９の生分解性ポリマーを含む
微粒子。 - 【請求項２１】 請求項１９の生分解性ポリマーと、１
またはそれ以上の遊離アミノ基を含む医薬とからなり、
そのポリマーと医薬とがイオン結合している特効性イオ
ン性複合体の微粒子。 - 【請求項２２】 医薬が生長ホルモン放出ペプチド、黄
体形成ホルモン放出ホルモン、アドレノメダリン、生長
ホルモン、ソマトスタチン、ボンベシン、ガスチン放出
ペプチド、カルシトニン、ブラディキニン、ガラニン、
メラノサイト刺激ホルモン、生長ホルモン放出因子、ア
ミリン、タキキニンス、セクレチン、パラチロイドホル
モン、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺
伝子放出ペプチド、ニュウロメディンス、副甲状腺ホル
モン類縁タンパク、グルカゴン、ニュウロテンシン、副
腎皮質刺激ホルモン、ペプチドＹＹ、グルカゴン放出ペ
プチド、血管作用腸ペプチド、下垂体アデニル化チクラ
ーゼ活性化ペプチド、モチリン、Ｐ物質、ニゥロペプチ
ドＹ及びＴＳＨまたはそれらの類似体もしくはフラグメ
ントからなる群より選択される請求項２１の微粒子。 - 【請求項２３】 医薬がソマトスタチン、またはＬＨＲ
Ｈ、あるいはそれらの類似体もしくはフラグメントであ
る請求項２２の微粒子。 - 【請求項２４】 ソマトスタチン類似体がＤ−β−Ｎａ
ｌ−ｃ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｖａｌ−Ｃｙ
ｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ2である請求項５の微粒子。
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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