HU224036B1 - Nyújtott felszabadulású ionos konjugátumok - Google Patents

Nyújtott felszabadulású ionos konjugátumok Download PDF

Info

Publication number
HU224036B1
HU224036B1 HU0000122A HUP0000122A HU224036B1 HU 224036 B1 HU224036 B1 HU 224036B1 HU 0000122 A HU0000122 A HU 0000122A HU P0000122 A HUP0000122 A HU P0000122A HU 224036 B1 HU224036 B1 HU 224036B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
liquid
conjugate
solution
dispersion
process according
Prior art date
Application number
HU0000122A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Ignatious
Thomas Ciarán Loughman
Shalaby W. Shalaby
Franck Jean-Claude Touraud
Original Assignee
Ipsen Manufacturing Ireland Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Manufacturing Ireland Limited filed Critical Ipsen Manufacturing Ireland Limited
Publication of HUP0000122A2 publication Critical patent/HUP0000122A2/hu
Publication of HUP0000122A3 publication Critical patent/HUP0000122A3/hu
Publication of HU224036B1 publication Critical patent/HU224036B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

A találmány szabad karboxilcsoportot tartalmazó biológiailagdegradálható polimert és szabad aminocsoportot tartalmazó hatóanyagotegymással ionos kötéssel kapcsolódva tartalmazó nyújtottfelszabadulású ionos konjugátum mikrorészecskék előállítására és akonjugátum gömböcskékké alakítására vonatkozik. A találmány kiterjedmagában a biológiailag degradálható polimerekre és az ezekettartalmazó mikrorészecskékre is.

Description

A találmány nyújtott felszabadulási! hatóanyag-közvetítő rendszerre, valamint nyújtott felszabadulású ionos konjugátum mikrorészecskék előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A biológiailag degradálható polimertartalmú hatóanyag-közvetítő készítmények célja a hatóanyag szabályozott in vivő felszabadulásának biztosítása (3 773 919 és 4 767 628 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint WO-A-9317668 számú nemzetközi közzétételi irat). A biológiailag degradálható polimerkészítményekből a biológiailag degradálható polimer depolimerizálódása során a bezárt hatóanyag lassan kivándorol a polimer mátrixon vagy bevonaton keresztül.
A WO 94/15587 számú nemzetközi szabadalmi leírásban poliészterből és hatóanyagból álló nyújtott felszabadulású ionos molekula konjugátumokat ismertettek. Mivel a felszabadulási folyamat kulcslépése a poliészter degradálódása, a konjugátumrészecskék felületi területe szabályozza a konjugátumból felszabaduló hatóanyag felszabadulási profilját. Ezért a konjugátumrészecskéknek hasonló méretűnek és alakúnak kell lenniük a minimális és reprodukálható felületi terület, például mikrogömbfelület biztosítására.
Találmányunk egyik aspektusát nyújtott felszabadulású ionos konjugátum mikrorészecskék előállítására alkalmas eljárás képezi, ahol a részecskék szabad karboxilcsoportot tartalmazó biológiailag degradálható polimert (például tejsav-, ε-kapronsav-, glikolsav-, trimetilén-karbonát- vagy p-dioxanon-monomerből előállított poliésztert) vagy ennek kopolimerét (ahol a monomerek optikai izomerek vagy racemátok lehetnek) és szabad amincsoportot tartalmazó hatóanyagot (például egy peptid típusú hatóanyagot, mint a szomatosztatin vagy az LHRH) tartalmaznak egymáshoz ionos kötéssel kapcsolódva. Az eljárás a következő lépésekből áll:
1. a konjugátumot oldott állapotban tartalmazó első oldatot állítunk elő; 2. az első oldatot (kis cseppekben, például egy porlasztófúvókával, például ultrahangos fúvókéval, pneumatikus fúvókával rotációs porlasztóval vagy nyomófúvókával adagolva) az első folyadékhoz keverjük, így egy első diszperziót állítunk elő, ahol az első folyadék az első oldattal elegyíthető, de a konjugátum az első folyadékban nem oldódik, hanem kicsapódik az első diszperzióból; és 3) a konjugátumot az első diszperzióból izoláljuk.
Találmányunk egyik megvalósítási módja szerint a hatóanyag oldódik az első folyadékban, amely alkohol (például etanol vagy izopropil-alkohol), hexán vagy víz vagy ezek keveréke lehet. Ha első folyadékként etanolt használunk, akkor ezt körülbelül 0 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten alkalmazzuk. Ha izopropil-alkoholt használunk, akkor ezt szárazjég hozzáadásával lehűtve körülbelül 0 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten tarthatjuk.
Az első oldatot, amely acetont, diklór-metánt, acetonitrilt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt vagy glimet vagy ezek keverékét tartalmazhatja, a következőképpen állítjuk elő: 1. a biológiailag degradálható polimert egy második folyadékban (például acetonban, tetrahidrofuránban, glikonban, etil-acetátban, metil-acetátban, acetonitrilben, etil-formiátban, glimben vagy ezek keverékében) oldjuk, így egy második oldatot állítunk elő; 2. a hatóanyagot egy harmadik folyadékban (például vízben vagy acetonban vagy ezek keverékében) oldjuk, így egy harmadik oldatot állítunk elő, ahol a harmadik folyadék az első és a második folyadékkal elegyíthető; és 3. a második oldat és a harmadik oldat összekeverésével állítjuk elő az első oldatot, ahol az összekeverés hatására a hatóanyag a biológiailag degradálható polimerrel ionos kötést képez, és az első oldatban létrejön a konjugátum. Az első oldat legfeljebb 40 tömeg% konjugátumot (például 25 tömeg% és 35 tömeg% közötti mennyiségű konjugátumot) tartalmazhat. Például a második oldat és a harmadik oldat összekeverése előtt a második oldathoz egy bázist, például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot adhatunk. A biológiailag degradálható polimer karboxilcsoportjainak bázissal történő semlegesítésével elősegíthető az ionos konjugátum képződése.
Alternatív módon az első oldatot úgy is előállíthatjuk, hogy a biológiailag degradálható polimert és a hatóanyagot egy második folyadékban (például acetonban vagy aceton és víz keverékében) oldjuk, ezáltal az első oldatban létrehozzuk a konjugátumot. Ezen eljárás szerint a biológiailag degradálható polimert először a második folyadékban oldjuk, ezután a második oldathoz egy bázist adunk, és a hatóanyagot ezt követően oldjuk a második folyadékban. Kívánt esetben a konjugátum izolálása előtt az első oldat részben vagy teljesen el is párologtatható az első diszperzióból. Az előállított konjugátumot az első diszperzió centrifugálásával vagy szűrésével szokásos módon izolálhatjuk, és az izolált konjugátumot a vákuumban történő szárítás (például liofilizálás) előtt vizes mannitoldattal keverhetjük össze. Az izolált konjugátumot ezután film vagy rúd formára hozhatjuk. Az izolált konjugátumot például az itt ismertetett módon 5 pm és 200 pm közepes átmérőjű mikrogömbökké is alakíthatjuk. „Gömbbé alakítás” kifejezésen közel gömb alakú mikrorészecskék előállítását értjük.
Találmányunk egy másik aspektusát a fent ismertetett nyújtott felszabadulású ionos konjugátumok gömbbé alakítására alkalmas eljárás képezi. Az eljárás a következő lépésekből áll: 1. a konjugátumot egy első folyadékkal (például egy olajjal, mint a szilikonolaj, ásványi olaj, szezámolaj vagy növényi olaj) keverjük, így egy első diszperziót állítunk elő, ahol a konjugátum mikrorészecske formában van jelen, és nem oldódik az első folyadékban; 2. az első diszperziót a konjugátum Tg vagy Tm hőmérséklete fölötti hőmérsékletre melegítjük; 3. az első diszperziót a konjugátum Tg vagy Tm hőmérséklete alatti hőmérsékletre hűtjük; 4. az első diszperziót egy második folyadékkal (például hexánnal, heptánnal, izopropil-mirisztáttal vagy alkohollal, például etanollal vagy izopropil-alkohollal) keverjük össze, ezzel második diszperziót állítunk elő, ahol a második folyadék az első folyadékkal elegyíthető, és a konjugátum a második folyadékban nem oldódik; és 5. a második diszperzióból a konjugá2
HU 224 036 Β1 tumot izoláljuk. A konjugátum az első folyadékkal való összekeverés előtt 5 pm és 200 pm közötti közepes átmérőjű mikrokapszulák formájában lehet jelen. Az így képződő első diszperziót melegítjük és erősen keverjük a részecskék elválasztásának elősegítésére. A konjugátumot izolálás után a második folyadékkal öblítjük, majd vákuumban szárítjuk. Adott esetben a vákuumszárítás előtt vizes mannitoldattal is összekeverhetjük.
Találmányunk harmadik aspektusát a fent ismertetett nyújtott felszabadulásit ionos konjugátumok (például 5 pm és 200 pm közötti közepes átmérőjű mikrokapszulák) gömbbé alakítására alkalmas eljárás képezi. Az eljárás a következő lépésekből áll: 1. a konjugátumot egy első folyadékkal (például vízzel) keverjük össze, így első diszperziót állítunk elő, ahol a konjugátum mikrorészecskék formájában van, és nem oldható az első folyadékban; 2. az első diszperziót összekeverjük; 3. az összekevert diszperzióhoz egy második folyadékot (például diklór-metánt vagy kloroformot) keverünk, olyan mennyiségben, amely a konjugátumon abszorbeálódik, de a konjugátumot nem oldja, ahol a második folyadék az első folyadékkal elegyíthető; 4. a második folyadékot az első diszperzióból elpárologtatjuk; és 5. a kicsapódott konjugátumot az első diszperzióból izoláljuk. Kívánt esetben az eljárás egy további lépést is tartalmazhat, amelyben az első diszperzióhoz egy felületaktív anyagot (például lecitint, Twin 20-at, poliszorbátot vagy lauril-szulfátot) adagolunk az első diszperzió stabilizálására, majd az izolált konjugátumot az első folyadékkal öblítjük és vákuumban szárítjuk. Továbbá az izolált konjugátum a vákuumszárítás előtt vizes mannitoldattal keverhető össze.
Találmányunk egy további aspektusát a fent ismertetett nyújtott felszabadulású ionos konjugátum gömböcskékké alakítására alkalmas eljárás képezi. Az eljárás a következő lépésekből áll; 1. a konjugátumot egy első folyadékban (például acetonitrilben) oldjuk, így egy első oldatot állítunk elő; 2. az első oldatot egy második folyadékkal (például egy olajjal) keverjük össze egy első diszperzió előállítására, ahol az első folyadék az első oldattal nem elegyíthető; 3. az első folyadékot az első diszperzióból elpárologtatjuk, ezzel az első diszperzióból kicsapjuk a konjugátumot; és 4. az első diszperzióból a kicsapott konjugátumot izoláljuk. A keverési lépésben az első oldatot a második folyadékhoz kis cseppek formájában adagolhatjuk.
A fenti eljárás egy, az izolált konjugátumnak egy harmadik folyadékkal (hexánnal, heptánnal vagy oktánnal) való öblítési lépését is magában foglalhatja, ahol a harmadik folyadék a második folyadékkal nem elegyíthető, és az izolált konjugátumot nem oldja. Kívánt esetben az izolált konjugátumot a vákuumszárítás előtt összekeverhetjük vizes mannitoldattal.
A fent ismertetett konjugátumban a biológiailag degradálható polimer legalább egy szabad karboxilcsoportot (például polimer lánconként 2 és 10 közötti számú szabad karboxilcsoportot) tartalmazhat. Karboxilcsoportot tartalmazó biológiailag degradálható polimerként alkalmazhatunk például tejsavat, ε-kapronsavat, p-dioxanont, e-kapronsavat, helyettesített vagy nem helyettesített trimetilén-karbonátot, 1,5-dioxepán-2-ont, 1,4-dioxepán-2-ont, glikolsavat, alkilén-oxilátot, cikloalkilént, cikloalkilén-oxilátot, alkilén-szukcinátot vagy 3-hidroxi-butirátot optikailag aktív formában vagy racemát formában tartalmazó poliészterszármazékokat vagy a fentiek bármelyikének kopolimereit. A biológiailag degradálható poliészterbe további szabad karboxilcsoportokat vihetünk be, például polikarbonsavakkal, például almasavval, borkősavval, pamoesawal, citromsavval, borostyánkősavanhidriddel vagy glutársavanhidriddel végzett gyűrűnyitásos polimerizációs vagy polikondenzációs reakcióval, (gy a biológiailag degradálható polimer például tejsavegységeket és glikolsavegységeket tartalmazó vagy utóbbit nem tartalmazó, vízben oldhatatlan poliészter lehet. Más biológiailag degradálható polimerek, például poliortoészterek, poliortokarbonátok vagy poliantálok is alkalmazhatók. A biológiailag degradálható polimerek közepes polimerizációs foka, például a polimer láncban a monomerek közepes száma 10 és 300 közötti lehet.
A hatóanyag egy vagy több (például egy és tíz közötti számú) szabad aminocsoportot tartalmaz. Egyik megvalósítási mód szerint a hatóanyag savval szemben stabil peptid. Savval szemben stabil megfelelő peptidekre példa a növekedési hormont felszabadító peptid (GHRP), luteinizálóhormont felszabadító hormon (LHRH), adrenomedullin, növekedési hormon, szomatosztatin, bombeszin, gasztrint felszabadító peptid (GRP), kalcitonin, bradikinin, galanin, melanocitát stimuláló hormon (MSH), növekedési hormont felszabadító faktor (GRF), amilin, adrenomedullin, tahikininek, szekretin, paratiroidhormon (PTH), enkefalin, endotelin, kalcitoningént felszabadító peptid (CGRP), neuromedinek, paratiroidhormont felszabadító fehérje (PTHrP), glikagon, neurotenzin, adrenokortikotrop hormon (ACTH), YY peptid (PYY), glukagont felszabadító peptid (GLP), vazoaktív intesztinális peptid (VIP), agyalapi mirigy adenilezett cikláz aktiváló peptid (PACAP), motilin, P anyag, Y (NPY) és TSH neuropeptid, vagy ezek analógja vagy fragmense.
A hatóanyag az első folyadékban oldódhat (azaz oldhatósága nagyobb mint 0,1 mg/ml, előnyösen nagyobb mint 1,0 mg/ml).
Találmányunk további tulajdonságait és előnyeit a leírásban és az igénypontokban részletesen ismertetjük.
Találmányunk legelőnyösebb kivitelezési módjai
1. példa
18,0 g 6,000 g/mol 66/32/2 összetételű poli-L-tejsav-koglikolsav-ko-D,L-almasav-kopolimert (amely 66% L-tejsavat, 32% glikolsavat és 2% almasavat tartalmaz és savszáma 0,373 milliekvivalens/g) oldunk 180 g acetonban, ezzel 10 tömeg%-os kopolimer oldatot állítunk elő. 14,4 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, ezzel a polimert nátrium-karboxiláttá alakítjuk át. Egy külön edényben 4,28 g Lanreo3
HU 224 036 Β1 tide™ peptid-acetátsót (Kinerton, Dublin, Ireland; D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Val-Cys]-Thr-NH2; acetáttartalom 9,60 tömeg%) oldunk 10 g aceton és 10 g ionmentes víz elegyében. Az oldott peptid mennyisége a kopolimer savas csoportjai (például egy) és a peptid szabad aminocsoportjai (például kettő) sztöchiometrikus arányának felel meg. Ezután a peptidoldatot cseppenként a kopolimer oldathoz adjuk, és a képződő oldatot 2 órán át keverjük, miközben lejátszódik a sócsere, és létrejön a polimer/peptid ionos konjugátum (PPIC).
2. példa
Egy kettős falú reaktorban (Scott Glass AGB, Dublin, Írország) szabályozott hőmérsékleten két liter ionmentes vízfürdőt előzetesen 0 °C-ra lehűtünk, ezután az 1. példa szerinti PPIC oldatot egy Masterflex szivattyúval (Bioblock Scientific, lllkvch, Franciaország) lassan, 10 ml/perc és 15 ml/perc közötti áramlási sebességgel a reaktorba adagoljuk, egy szilikoncsövön át, amelynek a végéhez egy 19 méretű fúvókatűt illesztünk. A PPIC oldatot a tűn keresztül juttatjuk be, amelyet a 0 °C-os vízfürdő fölött helyezünk el. A PPIC kis szilárd részecskék formájában csapódik a fürdőbe. A szilárd részecskéket ezután 30 percig 5000 fordulat/perc fordulatszámon 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten választjuk el a felülúszótól, friss ionmentes vízzel öblítjük, vízzel újraszuszpendáljuk, újracentrifugáljuk, majd liofilizáljuk. Az izolált konjugátumot egy 100 pm-es szitán szűrjük, a nagyobb részecskék eltávolítására, amelyeket nem lehet egy 21 méretű tűn átinjektálni. A részecskeméret analízis eredményeket az I. táblázatban mutatjuk be.
3. példa
Az 1. példa szerinti PPIC oldatot a 2. példában ismertetett módon kicsapjuk, azzal az eltéréssel, hogy 0 °C-os vízfürdő helyett etanolos fürdőt alkalmazunk -20 °C hőmérsékleten. A részecskeméret analízis eredményeit az I. táblázatban mutatjuk be.
4. példa
Az 1. példa szerinti PPIC oldatot egy üreges végű porlasztófúvókán át (Bioblock; 50 Watt, 20 kHz) 4 ml/perc szabályozott áramlási sebességgel diszpergálunk -10 °C-os etanolfürdő fölött szabályozott hőmérsékletű dupla falú reaktorban. A porlasztási eljárás során a kopolimer oldat a szondából finom ködszerű kis cseppek formájában távozik. A kis cseppek az etanolfürdőbe hullanak, ezáltal a cseppekből az ionmentes víz és az aceton extrahálódik. Ennek eredményeképpen a polimer cseppek kicsi szilárd részecskék formájában megszilárdulnak. Ezután a részecskéket centrifugálással és liofilizálással nyerjük ki. A részecskeméret analízis eredményét az I. táblázatban mutatjuk be. Átmérő-10 (azaz D 0,1), átmérő-50 (azaz D 0,5) és átmérő-90 (azaz D 0,9) értéken azt a legkisebb átmérőértéket értjük, amely rendre a teljes részecske 10%-ánál, 50%-ánál vagy 90%-ánál nagyobb. Fajlagos területen a képződő részecskék közepes fajlagos területét értjük.
/. táblázat
Példa Át- mérő-10 (pm) Át- mérő-50 (pm) Át- mérő-90 (μηι) Fajlagos terület (m2/g)
2. 10 30 62 18,64
3. 9 37 89 6,42
4. 13 46 95 22,61
5. példa
5,0 g 4. példa szerinti PPIC-t oldunk 20 g acetonban (20 tömeg% PPIC). Ezt az oldatot a 4. példában ismertetett módon 4,0 ml/perc áramlási sebességgel 500 ml -10 °C-os etanolos fürdőbe porlasztjuk. A PPIC részecskék képződése után a fürdőhöz 500 ml ionmentes vizet adunk, és a fürdőt 0 °C-ra melegítjük. Ezután 30 percig keverjük, 20 °C-ra melegítjük, és további 30 percig keverjük. A PPIC részecskéket szűréssel kinyerjük, és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A képződött részecskék analízisét a II. táblázatban mutatjuk be.
II. táblázat
Példa D0,1 (μηι) D 0,5 (Hm) D 0,9 (μηι) Fajlagos terület (m2/g)
#4. 13 46 95 22,61
#5. 50 99 180 0,11
A II. táblázatban látható, hogy különböző morfológiájú részecskéket nyerünk. A 4. példa szerinti részecskék nagyobbak, és fajlagos területük kisebb. Az elektron scanning mikroszkópos felvételekből látható, hogy a 4. példa szerint előállított részecskék porózusabbak, valószínűleg a kicsapás közben a részecskékben maradó jéggé fagyó víz következtében. Amikor a diszperziót tartalmazó fürdőt szobahőmérsékletre melegítjük, a víz megolvad és az etanolos fürdőbe áramlik, ezáltal a mikrorészecskében nyitott csatornák maradnak vissza. Ennek következtében az így előállított részecskék törékenyebbek, és kisebb méretű fragmenseket alkotnak.
6. példa
Az 5. példa szerinti PPIC oldatot 2,5 ml/perc áramlási sebességgel 1,5 liter 0 °C-os ionmentes vízbe porlasztjuk. A részecskeméret analízis eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be.
7. példa
Az 5. példa szerinti PPIC oldatot 2,5 ml/perc áramlási sebességgel 1,5 liter-10 °C-os etanolba porlasztjuk. A részecskeméret analízis eredményeket a III. táblázatban mutatjuk be.
HU 224 036 Β1
III. táblázat
Példa I? - -........ D 0,5 (pm) D 0,9 (pm) Fajlagos terület (m2/g)
6. 53,4 154,3 329,1 n/a
7. 42,4 87,2 170,1 0,20 ;
8. példa
Két PPIC oldatot állítunk elő acetonban az 5. példa szerint ismertetett módon. Az első oldatban a PPIC-koncentráció 15%, a második oldatban a PPIC-koncentráció 20%. Az oldatokat -10 °C-os etanolos fürdőbe porlasztjuk 2,5 ml/perc, 3,5 ml/perc vagy 5,0 ml/perc áramlási sebességgel, ahogy ezt az 5. példában ismertetjük. A részecskeméret analízis eredményeket a IV. táblázatban mutatjuk be.
IV. táblázat
Koncentráció Betáplálás! sebesség (ml/perc) D0,1 (pm) D 0,5 (pm) D 0,9 (pm) Fajlagos terület (m2/g)
15% 2,5 35,9 81,6 191,1 4,455
15% 3,5 34,4 80,2 188,3 8,336
15% 5,0 49,4 163,6 397,8 n/a
20% 2,5 33,3 73,8 145,6 0,199
20% 3,5 50,8 112,7 241,9 0,579
20% 5,0 108,3 219,1 395,9 n/a
A scanning elektronmikroszkópos részecskeanalízis szerint a részecskeméret és a fajlagos terület a betáplálás! sebesség növekedésével nő.
9. példa
5,0 g 4. példa szerinti PPIC mikrorészecskét oldunk 45 g acetonban, így 10 tömeg%-os koncentrációjú oldatot állítunk elő. Az oldatot ezután cseppenként 500 ml szobahőmérsékletű n-hexán-oldathoz adjuk erős keverés mellett. A PPIC részecskék kicsapódásának hatására az n-hexán-oldat zavarossá válik. A PPIC-t szűréssel eltávolítjuk, és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
10. példa
Egy kettős falú reaktorban 3,0 g 2. példa szerint előállított PPIC mikrorészecskét erős kevertetés mellett 250 ml 12 500 c orvosi minőségi szilikonolajban diszpergálunk (Dow Corning, Midland, Ml) (1 tömeg% PPIC). Összekeverés után a keveréket 120 °C-ra, a PPIC 55 °C-os Tg értéke fölé melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Melegítés közben az izolált különálló részecskék gömb alakú cseppekké olvadnak össze. Ezután a diszperziót 20 °C-ra hűtjük, és 1250 ml hexánnal hígítjuk. A mikrogömböcskéket megszilárdítjuk, szűréssel kinyerjük, friss hexánnal öblítjük, végül vákuumban szárítjuk. A mikrorészecskék tulajdonságait az V. táblázatban mutatjuk be. A végső mikrogömböcskék kisebb átmérőjűek a 2. példában előállítottakkal összehasonlítva, a részecskék olvadás közbeni tömörödése következtében.
V. táblázat
Példa D0,1 (pm) D 0,5 (pm) D 0,9 (pm) Fajlagos terület (m2/g)
#2. 10 30 62 18,64
#7. 2 10 47 <0,33
11. példa
0,2 g 2. példa szerinti PPIC mikrorészecskét diszpergálunk 5 ml ionmentes vízben, és vortex rázógépben erősen keverjük. Ezután a kevert diszperzióhoz 100 mi diklór-metánt (DCM) adunk mikroliterekben. Kis mennyiségű DCM hozzáadásának hatására a PPIC ré45 szecskék felülete duzzad. A keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk, ezáltal a DCM-et elpárologtatjuk, ennek következtében a részecskék duzzadt felülete megszilárdul. A scanning elektronmikroszkópos felvételek szerint a képződő részecskék gömb alakúak, és felületük a kiindulási anyaghoz képest simább. A részecskeméret-eloszlás keskenyebb, és a maximális részecskeméret csökken a részecskék sűrűségének növekedése következtében.
12. példa
Egy vízfürdőbe merített 2 literes háromnyakú lombikba 1 liter szezámmagolajat (Vitamins, Inc., Chicago, IL) mérünk be. Az olajat egy felfüggesztett keverőmotorral összekapcsolt teflon keverőlapáttal 600 fordu60 lat/perc sebességgel keverjük. A szezámmagolajhoz
HU 224 036 Β1 felületaktív anyagként 500 mg szójabablecitint (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) adunk, és a keveréket 10 percig keverjük. Ezután 10 g PPIC készítményt oldunk 100 ml acetonitrilben, így tiszta oldatot állítunk elő. A PPIC készítményt Lanreotide™ alkalmazásával állítjuk elő, amelyet az alábbi három polimer egyikével konjugálunk: 64/34/2 poli-DL-tejsav-koglikolsav-D,L-almasav-kopolimer (közepes molekulatömeg 6000) (1. készítmény); 74/24/2 poli-DL-tejsav-koglikolsav-D,L-almasav-kopolimer (közepes molekulatömeg 6000) (2. készítmény) vagy 98/2 poli-DL-tejsav-ko-D,L-almasav-kopolimer (3. készítmény).
A tiszta PPIC oldatot egy csepegtetőtölcséren át cseppenként adagoljuk. A teljes mennyiség hozzáadása után a külső vízfürdő hőmérsékletét 40 °C-ra emeljük, és az olajat 20 órán át kevertetjük. Ezután a szezámolaj hígítása céljából 1 litert hexánt adunk hozzá, és az olajat közepes méretű, zsugorított szűrőn szűrjük. A mikrogömböket a szűrőtölcsérben összegyűjtjük, és összesen 500 ml térfogatú hexánnal néhányszor mossuk. A részecskéket 36 °C-on 2 napig vákuumban szárítjuk. A képződött mikrogömbök tulajdonságait a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI. táblázat
Példa D0,1 (μπι) D 0,5 (μπι) D 0,9 (pm) Fajlagos terület (m2/g)
1. 13 28 57 0,1426
2. 13 25 59 0,1395
3. 14 25 51 0,1480
13. példa
Egy reaktorba 84,83 g glikolidmonomert (Purac Biochem, Hollandia), 210,67 g laktidot (Purac Biochem, Hollandia), 4,50 g L(+)-borkősavat (Riedel-de Haen, Seelze, Németország, cikkszám 33,801) és 4,34 ml 0,1025 mol/l toluolos (Riedel-de Haen, Seelze, Németország) ólom-2-etil-hexanoát- (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, cikkszám S-3252) oldatot mérünk be. Az L(+)-borkősav-oldatot előzőleg 10 órán át egy Abderhalden szárítóberendezésben foszfor-pentoxid fölött (Riedel-de Haen, Seelze, Németország) szárítjuk. A reaktort, amely egy folyékony nitrogéncsapdán keresztül egy szivattyúval van összekötve, 0,04 mbar vákuum alá helyezzük, és 50 percig keverjük a toluol eltávolítására. Ezután a reaktort oxigénmentes nitrogénatmoszférában (BOC-gázok, Dublin, Írország, 8 VPM nedvességtartalom) 200 °C hőmérsékletű olajfürdőbe merítjük, és a keverést 125 fordulat/perc sebességre emeljük. A bemerítés előtt a fűtőpólyát (Thermolyne type 45 500, bemeneti szabályozott beállítási) a reaktorfedélre helyezzük. A reaktortartalom teljes megolvadásához szükséges idő 300 g reaktortartalom esetében 200 °C-on jellemzően 10 perc. A szintézis folyamán minden órában mintát veszünk, és GPC analízist végzünk a visszamaradó %-os monomertartalom meghatározására és a szám szerinti (Mn) és tömeg szerinti (Mw) közepes molekulatömeg-érték meghatározására.
A reakcióidő jellemzően 6 óra nagyságrendű.
66,21% tejsavegységet, 33,11% glikolidegységet és 0,68% borkősavegységet tartalmazó amorf kopolimert állítunk így elő (66/33/1 PLGTA). A titrálással meghatározott savszám 0,303 milliekvivalens/g (mekv/g; a nátrium-hidroxid normalitásának a nátrium-hidroxid-oldat térfogatával szorzott értéke szükséges 1 g poliészter semlegesítéséhez). A kopolimer szám szerinti közepes molekulatömege 10 250, és a kopolimer tömeg szerinti közepes molekulatömege 11 910, így az Mw/Mn értéke 1,16.
41,32 g fenti 10 000 g/mol 66/32/2 poli-L-tejsav-koglikolsav-ko-L(+)-borkősav-kopolimert (savszám= 0,303 mekv/g) oldunk 165,52 g acetonban (Riedelde Haen, Seelze, Németország) Branson ultrahangfürdőben ultrahangozva (Branson, Danbury, Connecticut, USA), így 19,98 tömeg% koncentrációjú PLGTA oldatot állítunk elő.
Ehhez az oldathoz 37,6 ml 0,2 N nátrium-karbonát-oldatot (Aldrich, Gillingham, Dorset, UK) adunk, így a kopolimer karboxilcsoportjaihoz képest 1,2-szeres nátriumfelesleget biztosítunk. Az oldatot 30 percig kevertetjük a nátriumsó-képződés elősegítésére. Ezután egy porlasztófúvókába tápláljuk Masterflex szivattyúval (Colé Parmer, Barrington, Illinois, USA) 8,0 ml/perc sebességgel. Az oldatot 2 I 2,5 °C-ra hűtött ionmentes vizet tartalmazó 6 literes dupla falú reaktorba porlasztjuk, amelynél cirkulációs fürdőt alkalmazunk (Huber, Offenburg, Németország). A vizet egy keverőmotorral összekapcsolt 4 evezős keverőlapáttal 350 fordulat/perc sebességgel keverjük.
A porlasztás végeztével a diszperziót 6 centrifugacsőbe helyezzük, és Sorvall centrifugában (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA) 30 percig 5000 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk. A centrifugálási üledéket ionmentes vízzel újraszuszpendáljuk és újracentrifugáljuk. A felülúszót eltávolítjuk, és az üledéket hűtőszekrényben egy éjszakán át fagyasztjuk, majd a következő napon laboratóriumi méretű liofilizálóberendezésben (Edwards, Crawley, West Sussex, UK) szárítjuk. 33,16 g mosott kopolimert nyerünk vissza, ez 80,24%-os kitermelést jelent.
4,92 g fenti 10 000 g/mol 66/33/1 poli-L-tejsav-koglikolsav-ko-D,L-borkősav-kopolimert (66% L-tejsav, 33% glikolsav és 1% borkősav) oldunk 11,58 g acetonitrilben (Riedel-de Haen, Seelze, Németország; HPLC minőség) Branson ultrahangfürdőben (Branson, Danbury, CT, USA) végzett ultrahangozással, és egy keverőtálcán keverjük, így 29,82 tömeg% koncentrációjú PLGTA oldatot állítunk elő.
Ezt a kopolimer/acetonitril oldatot egy üvegtartályból egy FMI forgódugattyús szivattyúval (FMI, Oyster Bay, NY, USA) egy porlasztófúvókán át 2,0 ml/perc áramlási sebességgel adagoljuk. A porlasztóberendezés kimeneti teljesítményét 50 W-ra állítjuk be 80%-os amplitúdóval. Az oldatot egy 6 literes dupla falú reaktorba porlasztjuk, amely 1,5 liter általános célú izopropil-alkoholt (Labscan, Dublin, Írország) tartalmaz szilárd szén-dioxid-pehellyel (AIG, Dublin, Írország)
HU 224 036 Β1
-70 °C-ra hűtve, és egy keverőmotorral összekapcsolt 4 lapátos keverőlapáttal 300 fordulat/perc értéken keverjük. A porlasztás folyamán, amely körülbelül 8 percig tart, az izopropil-alkohol hőmérsékletét -70 °C-on vagy e körül tartjuk.
A porlasztás végeztével a diszperziót 5,5 óra alatt önmagától 10 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután 9 cm átmérőjű 1. számú Whatman szűrőpapíron vákuumban szűrjük. A szűrőpapírt és a kiszűrt anyagot szilikagél szárítószert tartalmazó deszikkátorba helyezzük, és -110 °C-on automatikus fagyasztócsapdával vákuumot hozunk létre. 24 óra elteltével 4,24 g anyagot nyerünk ki. Az így előállított részecskék analízisét a VII. táblázatban mutatjuk be.
VII. táblázat
Példa D0,1 (μηι) D 0,5 (pm) D 0,9 (pm) Fajlagos terület (m2/g)
13. 31 68 139 0,16
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (49)

1. Eljárás szabad karboxilcsoportot tartalmazó biológiailag degradálható polimert és szabad aminocsoportot tartalmazó hatóanyagot egymáshoz ionos kötéssel kapcsolódva tartalmazó nyújtott felszabadulású ionos konjugátum mikrorészecskék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a fenti konjugátumot oldott állapotban tartalmazó első oldatot állítunk elő, amely oldat acetont, acetonitrilt, etil-acetátot, tetrahidrofuránt vagy glimet tartalmaz;
a fenti, első oldatot egy első folyadékkal keverjük össze egy első diszperzió előállítására, amely első folyadék az első oldattal elegyíthető, de a konjugátum az első folyadékban nem oldódik, és az első diszperzióból kicsapódik, és a konjugátumot az első diszperzióból izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első oldatot kis cseppekben adjuk hozzá az első folyadékhoz.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első oldatot egy porlasztófúvókán keresztül adjuk az első folyadékhoz.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy peptidet használunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiailag degradálható polimerként tejsavból, ε-kapronsavból, glikolsavból, trimetilén-karbonátból vagy p-dioxanonból előállított poliésztert vagy ennek kopolimerét használjuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy, az első folyadékban oldódó hatóanyagot használunk.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiailag degradálható polimerként tejsavat vagy glikolsavat tartalmazó poliésztert vagy ennek kopolimerét használjuk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan poliésztert használunk, amely almasavat, borkősavat, citromsavat, borostyánkősavat vagy glutársavat is tartalmaz.
9. A 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy peptidként szomatosztatint vagy LHRH-t használunk.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első folyadékként alkoholt vagy vizet vagy ezek keverékét használjuk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első folyadékként körülbelül 0 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten tartott etanolt vagy körülbelül 0 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten tartott izopropil-alkoholt használunk.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acetont vagy acetonitrilt tartalmazó első oldatot használunk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag degradálható polimert egy második folyadékban oldjuk, ezáltal egy második oldatot állítunk elő;
a hatóanyagot egy harmadik folyadékban oldjuk, ezáltal egy harmadik oldatot állítunk elő, amely harmadik oldat az első folyadékkal és a második folyadékkal elegyíthető; és az első oldatot a második oldat és a harmadik oldat összekeverésével állítjuk elő, ahol az összekeverés hatására a hatóanyag a biológiailag degradálható polimerrel ionos kötést képez, és az első oldatban konjugátum keletkezik.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a második oldat és a harmadik oldat összekeverése előtt a második oldathoz nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot adunk.
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy második folyadékként acetont és harmadik folyadékként vizet vagy acetont vagy ezek keverékét használjuk.
16. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első oldatot a biológiailag degradálható polimer és a hatóanyag egy második folyadékban történő oldásával állítjuk elő, ezáltal az első oldatban konjugátum képződik.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy második folyadékként acetont vagy aceton és víz keverékét használjuk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy először a biológiailag degradálható polimert a második folyadékban oldjuk, ezután a második oldathoz egy bázist adunk, és a hatóanyagot ezután oldjuk a második folyadékban.
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a konjugátumot az első diszperzióból centrifugálással vagy szűréssel izoláljuk.
HU 224 036 Β1
20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első oldatot a konjugátum izolálása előtt részben vagy teljesen elpárologtatjuk az első diszperzióból.
21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vákuumban történő szárítás előtt az izolált konjugátumot vizes mannitoldattal keverjük össze.
22. Eljárás a karboxilcsoportot tartalmazó biológiailag degradálható polimert és a szabad aminocsoportot tartalmazó hatóanyagot egymáshoz ionos kötéssel kapcsolódva tartalmazó nyújtott felszabadulású ionos konjugátum gömböcskékké történő alakítására, azzal jellemezve, hogy a fenti konjugátumot egy első folyadékkal összekeverjük, ezáltal egy első diszperziót állítunk elő, amely első konjugátum mikrorészecske alakú, és az első folyadékban nem oldódik;
a fenti első diszperziót a konjugátum Tg vagy Tm hőmérséklete fölé melegítjük;
a diszperziót a konjugátum Tg vagy Tm értéke alá hűtjük;
az első diszperziót egy második folyadékkal összekeverjük, ezáltal egy második diszperziót állítunk elő, amely második folyadék az első folyadékkal elegyíthető, és a konjugátum nem oldódik a második folyadékban; és a konjugátumot a második diszperzióból izoláljuk.
23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első folyadékkal való összekeverés előtt a konjugátum 5 pm és 200 pm közötti átlagos átmérőjű mikrokapszulák formájában van, és az első folyadékot és az első diszperziót a melegítés vagy hűtés előtt összekeverjük.
24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiailag degradálható polimerként tejsavból vagy glikolsavból előállított poliésztert vagy ennek egy kopolimerét használjuk.
25. A 22-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy peptidet használunk.
26. A 22-25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első folyadékként egy olajat és második folyadékként hexánt használunk.
27. A 22-26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izolált konjugátumot a második folyadékkal öblítjük, és az öblített konjugátumot vákuumban szárítjuk.
28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izolált konjugátumot vákuumban történő szárítás előtt vizes mannitoldattal keverjük össze.
29. Eljárás szabad karboxilcsoportot tartalmazó biológiailag degradálható polimer és szabad aminocsoportot tartalmazó hatóanyagot egymáshoz ionos kötéssel kapcsolódva tartalmazó nyújtott felszabadulású ionos konjugátum gömböcskékké történő alakítására, azzal jellemezve, hogy a konjugátumot egy első folyadékban oldjuk, ezáltal egy első oldatot állítunk elő;
az első oldatot egy második folyadékkal keverjük össze, ezáltal egy első diszperziót állítunk elő, ahol a második folyadék az első oldattal nem elegyíthető;
az első folyadékot az első diszperzióból elpárologtatjuk, ezáltal a konjugátumot az első diszperzióból kicsapjuk; és a kicsapott konjugátumot az első diszperzióból izoláljuk.
30. A 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első oldatot kis cseppekben adjuk hozzá a második folyadékhoz.
31. A 29. vagy 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy első folyadékként acetonitrilt és második folyadékként egy olajat használunk.
32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olajként szilikonolajat, ásványi olajat, szezámolajat vagy növényi olajat használunk.
33. A 29-32. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiailag degradálható polimerként tejsavat vagy glikolsavat tartalmazó poliésztert vagy ennek egy kopolimerét használjuk.
34. A 29-33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként peptidet használunk.
35. A 29-34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izolált konjugátumot egy olyan harmadik folyadékkal öblítjük, amely a második folyadékkal elegyíthető, és az izolált konjugátumot nem oldja.
36. A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy harmadik folyadékként hexánt, heptánt vagy oktánt használunk.
37. A 29-36. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az izolált konjugátumot a vákuumban történő szárítás előtt vizes mannitoldattal keverjük össze.
38. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tejsavat, glikolsavat és borkősavat tartalmazó poliésztert használunk.
39. A 28. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tejsavat, glikolsavat és borkősavat tartalmazó poliésztert használunk.
40. A 37. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tejsavat, glikolsavat és borkősavat tartalmazó poliésztert használunk.
41. Biológiailag degradálható polimer, amely tejsav-, ε-kapronsav-, glikolsav-, trimetilén-karbonátvagy p-dioxanon-monomerből van kialakítva, vagy ennek borkősavmonomert tartalmazó kopolimere.
42. A 41. igénypont szerinti biodegradálható polimer, amely tejsavat, glikolsavat vagy borkősavat tartalmaz.
43. A 42. igénypont szerinti biodegradálható polimer, amelyben a tejsav, a glikolsav és a borkősav aránya rendre körülbelül 66/33/1.
44. A 42. igénypont szerinti biodegradálható polimer, amelyben a tejsav, a glikolsav és a borkősav aránya rendre körülbelül 66/32/2.
45. Mikrorészecske, amely egy, a 41-44. igénypontok bármelyike szerinti biológiailag degradálható polimert tartalmaz.
46. Nyújtott felszabadulású ionos konjugátumot tartalmazó mikrorészecske, amely egy, a 41-44. igény8
HU 224 036 Β1 pontok bármelyike szerinti biológiailag degradálható polimert és egy vagy több szabad aminocsoportot tartalmazó hatóanyagot tartalmaz, ahol a polimer és a hatóanyag ionos kötéssel kapcsolódik egymáshoz.
47. A 46. igénypont szerinti mikrorészecske, ahol a 5 hatóanyag növekedési hormont felszabadító peptid, luteinizálóhormont felszabadító hormon, adrenomedullin, növekedési hormon, szomatosztatin, bombeszin, gasztrint felszabadító peptid, kalcitonin, bradikinin, galanin, melanocitát stimuláló hormon, növekedési hor- 10 mont felszabadító faktor, amilin, tahikininek, szekretin, paratiroidhormon, enkefalin, endotelin, kalcitoningént felszabadító peptid, neuromedinek, paratiroidhormont felszabadító fehérje, glikagon, neurotenzin, adrenokortikotrop hormon, YY peptid, glukagont felszabadító peptid, vazoaktív intesztinális peptid, agyalapi mirigy adenilezett cikláz aktiváló peptid, motilin, P anyag, Y és TSH neuropeptid, vagy ezek analógja vagy fragmense.
48. A 47. igénypont szerinti mikrorészecske, ahol a hatóanyag szomatosztatin vagy LHRH- vagy ezek analógja vagy fragmense.
49. A 48. igénypont szerinti mikrorészecskék, ahol a szomatosztatinanalóg D-p-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2.
HU0000122A 1996-04-23 1997-04-22 Nyújtott felszabadulású ionos konjugátumok HU224036B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE960308A IE960308A1 (en) 1996-04-23 1996-04-23 Sustained release ionic conjugate
PCT/IE1997/000030 WO1997039738A2 (en) 1996-04-23 1997-04-22 Sustained release ionic conjugate

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0000122A2 HUP0000122A2 (hu) 2000-06-28
HUP0000122A3 HUP0000122A3 (en) 2000-08-28
HU224036B1 true HU224036B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=11041150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000122A HU224036B1 (hu) 1996-04-23 1997-04-22 Nyújtott felszabadulású ionos konjugátumok

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6911218B2 (hu)
EP (1) EP0904062B1 (hu)
JP (2) JP3390177B2 (hu)
KR (1) KR20000010621A (hu)
CN (2) CN1186012C (hu)
AT (1) ATE245970T1 (hu)
BG (1) BG102947A (hu)
BR (1) BR9708818A (hu)
CA (1) CA2252826A1 (hu)
CZ (2) CZ293822B6 (hu)
DE (1) DE69723833T2 (hu)
DK (1) DK0904062T3 (hu)
EE (1) EE9800349A (hu)
ES (1) ES2200172T3 (hu)
HK (1) HK1018748A1 (hu)
HU (1) HU224036B1 (hu)
IE (1) IE960308A1 (hu)
IL (1) IL126619A (hu)
IS (1) IS4869A (hu)
NO (1) NO984924L (hu)
NZ (1) NZ332893A (hu)
PL (2) PL188517B1 (hu)
PT (1) PT904062E (hu)
RU (1) RU2173137C2 (hu)
SK (1) SK145598A3 (hu)
TR (1) TR199802125T2 (hu)
WO (1) WO1997039738A2 (hu)
YU (1) YU46598A (hu)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6486214B1 (en) 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US7122615B1 (en) 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
US6468519B1 (en) 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
PT1204429E (pt) * 1999-08-18 2004-02-27 Conseils De Rec Appl Scient S Formulacao de libertacao prolongada de um peptido
IES990700A2 (en) 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
EP1309354A2 (en) 2000-07-27 2003-05-14 Rutgers, The State University Therapeutic polyesters and polyamides
WO2002009769A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic azo-compounds for drug delivery
AU2003212955A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic polyesters and polyamides
EP1499367A1 (en) * 2002-04-24 2005-01-26 Poly-Med, Inc. Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis
AU2003289178A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Yasuo Hatate Agricultural-chemical microcapsule preparation made by oil/oil liquid drying and process for producing the same
RU2407751C2 (ru) 2004-10-27 2010-12-27 Юниверсити Оф Денвер Аналоги адренокортикотропного гормона и относящиеся к ним методы
US8318973B2 (en) 2005-10-21 2012-11-27 Bezwada Biomedical, Llc Functionalized sinapic acid and methyl sinapate
US8007526B2 (en) 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
EP2102144A4 (en) 2006-09-13 2011-03-23 Univ Rutgers ACTIVE SUBSTANCES AND THEIR OLIGOMERS AND POLYMERS
US8580735B2 (en) 2007-02-05 2013-11-12 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Local complement inhibition for treatment of complement-mediated disorders
PE20090387A1 (es) * 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
US8048980B2 (en) 2007-09-17 2011-11-01 Bezwada Biomedical, Llc Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
WO2014194055A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
US10023521B2 (en) 2014-06-13 2018-07-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
JP6930918B6 (ja) 2015-04-10 2021-12-15 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー コウジ酸ポリマー

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) * 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS5933214A (ja) 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
DE3936191C2 (de) 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE4034334A1 (de) 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren
ZA93929B (en) * 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
CA2129514A1 (en) * 1992-03-12 1993-09-16 M. Amin Khan Controlled released acth containing microspheres
WO1994006866A1 (en) 1992-09-22 1994-03-31 Biopak Technology, Ltd. Degradation control of environmentally degradable disposable materials
HU220137B (hu) * 1993-01-06 2001-11-28 Kinerton Ltd. Biológiailag lebontható poliészterek és biológiailag aktív polipeptidek ionos molekuláris konjugátumai, eljárás ezek előállítására és eljárás mikrorészecskék előállítására
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
GB9310030D0 (en) 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
JP3155013B2 (ja) 1996-04-23 2001-04-09 キナートン・リミテッド 酸性ポリ乳酸ポリマー

Also Published As

Publication number Publication date
US20020041893A1 (en) 2002-04-11
HK1018748A1 (en) 2000-01-07
IS4869A (is) 1998-10-16
IL126619A0 (en) 1999-08-17
BR9708818A (pt) 2000-01-04
US6911218B2 (en) 2005-06-28
CN1626243A (zh) 2005-06-15
HUP0000122A3 (en) 2000-08-28
EP0904062B1 (en) 2003-07-30
NZ332893A (en) 2000-03-27
YU46598A (sh) 1999-09-27
US20050074492A1 (en) 2005-04-07
US7026431B2 (en) 2006-04-11
WO1997039738A2 (en) 1997-10-30
PT904062E (pt) 2003-11-28
EP0904062A2 (en) 1999-03-31
NO984924D0 (no) 1998-10-22
DE69723833T2 (de) 2004-05-13
CN1216465A (zh) 1999-05-12
RU2173137C2 (ru) 2001-09-10
EE9800349A (et) 1999-04-15
US20060121120A1 (en) 2006-06-08
DK0904062T3 (da) 2003-10-20
ATE245970T1 (de) 2003-08-15
JPH11508609A (ja) 1999-07-27
JP3390177B2 (ja) 2003-03-24
DE69723833D1 (de) 2003-09-04
CZ329998A3 (cs) 1999-02-17
CZ293965B6 (cs) 2004-08-18
CZ293822B6 (cs) 2004-08-18
PL188517B1 (pl) 2005-02-28
BG102947A (en) 1999-08-31
JP2003026606A (ja) 2003-01-29
CA2252826A1 (en) 1997-10-30
SK145598A3 (en) 1999-03-12
ES2200172T3 (es) 2004-03-01
NO984924L (no) 1998-12-21
AU721433B2 (en) 2000-07-06
IL126619A (en) 2003-07-31
IE960308A1 (en) 1997-11-05
WO1997039738A3 (en) 1997-11-27
HUP0000122A2 (hu) 2000-06-28
AU2575197A (en) 1997-11-12
CN1186012C (zh) 2005-01-26
TR199802125T2 (xx) 1999-01-18
PL189319B1 (pl) 2005-07-29
PL329606A1 (en) 1999-03-29
US7179490B2 (en) 2007-02-20
KR20000010621A (ko) 2000-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224036B1 (hu) Nyújtott felszabadulású ionos konjugátumok
AU712351B2 (en) Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process
RU2152225C1 (ru) Микрочастицы, включающие соли пептидов с полиэфирами, имеющими концевые карбоксигруппы, и содержащие их композиции
JP2571874B2 (ja) タンパク質マイクロスフェア組成物
EP1051194B1 (en) Process for making absorbable microparticles
JP3842042B2 (ja) 吸収可能なマイクロ粒子
JPH10182496A (ja) 徐放性製剤
CA2238352C (en) Process for the production of morphologically uniform microcapsules and microcapsules that are produced according to this process
CZ20002654A3 (cs) Absorbovatelné mikročástice
CZ20002640A3 (cs) Způsob výroby absorbovatelných mikročástic

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050322

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees