PL189319B1 - Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu - Google Patents

Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu

Info

Publication number
PL189319B1
PL189319B1 PL97329606A PL32960697A PL189319B1 PL 189319 B1 PL189319 B1 PL 189319B1 PL 97329606 A PL97329606 A PL 97329606A PL 32960697 A PL32960697 A PL 32960697A PL 189319 B1 PL189319 B1 PL 189319B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
liquid
conjugate
solution
dispersion
mixing
Prior art date
Application number
PL97329606A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329606A1 (en
Inventor
Francis Ignatious
Thomas Ciaran Loughman
Shalaby W. Shalaby
Franck Jean-Claude Touraud
Original Assignee
Ipsen Mfg Ireland Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ipsen Mfg Ireland Ltd filed Critical Ipsen Mfg Ireland Ltd
Publication of PL329606A1 publication Critical patent/PL329606A1/xx
Publication of PL189319B1 publication Critical patent/PL189319B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
    • Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
    • Y10T428/2985—Solid-walled microcapsule from synthetic polymer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fire-Extinguishing Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania mikroczastek jonowego koniugatu o przedluzonym uwalnianiu, zawierajacego ulegajacy degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierajacy wolne grupy aminowe, polaczone ze soba jonowo, znamienny tym, ze wytwarza sie pierwszy roztwór, w którym koniugat rozpuszcza sie, zawierajacy aceton, acetonitryl, octan etylu, tetrahydrofuran lub glim; miesza sie pierwszy roztwór z pierwsza ciecza z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym pierwsza ciecz miesza sie z pierw- szym roztworem, a koniugat nie rozpuszcza sie w pierwszej cieczy i wytraca sie z pierwszej dyspersji; oraz wyodrebnia sie koniugat z pierwszej dyspersji. 23 Sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedluzonym uwalnianiu, zawierajacego ulega- jacy degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierajacy wolne grupy ami- nowe, polaczone ze soba jonowo, znamienny tym, ze miesza sie koniugat z pierwsza ciecza z wytworzeniem pierwszej dyspersji, w której koniugat jest w postaci mikroczastek i nie rozpuszcza sie w tej pierwszej cieczy; ogrzewa sie pierwsza dyspersje do temperatury wyzszej od temperatury zeszklenia lub temperatury topnienia koniugatu, chlodzi sie pierwsza dyspersje do temperatury ponizej temperatury zeszklenia lub temperatury topnienia koniugatu; miesza sie pierwsza dyspersje z druga ciecza z wytworzeniem drugiej dyspersji, przy czym druga ciecz miesza sie z pierwsza ciecza a koniugat nie rozpuszcza sie w drugiej cieczy; oraz wyodreb- nia sie koniugat z drugiej dyspersji. 31. Sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedluzonym uwalnianiu, zawierajacego ulega- jacy degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierajacy wolne grupy ami- nowe, polaczone ze soba jonowo, znamienny tym, ze rozpuszcza sie koniugat w pierwszej cieczy z wytwo- rzeniem pierwszego roztworu; miesza sie pierwszy roztwór z druga ciecza z wytworzeniem pierwszej dysper- sji, przy czym druga ciecz nie miesza sie z pierwszym roztworem; odparowuje sie pierwsza ciecz z pierwszej dyspersji w celu wytracenia koniugatu z pierwszej dyspersji; oraz wyodrebnia sie wytracony koniugat z pierwszej dyspersji. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu.
Dla kontrolowanego uwalniania leków in vivo zostały opracowane i znalazły zastosowanie dostarczające lek preparaty z polimerów ulegających degradacji biologicznej. Patrz np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 773 919 i 4 767 628. Takie preparaty z polimerów ulegających degradacji biologicznej są przeznaczone do tego, aby umożliwić powolną dyfuzję zawartego w nich leku przez matrycę lub powlokę polimerową, gdy następuje depolimeryzacja polimeru ulegającego degradacji biologicznej.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 93/17668 ujawniono polimeryczne mikrokulki umożliwiające kontrolowane podawanie substancji czynnej (hormonu adrenokortykotropowego - ACTH). W publikacji tej opisano również sposób wytwarzania tych mikrokulek na drodze rozpylania polimeru/substancji czynnej do skroplonego gazu w wyjątkowo niskich temperaturach. Ponadto zaznaczono, ze lek nie może przereagować z matrycą polimerową gdyż mogłoby to doprowadzić do jego dezaktywacji Iub związania.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia WO 94/15587 opisano jonowe cząsteczkowe koniugaty poliestrów i leków o przedłużonym uwalnianiu. W publikacji tej nie ujawniono sposobu formowania kulek z jonowego koniugatu.
W związku z tym, ze degradacja poliestru stanowi istotny etap w procesie uwalniania, to poprzez zmianę wielkości powierzchni cząstek koniugatu można regulować profil uwalniania leku z koniugatu. Zatem cząstki koniugatu powinny charakteryzować się podobną wielkością i kształtem, aby zapewnić zarówno minimalną, jak i powtarzalną powierzchnię, np. mikrokulek. Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, według wynalazku, zapewnia wytworzenie koniugatu o pożądanych właściwościach.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierający wolne grupy aminowe, połączone ze sobąjonowo, charakteryzuje się tym, ze wytwarza się pierwszy roztwór, w którym koniugat rozpuszcza się, zawierający aceton, acetonitryl, octan etylu, tetrahydrofuran Iub glim; miesza się pierwszy roztwór z pierwszą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym pierwsza ciecz miesza się z pierwszym roztworem, a koniugat nie rozpuszcza się w pierwszej cieczy i wytrąca się z pierwszej dyspersji; oraz wyodrębnia się koniugat z pierwszej dyspersji.
Korzystnie w sposobie według wynalazku pierwszy roztwór dodaje się w postaci małych kropelek do pierwszej cieczy, korzystniej roztwór ten dodaje się przez dyszę rozpylającą, taką jak dysza dźwiękowa, dysza pneumatyczna, rozpylacz obrotowy Iub dysza pneumatyczna.
Korzystnie jako lek stosuje się peptyd, korzystnie jako taki peptyd stosuje się Sommostatynę lub hormon uwalniający hormon luteinizujący, LHRH.
Jako ulegający degradacji biologicznej polimer korzystnie stosuje się poliester wytworzony z kwasu mlekowego, kwasu ε-kapronowego, kwasu glikolowego, węglanu trimetylenu lub p-dioksanonu albo stanowiący ich kopolimer, przy czym monomery mogą ewentualnie stanowić izomery lub racematy.
189 319
Korzystniej jako ulegający degradacji biologicznej polimer stosuje się poliester z kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego albo stanowiący ich kopolimer. Poliester zawiera ponadto kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas glutarowy. Szczególnie korzystnie poliester zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy.
W korzystnej postaci sposobu według wynalazku lek jest rozpuszczalny w pierwszej cieczy, przy czym ciecz tę moze stanowić alkohol lub woda albo ich mieszanina. Ponadto ciecz tę może również stanowić heksan lub jego mieszanina. Gdy jako pierwszą ciecz stosuje się etanol, to można go utrzymywać w temperaturze od około 0 do -30°C, zaś gdy stosuje się alkohol izopropylowy, to można go utrzymywać w temperaturze od około 0 do -70°C, np chłodząc poprzez dodanie suchego lodu.
W sposobie według wynalazku korzystnie pierwszy roztwór zawiera aceton lub acetonitryl.
W innej korzystnej postaci sposobu według wynalazku pierwszy roztwór wytwarza się przez rozpuszczenie ulegającego degradacji biologicznej polimeru w drugiej cieczy z wytworzeniem drugiego roztworu; rozpuszczenie leku w trzeciej cieczy z wytworzeniem trzeciego roztworu, przy czym trzecia ciecz miesza się z pierwszą cieczą i z drugą cieczą; oraz mieszanie drugiego roztworu z trzecim roztworem z wytworzeniem pierwszego roztworu, przy czym mieszanie to powoduje, ze lek wiąże się jonowo z polimerem ulegającym degradacji biologicznej, z wytworzeniem koniugatu w pierwszym roztworze.
Pierwszy roztwór oprócz acetonu, acetonitrylu, octanu etylu, tetrahydrofuranu lub glimu może zawierać również dichlorometan albo ich mieszaniny. Jako drugą ciecz można stosować aceton, tetrahydrofuran, octan etylu, octan metylu, acetonitryl, mrówczan etylu lub glim albo ich mieszaniny, z kolei zaś jako trzecią ciecz stosuje się wodę lub aceton albo ich mieszaniny. Pierwszy roztwór może zawierać do 40% wag. koniugatu, np. 25-35% wag.
Korzystnie jako drugą ciecz stosuje się aceton, a jako trzecią ciecz stosuje się wodę lub aceton albo ich mieszaninę.
Korzystnie w powyższym sposobie do drugiego roztworu można dodać NaOH lub KOH przed zmieszaniem tego drugiego roztworu z trzecim roztworem. Zobojętnienie zasadą grup karboksylowych w polimerze ulegającym degradacji biologicznej ułatwia tworzenie się jonowego koniugatu.
W innej korzystnej postaci sposobu według wynalazku pierwszy roztwór uzyskuje się przez rozpuszczenie polimeru ulegającego degradacji biologicznej i leku w drugiej cieczy z wytworzeniem pierwszego roztworu, a tym samym z wytworzeniem koniugatu w pierwszym roztworze.
Korzystnie jako drugą ciecz stosuje się aceton lub mieszaninę acetonu i wody. Zgodnie z tym sposobem najpierw rozpuszcza się ulegający degradacji biologicznej polimer w drugiej cieczy, do uzyskanego drugiego roztworu dodaje się zasady, a następnie lek rozpuszcza się w drugiej cieczy. Ponadto pierwszy roztwór można w całości lub częściowo, lub całkowicie odparować z pierwszej dyspersji przed wyodrębnieniem koniugatu. Poddany obróbce koniugat można dogodnie wyodrębnić przez odwirowanie lub przesączenie pierwszej dyspersji, a wyodrębniony koniugat można zmieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym (np. liofilizacją).
Wyodrębniony koniugat można ponadto ukształtować w folię lub pręcik. Z wyodrębnionego koniugatu można ponadto formować mikrokulki o średniej średnicy 5-200 pm, np zgodnie z ponizszym sposobem. Określenie „formowanie kulek” oznacza obróbkę mikrocząstek prowadzącą do nadania im kształtu zblizonego do kuli.
Zgodny z wynalazkiem sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowynni i lek zawierający wolne grupy aminowe, połączone ze sobąjonowo, charakteryzuje się tym, ze miesza się koniugat z pierwszą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, w której koniugat jest w postaci mikrocząstek i nie rozpuszcza się w tej pierwszej cieczy, ogrzewa się pierwszą dyspersję do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia lub temperatury topnienia koniugatu; chłodzi się pierwszą dyspersję do temperatury poniżej temperatury zeszklenia lub temperatury topnienia koniugatu; miesza się pierwszą dyspersję z drugą cieczą
189 319 z wytworzeniem drugiej dyspersji, przy czym druga ciecz miesza się z pierwszą cieczą, a koniugat nie rozpuszcza się w drugiej cieczy; oraz wyodrębnia się koniugat z drugiej dyspersji
W korzystnym sposobie koniugat jest w postaci mikrokapsułek o średniej średnicy 5-200 pm przed zmieszaniem z pierwszą cieczą, a pierwszą dyspersję miesza się przed ogrzewaniem lub chłodzeniem.
Korzystnie jako polimer ulegający degradacji biologicznej stosuje się poliester wytworzony z kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego albo stanowiący ich kopolimer, korzystniej poliester zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy
Korzystnie jako lek stosuje się peptyd, jako pierwszą ciecz stosuje się olej, taki jak olej silikonowy, olej mineralny, olej sezamowy lub olej roślinny, zaś jako drugą ciecz stosuje się heksan. Ponadto można stosować heptan, mirystynian izopropylu lub alkohol, taki jak etanol lub alkohol izopropylowy.
Ponadto korzystne przemywa się wyodrębniony koniugat drugą cieczą oraz przemyty koniugat suszy się pod próżnią. Wyodrębniony koniugat można ewentualnie zmieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
Zgodny z wynalazkiem inny sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierający wolne grupy aminowe, połączone ze sobąjonowo, charakteryzuje się tym, ze rozpuszcza się koniugat w pierwszej cieczy z wytworzeniem pierwszego roztworu; miesza się pierwszy roztwór z drugą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym druga ciecz nie miesza się z pierwszym roztworem; odparowuje się pierwszą ciecz z pierwszej dyspersji w celu wytrącenia koniugatu z pierwszej dyspersji; oraz wyodrębnia się wytrącony koniugat z pierwszej dyspersji.
Korzystnie w sposobie według wynalazku pierwszy roztwór dodaje się w postaci małych kropelek do drugiej cieczy.
Korzystnie jako pierwszą ciecz stosuje się acetonitryl, a jako drugą ciecz stosuje się olej, korzystniej olej silikonowy, olej mineralny, olej sezamowy lub olej roślinny.
Jako ulegający degradacji biologicznej polimer korzystnie stosuje się poliester z kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego albo ich stanowiący kopolimer, korzystniej poliester zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy, a jako lek stosuje się peptyd.
Ponadto korzystnie wyodrębniony koniugat przemywa się trzecią cieczą, która miesza się z drugą cieczą i nie jest rozpuszczalnikiem wyodrębnionego koniugatu, przy czym jako trzecią ciecz stosuje się heksan, heptan lub oktan. Wyodrębniony koniugat zaś można mieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
Ponadto kulki z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu leku (np. w postaci mikrokapsułek o średniej średnicy 5-200 pm) można również formułować zgodnie ze sposobem obejmującym etapy:
- mieszania koniugatu z pierwszą cieczą (np. z wodą) z wytworzeniem pierwszej dyspersji, w której koniugat jest w postaci mikrocząstek, przy czym koniugat nie rozpuszcza się w pierwszej cieczy;
- mieszania pierwszej dyspersji;
- łączenia poddawanej mieszaniu pierwszej dyspersji z drugą cieczą, np. z dichlorometanem lub chloroformem, w takiej ilości, ze zostanie ona zaabsorbowana przez koniugat, ale me spowoduje rozpuszczenia koniugatu, przy czym druga ciecz miesza się z pierwszą cieczą;
- odparowania drugiej cieczy z pierwszej dyspersji; oraz
- wyodrębniania wytrąconego koniugatu z pierwszej dyspersji
W razie potrzeby sposób może ponadto obejmować etap dodawania środka powierzchniowo czynnego, np. lecytyny, Tweenu 20, polisorbinianu lub laurylosiarczanu, do pierwszej dyspersji, aby ułatwić stabilizowanie pierwszej dyspersji, a wyodrębniony koniugat można przemyć pierwszą cieczą i wysuszyć pod próżnią. Również w tym przypadku koniugat można zmieszać z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
Ulegający degradacji biologicznej polimer w wyżej opisanym koniugacie może zawierać co najmniej 1 wolną grupę karboksylową (np. 2-10 grup karboksylowych w łańcuchu polimeru). Do przykładowych ulegających degradacji biologicznej polimerów zawierających ugrupowania kwasu karboksylowego należą poliestry zawierające mery pochodzące od kwasu mlekowego, kwasu s-kapronowego, kwasu ε-kaprylowego, p-dioksananu, ewentualnie podstawionego węglanu trimetylenu, l,5-dioksepan-2-onu, l,4-dioksepan-2-onu, kwasu glikolowego, szczawianu alkilenu, cykloalkilenu, szczawianu cykloalkilenu, bursztynianu alkilenu lub 3-hydroksymaślanu, w postaciach optycznie czynnych lub jako racematy; albo kopolimery dowolnych z tych związków.
Do poliestru ulegającego degradacji biologicznej można wprowadzić dodatkowe wolne grupy karboksylowe w reakcji, np. polimeryzacji z otwarciem pierścienia lub polikondensacji, z kwasami polikarboksylowymi, takimi jak kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas cytrynowy, bezwodnik bursztynowy i bezwodnik glutarowy. I tak polimer ulegający degradacji biologicznej może stanowić nierozpuszczalny w wodzie poliester zawierający mery kwasu mlekowego, z dodatkiem lub bez merów kwasu glikolowego. Można także stosować inne polimery ulegające degradacji biologicznej, takie jak poliortoestry, poliortowęglany i polibezwodniki. Średni stopień polimeryzacji, czyli średnia liczba monomerów w łańcuchu polimeru, w polimerze ulegającym degradacji biologicznej może wynosić 10-300.
Lek zawiera jedną lub większą liczbę (np. 1-10) wolnych grup aminowych. W jednej postaci lek stanowi peptyd odporny na działanie kwasu. Do przykładowych peptydów odpornych na działanie kwasu należy peptyd uwalniający hormon wzrostu (GHRP), hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH), adrenomedulina, hormon wzrostu, somatostatyna, bombesyna, peptyd uwalniający gastrynę (GRP), kalcytonina, bradykinina, galanina, hormon melanotropowy (MSH), czynnik uwalniający hormon wzrostu (GRF), amylina, adrenomedulina, tachykininy, sekretyna, hormon przytarczyc (PTH), enkefalina, endotelina, peptyd uwalniający gen kalcytoniny (CGRP), neuromedyny, białko uwalniające hormon przytarczyc (PTHrP), glukagon, neurotensyna, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), peptyd YY (PYY), peptyd uwalniający glukagon (GLP), jelitowy polipeptyd działający na naczynia (VIP), peptyd uaktywniający adenylowaną cyklazę przysadkową (PACAP), motylina, substancja P, neuropeptyd Y (NPY), TSH oraz ich analogi i fragmenty. Lek może rozpuszczać się przykładowo w ilości ponad 0,1 mg/ml, korzystnie ponad 1,0 mg/ml w pierwszej cieczy.
O ile nie określ ono inaczej, wszys tkie określ enia teełmi czne i naukowe kz^e w ypi sie mają znaczenie pzwszzchniz zrozumiałe dla fachowców w dziedzinie, której wynalazek dotyczy
Przykład 1
18,0 g kopol inz^IZl 66ś02/6 /^3^1i2w£^i^ nkniekomĄzrz-klikolo\γn-cokO.I.-iίDłkoyγγ k wye sie cząsteczkowej 6000 g/mol (66% kwasu L-mlekowego, 32% kwasu glikolowego i 2% kwasu jabłkowego; liczba kwasowa 0,373 milioówczwazników/g) rozpuszczono w 180 g acetonu (10% wag. roztwór kopolimeru). Dodano 14,4 ml 0,5 N wodnego roztworu NaOH w celu uzyskania polimeru w postaci karboksylanu sodu. 4,28 g octanu peptydu Lacoeztidz™ (Kinerton, Dublin, Irlandia; D-Nal-c[Cys-Tor-D-Top-Val-Cys]-Ter-NH2; zawartość octanu = 9,60% wag.) osobno rozpuszczono w miessanicie 10 g acetonu i 10 g wody dejzniszwaneJ Ilość rozpuszczonego peptydu odpowiadała steceizmetroczczmw stosunkowi grup kwasowych w kopolimerze (np. jednej) do wolnych grup aminowych w pzptodziz (np. dwie). Roztwór peptydu wk^plono następnie do roztworu kopolimeru i uzyskany roztwór miessacz przez 2 godziny, aby umożliwić wymianę soli i w wyniku tego powstanie jonowego koniugatu polimeo/pzptyd (PPIC).
Przykład 2
W reaktorze z płaszczem i regulacją temperatury (Schott Glass AGB, Dublin, Irlandia) 2 litry dzJznizzwaceJ wody ochłodzono do 0°C w trakcie intensywnego mieszania Następnie roztwór PPIC z przykładu 1 powoli dodano do reaktora za pomocą pompy Masterflzx™ (Bioblock Sciectific, Iimych, Francja) , zapewniającej przepływ 10-15 ml/minutę, przez rurkę silikzczwą wyposażoną na końcu w igłę nr 19. Roztwór PPIC wprowadzano przez igłę umieszczoną nad powierzchnią kąpieli wodnej o temperaturze 0°C. PPIC wytrącił się w kąpieli w postaci małych, stałych cząstek. Stałe cząstki oddzielono następnie od supzmatantu przez wirowanie (30 minut przy 5000 obrotów/minutę w 0-5°C), przemyto świeżą deJzniszwacą wodą, ponownie zdospzrgowacz w wodzie, ponownie odwirowano i zlizfilizzwacz. Wyodrębniony koniugat poze-iacz przez sito 100 pm dla usunięcia jakichkolwiek dużych cząstek, których nie dałoby się wstrzykiwać przez igłę nr 21. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 1.
189 319
Przykład 3
Roztwór PPIC z przykładu 1 użyto do wytrącenia koniugatu w sposób opisany w przykładzie 2, z tym, że zastosowano kąpiel etanolową o temperaturze -20°C zamiast kąpieli wodnej o temperaturze 0°C. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 1.
Przykład 4
Roztwór PPIC z przykładu 1 zdyspergowano za pomocą dyszy rozpylającej z pustą końcówką (Bioblock; 50 W, 20 kHz) przy regulowanej szybkości przepływu 4 ml/minutę, nad kąpielą etanolową o temperaturze -10°C, w reaktorze z płaszczem i regulacją temperatury. Przy takim sposobie rozpylania roztwór kopolimeru wydostaje się z dyszy w postaci subtelnej mgły małych kropelek. Małe kropelki opadają do kąpieli etanolowej, co powoduje, ze dejonizowaną woda i aceton zostają wyekstrahowane z kropelek. W wyniku tego kropelki kopolimeru zestalają się w postaci małych, stałych cząstek. Cząstki oddzielono następnie przez odwirowanie i zliofilizowano. Analizę wielkości uzyskanych cząstek podano w tabeli 1. Średnica -10 (czyli D0.1), średnica -50 (czyli D0.5) lub średnica -90 (czyli D0.9) oznacza najmniejszą średnicę większą od średnicy odpowiednio 10, 50 i 90% całości cząstek. Powierzchnia właściwa stanowi powierzchnię właściwą otrzymanych cząstek.
Tabela 1
Przykład Średnica -10 (pm) Średnica -50 (pm) Średnica -90 (pm) Powierzchnia właściwa (m2g)
2 10 30 62 18,64
3 9 37 89 6,42
4 13 46 95 22,61
Przykład 5
5,0 g PPIC opisanego powyżej wy pezykłarzie 4 rozp4 szczono w20 g acetonu estęzenie PPIC 20% wag.). Roztwór ten rozpylono z szybkością przepływu 4,0 ml/minutę nad 500 ml kąpieli etanolowej o temperaturze -10°C, jak w przykładzie 4. Po uzyskaniu cząstek PPIC w kąpieli dodano do niej 500 ml dejonioowanej wody i kąpiel doprowadzono do temperatury 0°C. Kąpiel mieszano następnie przez 30 minut, doprowadzono do 20°C i mieszano dodatkowo przez 30 minut. Cząstki PPIC odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 2.
Tabela 2
Przykład D 01 (pm) D 0 5 (pm) D 0 9 (pm) Powierzchnia właściwa (nf/g)
4 13 46 95 22,61
5 50 99 180 0,11
Jak to wynika z tabeli 2, otrzymano cząstki o różnej morfologii. Cząstki z przykładu 4 były większe, a ich powierzchnia właściwa była mniejsza. Jak wykazały badania z użyciem skaningowego mikroskopu elektronowego, cząstki otrzymane w przykładzie 4 były również bardziej porowate, prawdopodobnie wskutek obecności zamrozonej wody, która pozostała w cząstkach po ich wytrąceniu. Gdy dyspersję ponownie ogrzano do temperatury pokojowej, lód stopił się i woda wypłynęła do kąpieli etanolowej pozostawiając w mikrocząstkach otwarte kanały. W wyniku tego cząstki te były bardziej kruche i rozpadały się na małe fragmenty
Przykład 6
Roztwór PPIC opisany powyżej w przykładzie 5 rozpylono z szybkością 2,5 ml/minutę nad 1,5 litra dejonizowanej wody w temperaturze 0°C. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 3.
189 319
Przykład 7
Roztwór PPIC opisany powyżej w przykładzie 5 rozpylono z szybkością 2,5 ml/minutę nad 1,5 litra etanolu w temperaturze -10°C. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 3. Skrót n.o. oznacza, ze nie wykonano danego oznaczenia.
Tabela 3
Przykład D 0 1 (gm) D 0.5 (gm) D 0 9 (gm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
6 53,4 154,3 329,1 n/o
7 42,4 87,2 170,1 0,20
Przykład 8
Przygotowano 2 roztwory PPIC w acetonie w sposób opisany powyżej w przykładzie 5. W pierwszym roztworze stężenie PPIC wynosiło 15%, a w drugim roztworze stężenie PPIC wynosiło 20%. Roztwory rozpylono nad kąpielą etanolową w -10°C przy szybkości przepływu 2,5, 3,5 i 5,0 ml/minutę, w sposób opisany w przykładzie 5. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 4.
Tabela 4
Stężenie (%) Szybkość podawania (ml/minutę) DO 1 (gm) D 0 5 (gm) D 0 9 (gm) Powierzchnia właściwa (mf/g)
15 2,5 35,9 81,6 191,1 4,455
15 3,5 34,4 80,2 188,3 8,336
15 5,0 49,4 163,6 397,8 n/o
20 2,5 33,3 73,8 145,6 0,199
20 3,5 50,8 112,7 241,9 0,579
20 5,0 108,3 219,1 395,9 n/o
Analiza cząstek z użyciem skaningowego mikroskopu elektronowego potwierdziła, ze wielkość cząstek i powierzchnia właściwa wzrasta przy zwiększaniu szybkości podawania.
Przykład 9
5,0 mikrocząstek PPIC z przykładu k rozpuszczonz w45 g ac5tg nu (stęze nie 10% wag.). Roztwór wkroplono następnie do 500 ml n-heksanu w trakcie intensywnego mieszania w temperaturze pokojowej. Roztwór n-heksanu zaczął mętnieć, w miarę jak cząstki PPIC wytrącały się. PPIC odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze pokojowej.
Przykład 10
W reaktorze z płaszczem 3,0 mikrockpstek PPIC opisanych w przykładzie 2 zdyspergowano w trakcie intensywnego mieszanin w 250 ml oleju silikonowego do zastosowań w medycynie, o lepkości 0,0125 m2/s (12500 cSt) (Dow Corning, Midlan, MI) (ilość PPIC 1% wag.). Po wymieszaniu mieszaninę ogrzano do temperatury 120°C, wyższej od temperatury zeszklenia (Tz) PPIC, która wynosi 55°C i utrzymywano w tej temperaturze przez 30 minut. Podczas ogrzewania poszczególne cząstki stopiły się tworząc kuliste kropelki Następnie dyspersję ochłodzono do 20°C i tokkieńkzo4o 1250 ml heksanu. Zestalone twarde mikrokulki następnie odsączono, przemyto świeżym heksanem i na koniec wysuszono pod próżnią. Charakterystykę otrzymanych mikrokulek podano w tabeli 5. Otrzymane mikroku^ miały mniejszą średnicę w porównaniu z cząstkami z przykładu 2, wskutek zagęszczenia cząstek podczas topnienia
189 319
Tabela 5
Przykład D 0 1 (gm) D 0.5 (gm) D 0 9 (gm) Powierzchnia właściwa (nf/g)
2 10 30 62 18,64
7 2 10 47 <0,33
Przykład 11
0,2 g mikrocząstek PPIC opisanych w przykładzie 2 zdyspergowano w 5 ml dejonizowanej wody i poddano intensywnemu mieszaniu w wytrząsarce Vortex. Do poddawanej mieszaniu dyspersji dodano następnie 100 gl dichlorometanu (DCM). Dodatek niewielkiej ilości DCM spowodował spęcznienie powierzchni cząstek PPIC. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 4 godziny, aby spowodować odparowanie DCM i w wyniku tego stwardnienie spęcznionej powierzchni cząstek.
Skaningowa mikroskopia elektronowa wykazała, ze otrzymane cząstki miały kulisty kształt i gładszą powierzchnię w porównaniu z materiałem wyjściowym. Nastąpiło zarówno zawęzenie rozkładu wielkości cząstek, jak i zmniejszenie maksymalnej wielkości cząstek, wskutek wzrostu ich gęstości.
Przykład 12 litr oleju sezamowego weitaminSt Inc., Chicago, Ł) umieszczono w 2-H trowej trójszyjnej kolbie zenutzonej w łaźni wodnej. Olej mieszano z szybkością 600 obrotów/minutę za pomocą mieszającej łopatki Teflon® połączonej ze znajdującym się nad reaktorem silniczkiem mieszadła. Do oleju sezamowego dodano 500 mg środka powierzchniowo czynnego, lecytyny sojowej (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) i całość mieszano przez 10 minut. 10 g preparatu PPIC rozpuszczono w 100 ml acetonitrylu z wytworzeniem klarownego roztworu.
Preparat PPIC uzyskano z peptydu Lanreotide™ skoniugowanego z jednym z 3 następujących polimerów: kopolimer 64/34/2 polikwas DL-mlekowy-co-gllkolowy-co-D,L-jeblkowy (średnia masa cząsteczkowa 6000) (preparat 1); kopolimer 74/24/2 polikwas DL-mlekowy-co-glikelowy-co-D,L-jαbłkowy (średnia masa cząsteczkowa 6000) (preparat 2); oraz kopolimer 98/2 polikwas DL-mjekowy-co-D,L-jαbłkowy (preparat 3).
Klarowny roztwór PPIC wkroplono z wkraplacza. Po zakończeniu wkteplanie temperaturę łaźni podwyzszono do 40°C i olej mieszano przez 20 godzin. Dodano 1 litr heksanu dla rozcieńczenia oleju sezamowego i olej przesączono przez lejek ze szkła spiekanego o średniej gęstości. Mikrokulki zebrane na lejku filtracyjnym przemyto szereg razy heksanem, łącznie o objętości 500 ml. Cząstki suszono w 36°C przez 2 dni pod próżnią. Charakterystykę otrzymanych mikrokulek podano w tabeli 6.
Tabela 6
Preparat D 0 1 (gm) D 0.5 (gm) D 0.9 (gm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
1 13 28 57 0,1426
2 13 25 59 0,1395
3 14 25 51 0,1480
Przykład 13
Do reaktora wprowadzono monomery, glikolid (Purac Biochem, Holandia, 84,83 g), laktyd (Purac Biochem, Holandia, 210,67 g) i kwas L-(+)-winowy (Riedel de Haen, Seelze, Niemcy, produkt nr 33801,4,50 g) oraz 2-etyloheksanian cynawy (Sigma, St. Louis, Missouri, USA, wyrób nr S-3252) w toluenie (Riedel de Haen, Seelze, Niemcy) (0,1025 M, 4,34 ml). Kwas L-(+)-winowy suszono wstępnie nad pentatlenkiem fosforu (Riedel de Haen, Seelze, Niemcy) w aparacie Abderhalden do osuszania przez 10 godzin. Zawartość reaktora (połączone189 319 go z pompą poprzez wymrażalnik z ciekłym azotem) umieszczono pod próżnią 4 Pa (0,04 mbara) i mieszano przez 50 minut dla usunięcia toluenu. Następnie reaktor, pracujący w atmosferze azotu wolnej od tlenu (BOC Gases, Dublin, Irlandia, zawartość wilgoci 8 vpm (części objętościowych na milion)) zanurzono w łaźni olejowej (temperatura = 200°C) na 30 minut. Reaktor, pracujący w atmosferze azotu wolnej od tlenu (BOC Gases, zawartość wilgoci 8 vpm, objętości na milion), zanurzono następnie w łaźni olejowej i zwiększono szybkość mieszania do 125 obrotów/minutę.
Przed zanurzeniem taśmę grzejną (Thermolyne™ typ 45500, nastawa = 4) umieszczono na pokrywie reaktora. Rejestrowano czas do całkowitego stopienia zawartości reaktora, przy czym przy wsadzie 300 g wynosił on zwykle 10 minut w2O0°C. W czasie reakcji pobierano próbki i analizowano je metodą GPC dla określenia resztkowej zawartości monomeru oraz wartości średniej liczbowej (Mn) i wagowej (Mw) masy cząsteczkowej. Zwykle czas reakcji wynosił około 6 godzin.
Otrzymany bezpostaciowy kopolimer (66/33/1 PLGTA) zawierał 66,21% merów laktydu, 33,11% merów glikolidu i 0,68% merów kwasu winowego. Liczba kwasowa oznaczona przez miareczkowanie wynosiła 0,303 milirównowazniki/g (meq/g = normalność NaOH pomnożona przez objętość roztworu NaOH niezbędną do zobojętnienia 1 g poliestru). Liczbowo średnia masa cząsteczkowa kopolimeru wynosiła 10250, a wagowo średnia masa cząsteczkowa 11910, co odpowiada stosunkowi Mw/Mn 1,16.
41,32 g powyższego kopolimeru 66/33/2 polikwas L-mlekowy-co-glikolowy-co-(L)-(+)-winowy o masie cząsteczkowej 10000 g/mol (liczba kwasowa = 0,303 meq/g) rozpuszczono w 165,52 g acetonu (Riedel de Haen, Seelze, Niemcy) przez obróbkę ultradźwiękami w łaźni ultradźwiękowej Branson™ (Branson, Danbury, Connecticut, USA), w wyniku czego uzyskano roztwór o stężeniu PLGTA 19,98% wag.
Do tego roztworu dodano 37,6 ml 0,2 N węglanu sodu (Aldrich, Gillingham, Dorset, W. Brytania), co zapewniało 1,2-krotny nadmiar sodu w stosunku do grup karboksylowych w kopolimerze. Roztwór mieszano przez 30 minut, aby zapewnić powstanie soli. Następnie wprowadzono go do dyszy rozpylającej z szybkością 8 ml/minutę, stosując pompę Masterflex™ (Cole Palmer, Barrington, Illinois, USA). Roztwór rozpylano w 6-litrowym reaktorze z płaszczem, zawierającym 2 litry dejonizowanej wody ochłodzonej do 2,5°C z użyciem łaźni cyrkulacyjnej (Huber, Offenburg, Niemcy). Wodę tą mieszano czterołopatkowym mieszadłem połączonym z silnikiem.
Po zakończeniu rozpylania dyspersję przeniesiono do 6 butelek wirówkowych i poddawano wirowniu przy 5000 obrotach/minutę przez 30 minut w wirówce Sorvall™ (DuPont Sorvall Products, Wilmington, Delaware, USA). Uzyskane placki z wirówki ponownie zdyspergowano w dejonizowanej wodzie i dyspersję ponownie poddano wirowaniu. Supernatant odrzucono, a placki zamrożono w zamrażarce (przez noc) przed suszeniem następnego dnia w liofilizatorze w małej skali (Edwards, Crawley, West Sussex, W. Brytania). Otrzymano 33,16 g przemytego kopolimeru, co odpowiada wydajności 80,24%.
4,92 g powyższego kopolimeru 66/33/1 polikwas L-mlekowy-co-glikolowy-co-(L)-(+)-winowy o masie cząsteczkowej 10000 g/mol (66% kwasu L-mlekowego, 33% kwasu glikolowego i 1% kwasu winowego) rozpuszczono w 11,58 g acetonitrylu (Riedel de Haen, Seelze, Niemcy, czystość do HPLC) przez obróbkę ultradźwiękami w łaźni ultradźwiękowej Branson™ (Branson, Danbury, Connecticut, USA) i mieszano na płytce mieszającej, w wyniku czego uzyskano roztwór o stężeniu PLGTA 29,82% wag.
Uzyskany roztwór kopolimeru w acetonitrylu skierowano ze szklanego pojemnika przez dyszę rozpylającą za pomocą obrotowej pompy tłokowej FMI (FMI, Oyster Bay, NY, USA) nastawionej na podawanie 2 ml/minutę. Moc wyjściową rozpylacza nastawiono na 50 W, z amplitudą 80%. Roztwór rozpylano w 6-litrowym reaktorze z płaszczem zawierającym 1,5 litra alkoholu izopropylowego (Labscan, Dublin, Irlandia) o jakości uniwersalnego odczynnika, oziębionego do -70°C pastylkami stałego CO2 (AIG, Dublin, Irlandia) i poddawanego mieszaniu z szybkością 300 obrotów/minutę za pomocą czterołopatkowego mieszadła połączonego z silnikiem. Temperaturę alkoholu izopropylowego utrzymywano na poziomie -70°C przez cały czas rozpylania, które trwało około 8 minut.
189 319
Po zakończeniu rozpylania dyspersję pozostawiono na 5,5 godziny do samorzutnego ogrzania się do temperatury 10°C. Przesączono ją przez krążek bibuły filtracyjnej Whatman™ nr 1 (średnica 9 cm) z zastosowaniem próżni. Bibułę z plackiem filtracyjnym umieszczono wraz z suszącymi płatkami żelu krzemionkowego w eksykatorze i podłączono próżnię przez automatyczny wymrażalnik o temperaturze -110°C. Po 24 godzinach odzyskano 4,24 g materiału. Analizę wielkości otrzymanych cząstek podano w tabeli 7.
Tabela 7
Przykład D 0.1 (gm) D 0 5(gm) D 0 9(gm) Powierzchnia właściwa (m2/g)
13 31 68 139 0,16
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz
Cena 4,00 zł

Claims (40)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierający wolne grupy aminowe, połączone ze sobąjonowo, znamienny tym, ze wytwarza się pierwszy roztwór, w którym koniugat rozpuszcza się, zawierający aceton, acetonitryl, octan etylu, tetrahydrofuran lub glim; miesza się pierwszy roztwór z pierwszą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym pierwszą ciecz miesza się z pierwszym roztworem, a koniugat nie rozpuszcza się w pierwszej cieczy i wytrąca się z pierwszej dyspersji; oraz wyodrębnia się koniugat z pierwszej dyspersji.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy roztwór dodaje się w postaci małych kropelek do pierwszej cieczy.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze pierwszy roztwór dodaje się do pierwszej cieczy przez dyszę rozpylającą.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako lek stosuje się peptyd.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ze jako peptyd stosuje się Somatostatynę lub hormon uwalniający hormon luteinizujący.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze jako ulegający degradacji biologicznej polimer stosuje się poliester wytworzony z kwasu mlekowego, kwasu ε-kapronowego, kwasu glikolowego, węglanu trimetylenu lub p-dioksanonu albo stanowiący ich kopolimer.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako ulegający degradacji biologicznej polimer stosuje się poliester z kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego albo stanowiący ich kopolimer.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ze poliester zawiera ponadto kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas glutarowy.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że poliester zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze lek jest rozpuszczalny w pierwszej cieczy.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, ze pierwszą ciecz stanowi alkohol lub woda albo ich mieszanina.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że pierwszą ciecz stanowi etanol utrzymywany w temperaturze od około 0 do -30°C albo alkohol izopropylowy utrzymywany w temperaturze od około 0 do -70°C.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy roztwór zawiera aceton lub acetonitryl.
  14. 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze pierwszy roztwór wytwarza się przez rozpuszczenie ulegającego degradacji biologicznej polimeru w drugiej cieczy z wytworzeniem drugiego roztworu; rozpuszczenie leku w trzeciej cieczy z wytworzeniem trzeciego roztworu, przy czym trzecią ciecz miesza się z pierwszą cieczą i z drugą cieczą; oraz mieszanie drugiego roztworu z trzecim roztworem z wytworzeniem pierwszego roztworu, przy czym mieszanie to powoduje, ze lek wiąże się jonowo z polimerem ulegającym degradacji biologicznej z wytworzeniem koniugatu w pierwszym roztworze.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że do drugiego roztworu dodaje się NaOH lub KOH przed zmieszaniem tego drugiego roztworu z trzecim roztworem.
  16. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, ze jako drugą ciecz stosuje się aceton, a jako trzecią ciecz stosuje się wodę lub aceton albo ich mieszaninę.
  17. 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze pierwszy roztwór uzyskuje się przez rozpuszczenie polimeru ulegającego degradacji biologicznej i leku w drugiej cieczy
    189 319 z wytworzeniem pierwszego roztworu, a tym samym z wytworzeniem koniugatu w pierwszym roztworze.
  18. 18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, ze jako drugą ciecz stosuje się aceton lub mieszaninę acetonu i wody.
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, ze najpierw rozpuszcza się ulegający degradacji biologicznej polimer w drugiej cieczy, do uzyskanego drugiego roztworu dodaje się zasady, a następnie lek rozpuszcza się w drugiej cieczy.
  20. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze koniugat wyodrębnia się przez wirowanie lub sączenie pierwszej dyspersji.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że pierwszy roztwór częściowo lub całkowicie odparowuje się z pierwszej dyspersji przed wyodrębnieniem koniugatu.
  22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, ze wyodrębniony koniugat miesza się z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
  23. 23. Sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierający wolne grupy aminowe, połączone ze sobąjonowo, znamienny tym, ze miesza się koniugat z pierwszą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, w której koniugat jest w postaci mikrocząstek i nie rozpuszcza się w tej pierwszej cieczy; ogrzewa się pierwszą dyspersję do temperatury wyższej od temperatury zeszklenia lub temperatury topnienia koniugatu, chłodzi się pierwszą dyspersję do temperatury poniżej temperatury zeszklenia lub temperatury topnienia koniugatu; miesza się pierwszą dyspersję z drugą cieczą z wytworzeniem drugiej dyspersji, przy czym druga ciecz miesza się z pierwszą cieczą, a koniugat nie rozpuszcza się w drugiej cieczy; oraz wyodrębnia się koniugat z drugiej dyspersji.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze koniugat jest w postaci mikrokapsułek o średniej średnicy 5-200 pm przed zmieszaniem z pierwszą cieczą, a pierwszą dyspersję miesza się przed ogrzewaniem lub chłodzeniem.
  25. 25. Sposób według zastrz. 23 albo 24, znamienny tym, ze jako polimer ulegający degradacji biologicznej stosuje się poliester wytworzony z kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego albo stanowiący ich kopolimer.
  26. 26. Sposób według zastrz. 25, znamienny tym, ze poliester zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy.
  27. 27. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze jako lek stosuje się peptyd.
  28. 28 Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze jako pierwszą ciecz stosuje się olej, a jako drugą ciecz heksan.
  29. 29. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, ze ponadto przemywa się wyodrębniony koniugat drugą cieczą oraz przemyty koniugat suszy się pod próżnią.
  30. 30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, ze wyodrębniony koniugat miesza się z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
  31. 31. Sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu, zawierającego ulegający degradacji biologicznej polimer z wolnymi grupami karboksylowymi i lek zawierający wolne grupy aminowe, połączone ze sobąjonowo, znamienny tym, ze rozpuszcza się koniugat w pierwszej cieczy z wytworzeniem pierwszego roztworu; miesza się pierwszy roztwór z drugą cieczą z wytworzeniem pierwszej dyspersji, przy czym druga ciecz nie miesza się z pierwszym roztworem; odparowuje się pierwszą ciecz z pierwszej dyspersji w celu wytrącenia koniugatu z pierwszej dyspersji; oraz wyodrębnia się wytrącony koniugat z pierwszej dyspersji.
  32. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, ze pierwszy roztwór dodaje się w postaci małych kropelek do drugiej cieczy.
  33. 33. Sposób według zastrz 31 albo 32, znamienny tym, że jako pierwszą ciecz stosuje się acetonitryl, a jako drugą ciecz stosuje się olej.
  34. 34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, ze jako olej stosuje się olej silikonowy, olej mineralny, olej sezamowy lub olej roślinny.
  35. 35. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, ze jako ulegający degradacji biologicznej polimer stosuje się poliester z kwasu mlekowego lub kwasu glikolowego albo ich stanowiący kopolimer.
    189 319
  36. 36. Sposób według zastrz 35, znamienny tym, ze poliester zawiera kwas mlekowy, kwas glikolowy i kwas winowy..
  37. 37. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, ze jako lek stosuje się peptyd.
  38. 38. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, ze ponadto przemywa się wyodrębniony koniugat trzecią cieczą, która miesza się z drugą cieczą i nie jest rozpuszczalnikiem wyodrębnionego koniugatu.
  39. 39. Sposób według zastrz. 37, znamienny tym, że jako trzecią ciecz stosuje się heksan, heptan lub oktan.
  40. 40. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że wyodrębniony koniugat miesza się z wodnym roztworem mannitolu przed suszeniem próżniowym.
PL97329606A 1996-04-23 1997-04-22 Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu PL189319B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IE960308A IE960308A1 (en) 1996-04-23 1996-04-23 Sustained release ionic conjugate
PCT/IE1997/000030 WO1997039738A2 (en) 1996-04-23 1997-04-22 Sustained release ionic conjugate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329606A1 PL329606A1 (en) 1999-03-29
PL189319B1 true PL189319B1 (pl) 2005-07-29

Family

ID=11041150

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97363455A PL188517B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-22 Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej
PL97329606A PL189319B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-22 Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97363455A PL188517B1 (pl) 1996-04-23 1997-04-22 Polimer ulegający degradacji biologicznej, mikrocząstki zawierające polimer ulegający degradacji biologicznej i mikrocząstki koniugatu jonowego o przedłużonym uwalnianiu zawierające polimer ulegającydegradacji biologicznej

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6911218B2 (pl)
EP (1) EP0904062B1 (pl)
JP (2) JP3390177B2 (pl)
KR (1) KR20000010621A (pl)
CN (2) CN1626243A (pl)
AT (1) ATE245970T1 (pl)
BG (1) BG102947A (pl)
BR (1) BR9708818A (pl)
CA (1) CA2252826A1 (pl)
CZ (2) CZ293965B6 (pl)
DE (1) DE69723833T2 (pl)
DK (1) DK0904062T3 (pl)
EE (1) EE9800349A (pl)
ES (1) ES2200172T3 (pl)
HK (1) HK1018748A1 (pl)
HU (1) HU224036B1 (pl)
IE (1) IE960308A1 (pl)
IL (1) IL126619A (pl)
IS (1) IS4869A (pl)
NO (1) NO984924L (pl)
NZ (1) NZ332893A (pl)
PL (2) PL188517B1 (pl)
PT (1) PT904062E (pl)
RU (1) RU2173137C2 (pl)
SK (1) SK145598A3 (pl)
TR (1) TR199802125T2 (pl)
WO (1) WO1997039738A2 (pl)
YU (1) YU46598A (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221958B1 (en) * 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6413539B1 (en) * 1996-10-31 2002-07-02 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
US6867181B1 (en) 1997-06-02 2005-03-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6486214B1 (en) 1997-09-10 2002-11-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydride linkers for production of drug polymers and drug polymer compositions produced thereby
US6468519B1 (en) 1997-09-10 2002-10-22 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with biologically active degradation products
US7122615B1 (en) 1998-09-10 2006-10-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US7109166B1 (en) 1999-08-18 2006-09-19 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Sustained release formulation of a peptide
EP1348444B1 (en) * 1999-08-18 2006-04-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide complexed with a polymer
IES990700A2 (en) * 1999-08-18 2001-08-22 Kinerton Ltd Process to make a sustained release formulation
JP4303438B2 (ja) * 1999-08-18 2009-07-29 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス ペプチドの持続放出製剤
US20040038948A1 (en) 1999-12-07 2004-02-26 Uhrich Kathryn E. Therapeutic compositions and methods
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
KR100452752B1 (ko) * 2000-04-18 2004-10-12 주식회사 펩트론 단백질 함유 서방성 제제를 제조하는 방법 및 그 제제
WO2002009769A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic azo-compounds for drug delivery
WO2002009768A2 (en) 2000-07-27 2002-02-07 Rutgers, The State University Therapeutic polyesters and polyamides
US20060057179A1 (en) 2002-02-07 2006-03-16 Giroux Karen J Therapeutic polyesters and polyamides
AU2003239175A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-10 Poly-Med, Inc. Multifaceted endovascular stent coating for preventing restenosis
WO2004049801A1 (ja) * 2002-12-04 2004-06-17 Nippon Soda Co., Ltd. Ｏｉｌ／Ｏｉｌ液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法
CN101947310A (zh) 2004-10-27 2011-01-19 丹佛大学 促肾上腺皮质激素类似物以及相关方法
EP1951260A4 (en) 2005-10-21 2009-11-11 Bezwada Biomedical Llc FUNCTIONALIZED PHENOLIC COMPOUNDS AND POURABLE ARTICLES THEREOF
US8007526B2 (en) 2005-12-01 2011-08-30 Bezwada Biomedical, Llc Difunctionalized aromatic compounds and polymers therefrom
WO2008034019A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 Polymerix Corporation Active agents and their oligomers and polymers
ES2545775T3 (es) 2007-02-05 2015-09-15 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de compstatina para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias del sistema respiratorio
PE20090387A1 (es) * 2007-05-24 2009-04-28 Novartis Ag Formulacion de pasireotida
US8217134B2 (en) 2007-08-30 2012-07-10 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of biologically active compounds
US8048980B2 (en) 2007-09-17 2011-11-01 Bezwada Biomedical, Llc Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers
KR101224004B1 (ko) * 2009-12-29 2013-01-22 주식회사 삼양바이오팜 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물 전달용 고분자 및 그 제조방법, 및 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 약물의 서방형 조성물 및 그 제조 방법
US9144579B2 (en) 2012-08-17 2015-09-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Polyesters and methods of use thereof
US20140120057A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymers and methods thereof for wound healing
US9387250B2 (en) 2013-03-15 2016-07-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions for bone repair
US9862672B2 (en) 2013-05-29 2018-01-09 Rutgers, The State University Of New Jersey Antioxidant-based poly(anhydride-esters)
WO2015191742A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Process and intermediates for preparing poly(anhydride-esters)
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
JP6930918B6 (ja) 2015-04-10 2021-12-15 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー コウジ酸ポリマー

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
JPS5933214A (ja) 1982-08-19 1984-02-23 Mitsui Toatsu Chem Inc 微小球に製剤された制ガン剤の製造方法
DE3936191C2 (de) 1989-10-31 1996-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue Copolymere aus Milchsäure und Weinsäure, ihre Herstellung sowie ihre Verwendung
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
JP2653255B2 (ja) 1990-02-13 1997-09-17 武田薬品工業株式会社 長期徐放型マイクロカプセル
DE4034334A1 (de) 1990-10-29 1992-04-30 Basf Ag Verwendung von weinsaeure einkondensiert enthaltenden polyestern als waschmittelzusatz, verfahren zur herstellung der polyester und polyester aus weinsaeure und tetracarbonsaeuren
ZA93929B (en) * 1992-02-18 1993-09-10 Akzo Nv A process for the preparation of biologically active materialcontaining polymeric microcapsules.
DE69311538D1 (de) * 1992-03-12 1997-07-17 Alkermes Inc Acth enthaltende mikrokugeln mit gesteuerter abgabe
EP0662107A4 (en) 1992-09-22 1995-09-27 Biopak Technology Ltd REGULATION OF DEGRADATION OF DISPOSABLE MATERIALS, DEGRADABLE BY THE ENVIRONMENT.
US6221958B1 (en) 1993-01-06 2001-04-24 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
SG47043A1 (en) * 1993-01-06 1998-03-20 Kinerton Ltd Ionic molecular conjugates of biodegradeble polyesters and bioactive polypeptides
GB9310030D0 (en) 1993-05-15 1993-06-30 Scras Dry processed particles and process for the preparation of the same
IE960308A1 (en) * 1996-04-23 1997-11-05 Kinerton Ltd Sustained release ionic conjugate
CZ299398A3 (cs) 1996-04-23 1999-01-13 Kinerton Limited Kyselé polylaktické polymery

Also Published As

Publication number Publication date
US6911218B2 (en) 2005-06-28
NO984924L (no) 1998-12-21
WO1997039738A2 (en) 1997-10-30
CN1626243A (zh) 2005-06-15
TR199802125T2 (xx) 1999-01-18
US20020041893A1 (en) 2002-04-11
WO1997039738A3 (en) 1997-11-27
US20050074492A1 (en) 2005-04-07
CZ329998A3 (cs) 1999-02-17
CN1186012C (zh) 2005-01-26
SK145598A3 (en) 1999-03-12
KR20000010621A (ko) 2000-02-25
HU224036B1 (hu) 2005-05-30
EP0904062A2 (en) 1999-03-31
IL126619A0 (en) 1999-08-17
BR9708818A (pt) 2000-01-04
PT904062E (pt) 2003-11-28
AU2575197A (en) 1997-11-12
JP2003026606A (ja) 2003-01-29
DE69723833T2 (de) 2004-05-13
DE69723833D1 (de) 2003-09-04
IL126619A (en) 2003-07-31
CN1216465A (zh) 1999-05-12
CA2252826A1 (en) 1997-10-30
CZ293822B6 (cs) 2004-08-18
US7179490B2 (en) 2007-02-20
US20060121120A1 (en) 2006-06-08
EP0904062B1 (en) 2003-07-30
HUP0000122A2 (hu) 2000-06-28
JPH11508609A (ja) 1999-07-27
JP3390177B2 (ja) 2003-03-24
AU721433B2 (en) 2000-07-06
RU2173137C2 (ru) 2001-09-10
IS4869A (is) 1998-10-16
IE960308A1 (en) 1997-11-05
NZ332893A (en) 2000-03-27
ES2200172T3 (es) 2004-03-01
HUP0000122A3 (en) 2000-08-28
HK1018748A1 (en) 2000-01-07
PL329606A1 (en) 1999-03-29
PL188517B1 (pl) 2005-02-28
US7026431B2 (en) 2006-04-11
YU46598A (sh) 1999-09-27
NO984924D0 (no) 1998-10-22
ATE245970T1 (de) 2003-08-15
EE9800349A (et) 1999-04-15
CZ293965B6 (cs) 2004-08-18
BG102947A (en) 1999-08-31
DK0904062T3 (da) 2003-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189319B1 (pl) Sposób wytwarzania mikrocząstek jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu i sposób formowania kulek z jonowego koniugatu o przedłużonym uwalnianiu
US5665428A (en) Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process
US6156348A (en) Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
AU746337B2 (en) Methods for fabricating polymer-based controlled release preparations
NL195056C (nl) Werkwijze voor het bereiden van preparaten die zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters bevatten.
EP1051194B1 (en) Process for making absorbable microparticles
PL193111B1 (pl) Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki
CA2485977C (en) Short chain polymer for enhancing the bioadhesiveness of polymers on mucosal membrane
Singh et al. Biodegradable polymeric microspheres as drug carriers; A review
PL199862B1 (pl) Sposób wytwarzania kompleksu o przedłużonym uwalnianiu i sposób wytwarzania mikrocząstek tego kompleksu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070422