JP3390177B2 - 徐放イオン性複合体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は徐放薬物送達システム（sustained release
drug delivery systems）に関する。さらに詳細には本
発明は、徐放イオン性複合体（sustained releaseionic
conjugate）の微粒子の製造法に関する。
drug delivery systems）に関する。さらに詳細には本
発明は、徐放イオン性複合体（sustained releaseionic
conjugate）の微粒子の製造法に関する。
背景となる技術
生分解性ポリマーの薬物送達用配合物が開発されてお
り、薬物の制御されたインビボ放出に利用されている。
例えば、米国特許第3,773919号と第4,767,628号を参
照。このような生分解性ポリマー配合物は、生分解性ポ
リマーが解重合されるときに、捕捉されている薬物をポ
リマーマトリックスまたはポリマー被膜を通して徐々に
拡散できるように設計されている。
り、薬物の制御されたインビボ放出に利用されている。
例えば、米国特許第3,773919号と第4,767,628号を参
照。このような生分解性ポリマー配合物は、生分解性ポ
リマーが解重合されるときに、捕捉されている薬物をポ
リマーマトリックスまたはポリマー被膜を通して徐々に
拡散できるように設計されている。
国際出願WO94/15587号は、ポリエステルと薬物の徐放
イオン性分子複合体を説明している。ポリエステルの分
解が放出プロセスにおける重要な工程であるので、複合
体粒子の表面積によって、複合体からの薬物の放出プロ
フィールを制御することができる。したがって複合体粒
子は、最小かつ再現可能な表面積が確実に得られるよう
類似のサイズと形状を有していなければならない（例え
ば微小球体）。
イオン性分子複合体を説明している。ポリエステルの分
解が放出プロセスにおける重要な工程であるので、複合
体粒子の表面積によって、複合体からの薬物の放出プロ
フィールを制御することができる。したがって複合体粒
子は、最小かつ再現可能な表面積が確実に得られるよう
類似のサイズと形状を有していなければならない（例え
ば微小球体）。
発明の開示
１つの態様においては、本発明は、遊離カルボキシル
基含有の生分解性ポリマー〔乳酸、ｅ−カプロン酸（ｅ
−caprolic acid）、グリコール酸、トリメチレンカー
ボネート、またはｐ−ジオキサノン等のモノマーで造ら
れたポリエステル；あるいはこれらのコポリマー；モノ
マーは、必要に応じて異性体またはラセミ化合物であっ
てもよい）と遊離アミノ基含有薬物（例えば、ソマトス
タチンやLHRH等のペプチド薬物）とを含み、これらが互
いにイオン結合している徐放イオン性複合体の微粒子の
製造法を特徴とする。本発明の方法は、（１）複合体を
溶解させる第１の溶液を得る工程；（２）前記第１の溶
液（例えば、音波ノズル、空気ノズル、ロータリーアト
マイザー、または圧力ノズル等の噴霧ノズルを通して小
液滴として加えられる）と第１の液体とを混合して第１
の分散液を形成させる工程、このとき前記第１の液体は
第１の溶液に対して混和性であり、前記複合体は第１の
液体に不溶であって、第１の分散液から析出沈澱する；
および（３）複合体を第１の分散液から単離する工程；
を含む。
基含有の生分解性ポリマー〔乳酸、ｅ−カプロン酸（ｅ
−caprolic acid）、グリコール酸、トリメチレンカー
ボネート、またはｐ−ジオキサノン等のモノマーで造ら
れたポリエステル；あるいはこれらのコポリマー；モノ
マーは、必要に応じて異性体またはラセミ化合物であっ
てもよい）と遊離アミノ基含有薬物（例えば、ソマトス
タチンやLHRH等のペプチド薬物）とを含み、これらが互
いにイオン結合している徐放イオン性複合体の微粒子の
製造法を特徴とする。本発明の方法は、（１）複合体を
溶解させる第１の溶液を得る工程；（２）前記第１の溶
液（例えば、音波ノズル、空気ノズル、ロータリーアト
マイザー、または圧力ノズル等の噴霧ノズルを通して小
液滴として加えられる）と第１の液体とを混合して第１
の分散液を形成させる工程、このとき前記第１の液体は
第１の溶液に対して混和性であり、前記複合体は第１の
液体に不溶であって、第１の分散液から析出沈澱する；
および（３）複合体を第１の分散液から単離する工程；
を含む。
１つの実施態様においては、薬物は第１の液体〔アル
コール（例えば、エタノールやイソプロピルアルコー
ル）、ヘキサン、水、またはこれらの混合物であってよ
い〕に溶解する。エタノールを第１の液体として使用す
るときは、約０℃〜−30℃の温度に保持することができ
る。イソプロピルアルコールを使用するときは、例えば
ドライアイスを加えることによって０℃〜−70℃の温度
に保持することができる。
コール（例えば、エタノールやイソプロピルアルコー
ル）、ヘキサン、水、またはこれらの混合物であってよ
い〕に溶解する。エタノールを第１の液体として使用す
るときは、約０℃〜−30℃の温度に保持することができ
る。イソプロピルアルコールを使用するときは、例えば
ドライアイスを加えることによって０℃〜−70℃の温度
に保持することができる。
第１の溶液（アセトン、ジクロロメタン、アセトニト
リル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、グライム、ま
たはこれらの混合物を含有していてもよい）は、（１）
生分解性ポリマーを第２の液体（例えば、アセトン、テ
トラヒドロフラン、グリコン（glycone）、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、アセトニトリル、ギ酸エチル、グライ
ム、またはこれらの混合物）中に溶解して第２の溶液を
形成させること；（２）薬物を第３の液体（例えば、
水、アセトン、またはこれらの混合物）中に溶解して第
３の溶液を形成させること、このとき第３の液体は第１
と第２の液体に対して混和性である；および（３）第２
の溶液と第３の溶液とを混合して第１の溶液を形成させ
ること、このときこの混合によって、薬物が生分解性ポ
リマーにイオン結合し、第１の溶液中において複合体が
形成される；によって得ることができる。第１の溶液
は、最大40重量％まで（例えば、25〜35重量％）の複合
体を含んでもよい。１つの例においては、第２の溶液と
第３の溶液とを混合する前に、第２の溶液に塩基（例え
ば、NaOHやKOH）を加えることができる。塩基によって
生分解性ポリマーのカルボキシル基を中和すると、イオ
ン性複合体の形成が容易になる。
リル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、グライム、ま
たはこれらの混合物を含有していてもよい）は、（１）
生分解性ポリマーを第２の液体（例えば、アセトン、テ
トラヒドロフラン、グリコン（glycone）、酢酸エチ
ル、酢酸メチル、アセトニトリル、ギ酸エチル、グライ
ム、またはこれらの混合物）中に溶解して第２の溶液を
形成させること；（２）薬物を第３の液体（例えば、
水、アセトン、またはこれらの混合物）中に溶解して第
３の溶液を形成させること、このとき第３の液体は第１
と第２の液体に対して混和性である；および（３）第２
の溶液と第３の溶液とを混合して第１の溶液を形成させ
ること、このときこの混合によって、薬物が生分解性ポ
リマーにイオン結合し、第１の溶液中において複合体が
形成される；によって得ることができる。第１の溶液
は、最大40重量％まで（例えば、25〜35重量％）の複合
体を含んでもよい。１つの例においては、第２の溶液と
第３の溶液とを混合する前に、第２の溶液に塩基（例え
ば、NaOHやKOH）を加えることができる。塩基によって
生分解性ポリマーのカルボキシル基を中和すると、イオ
ン性複合体の形成が容易になる。
これとは別に、第１の溶液は、生分解性ポリマーと薬
物を第２の溶液（例えば、アセトン、またはアセトンと
水との混合物）中に溶解し、これによって第１の溶液中
に複合体を形成させることによって得られる。この方法
によれば、生分解性ポリマーを先ず最初に第２の液体中
に溶解し、次いで第２の溶液に塩基を加え、そして引き
続き薬物を第２の液体中に溶解することができる。さら
に、必要であれば、複合体を単離する前に、第１の溶液
を第１の分散液から部分的または完全に蒸発させてもよ
い。処理された複合体は、第１の分散液を遠心分離また
は濾過することによって適切に単離することができ、そ
して単離された複合体をマンニトール水溶液と混合して
から減圧乾燥（例えば凍結乾燥）することができる。単
離された複合体はさらに、フィルムまたはロッドに成形
することができる。単離された複合体はさらに球体化さ
せて、５〜200μｍの平均直径を有する微小球体（例え
ば本明細書中に記載のもの）にすることもできる。“球
体化”または“球体化すること（spherifying）”と
は、微粒子を球体に近い形状に加工することを意味して
いる。
物を第２の溶液（例えば、アセトン、またはアセトンと
水との混合物）中に溶解し、これによって第１の溶液中
に複合体を形成させることによって得られる。この方法
によれば、生分解性ポリマーを先ず最初に第２の液体中
に溶解し、次いで第２の溶液に塩基を加え、そして引き
続き薬物を第２の液体中に溶解することができる。さら
に、必要であれば、複合体を単離する前に、第１の溶液
を第１の分散液から部分的または完全に蒸発させてもよ
い。処理された複合体は、第１の分散液を遠心分離また
は濾過することによって適切に単離することができ、そ
して単離された複合体をマンニトール水溶液と混合して
から減圧乾燥（例えば凍結乾燥）することができる。単
離された複合体はさらに、フィルムまたはロッドに成形
することができる。単離された複合体はさらに球体化さ
せて、５〜200μｍの平均直径を有する微小球体（例え
ば本明細書中に記載のもの）にすることもできる。“球
体化”または“球体化すること（spherifying）”と
は、微粒子を球体に近い形状に加工することを意味して
いる。
他の態様においては、本発明は、前記の徐放イオン性
複合体を球体化する方法を特徴とする。この方法は、
（１）複合体を第１の液体（例えば、シリコーン油、鉱
油、ゴマ油、または植物油等のオイル）と混合して第１
の分散液を形成させる工程、このとき複合体は微粒子の
形状を有し、第１の液体に対して不溶である； （２）第１の分散液を複合体のTgまたはTmより高い温度
に加熱する工程； （３）第１の分散液を複合体のTgまたはTmより低い温度
に冷却する工程； （４）第１の分散液と第２の液体（例えば、ヘキサン、
ヘプタン、ミリスチン酸イソプロピル、またはエタノー
ルやイソプロピルアルコール等のアルコール）とを混合
して第２の分散液を形成させる工程、このとき第２の液
体は第１の液体に対して混和性であり、複合体は第２の
液体に対して不溶である；および（５）第２の分散液か
ら複合体を単離する工程；を含む。複合体は、第１の液
体と混合する前に、平均直径が５μｍ〜200μｍマイク
ロカプセルの形状を有していてもよく、このようにして
形成される第１の分散液を、粒子の分離を促進するよう
加熱しながら激しく攪拌する。いったん複合体が単離さ
れたら、複合体を第２の液体ですすぎ洗いし、次いで減
圧乾燥することができる。さらに必要に応じて、減圧乾
燥に付す前にマンニトール水溶液と混合してもよい。
複合体を球体化する方法を特徴とする。この方法は、
（１）複合体を第１の液体（例えば、シリコーン油、鉱
油、ゴマ油、または植物油等のオイル）と混合して第１
の分散液を形成させる工程、このとき複合体は微粒子の
形状を有し、第１の液体に対して不溶である； （２）第１の分散液を複合体のTgまたはTmより高い温度
に加熱する工程； （３）第１の分散液を複合体のTgまたはTmより低い温度
に冷却する工程； （４）第１の分散液と第２の液体（例えば、ヘキサン、
ヘプタン、ミリスチン酸イソプロピル、またはエタノー
ルやイソプロピルアルコール等のアルコール）とを混合
して第２の分散液を形成させる工程、このとき第２の液
体は第１の液体に対して混和性であり、複合体は第２の
液体に対して不溶である；および（５）第２の分散液か
ら複合体を単離する工程；を含む。複合体は、第１の液
体と混合する前に、平均直径が５μｍ〜200μｍマイク
ロカプセルの形状を有していてもよく、このようにして
形成される第１の分散液を、粒子の分離を促進するよう
加熱しながら激しく攪拌する。いったん複合体が単離さ
れたら、複合体を第２の液体ですすぎ洗いし、次いで減
圧乾燥することができる。さらに必要に応じて、減圧乾
燥に付す前にマンニトール水溶液と混合してもよい。
本発明のさらに他の態様は、前記の徐放イオン性複合
体を球体化（例えば、５μｍ〜200μｍの平均直径を有
するマイクロカプセル）する方法を特徴とする。本方法
は、（１）複合体を第１の液体中（例えば水）で混合し
て第１の分散液を形成させる工程、このとき複合体は微
粒子の形態をとっており、第１の液体に対して不溶であ
る；（２）第１の分散液を攪拌する工程；（３）攪拌さ
れた分散液を、複合体によって吸収されるが、複合体を
可溶化しないような量の第２の液体（例えば、ジクロロ
メタンヤクロロホルム）と混合する工程、このとき第２
の液体は第１の液体に対して混和性である；（４）第２
の液体を第１の分散液から蒸発除去する工程；および
（５）沈澱した複合体を第１の分散液から単離する工
程；を含む。必要であれば、本方法は、第１の分散液に
界面活性剤（例えば、レシチン、ツイーン20、ポリソル
ベート、またはラウリル硫酸塩）を加えて第１の分散液
の安定化を促進する工程をさらに含んでもよく、単離さ
れる複合体は、第１の液体ですすぎ洗いし、減圧乾燥す
ることができる。この場合も、単離された複合体を減圧
乾燥の前にマンニトール水溶液と混合することができ
る。
体を球体化（例えば、５μｍ〜200μｍの平均直径を有
するマイクロカプセル）する方法を特徴とする。本方法
は、（１）複合体を第１の液体中（例えば水）で混合し
て第１の分散液を形成させる工程、このとき複合体は微
粒子の形態をとっており、第１の液体に対して不溶であ
る；（２）第１の分散液を攪拌する工程；（３）攪拌さ
れた分散液を、複合体によって吸収されるが、複合体を
可溶化しないような量の第２の液体（例えば、ジクロロ
メタンヤクロロホルム）と混合する工程、このとき第２
の液体は第１の液体に対して混和性である；（４）第２
の液体を第１の分散液から蒸発除去する工程；および
（５）沈澱した複合体を第１の分散液から単離する工
程；を含む。必要であれば、本方法は、第１の分散液に
界面活性剤（例えば、レシチン、ツイーン20、ポリソル
ベート、またはラウリル硫酸塩）を加えて第１の分散液
の安定化を促進する工程をさらに含んでもよく、単離さ
れる複合体は、第１の液体ですすぎ洗いし、減圧乾燥す
ることができる。この場合も、単離された複合体を減圧
乾燥の前にマンニトール水溶液と混合することができ
る。
本発明のさらに他の態様においては、本発明は、前記
の徐放イオン性複合体を球体化する方法を特徴とする。
本方法は、（１）複合体を第１の液体（例えばアセトニ
トリル）中に溶解して第１の溶液を形成させる工程；
（２）第１の溶液を第２の液体（例えばオイル）と共に
攪拌して第１の分散液を形成させる工程、このとき第２
の液体は第１の溶液に対して不混和性である；（３）第
１の液体を第１の分散液から蒸発除去して、第１の分散
液から複合体を沈澱させる工程；および（４）沈澱した
複合体を第１の分散液から単離する工程；を含む。攪拌
工程において、第１の溶液は第２の液体に小液滴として
加えてもよい。
の徐放イオン性複合体を球体化する方法を特徴とする。
本方法は、（１）複合体を第１の液体（例えばアセトニ
トリル）中に溶解して第１の溶液を形成させる工程；
（２）第１の溶液を第２の液体（例えばオイル）と共に
攪拌して第１の分散液を形成させる工程、このとき第２
の液体は第１の溶液に対して不混和性である；（３）第
１の液体を第１の分散液から蒸発除去して、第１の分散
液から複合体を沈澱させる工程；および（４）沈澱した
複合体を第１の分散液から単離する工程；を含む。攪拌
工程において、第１の溶液は第２の液体に小液滴として
加えてもよい。
上記の方法はさらに、単離された複合体を、第２の液
体に対して混和性であって、単離された複合体に対する
溶媒ではない第３の液体（例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、またはオクタン）ですすぎ洗いする工程を含んでも
よい。必要であれば、単離された複合体を減圧乾燥の前
にマンニトール水溶液と混合することができる。
体に対して混和性であって、単離された複合体に対する
溶媒ではない第３の液体（例えば、ヘキサン、ヘプタ
ン、またはオクタン）ですすぎ洗いする工程を含んでも
よい。必要であれば、単離された複合体を減圧乾燥の前
にマンニトール水溶液と混合することができる。
上記複合体における生分解性ポリマーは、少なくとも
１つの遊離カルボキシル基（例えば、ポリマー鎖１つ当
たり２〜10個の遊離カルボキシル基）を含んでよい。カ
ルボン酸含有生分解性ポリマーの例としては、乳酸、ｅ
−カプロン酸（ｅ−caprolic acid）、ｐ−ジオキサノ
ン、ｅ−カプリオン酸（ｅ−caprionic acid）、置換も
しくは非置換のトリメチレンカーボネート、1,5−ジオ
キセパン−２−オン（1,5−dioxepan−２−one）、1,4
−ジオキセパン−２−オン、グリコール酸、アルキレン
オキシレート、シクロアルキレン、シクロアルキレンオ
キシレート、アルキレンスクシネート、または光学活性
形もしくはラセミ化合物としての３−ヒドロキシブチレ
ートの構造単位を含むポリエステル；あるいは前記化合
物いずれかの組合せから得られるコポリマー；がある。
ポリカルボン酸〔例えば、リンゴ酸、酒石酸、パモイン
酸（pamoic acid）、クエン酸、無水コハク酸、および
無水グルタル酸〕との反応（例えば、開環重合や重縮
合）によって、さらなる遊離カルボン酸基を生分解性ポ
リエテル中に導入することができる。したがって、生分
解性ポリマーは、乳酸単位を含んだ（このときグリコー
ル酸を含んでいてもいなくてもよい）水不溶性のポリエ
ステルであってもよい。他の生分解性ポリマー〔例え
ば、ポリオルトエステル（polyorthoesters）、ポリオ
ルトカーボネート（polyorthocarbonates）、およびポ
リアンタール（polyantals）〕も使用することができ
る。生分解性ポリマーは、10〜300の平均重合度（すな
わち、ポリマー鎖１つ当たりの平均モノマー数）を有し
てよい。
１つの遊離カルボキシル基（例えば、ポリマー鎖１つ当
たり２〜10個の遊離カルボキシル基）を含んでよい。カ
ルボン酸含有生分解性ポリマーの例としては、乳酸、ｅ
−カプロン酸（ｅ−caprolic acid）、ｐ−ジオキサノ
ン、ｅ−カプリオン酸（ｅ−caprionic acid）、置換も
しくは非置換のトリメチレンカーボネート、1,5−ジオ
キセパン−２−オン（1,5−dioxepan−２−one）、1,4
−ジオキセパン−２−オン、グリコール酸、アルキレン
オキシレート、シクロアルキレン、シクロアルキレンオ
キシレート、アルキレンスクシネート、または光学活性
形もしくはラセミ化合物としての３−ヒドロキシブチレ
ートの構造単位を含むポリエステル；あるいは前記化合
物いずれかの組合せから得られるコポリマー；がある。
ポリカルボン酸〔例えば、リンゴ酸、酒石酸、パモイン
酸（pamoic acid）、クエン酸、無水コハク酸、および
無水グルタル酸〕との反応（例えば、開環重合や重縮
合）によって、さらなる遊離カルボン酸基を生分解性ポ
リエテル中に導入することができる。したがって、生分
解性ポリマーは、乳酸単位を含んだ（このときグリコー
ル酸を含んでいてもいなくてもよい）水不溶性のポリエ
ステルであってもよい。他の生分解性ポリマー〔例え
ば、ポリオルトエステル（polyorthoesters）、ポリオ
ルトカーボネート（polyorthocarbonates）、およびポ
リアンタール（polyantals）〕も使用することができ
る。生分解性ポリマーは、10〜300の平均重合度（すな
わち、ポリマー鎖１つ当たりの平均モノマー数）を有し
てよい。
本発明のさらなる態様によれば、乳酸、ε−カプロン
酸、グリコール酸、炭酸トリメチレン及びｐ−ジオキサ
ノンから選択されるモノマーもしくはその共重合体とモ
ノマー酒石酸とから形成される生分解性ポリマー、なら
びにそのような生分解性ポリマーを含む微粒子が提供さ
れる。
酸、グリコール酸、炭酸トリメチレン及びｐ−ジオキサ
ノンから選択されるモノマーもしくはその共重合体とモ
ノマー酒石酸とから形成される生分解性ポリマー、なら
びにそのような生分解性ポリマーを含む微粒子が提供さ
れる。
薬物は１つ以上（例えば１〜10）の遊離アミン基を有
する。１つの実施態様においては、薬物は酸に対して安
定なペプチドである。適切な酸安定ペプチドの例として
は、成長ホルモン放出ペプチド（GFRP）、黄体形成ホル
モン放出ホルモン（LHRH）、アドレノメジュリン（adre
nomedullin）、成長ホルモン、ソマトスタチン、ボンベ
シン、ガストリン放出ペプチド（GRP）、カルシトニ
ン、ブラジキニン、ガラニン（galanin）、メラニン細
胞刺激ホルモン（MSH）、成長ホルモン放出因子（GR
F）、アミリン（amylin）、アドレノメジュリン、タキ
キニン（tachykinins）、セクリチン、副甲状腺ホルモ
ン（PTH）、エンケファリン、エンドセリン、カルシト
ニン遺伝子放出ペプチド（CGRP）、ニューロメジン（ne
uromedins）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHr
P）、グルカゴン、ニューロテンシン（neurotensin）、
副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、ペプチドXY（PYY）、
グルカゴン放出ペプチド（GLP）、血管作用性腸ペプチ
ド（vasoactive intestinal peptide）（VIP）、下垂体
アデニルシクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）、モチリ
ン（motilin）、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ
（NPY）、TSH、ならびにこれらの類縁体やフラグメント
などがある。薬物は第１の液体中に溶解してもよい（例
えば、0.1mg/ml以上、好ましくは1.0mg/ml以上）。
する。１つの実施態様においては、薬物は酸に対して安
定なペプチドである。適切な酸安定ペプチドの例として
は、成長ホルモン放出ペプチド（GFRP）、黄体形成ホル
モン放出ホルモン（LHRH）、アドレノメジュリン（adre
nomedullin）、成長ホルモン、ソマトスタチン、ボンベ
シン、ガストリン放出ペプチド（GRP）、カルシトニ
ン、ブラジキニン、ガラニン（galanin）、メラニン細
胞刺激ホルモン（MSH）、成長ホルモン放出因子（GR
F）、アミリン（amylin）、アドレノメジュリン、タキ
キニン（tachykinins）、セクリチン、副甲状腺ホルモ
ン（PTH）、エンケファリン、エンドセリン、カルシト
ニン遺伝子放出ペプチド（CGRP）、ニューロメジン（ne
uromedins）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHr
P）、グルカゴン、ニューロテンシン（neurotensin）、
副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、ペプチドXY（PYY）、
グルカゴン放出ペプチド（GLP）、血管作用性腸ペプチ
ド（vasoactive intestinal peptide）（VIP）、下垂体
アデニルシクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）、モチリ
ン（motilin）、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ
（NPY）、TSH、ならびにこれらの類縁体やフラグメント
などがある。薬物は第１の液体中に溶解してもよい（例
えば、0.1mg/ml以上、好ましくは1.0mg/ml以上）。
本発明の他の特徴と利点は、詳細な説明および請求の
範囲から明らかである。
範囲から明らかである。
当業者であれば、本明細書の説明に基づいて、本発明
を最大限に利用できると思われる。したがって、下記の
特定の実施態様は単に例示のためのものであり、これに
よって本発明が限定されることはない。
を最大限に利用できると思われる。したがって、下記の
特定の実施態様は単に例示のためのものであり、これに
よって本発明が限定されることはない。
特に明記しない限り、本明細書において使用されてい
る技術的・科学的用語は全て、本発明が属する技術分野
の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。さ
らに、本文中に挙げた全ての報文、特許出願、特許、お
よび他の文献を本明細書に含める。
る技術的・科学的用語は全て、本発明が属する技術分野
の当業者が通常理解しているのと同じ意味を有する。さ
らに、本文中に挙げた全ての報文、特許出願、特許、お
よび他の文献を本明細書に含める。
発明を実施するための最良モード
実施例１
18.0gの6,000g/モル 66/32/2 ポリ−Ｌ−乳酸−co
−グリコール酸−co−D,L−リンゴ酸コポリマー（66％
のＬ−乳酸、32％のグリコール酸、および２％のリンゴ
酸；酸価0.373ミリ当量/g）を180gのアセトン中に溶解
した（コポリマーが10重量％の溶液）。14.4mlの0.5N水
酸化ナトリウム水溶液を加えて、ポリマーのナトリウム
カルボキシレートを形成させた。ペプチドであるランレ
オチド（LanreotideTM）（Kinerton,Dublin,Ireland;D
−Nal−ｃ［Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Val−Cys］−Thr−N
H2;酢酸塩含量＝9.60重量％）の酢酸塩4.28gを、10gの
アセトンと10gの脱イオン水との混合物中に別々に溶解
した。溶解したペプチドの量は、コポリマーからの酸基
（例えば１）とペプチドに対する遊離アミノ基（例えば
２）との化学量論比に対応した。次いでペプチド溶液を
コポリマー溶液に滴下し、得られた溶液を２時間攪拌し
て塩交換を起こさせ、ポリマー／ペプチドイオン性複合
体（PPIC）を形成させた。
−グリコール酸−co−D,L−リンゴ酸コポリマー（66％
のＬ−乳酸、32％のグリコール酸、および２％のリンゴ
酸；酸価0.373ミリ当量/g）を180gのアセトン中に溶解
した（コポリマーが10重量％の溶液）。14.4mlの0.5N水
酸化ナトリウム水溶液を加えて、ポリマーのナトリウム
カルボキシレートを形成させた。ペプチドであるランレ
オチド（LanreotideTM）（Kinerton,Dublin,Ireland;D
−Nal−ｃ［Cys−Tyr−Ｄ−Trp−Val−Cys］−Thr−N
H2;酢酸塩含量＝9.60重量％）の酢酸塩4.28gを、10gの
アセトンと10gの脱イオン水との混合物中に別々に溶解
した。溶解したペプチドの量は、コポリマーからの酸基
（例えば１）とペプチドに対する遊離アミノ基（例えば
２）との化学量論比に対応した。次いでペプチド溶液を
コポリマー溶液に滴下し、得られた溶液を２時間攪拌し
て塩交換を起こさせ、ポリマー／ペプチドイオン性複合
体（PPIC）を形成させた。
実施例２
温度制御ジャケット付き反応器（Schott Glass AGB,
ダブリン，アイルランド）中において２リットルの脱イ
オン水を０℃に予備冷却し、激しく攪拌した。実施例１
のPPIC溶液を、10〜15ml/分の流量を生じるマスターフ
レックスポンプ（Bioblock Scientific,Illkvch,フラン
ス）を使用して、先端に19ゲージニードルを取り付けた
シリコーンチューブを通して反応器に徐々に加えた。０
℃での水浴の上に配置されたニードルを通してPPIC溶液
を供給した。PPICは、浴中で小さな固体粒子として沈澱
した。次いで遠心分離（5000rpmおよび０〜５℃にて30
分）によって固体粒子を上澄み液から分離し、フレッシ
ュな脱イオン水を使用してすず洗いし、再び水中に懸濁
させ、再び遠心分離にかけ、そして凍結乾燥した。単離
した複合体を100μｍのふるいにより濾過して、21ゲー
ジニードルを通して注入できない粒子を取り除いた。得
られた粒子のサイズの分析結果を表Ｉに示す。
ダブリン，アイルランド）中において２リットルの脱イ
オン水を０℃に予備冷却し、激しく攪拌した。実施例１
のPPIC溶液を、10〜15ml/分の流量を生じるマスターフ
レックスポンプ（Bioblock Scientific,Illkvch,フラン
ス）を使用して、先端に19ゲージニードルを取り付けた
シリコーンチューブを通して反応器に徐々に加えた。０
℃での水浴の上に配置されたニードルを通してPPIC溶液
を供給した。PPICは、浴中で小さな固体粒子として沈澱
した。次いで遠心分離（5000rpmおよび０〜５℃にて30
分）によって固体粒子を上澄み液から分離し、フレッシ
ュな脱イオン水を使用してすず洗いし、再び水中に懸濁
させ、再び遠心分離にかけ、そして凍結乾燥した。単離
した複合体を100μｍのふるいにより濾過して、21ゲー
ジニードルを通して注入できない粒子を取り除いた。得
られた粒子のサイズの分析結果を表Ｉに示す。
実施例３
０℃での水浴の代わりに−20℃でのエタノール浴を使
用したこと以外は、実施例１のPPIC溶液を実施例２に記
載のように沈澱させた。得られた粒子のサイズの分析結
果を表Ｉに示す。
用したこと以外は、実施例１のPPIC溶液を実施例２に記
載のように沈澱させた。得られた粒子のサイズの分析結
果を表Ｉに示す。
実施例４
温度制御されたジャケット付き反応器において、−10
℃でのエタノール浴に対し、中空先端を有する噴霧ノズ
ル（Bioblock;50ワット,20KHz）を通して4ml/分の制御
された流量で実施例１のPPIC溶液を分散させた。この霧
状化プロセスにおいては、コポリマー溶液をプローブか
ら小液滴の微細ミストとして放出させた。小液滴をエタ
ノール浴中に降下させ、液滴から脱イオン水とアセトン
を抽出させた。この結果、コポリマー小滴は小さな固体
粒子として硬化した。次いで遠心分離によって粒子を回
収し、凍結乾燥した。得られた粒子のサイズの分析結果
を表Ｉに示す。直径−10（すなわちD0.1）、直径−50
（すなわちD0.5）、または直径−90（すなわちD0.9）と
は、最も小さい直径の粒子が全粒子のそれぞれ10％以
上、50％以上、及び90％以上であることを意味してい
る。比表面積（specific area）とは、得られた粒子の
平均比表面積を意味している。
℃でのエタノール浴に対し、中空先端を有する噴霧ノズ
ル（Bioblock;50ワット,20KHz）を通して4ml/分の制御
された流量で実施例１のPPIC溶液を分散させた。この霧
状化プロセスにおいては、コポリマー溶液をプローブか
ら小液滴の微細ミストとして放出させた。小液滴をエタ
ノール浴中に降下させ、液滴から脱イオン水とアセトン
を抽出させた。この結果、コポリマー小滴は小さな固体
粒子として硬化した。次いで遠心分離によって粒子を回
収し、凍結乾燥した。得られた粒子のサイズの分析結果
を表Ｉに示す。直径−10（すなわちD0.1）、直径−50
（すなわちD0.5）、または直径−90（すなわちD0.9）と
は、最も小さい直径の粒子が全粒子のそれぞれ10％以
上、50％以上、及び90％以上であることを意味してい
る。比表面積（specific area）とは、得られた粒子の
平均比表面積を意味している。
実施例５
実施例４に記載のPPICの5.0gを20gのアセトン中に溶
解した（PPICの濃度20重量％）。実施例４に記載のよう
に、−10℃の500mlエタノール浴に対し、本溶液を4.0ml
/分の流量で噴霧した。浴中にPPIC粒子を生成させた
後、500mlの脱イオン水を浴に加え、浴の温度を０℃に
上げた。次いで浴を30分攪拌し、温度を20℃に上昇さ
せ、さらに30分攪拌した。PPIC粒子を濾過によって回収
し、室温にて減圧乾燥した。得られた粒子の分析結果を
表IIに示す。
解した（PPICの濃度20重量％）。実施例４に記載のよう
に、−10℃の500mlエタノール浴に対し、本溶液を4.0ml
/分の流量で噴霧した。浴中にPPIC粒子を生成させた
後、500mlの脱イオン水を浴に加え、浴の温度を０℃に
上げた。次いで浴を30分攪拌し、温度を20℃に上昇さ
せ、さらに30分攪拌した。PPIC粒子を濾過によって回収
し、室温にて減圧乾燥した。得られた粒子の分析結果を
表IIに示す。
表IIに示すように、異なったモルホロジーの粒子が得
られた。実施例４の粒子のほうが大きく、表面積がより
小さい。電子走査顕微鏡によって示されるように、実施
例４で得られる粒子はより多孔質であったが、これは沈
澱時に粒子中に残留する凍結水のためであろう。浴の分
散液を室温に戻すと、水が融解しエタノール浴中に流れ
込み、微粒子にはオープンチャンネルが残った。したが
って、これらの粒子はより脆性が高く、小さなサイズの
フラグメントを生成した。
られた。実施例４の粒子のほうが大きく、表面積がより
小さい。電子走査顕微鏡によって示されるように、実施
例４で得られる粒子はより多孔質であったが、これは沈
澱時に粒子中に残留する凍結水のためであろう。浴の分
散液を室温に戻すと、水が融解しエタノール浴中に流れ
込み、微粒子にはオープンチャンネルが残った。したが
って、これらの粒子はより脆性が高く、小さなサイズの
フラグメントを生成した。
実施例６
実施例５に記載のPPICの溶液を、０℃の1.5リットル
脱イオン水に対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得られ
た粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
脱イオン水に対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得られ
た粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
実施例７
実施例５に記載のPPICの溶液を、−10℃の1.5リット
ルのエタノールに対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得
られた粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
ルのエタノールに対し2.5ml/分の流量にて噴霧した。得
られた粒子のサイズの分析結果を表IIIに示す。
実施例８
PPICの２つの溶液を、実施例５に記載のようにアセト
ン中にて調製した。第１の溶液のPPIC濃度は15％であ
り、第２の溶液のPPIC濃度は20％であった。実施例５に
記載の手順に従って、本溶液を、−10℃のエタノール浴
に対し2.5、3.5、及び5.0ml/分の流量にて噴霧した。得
られた粒子のサイズの分析結果を表IVに示す。
ン中にて調製した。第１の溶液のPPIC濃度は15％であ
り、第２の溶液のPPIC濃度は20％であった。実施例５に
記載の手順に従って、本溶液を、−10℃のエタノール浴
に対し2.5、3.5、及び5.0ml/分の流量にて噴霧した。得
られた粒子のサイズの分析結果を表IVに示す。
走査電子顕微鏡による粒子の分析から、供給速度の増
大につれて粒径と比表面積が増大することが明らかとな
った。
大につれて粒径と比表面積が増大することが明らかとな
った。
実施例９
実施例４のPPIC微粒子5.0gを45gのアセトン中に溶解
した（濃度10重量％）。次いで、500mlのｎ−ヘキサン
中に、激しく攪拌しながら室温にて本溶液を滴下した。
PPICの粒子が沈澱するにつれてｎ−ヘキサン溶液が濁り
だした。PPICを濾過によって取り出し、室温で減圧にて
乾燥した。
した（濃度10重量％）。次いで、500mlのｎ−ヘキサン
中に、激しく攪拌しながら室温にて本溶液を滴下した。
PPICの粒子が沈澱するにつれてｎ−ヘキサン溶液が濁り
だした。PPICを濾過によって取り出し、室温で減圧にて
乾燥した。
実施例10
ジャケット付き反応器にて、実施例２に記載のPPIC粒
子3.0gを、12,500csの医用グレードシリコーン油250ml
中に激しく攪拌して分散させた。攪拌した後、混合物を
120℃（PPICに対するTgである55℃より高い温度）に加
熱し、この温度で30分保持した。この加熱中に、単離し
た個々の粒子が融解して、球状小滴が形成された。この
分散液を20℃に冷却し、1250mlのヘキサンで希釈した。
硬化させた微小球体を濾過によって回収し、フレッシュ
なヘキサンですすぎ洗いし、そして最後に減圧にて乾燥
した。得られた微小球体の特性を表Ｖに示す。最終的に
得られた微小球体は、融解時における粒子の圧密の結
果、実施例２の微小球体より小さな直径を有していた。
子3.0gを、12,500csの医用グレードシリコーン油250ml
中に激しく攪拌して分散させた。攪拌した後、混合物を
120℃（PPICに対するTgである55℃より高い温度）に加
熱し、この温度で30分保持した。この加熱中に、単離し
た個々の粒子が融解して、球状小滴が形成された。この
分散液を20℃に冷却し、1250mlのヘキサンで希釈した。
硬化させた微小球体を濾過によって回収し、フレッシュ
なヘキサンですすぎ洗いし、そして最後に減圧にて乾燥
した。得られた微小球体の特性を表Ｖに示す。最終的に
得られた微小球体は、融解時における粒子の圧密の結
果、実施例２の微小球体より小さな直径を有していた。
実施例11
実施例２に記載のPPIC微粒子0.2gを5mlの脱イオン水
中に分散させ、ボルテックスシェーカーで激しく攪拌し
た。次いで攪拌状態の分散液に100マイクロリットルの
ジクロロメタン（DCM）を加えた。少量のDCMを添加する
ことにより、PPIC粒子の表面の膨潤を起こさせた。室温
で４時間攪拌を継続してDCMを蒸発させ、これによって
粒子の膨潤表面を硬化させた。走査電子顕微鏡により、
得られた粒子が球状であること、そして出発物質と比較
してより滑らかな表面を有していることがわかった。粒
径の分布は狭く、また粒子の密度が増大した結果、最大
粒径が減少した。
中に分散させ、ボルテックスシェーカーで激しく攪拌し
た。次いで攪拌状態の分散液に100マイクロリットルの
ジクロロメタン（DCM）を加えた。少量のDCMを添加する
ことにより、PPIC粒子の表面の膨潤を起こさせた。室温
で４時間攪拌を継続してDCMを蒸発させ、これによって
粒子の膨潤表面を硬化させた。走査電子顕微鏡により、
得られた粒子が球状であること、そして出発物質と比較
してより滑らかな表面を有していることがわかった。粒
径の分布は狭く、また粒子の密度が増大した結果、最大
粒径が減少した。
実施例12
水浴中に浸漬した２リットル容量の三つ口フラスコ中
に１リットルのゴマ油（イリノイ州シカゴのVitamins,I
nc.,）を仕込んだ。オーバーヘッド攪拌モーターに連結
されたテフロン攪拌羽根を使用して、ゴマ油を600rpmで
攪拌した。ゴマ油に500mgの界面活性剤、大豆レシチン
（ミズーリ州セントルイスのシグマケミカルズ社）を加
え、本混合物を10分攪拌した。10gのPPIC配合物を100ml
のアセトニトリル中に溶解して透明な溶液を得た。以下
に記載の３種のポリマーのうちの１つと複合させたラン
レオチド（LanreotideTM）を使用してPPIC組成物を作製
した:64/34/2 ポリ−DL−乳酸−co−グリコール酸−D,
L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量6,000）（組成物
１）;74/24/2 ポリ−DL−乳酸−co−グリコール酸−D,
L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量6,000）（組成物
２）；および98/2 ポリ−DL−乳酸−co−D,L−リンゴ
酸コポリマー（組成物３）。
に１リットルのゴマ油（イリノイ州シカゴのVitamins,I
nc.,）を仕込んだ。オーバーヘッド攪拌モーターに連結
されたテフロン攪拌羽根を使用して、ゴマ油を600rpmで
攪拌した。ゴマ油に500mgの界面活性剤、大豆レシチン
（ミズーリ州セントルイスのシグマケミカルズ社）を加
え、本混合物を10分攪拌した。10gのPPIC配合物を100ml
のアセトニトリル中に溶解して透明な溶液を得た。以下
に記載の３種のポリマーのうちの１つと複合させたラン
レオチド（LanreotideTM）を使用してPPIC組成物を作製
した:64/34/2 ポリ−DL−乳酸−co−グリコール酸−D,
L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量6,000）（組成物
１）;74/24/2 ポリ−DL−乳酸−co−グリコール酸−D,
L−リンゴ酸コポリマー（平均分子量6,000）（組成物
２）；および98/2 ポリ−DL−乳酸−co−D,L−リンゴ
酸コポリマー（組成物３）。
この透明なPPIC溶液を滴下ロートにより滴下した。滴
下が完了したとき、外部水浴の温度が40℃に上昇した。
ゴマ油を20時間攪拌し続けた。次いでゴマ油を希釈する
ために１リットルのヘキサンを加え、中質ガラスロート
（medium fritted funnel）を通して濾過した。ロート
中に採集した微小球体を、トータル500mlのヘキサンで
さらに数回洗浄した。粒子を減圧にて36℃で２日間乾燥
した。得られた微小球体の特性を表VIに示す。
下が完了したとき、外部水浴の温度が40℃に上昇した。
ゴマ油を20時間攪拌し続けた。次いでゴマ油を希釈する
ために１リットルのヘキサンを加え、中質ガラスロート
（medium fritted funnel）を通して濾過した。ロート
中に採集した微小球体を、トータル500mlのヘキサンで
さらに数回洗浄した。粒子を減圧にて36℃で２日間乾燥
した。得られた微小球体の特性を表VIに示す。
実施例13
反応器に、グリコリドモノマー（Purac Biochem,Neth
erlands,84.83g）、ラクチドモノマー（Purac Biochem,
Netherlands,210.67g）、およびＬ（＋）−酒石酸モノ
マー（Riedel−de Haen,Seelze,ドイツ、製品番号33,80
1、4.50g）、ならびにスタナス２−エチルヘキサノエー
ト（シグマ、ミズーリ州セントルイス、製品番号Ｓ−32
52）のトルエン（Riedel−de Haen,Seelze,ドイツ）溶
液（0.1025M,4.34ml）を仕込んだ。Ｌ（＋）−酒石酸
は、アブデルハルデン（Abderhalden）乾燥装置中で五
酸化リンによりあらかじめ10分乾燥しておいた。反応器
（液体窒素トラップを介してポンプに連結されている）
を減圧下（0.04ミリバール）下で50分攪拌してトルエン
を除去した。反応器を、酸素非含有窒素（BOCガス、ダ
ブリン、アイルランド、水分8VPM）の雰囲気下で油浴
（温度＝200℃）中に浸漬し、攪拌速度を125rpmに増大
させた。浸漬の前に、加熱テープ（Thermolyne type 45
500,インプット制御設定＝４）を反応器の蓋に設置し
た、反応器内容物を完全に溶融させるのにかかった時間
を記録した（一般には、300gの仕込量に対しては200℃
にて10分）。合成中、１時間ごとにサンプルを採取し、
GPCにより分析して残留モノマーのパーセントを決定
し、数平均分子量（Mn）と重量平均分子量（Mw）を求め
た。典型的な反応時間は６時間のオーダーであった。
erlands,84.83g）、ラクチドモノマー（Purac Biochem,
Netherlands,210.67g）、およびＬ（＋）−酒石酸モノ
マー（Riedel−de Haen,Seelze,ドイツ、製品番号33,80
1、4.50g）、ならびにスタナス２−エチルヘキサノエー
ト（シグマ、ミズーリ州セントルイス、製品番号Ｓ−32
52）のトルエン（Riedel−de Haen,Seelze,ドイツ）溶
液（0.1025M,4.34ml）を仕込んだ。Ｌ（＋）−酒石酸
は、アブデルハルデン（Abderhalden）乾燥装置中で五
酸化リンによりあらかじめ10分乾燥しておいた。反応器
（液体窒素トラップを介してポンプに連結されている）
を減圧下（0.04ミリバール）下で50分攪拌してトルエン
を除去した。反応器を、酸素非含有窒素（BOCガス、ダ
ブリン、アイルランド、水分8VPM）の雰囲気下で油浴
（温度＝200℃）中に浸漬し、攪拌速度を125rpmに増大
させた。浸漬の前に、加熱テープ（Thermolyne type 45
500,インプット制御設定＝４）を反応器の蓋に設置し
た、反応器内容物を完全に溶融させるのにかかった時間
を記録した（一般には、300gの仕込量に対しては200℃
にて10分）。合成中、１時間ごとにサンプルを採取し、
GPCにより分析して残留モノマーのパーセントを決定
し、数平均分子量（Mn）と重量平均分子量（Mw）を求め
た。典型的な反応時間は６時間のオーダーであった。
66.21％のラクチド単位、33.11％のグリコリド単位、
及び0.68％の酒石酸単位を含む非晶質コポリマー（66/3
3/1 PLGTA）が得られた。滴定により酸価は0.303ミリ当
量/g（meq/g;NaOHの規定度に、1gのポリエステルを中和
するのに必要とされるNaOH溶液の体積を掛けて得られる
値）であることが求められた。コポリマーの数平均分子
量は10,250、重量平均分子量は11,910、Mw/Mn値は1.16
であった。
及び0.68％の酒石酸単位を含む非晶質コポリマー（66/3
3/1 PLGTA）が得られた。滴定により酸価は0.303ミリ当
量/g（meq/g;NaOHの規定度に、1gのポリエステルを中和
するのに必要とされるNaOH溶液の体積を掛けて得られる
値）であることが求められた。コポリマーの数平均分子
量は10,250、重量平均分子量は11,910、Mw/Mn値は1.16
であった。
41.32gの10,000g/モル 66/32/2 ポリ−Ｌ−乳酸−c
o−グリコール酸−co−Ｌ（＋）−酒石酸コポリマー
（酸価＝0.303meq/g）を、ブランソン超音波処理浴（Br
anson、米国コネチカット州ダンバリー）中での超音波
処理によって165.52gのアセトン（Riedel−de Haen、ド
イツ、シールズ）中に溶解して、PLGTAが19.98重量％の
濃度の溶液を得た。
o−グリコール酸−co−Ｌ（＋）−酒石酸コポリマー
（酸価＝0.303meq/g）を、ブランソン超音波処理浴（Br
anson、米国コネチカット州ダンバリー）中での超音波
処理によって165.52gのアセトン（Riedel−de Haen、ド
イツ、シールズ）中に溶解して、PLGTAが19.98重量％の
濃度の溶液を得た。
この溶液に37.6mlの0.2N炭酸ナトリウム（アルドリッ
チ、英国、ドーセット州ギリンガム）を加え、コポリマ
ーのカルボキシル基に対して1.2倍過剰のナトリウムを
供給した。本溶液を30分攪拌して、ナトリウム塩の形成
を促進させた。マスターフレックスポンプ（Cole Parme
r、米国イリノイ州バーリントン）を使用して本溶液を
8.0ml/分にて噴霧ノズルに供給した。循環浴（Huber、
ドイツ、オッフェンバーグ）を使用して2.5℃に冷却し
た２リットルの脱イオン水を収容している６リットル容
量のジャケット付き反応器中に、本溶液を噴霧した。こ
の脱イオン水を、攪拌機モーターに連結された４枚羽根
を使用して350rpmにて攪拌した。
チ、英国、ドーセット州ギリンガム）を加え、コポリマ
ーのカルボキシル基に対して1.2倍過剰のナトリウムを
供給した。本溶液を30分攪拌して、ナトリウム塩の形成
を促進させた。マスターフレックスポンプ（Cole Parme
r、米国イリノイ州バーリントン）を使用して本溶液を
8.0ml/分にて噴霧ノズルに供給した。循環浴（Huber、
ドイツ、オッフェンバーグ）を使用して2.5℃に冷却し
た２リットルの脱イオン水を収容している６リットル容
量のジャケット付き反応器中に、本溶液を噴霧した。こ
の脱イオン水を、攪拌機モーターに連結された４枚羽根
を使用して350rpmにて攪拌した。
噴霧操作が完了したら、分散液を６個の遠心分離用ボ
トル中に入れ、ソーバル（Sorvall）遠心分離器（デュ
ポン・ソーバル・プロダクツ、米国デラウェア州ウィル
ミントン）にて5000rpmで30分回転させた。
トル中に入れ、ソーバル（Sorvall）遠心分離器（デュ
ポン・ソーバル・プロダクツ、米国デラウェア州ウィル
ミントン）にて5000rpmで30分回転させた。
得られた遠心分離ケークを脱イオン水中に再び懸濁
し、再び回転させた。上澄み液を廃棄し、ケークをフリ
ーザー中で一晩凍結させてから、小スケールの凍結乾燥
器（Edwards、英国ウエストサセックス州クローリー）
中で乾燥した。33.16gの洗浄済みコポリマーを回収した
（収率80.24％）。
し、再び回転させた。上澄み液を廃棄し、ケークをフリ
ーザー中で一晩凍結させてから、小スケールの凍結乾燥
器（Edwards、英国ウエストサセックス州クローリー）
中で乾燥した。33.16gの洗浄済みコポリマーを回収した
（収率80.24％）。
4.92gの10,000g/モル 66/33/1 ポリ−Ｌ−乳酸−co
−グリコール酸−co−D,L−酒石酸コポリマー（Ｌ−乳
酸 66％、グリコール酸 33％、および酒石酸１％）
を、ブランソン超音波処理浴中での超音波処理によって
11.58gのアセトニトリル（Riedel−de Haen、ドイツ、
シールズ;HPLCグレード）中に溶解し、攪拌プレート（a
stir−plate）で攪拌して、PLGTAが29.82重量％の濃度
の溶液を得た。
−グリコール酸−co−D,L−酒石酸コポリマー（Ｌ−乳
酸 66％、グリコール酸 33％、および酒石酸１％）
を、ブランソン超音波処理浴中での超音波処理によって
11.58gのアセトニトリル（Riedel−de Haen、ドイツ、
シールズ;HPLCグレード）中に溶解し、攪拌プレート（a
stir−plate）で攪拌して、PLGTAが29.82重量％の濃度
の溶液を得た。
2.0ml/分に設定したFMI回転ピストンポンプ（FMI、米
国ニューヨーク州オイスターベイ）を使用して、ガラス
リザーバーから噴霧器ノズルを通してこのコポリマー／
アセトニトリル溶液を供給した。噴霧器の出力電力は、
80％の振幅にて50Wに設定した。固体CO2ペレット（AI
G、アイルランド、ダブリン）により−70℃に冷却さ
れ、そして攪拌機モーターに連結された４枚羽根で300r
pmで攪拌された1.5リットルの汎用試剤イソプロピルア
ルコール（Labscan、アイルランド、ダブリン）を収容
している６リットル容量のジャケット付き反応器中に、
本溶液を噴霧した。イソプロピルアルコールの温度は、
約８分間継続した噴霧操作にわたって−70℃またはその
付近のままであった。
国ニューヨーク州オイスターベイ）を使用して、ガラス
リザーバーから噴霧器ノズルを通してこのコポリマー／
アセトニトリル溶液を供給した。噴霧器の出力電力は、
80％の振幅にて50Wに設定した。固体CO2ペレット（AI
G、アイルランド、ダブリン）により−70℃に冷却さ
れ、そして攪拌機モーターに連結された４枚羽根で300r
pmで攪拌された1.5リットルの汎用試剤イソプロピルア
ルコール（Labscan、アイルランド、ダブリン）を収容
している６リットル容量のジャケット付き反応器中に、
本溶液を噴霧した。イソプロピルアルコールの温度は、
約８分間継続した噴霧操作にわたって−70℃またはその
付近のままであった。
噴霧操作が完了したら、分散液を5.5時間で10℃に自
然加温させた。次いで、減圧にて、ワットマン１号濾紙
（直径9cm）を通して濾過した。濾紙と濾過ケークをシ
リカゲル乾燥チップと共にデシケーター中に入れ、−11
0℃の自動冷却トラップを介して減圧にした。24時間後
に、4.24gの物質が回収された。得られた粒子の分析結
果を表VIIに示す。
然加温させた。次いで、減圧にて、ワットマン１号濾紙
（直径9cm）を通して濾過した。濾紙と濾過ケークをシ
リカゲル乾燥チップと共にデシケーター中に入れ、−11
0℃の自動冷却トラップを介して減圧にした。24時間後
に、4.24gの物質が回収された。得られた粒子の分析結
果を表VIIに示す。
特定の態様に関して本発明を説明してきたが、上記の
説明は、本発明を例示するためのものであって、これに
よって請求の範囲によって規定されている本発明の範囲
が限定されるわけではない。他の態様、利点、および改
良形は請求の範囲内に含まれる。
説明は、本発明を例示するためのものであって、これに
よって請求の範囲によって規定されている本発明の範囲
が限定されるわけではない。他の態様、利点、および改
良形は請求の範囲内に含まれる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 シャラビー，シャラビー・ダブリュー
アメリカ合衆国サウス・カロライナ州
29670，アンダーソン，ハイウェイ・
6309 187
(72)発明者 トゥーロー，フランク・ジャン―クロー
ド
フランス共和国ベルノン エフ―27200,
リュー・ドゥ・ラ・ヴァレ 23，アモ
ー・ドゥ・ノルマンディ
(56)参考文献 特開 昭59−33214（ＪＰ，Ａ)
国際公開94／15587（ＷＯ，Ａ１)
国際公開95／13799（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 9/16
Claims (37)
- 【請求項１】互いにイオン結合している、遊離カルボキ
シル基含有生分解性ポリマーと遊離アミノ基含有薬物と
を含む徐放イオン性複合体の微粒子の製造法であって、 前記複合体を溶解させた第１の溶液を得る工程、このと
き前記溶液は、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、またはグライムを含む； 前記第１の溶液を噴霧ノズルを通して小滴として第１の
液体に加えて第１の分散液を形成させる工程、このとき
前記第１の液体は前記第１の溶液に対して混和性であ
り、前記複合体は前記第１の液体に不溶であって、前記
第１の分散液から析出して沈澱する； および 前記複合体を前記第１の分散液から単離する工程； を含む前記製造法。 - 【請求項２】前記薬物がペプチドである、請求項１記載
の製造法。 - 【請求項３】前記生分解性ポリマーが、乳酸、ｅ−カプ
ロン酸、グリコール酸、トリメチレンカーボネート、ま
たはｐ−ジオキサノンで造られたポリエステル；あるい
はこれらのコポリマー；である、請求項１〜２のいずれ
か一項に記載の製造法。 - 【請求項４】前記薬物が前記第１の液体に対して溶解性
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造法。 - 【請求項５】前記生分解性ポリマーが、乳酸またはグリ
コール酸を含んだポリエステル；あるいはこれらのコポ
リマー；である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の
製造法。 - 【請求項６】前記ポリエステルがさらに、リンゴ酸、酒
石酸、クエン酸、コハク酸、またはグルタル酸を含む、
請求項５記載の製造法。 - 【請求項７】前記ペプチドがソマトスタチンまたはLHRH
である、請求項２〜６のいずれか一項に記載の製造法。 - 【請求項８】前記第１の液体がアルコール、水、または
これらの混合物である、請求項１〜７のいずれか一項に
記載の製造法。 - 【請求項９】前記第１の液体が、約０℃〜−30℃に保持
されたエタノール、または約０℃〜−70℃に保持された
イソプロピルアルコールである、請求項８載の製造法。 - 【請求項１０】前記第１の溶液がアセトンまたはアセト
ニトリルを含有する、請求項１〜９のいずれか一項に記
載の製造法。 - 【請求項１１】前記第１の溶液が、 前記生分解性ポリマーを第２の液体中に溶解して第２の
溶液を形成させること； 前記薬物を第３の液体中に溶解して第３の溶液を形成さ
せること、このとき前記第３の液体は、前記第１の液体
および前記第２の液体に対して混和性である；および 前記第２の溶液と前記第３の溶液とを混合して前記第１
の溶液を形成させること、このとき前記混合により、前
記薬物が前記生分解性ポリマーにイオン結合し、前記第
１の溶液中に前記複合体が形成される； によって得られる、請求項１〜10のいずれか一項に記載
の製造法。 - 【請求項１２】前記第２の溶液と前記第３の溶液を混合
する前に、NaOHまたはKOHを第２の溶液に加える、請求
項11記載の製造法。 - 【請求項１３】前記第２の液体がアセトンであり、前記
第３の液体が水、アセトン、またはこれらの混合物であ
る、請求項11または12に記載の製造法。 - 【請求項１４】前記第１の溶液が、前記生分解性ポリマ
ーと前記薬物を第２の液体中に溶解して前記第１の溶液
を形成させることによって得られ、これによって前記複
合体が前記第１の溶液中に形成される、請求項１〜10の
いずれか一項に記載の製造法。 - 【請求項１５】前記第２の液体がアセトン、またはアセ
トンと水との混合物である、請求項14記載の製造法。 - 【請求項１６】先ず最初に前記生分解性ポリマーを前記
第２の液体中に溶解し、次いで前記第２の溶液に塩基を
加え、そして引き続き前記薬物を前記第２の液体中に溶
解する、請求項15記載の製造法。 - 【請求項１７】前記複合体が、前記第１の分散液を遠心
分離または濾過することによって単離される、請求項１
〜16のいずれか一項に記載の製造法。 - 【請求項１８】前記複合体を単離する前に、前記第１の
分散液から前記第１の溶液を部分的もしくは完全に蒸発
させる、請求項17記載の製造法。 - 【請求項１９】前記単離された複合体を、減圧乾燥の前
にマンニトール水溶液と混合する、請求項18記載の製造
法。 - 【請求項２０】互いにイオン結合している、遊離カルボ
キシル含有生分解性ポリマーと遊離アミノ基含有薬物と
を含んだ徐放イオン性複合体を球体化する方法であっ
て、 前記複合体と第１の液体とを混合して第１の分散液を形
成させる工程、このとき前記複合体は微粒子の形状を有
し、前記第１の液体に不溶である； 前記第１の分散液を、前記複合体のTgまたはTmより高い
温度に加熱する工程； 前記第１の分散液を、前記複合体のTgまたはTmより低い
温度に冷却する工程； 前記第１の分散液と第２の液体とを混合して第２の分散
液を形成させる工程、 このとき前記第２の液体は前記第１の液体に対して混和
性であり、前記複合体は前記第２の液体に不溶である；
および 前記複合体を前記第２の分散液から単離する工程； を含む前記方法。 - 【請求項２１】前記複合体が、前記第１の液体との混合
の前に５μｍ〜200μｍの平均直径を有するマイクロカ
プセルの形状有し、前記加熱もしくは冷却の前に前記第
１の分散液を攪拌する、請求項20記載の方法。 - 【請求項２２】前記生分解性ポリマーが、乳酸またはグ
リコール酸で造られたポリエステル、あるいはこれらの
コポリマーである、請求項20または21記載の方法。 - 【請求項２３】前記薬物がペプチドである、請求項20〜
22のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項２４】前記第１の液体がオイルであり、前記第
２の液体がヘキサンである、請求項20〜23のいずれか一
項に記載の方法。 - 【請求項２５】前記の単離した複合体を前記第２の液体
ですすぎ洗いする工程；および 前記のすすぎ洗いした複合体を減圧乾燥する工程； をさらに含む、請求項20〜24のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項２６】前記の単離した複合体を、減圧乾燥の前
にマンニトール水溶液と混合する、請求項25記載の方
法。 - 【請求項２７】互いにイオン結合している、遊離カルボ
キシル含有生分解性ポリマーと遊離アミノ基含有薬物と
を含んだ徐放イオン性複合体を球体化する方法であっ
て、 前記複合体をアセトニトリル中に溶解して第１の溶液を
形成させる工程； 前記第１の溶液とオイルとを攪拌して第１の分散液を形
成させる工程、 このとき前記オイルは前記第１の溶液に対して不混和性
である； 前記アセトニトリルを前記第１の分散液から蒸発させ
て、前記複合体を前記第１の分散液から沈澱させる工
程；および 前記複合体沈殿物を前記第１の分散液から単離する工
程； を含む前記方法。 - 【請求項２８】前記第１の溶液を前記第２の液体に小滴
として加える、請求項27記載の方法。 - 【請求項２９】前記オイルがシリコーン油、鉱油、ゴマ
油、または植物油である、請求項27または28記載の方
法。 - 【請求項３０】前記生分解性ポリマーが、乳酸またはグ
リコール酸を含んだポリエステル、あるいはこれらのコ
ポリマーである、請求項27〜29のいずれか一項に記載の
方法。 - 【請求項３１】前記薬物がペプチドである、請求項27〜
30のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項３２】前記の単離した複合体を、前記第２の液
体に対して混和性であって、前記の単離した複合体に対
する溶媒ではない第３の液体ですすぎ洗いする工程をさ
らに含む、請求項27〜31のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項３３】前記第３の液体がヘキサン、ヘプタン、
またはオクタンである、請求項32記載の方法。 - 【請求項３４】前記の単離した複合体を、減圧乾燥の前
にマンニトール水溶液と混合する、請求項27〜33のいず
れか一項に記載の方法。 - 【請求項３５】ポリエステルが乳酸、グリコール酸及び
酒石酸を含む請求の範囲６の方法。 - 【請求項３６】ポリマーが乳酸、グリコール酸及び酒石
酸を含む請求の範囲19の方法。 - 【請求項３７】ポリマーが乳酸、グリコール酸及び酒石
酸を含む請求の範囲26の方法。
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| EP1348444B1 (en) * | 1999-08-18 | 2006-04-12 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer |
| IES990700A2 (en) * | 1999-08-18 | 2001-08-22 | Kinerton Ltd | Process to make a sustained release formulation |
| JP4303438B2 (ja) * | 1999-08-18 | 2009-07-29 | ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス | ペプチドの持続放出製剤 |
| US20040038948A1 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-26 | Uhrich Kathryn E. | Therapeutic compositions and methods |
| US6685928B2 (en) | 1999-12-07 | 2004-02-03 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions and methods |
| KR100452752B1 (ko) * | 2000-04-18 | 2004-10-12 | 주식회사 펩트론 | 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제 |
| WO2002009769A2 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic azo-compounds for drug delivery |
| WO2002009768A2 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Rutgers, The State University | Therapeutic polyesters and polyamides |
| US20060057179A1 (en) | 2002-02-07 | 2006-03-16 | Giroux Karen J | Therapeutic polyesters and polyamides |
| AU2003239175A1 (en) * | 2002-04-24 | 2003-11-10 | Poly-Med, Inc. | Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis |
| WO2004049801A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Ｏｉｌ／Ｏｉｌ液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| CN101947310A (zh) | 2004-10-27 | 2011-01-19 | 丹佛大学 | 促肾上腺皮质激素类似物以及相关方法 |
| EP1951260A4 (en) | 2005-10-21 | 2009-11-11 | Bezwada Biomedical Llc | FUNCTIONALIZED PHENOLIC COMPOUNDS AND POURABLE ARTICLES THEREOF |
| US8007526B2 (en) | 2005-12-01 | 2011-08-30 | Bezwada Biomedical, Llc | Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom |
| WO2008034019A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | Polymerix Corporation | Active agents and their oligomers and polymers |
| ES2545775T3 (es) | 2007-02-05 | 2015-09-15 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Análogos de compstatina para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias del sistema respiratorio |
| PE20090387A1 (es) * | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Novartis Ag | Formulacion de pasireotida |
| US8217134B2 (en) | 2007-08-30 | 2012-07-10 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of biologically active compounds |
| US8048980B2 (en) | 2007-09-17 | 2011-11-01 | Bezwada Biomedical, Llc | Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers |
| KR101224004B1 (ko) * | 2009-12-29 | 2013-01-22 | 주식회사 삼양바이오팜 | 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법 |
| US9144579B2 (en) | 2012-08-17 | 2015-09-29 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polyesters and methods of use thereof |
| US20140120057A1 (en) | 2012-10-25 | 2014-05-01 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Polymers and methods thereof for wound healing |
| US9387250B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-07-12 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Therapeutic compositions for bone repair |
| US9862672B2 (en) | 2013-05-29 | 2018-01-09 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antioxidant-based poly(anhydride-esters) |
| WO2015191742A1 (en) | 2014-06-13 | 2015-12-17 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters) |
| AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
| JP6930918B6 (ja) | 2015-04-10 | 2021-12-15 | ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー | コウジ酸ポリマー |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| JPS5933214A (ja) | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法 |
| DE3936191C2 (de) | 1989-10-31 | 1996-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung |
| MY107937A (en) | 1990-02-13 | 1996-06-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release microcapsules. |
| JP2653255B2 (ja) | 1990-02-13 | 1997-09-17 | 武田薬品工業株式会社 | 長期徐放型マイクロカプセル |
| DE4034334A1 (de) | 1990-10-29 | 1992-04-30 | Basf Ag | Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren |
| ZA93929B (en) * | 1992-02-18 | 1993-09-10 | Akzo Nv | A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules. |
| DE69311538D1 (de) * | 1992-03-12 | 1997-07-17 | Alkermes Inc | Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe |
| EP0662107A4 (en) | 1992-09-22 | 1995-09-27 | Biopak Technology Ltd | REGULATION OF DEGRADATION OF DISPOSABLE MATERIALS, DEGRADABLE BY THE ENVIRONMENT. |
| US6221958B1 (en) | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| SG47043A1 (en) * | 1993-01-06 | 1998-03-20 | Kinerton Ltd | Ionic molecular conjugates of biodegradeble polyesters and bioactive polypeptides |
| GB9310030D0 (en) | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| IE960308A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| CZ299398A3 (cs) | 1996-04-23 | 1999-01-13 | Kinerton Limited | Kyselé polylaktické polymery |
-
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