ES2200172T3 - Conjugado ionico de liberacion sostenida. - Google Patents

Conjugado ionico de liberacion sostenida.

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ES2200172T3 ES97917391T ES97917391T ES2200172T3 ES 2200172 T3 ES2200172 T3 ES 2200172T3 ES 97917391 T ES97917391 T ES 97917391T ES 97917391 T ES97917391 T ES 97917391T ES 2200172 T3 ES2200172 T3 ES 2200172T3
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Thomas Ciar N Loughman
Shalaby W. Shalaby
Franck Jean-Claude Touraud
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Abstract

UN METODO DE ESFERIFICACION DE UN CONJUGADO IONICO DE LIBERACION PROLONGADA QUE CONTIENE UN POLIMERO BIODEGRADABLE CON UN GRUPO CARBOXILO LIBRE Y UN FARMACO QUE CONTIENE UN GRUPO AMINO LIBRE LOS CUALES SE ENLAZAN IONICAMENTE ENTRE SI.

Description

Conjugado iónico de liberación sostenida.
Campo técnico
Esta invención se refiere a sistemas de suministro de fármaco de liberación sostenida y, en particular, a un método para producir micropartículas de un conjugado iónico de liberación sostenida.
Antecedentes de la técnica
Se han desarrollado y utilizado para la liberación controlada de fármacos in vivo formulaciones de suministro de fármaco poliméricas y biodegradables. Véase por ejemplo, las patentes de EE.UU. N^{os}. 3.773.919 y 4.767.628 y WO-A-9317668. Tales formulaciones poliméricas biodegradables se diseñan para permitir que un fármaco atrapado difunda lentamente a través de una matriz polimérica o de un revestimiento cuando el polímero biodegradable se despolimeriza.
La Publicación Internacional Nº. WO 94/15587 describe conjugados moleculares iónicos de poliésteres y fármacos de liberación sostenida. Debido a que la degradación de poliéster es una etapa clave en el procedimiento de liberación, el área de la superficie de las partículas conjugadas puede gobernar el perfil de liberación del fármaco del conjugado. Así, las partículas conjugadas deben ser de tamaño y forma similar para asegurar que el área de la superficie sea mínima y reproducible, por ejemplo, como ocurre con las microesferas.
Descripción de la invención
En un aspecto, esta invención muestra un método de producir micropartículas de un conjugado iónico de liberación sostenida que contiene un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres (un poliéster hecho de monómeros tales como ácido láctico, ácido \varepsilon-caproico, ácido glicólico, carbonato de trimetileno, o p-dioxanona; o uno de sus copolímeros; los monómeros pueden ser isómeros o racematos ópticos) y un fármaco que contiene grupos amino libres (por ejemplo, un fármaco de péptido tal como somatostatina o LHRH) que se une iónicamente los unos con los otros. El método incluye la etapas de (1) obtener una primera solución en la que se disuelve el conjugado; (2) mezclar la primera solución (añadida como pequeñas gotitas, por ejemplo, a través de una boquilla de pulverización tal como una boquilla de pulverización de ultrasonido, una boquilla de pulverización neumática, un pulverizador rotativo, o un pulverizador a presión) con un primer líquido para formar una primera dispersión, en la que el primer líquido es miscible con la primera solución, y el conjugado no es soluble en el primer líquido y precipita fuera de la primera dispersión; y (3) aislar el conjugado de la primera dispersión.
En un realización, el fármaco es soluble en el primer líquido, que puede ser un alcohol (por ejemplo, etanol o alcohol isopropílico), hexano, o agua; o una de sus mezclas. Cuando se usa etanol como el primer líquido, puede mantenerse entre aproximadamente 0ºC y -30ºC cuando se está usando. Cuando se usa alcohol isopropílico, puede mantenerse entre aproximadamente 0ºC y -70ºC, por ejemplo, enfriado por la adición de hielo carbónico.
La primera solución, que puede contener acetona, diclorometano, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, o glima, o una de sus mezclas pueden obtenerse al (1) disolver el polímero biodegradable en un segundo líquido (por ejemplo, acetona, tetrahidrofurano, glicona, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, formiato de etilo, o glima; o una de sus mezclas) para formar una segunda solución; (2) disolver el fármaco en un tercer líquido (por ejemplo, agua o acetona; o una de sus mezclas) para formar una tercera solución, en la que el tercer líquido es miscible con el primer líquido y el segundo líquido; y (3) mezclar la segunda solución y la tercera solución para formar la primera solución, en la que la mezcla causa que se una iónicamente el fármaco al polímero biodegradable y formar el conjugado en la primera solución. La primera solución puede comprender hasta 40% en peso del conjugado (por ejemplo, entre 25 y 35 por ciento en peso del conjugado). En un ejemplo, una base, por ejemplo, NaOH o KOH, puede añadirse a la segunda solución antes de mezclar la segunda solución y la tercera solución. La neutralización de los grupos carboxilos del polímero biodegradable con la base facilita la formación de conjugado iónico.
De forma alternativa, la primera solución se obtiene disolviendo el polímero biodegradable y el fármaco en un segundo líquido (por ejemplo, acetona o una mezcla de acetona y agua) para formar la primera solución, mediante la cual se forma el conjugado en la primera solución. De acuerdo con este método, el polímero biodegradable primero puede disolverse en el segundo líquido, se añade una base después a la segunda solución, y se disuelve posteriormente el fármaco en el segundo líquido. También, si se desea, puede evaporarse la primera solución parcialmente o completamente de la primera dispersión antes del aislamiento del conjugado. El conjugado tratado convenientemente puede aislarse por centrifugación o filtración de la primera dispersión, y puede mezclarse el conjugado aislado con una solución de manitol acuosa antes del secado al vacío (por ejemplo, por liofilización). El conjugado aislado además puede producirse en forma de una película o en tiras. El conjugado aislado también puede producirse en forma esférica para dar microesferas de diámetro medio de 5 a 200 \mum, por ejemplo, como se describe en este documento. Por "producir en forma esférica" o "dar forma esférica" se da a entender el procesamiento de una micropartícula en una forma similar a una esfera.
En otro aspecto, esta invención muestra un método para dar forma esférica a un conjugado iónico de liberación sostenida como se menciona anteriormente. El método incluye las etapas de (1) mezclar el conjugado con un primer líquido (por ejemplo, un aceite tal como aceite de silicona, aceite mineral, aceite de sésamo, o un aceite vegetal) para formar una primera dispersión, en la que el conjugado tiene la forma de una micropartícula y no es soluble en el primer líquido; (2) calentar la primera dispersión a una temperatura mayor que la Tg o la Tm del conjugado; (3) enfriar la primera dispersión por debajo de la Tg o la Tm del conjugado; (4) mezclar la primera dispersión con un segundo líquido (por ejemplo, hexano, heptano, miristato isopropílico, o un alcohol tal como etanol o alcohol isopropílico) para formar una segunda dispersión, en la que el segundo líquido es miscible con el primer líquido y el conjugado no es soluble en el segundo líquido; y (5) aislar el conjugado de la segunda dispersión. El conjugado puede tener la forma de una microcápsula con un diámetro medio de entre 5 \mum a 200 \mum antes de mezclarlo con el primer líquido, y la primera dispersión así formada se agita enérgicamente mientras se está calentado para ayudar en la separación de las partículas. Una vez que se ha aislado el conjugado, puede lavarse con el segundo líquido y luego secarse al vacío. Opcionalmente, también puede mezclarse con una solución de manitol acuosa antes del secado al vacío. Un tercer aspecto de esta invención muestra un método para dar forma esférica al conjugado iónico de liberación sostenida descrito anteriormente (por ejemplo, una microcápsula que tiene un diámetro medio de entre
5 \mum a 200 \mum). El método incluye las etapas de (1) mezclar el conjugado en un primer líquido (por ejemplo, agua) para formar una primera dispersión, en la que el conjugado está en forma de micropartículas y el conjugado no es soluble en el primer líquido; (2) agitar la primera dispersión; (3) mezclar la dispersión agitada con un segundo líquido (por ejemplo, diclorometano o cloroformo) en tal cantidad de modo que sea absorbido por el conjugado, pero sin solubilizar al conjugado, en la que el segundo líquido es miscible con el primer líquido; (4) evaporar el segundo líquido de la primera dispersión; y (5) aislar el conjugado precipitado de la primera dispersión. Si fuera necesario, el método además puede incluir la etapa de añadir un tensioactivo (por ejemplo, lecitina, Tween 20, polisorbato, o lauril-sulfato) a la primera dispersión para ayudar a la estabilización de la primera dispersión, y puede lavarse el conjugado aislado con el primer líquido y el secado al vacío. De nuevo, puede mezclarse el conjugado aislado con una solución de manitol acuosa antes del secado al vacío.
En un aspecto más de esta invención, esta invención muestra un método de dar forma esférica al conjugado iónico de liberación sostenida descrito anteriormente. El método incluye las etapas de (1) disolver el conjugado en un primer líquido (por ejemplo, acetonitrilo) para formar una primera solución; (2) agitar la primera solución con un segundo líquido (por ejemplo, aceite) para formar una primera dispersión, en la que el segundo líquido es inmiscible con la primera solución; (3) evaporar el primer líquido de la primera dispersión para precipitar el conjugado de la primera dispersión; y (4) aislar el conjugado precipitado de la primera dispersión. En etapa de agitación, la primera solución puede añadirse al segundo líquido en forma de gotitas pequeñas.
El método anterior además puede incluir la etapa de lavar el conjugado aislado con un tercer líquido (por ejemplo, hexano, heptano, u octano) que es miscible con el segundo líquido y no es un disolvente para el conjugado aislado. Si se desea, el conjugado aislado puede mezclarse con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
El polímero biodegradable en el conjugado descrito anteriormente puede contener al menos un grupo carboxilo libre (por ejemplo, de dos a diez grupos carboxilo libres por cadena de polímero). Los ejemplos de ácido carboxílico que contiene polímeros biodegradables incluyen poliésteres que contienen unidades de ácido láctico, ácido \varepsilon-caproico, p-dioxanona, ácido \varepsilon-capriónico, carbonato de trimetileno sustituido y no sustituido, 1,5-dioxepan-2-ona, 1,4-dioxepan-2-ona, ácido glicólico, alquilen- oxilato, cicloalquileno, cicloalquilen-oxilato, alquilen-succinato, o 3-hidroxi-butirato en formas ópticamente activas o como racematos; o copolímeros de cualquiera de los anteriores. Pueden incorporarse grupos ácido carboxílico libres adicionales en el poliéster biodegradable por reacción, por ejemplo, de polimerización de apertura de anillo o policondensación, con ácidos policarboxílicos tales como ácido málico, ácido tartárico, ácido pamoico, ácido cítrico, anhídrido succícino, y anhídrido glutárico. Así, el polímero biodegradable puede ser un poliéster insoluble en agua incluyendo unidades ácido láctico con o sin unidades ácido glicólico. Pueden usarse también otros polímeros biodegradables tales como poliortoésteres, poliortocarbonatos, y poliantales. El polímero biodegradable puede tener un grado de polimerización medio, por ejemplo, número medio de monómeros por cadena de polímero, entre 10 y 300.
El fármaco tiene uno o más (por ejemplo, de uno a diez) grupos amino libres. En un realización, el fármaco es un péptido estable en ácidos. Los ejemplos de péptidos estables en ácidos adecuados incluyen péptido liberador de la hormona del crecimiento (GHRP), hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), adrenomedulina, hormona del crecimiento, somatostatina, bombesina, péptido liberador de gastrina (GRP), calcitonina, bradiquinina, galanina, hormona estimuladora de melanocitos (MSH), factor liberador de la hormona del crecimiento (GRF), amilina, adrenomedulina, taquiquininas, secretina, hormona paratiroides (PTH), encefalina, endotelina, péptido liberador del gen de la calcitonina (CGRP), neuromedinas, proteína relacionada con la hormona paratiroides (PTHrP), glucagón, neurotensina, hormona adrenocorticotrófica (ACTH), péptido YY (PYY), péptido liberador de glucagón (GLP), péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptido activador de la adenilato-ciclasa de la glándula pituitaria (PACAP), motilina, sustancia P, neuropéptido Y (NPY), TSH, y sus análogos y fragmentos. El fármaco puede ser soluble (por ejemplo, más concentrado de 0,1 mg/ml; preferiblemente, más concentrado de 1,0 mg/ml) en el primer líquido.
De la descripción detallada y de las reivindicaciones serán evidentes otras características y ventajas de la presente invención.
Los mejores modos para llevar a cabo la invención Ejemplo 1
Se disolvieron 18,0 g del poli(ácido L-láctico-co-glicólico-co-D,L-málico) de 6.000 g/mol 66/32/2, (acido L-láctico del 66 por ciento, ácido glicólico del 32 por ciento, y ácido málico del 2 por ciento; índice de acidez de 0,373 miliequivalentes/g) en 180 g de acetona (solución de copolímero del 10% en peso). Se añadieron 14,4 ml de NaOH 0,5 N acuoso para formar el carboxilato de sodio del polímero. Se disolvieron 4,28 g de la sal de acetato del péptido Lanreotide® (Kinerton, Dublín, Irlanda; D-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH_{2}; contenido de acetato = 9,60 por ciento en peso) separadamente en una mezcla de 10 g de acetona y 10 g de agua desionizada. La cantidad de péptido disuelta correspondió a la relación estequiométrica de grupos ácidos del copolímero (por ejemplo, uno) y los grupos amino libres para el péptido (por ejemplo, dos). La solución de péptido después se añadió gota a gota a la solución de copolímero, y la solución resultante se agitó durante dos horas para pertmitir el intercambio de sal y la formación resultante del conjugado iónico de polímero/péptido (PPIC).
Ejemplo 2
En una reactor con camisa de temperatura controlada (Schott Glass, AGB, Dublín, Irlanda), se pre-enfrió un baño de dos litros de agua desionizada a 0ºC y se agitó enérgicamente. La solución de PPIC anterior del Ejemplo 1 se añadió después lentamente al reactor usando una bomba Masterflex (Bioblock Scientific, Illkvch, Francia) que producía un caudal de 10-15 ml/min a través de una tubería de silicona ajustada con una aguja de medida 19 en su punta. La solución de PPIC se alimentó a través de la aguja que se colocó por encima de un baño de agua a 0ºC. El PPIC precipitó en el baño como partículas pequeñas y sólidas. Las partículas sólidas entonces se separaron del sobrenadante por centrifugación (30 minutos a 5000 rpm y 0-5ºC), se lavaron con agua dulce desionizada, se suspendieron en agua de nuevo, se centrifugaron de nuevo, y luego se liofilizaron. El conjugado aislado se filtró mediante un tamiz de
100 \mum para eliminar cualquier partícula grande que no fuera capaz de ser inyectada a través de una aguja de medida 21. Un análisis de los tamaños de partículas resultantes se describe en la Tabla I.
Ejemplo 3
La solución de PPIC del Ejemplo 1 también se precipitó como se describió anteriormente en el Ejemplo 2, pero se usó un baño de etanol a una temperatura de -20ºC en vez de un baño de agua a 0ºC. Se describe un análisis de los tamaños de partículas resultantes en la Tabla I.
Ejemplo 4
La solución de PPIC del Ejemplo 1 también se dispersó a un caudal controlado de 4 mI/min a través de una boquilla de pulverización y que contenía una punta hueca (Bioblock; 50 vatios, 20 kHz) en un baño de etanol a -10ºC en un reactor con camisa de temperatura controlada. En este procedimiento de pulverización, se liberó la solución de copolímero de la sonda como una niebla fina de gotitas pequeñas. Las pequeñas gotitas cayeron en el baño de etanol, causando que el agua desionizada y la acetona se extrajeran de las gotitas. Por consiguiente, las gotitas de copolímero se endurecieron en forma de partículas pequeñas y sólidas. Las partículas después se recuperaron mediante centrifugación y se liofilizaron. Un análisis de los tamaños de partículas resultantes se representa en la Tabla I. Lo que se entiende por Diámetro-10 (es decir, D 0,1), Diámetro-50 (es decir, D 0,5), o Diámetro-90 (es decir, D 0,9) es el diámetro más pequeño que es mayor que el 10%, el 50%, y el 90% de las partículas totales, respectivamente. Lo que se entiende por área específica es el área específica media de las partículas resultantes.
TABLA I
Ejemplo Diámetro-10 (\mum) Diámetro 50 (\mum) Diámetro 90 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
2 10 30 62 18,64
3 9 37 89 6,42
4 13 46 95 22,61
Ejemplo 5
Se disolvieron 5,0 g del PPIC descrito anteriormente en el Ejemplo 4 en 20 g de acetona (concentración de PPIC del 20% en peso). Esta solución después se pulverizó a un caudal de 4,0 ml/min en 500 ml de baño de etanol a -10ºC como se describió en el Ejemplo 4. Después de la preparación de las partículas de PPIC en el baño, se añadieron 500 ml de agua desionizada al baño, y se llevó el baño después hasta 0ºC. El baño después se agitó durante 30 minutos, se llevó hasta 20ºC, y se agitó durante 30 minutos adicionales. Las partículas de PPIC después se recuperaron por filtración y se secaron al vacío a temperatura ambiente. Un análisis de las partículas resultantes se representa
en Tabla II.
TABLA II
Ejemplo Diámetro-10 (\mum) Diámetro 50 (\mum) Diámetro 90 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
4 13 46 95 22,61
5 50 99 180 0,11
Como se muestra en la Tabla II, se obtuvieron diferentes morfologías de partículas. Las partículas del Ejemplo 4 fueron más grandes y tenían un área específica inferior. Como se indica por microscopía electrónica de exploración, las partículas obtenidas en el Ejemplo 4 fueron también más porosas, probablemente debido a que el agua congelada permanecía en las partículas durante la precipitación. Cuando la dispersión del baño volvió a la temperatura ambiente, el agua se descongeló y se dejó fluir en el baño de etanol, dejando canales abiertos en las micropartículas. Por consiguiente, estas partículas fueron los fragmentos generados y más frágiles de pequeño tamaño.
Ejemplo 6
Una solución de PPIC descrita anteriormente en el Ejemplo 5 se pulverizó a 2,5 ml/min en 1,5 litros de agua desionizada a 0ºC. Un análisis de los tamaños de partículas resultantes se representa en la Tabla III.
Ejemplo 7
Una solución de PPIC descrita anteriormente en el Ejemplo 5 se pulverizó a 2,5 ml/min en 1,5 litros de etanol a -10ºC. Un análisis de los tamaños de partículas resultantes se representa en la Tabla III.
TABLA III
Ejemplo D 0,1 (\mum) D 0,5 (\mum) D 0,9 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
Nº 6 53,4 154,3 329,1 n/a
Nº 7 42,4 87,2 170,1 0,20
Ejemplo 8
Dos soluciones de PPIC se prepararon en acetona como se describió anteriormente en el Ejemplo 5. La primera solución tenía una concentración de PPIC del 15% mientras que la segunda solución tenía una concentración de PPIC del 20%. Las soluciones se pulverizaron en un baño de etanol a -10ºC a caudales de 2,5, 3,5, y 5,0 ml/min como se describe en el Ejemplo 5. Un análisis del tamaño de partículas resultante se representa en la Tabla IV.
TABLA IV
Concentración Velocidad de D 0,1 (\mum) D 0,5 (\mum) D 0,9 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
alimentación (ml/min)
15% 2,5 35,9 81,6 191,1 4,455
15% 3,5 34,4 80,2 188,3 8,336
15% 5,0 49,4 163,6 397,8 n/a
20% 2,5 33,3 73,8 145,6 0,199
20% 3,5 50,8 112,7 241,9 0,579
20% 5,0 108,3 219,1 395,9 n/a
El análisis de la partículas usando el microscopio electrónico de exploración reveló que el tamaño de partículas y el área específica aumentaron con el aumento en la velocidad de alimentación.
Ejemplo 9
Se disolvieron 5,0 g de micropartículas de PPIC del Ejemplo 4 en 45 g de acetona (concentración del 10 % en peso). La solución después se añadió gota a gota en 500 ml de hexano agitados enérgicamente a temperatura ambiente. La solución de n-hexano se volvió nublada cuando las partículas de PPIC precipitaron. El PPIC se eliminó por filtración y se secó al vacío a temperatura ambiente.
Ejemplo 10
En un reactor con camisa, se dispersaron 3,0 g de las micropartículas de PPIC descritas en el Ejemplo 2 en 250 ml agitados enérgicamente de aceite de silicona de calidad médica de 12.500 cs (Dow Coming, Midlan, Mich.) (del 1% en peso de PPIC). Después de la agitación, la mezcla se calentó después a 120ºC, que es anterior a la Tg de 55ºC para el PPIC, y se mantuvo a esta temperatura durante 30 minutos. Durante este calentamiento, las partículas individuales aisladas fundieron para formar gotitas esféricas. La dispersión después se enfrió a 20ºC y después se diluyó con 1.250 ml de hexano. Las microesferas posteriormente se endurecieron, se recuperaron por filtración, se lavaron con hexano nuevo, y finalmente se secaron al vacío. Las características de las microesferas obtenidas se describen en la Tabla V. Las microesferas finales tenían un diámetro pequeño comparado con las del Ejemplo 2 como consecuencia de la compactación de las partículas durante la fusión.
TABLA V
Ejemplo D 0,1 (\mum) D 0,5 (\mum) D 0,9 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
2 10 30 62 18,64
7 2 10 47 <0,33
Ejemplo 11
Se dispersaron 0,2 g de las micropartículas de PPIC descritas en el Ejemplo 2 en 5 ml de agua desionizada y se agitaron enérgicamente con un agitador de vórtice. Se añadieron después 100 microlitros de diclorometano (DCM) en la dispersión agitada. La adición de una pequeña cantidad de DCM causó un hinchamiento de la superficie de las partículas de PPIC. Se mantuvo la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, permitiendo la evaporación de DCM y el endurecimiento consiguiente de la superficie hinchada de las partículas. Un microscopio electrónico de exploración mostró que las partículas resultantes eran de forma esférica con una superficie más lisa comparadas con el material de partida. Como consecuencia del aumento de la densidad de las partículas la distribución del tamaño de partículas se estrechó y se redujo el tamaño de partículas máximo.
Ejemplo 12
Se colocó un litro de aceite de semilla de sésamo (Vitamins, Inc., Chicago, IL.) en un frasco de 2 litros de tres bocas sumergido en un baño de agua. El aceite se agitó a 600 rpm usando una pala para agitar de Teflón® unida a un motor de agitación elevado. Se añadieron 500 mg del tensioactivo, lecitina de soja, (Sigma Chemicals, St. Louis, MO.) al aceite de semilla de sésamo, y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Después se disolvieron 10 g de una formulación de PPIC en 100 ml de acetonitrilo para dar una solución clara. Las composiciones de PPIC se hicieron usando Lanreotide® conjugado con uno de los tres polímeros siguientes: copolímero del ácido poli-DL-láctico-co-glicólico-D,L-málico 64/34/2 (PM medio 6.000) (Composición 1); copolímero del ácido poli-DL-láctico-co-glicólico-D,L-málico 74/24/2 (PM medio 6.000) (Composición 2); y copolímero del ácido poli-DL-láctico-co-D,L-málico 98/2 (Composición 3).
Esta solución de PPIC clara se añadió gota a gota a través de un embudo de adición. Cuando la adición se completó, la temperatura del baño de agua externo se aumentó a 40ºC, y el aceite se fue agitando durante 20 h. Un litro de hexano se añadió después para diluir el aceite de semilla de sésamo, y el aceite se filtró a través de un embudo poroso mediano. Las microesferas reunidas en el embudo de filtración se lavaron además varias veces con 500 ml en volumen total de hexano. Las partículas se secaron a 36ºC durante dos días al vacío. Las características de las microesferas resultantes se presentan en la Tabla VI.
TABLA VI
Composición D 0,1 (\mum) D 0,5 (\mum) D 0,9 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
1 13 28 57 0,1426
2 13 25 59 0,1395
3 14 25 51 0,1480
Ejemplo 13
El reactor se cargó con monómeros glicólido (Purac Biochem, Países Bajos, 84,83 g), lactida (Purac Biochem, Países Bajos, 210,67 g) y ácido L(+)-tartárico (Riedel-de Haen, Seelze, Alemania, número de producto 33.801, 4,50 g) y 2-etil-hexanoato estannoso (Sigma, St. Louis, Missouri, EE.UU., número de producto S-3252) en una solución (0,1025 M, 4,34 ml) de tolueno (Riedel-de Haen, Seelze, Alemania). El ácido L(+)-tartárico se secó previamente sobre pentóxido de fosforoso (Riedel-de Haen, Seelze, Alemania) en un aparato secador Abderhalden durante 10 horas. El reactor (conectado para bombear vía una trampa de nitrógeno líquida) después se puso bajo el vacío (0,04 mbar, 4 Pa) con agitación durante 50 minutos para eliminar el tolueno. El reactor, bajo una atmósfera de nitrógeno sin oxígeno (BOC gases, Dublín, Irlanda, contenido de humedad de 8 VPM), depués se sumergió en un baño de aceite (Temperatura = 200ºC) y se aumentó la agitación a 125 rpm. Antes de la inmersión, una cinta de calentamiento (tipo 45500 Thermolyne®, ajuste de control de entrada = 4) se colocó sobre la tapa del reactor. Se anotó el tiempo que tardó en fundirse completamente el contenido de reactor, típicamente 10 minutos para una carga de 300 g a 200ºC. Las muestras se tomaron cada hora durante la síntesis y se analizaron mediante GPC para determinar el porcentaje de monómero residual y obtener valores del peso molecular medio en número (Mn) y en peso (Mp). Los tiempos de reacción típicos son del orden de 6 horas.
Se obtuvo un copolímero amorfo comprendiendo 66,21% de unidades lactida, 33,11% de unidades glicólido, y 0,68% de unidades ácido tartárico (66/33/1 PLGTA). El índice de acidez de la titulación se determinó en 0,303 miliequivalentes/g (mequ./g; la normalidad de NaOH multiplicada por el volumen de la solución de NaOH requerida para neutralizar un gramo de poliéster). El peso molecular medio en número medio del copolímero tuvo un valor de 10.250, el peso molecular en peso medio del copolímero fue de 11.910 dando un valor de Mp/Mn de 1,16.
41,32 g del copolímero de ácido poli-L-láctico-co-glicólico-co-L(+)-tartárico 66/32/2 de 10,000 g/mol anterior (índice de acidez = 0,303 meq/g) se disolvieron en 165,52 g de acetona (Riedel-de Haen, Seelze, Alemania) por sonicación en un baño de sonicación Branson (Branson, Danbury, Connecticut, EE.UU.) para dar una solución con una concentración de 19,98% en peso de PLGTA.
A esta solución se añadieron 37,6 ml de carbonato de sodio 0,2 N (Aldrich, Gillingham, Dorset, Reino Unido) proporcionando así un exceso de 1,2 veces de sodio frente a los grupos carboxilo del copolímero. La solución se dejó agitar durante 30 minutos para ayudar a la formación de sal de sodio. Después se alimentó a una boquilla de pulverización a 8,0 ml/min usando una bomba Masterflex® (Cole Parmer, Barrington, Illinois, EE.UU.). La solución se pulverizó en un reactor con camisa de 6 L que contenía 2 L de agua desionizada enfriada a 2,5ºC usando un baño de circulación (Huber, Offenburg, Alemania). Este agua se agitó a 350 rpm usando una pala de 4 láminas unidas a un motor agitador.
Una vez que se completo la pulverización, la dispersión se colocó en 6 botellas de centrifuga y se hizo girar a 5000 rpm durante 30 minutos en una centrifugadora de Sorvall (DuPont Sorvall® Products, Wilmington, Delaware, EE.UU.). Las tortas sedimentadas por centrifuga resultantes se suspendieron de nuevo en agua desionizada y se hicieron girar de nuevo. El sobrenadante se desechó y las tortas se congelaron en un congelador durante una noche antes de secarse en un liofilizador a pequeña escala (Edwards, Crawley, West Sussex, Reino Unido) al día siguiente. Se recuperaron 33,16 g del copolímero lavado representando un rendimiento del 80,24%.
Se disolvieron 4,92 g del copolímero de ácido poli-L-láctico-co-glicólico-co-D,L-tartárico 66/33/1 de 10,000 g/mol anterior (66 por ciento de ácido L-láctico, 33 por ciento de ácido glicólico, y 1 por ciento de ácido tartárico) en 11,58 g de acetonitrilo (Ridel-de Haen, Seelze, Alemania; calidad HPLC) por sonicación en un baño de sonicación Branson® (Branson, Danbury, CT, EE.UU.) y se agitaron en una placa de agitación dando lugar a una solución con una concentración del 29,82% en peso de PLGTA.
Esta solución de copolímero/acetonitrilo se alimentó a un depósito de vidrio a través de una boquilla de pulverización usando una bomba giratoria de pistón de FMI (FMI, Oyster Bay, Nueva York, EE.UU.) fijada a 2,0 ml/min. La potencia de salida del pulverizador se fijó a 50 W con una amplitud del 80%. La solución se pulverizó en un reactor con camisa de 6 L que contenía 1,5 L del reactivo alcohol isopropílico general (Labscan, Dublín, Irlanda), enfriada a -70ºC por pelets de CO_{2} sólidos (AIG, Dublín, Irlanda), y se agitó a 300 rpm con una pala de 4 láminas unida a un motor agitador. La temperatura del alcohol isopropílico permaneció a o cerca de -70ºC durante toda la pulverización que duró aproximadamente 8 minutos.
Una vez que se completó la pulverización, se permitió que la dispersión se calentara a 10ºC por sí misma en un período de 5,5 horas. Después se filtró en un papel de filtro Nº1 de Whatman® (de 9 cm de diámetro) con ayuda de vacío. El papel de filtro y la torta se colocaron en un desecador con perlas de secado de gel de sílice y se hizo vacío mediante una trampa de refrigeración automática a -110ºC. Después de 24 horas, se recuperaron 4,24 g del material. Un análisis de las partículas resultantes se representa en la Tabla VII.
TABLA VII
Ejemplo D 0,1 (\mum) D 0,5 (\mum) D 0,9 (\mum) Área específica (m^{2}/g)
13 31 68 139 0,16

Claims (49)

1. Un método para producir micropartículas de un conjugado iónico de liberación sostenida que contiene un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres y un fármaco que contiene grupos amino libres que están iónicamente unidos los unos a los otros, comprendiendo el método:
obtener una primera solución en la que dicho conjugado se disuelve, en la que dicha solución comprende acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano o glima (éter dimetílico de etilenglicol);
mezclar dicha primera solución con un primer líquido para formar una primera dispersión, en la que dicho primer líquido es miscible con dicha primera solución, y dicho conjugado no es soluble en dicho primer líquido y precipita fuera de dicha primera dispersión; y
aislar dicho conjugado de dicha primera dispersión.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha primera solución se añade a dicho primer líquido en forma de gotitas pequeñas.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha primera solución se añade a dicho primer líquido mediante una boquilla de pulverización.
4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho fármaco es un péptido.
5. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster hecho de ácido láctico, ácido \varepsilon-caproico, ácido glicólico, carbonato de trimetileno, o p-dioxanona; o uno de sus copolímeros.
6. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho fármaco es soluble en dicho primer líquido.
7. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster que comprende ácido láctico, o ácido glicólico; o uno de sus copolímeros.
8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho poliéster contiene además ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succícino o ácido glutárico.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en el que dicho péptido es somatostatina o LHRH.
10. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho primer líquido es alcohol o agua; o una de sus mezclas.
11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho primer líquido es etanol mantenido entre aproximadamente 0ºC y -30ºC o alcohol isopropílico mantenido entre aproximadamente 0ºC y -70ºC.
12. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha primera solución contiene acetona o acetonitrilo.
13. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicha primera solución se obtiene al:
disolver dicho polímero biodegradable en un segundo líquido para formar una segunda solución;
disolver dicho fármaco en un tercer líquido para formar una tercera solución, en la que dicho tercer líquido es miscible con dicho primer líquido y dicho segundo líquido; y
mezclar dicha segunda solución y dicha tercera solución para formar dicha primera solución, en la que dicha mezcla causa que dicho fármaco se una iónicamente a dicho polímero biodegradable y forme dicho conjugado en dicha primera solución.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, en el que se añade NaOH o KOH a la segunda solución antes de mezclar dicha segunda solución y dicha tercera solución.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación 13 ó 14, en el que dicho segundo líquido es acetona; y dicho tercer líquido es agua o acetona; o una de sus mezclas.
16. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que dicha primera solución se obtiene al disolver dicho polímero biodegradable y dicho fármaco en un segundo líquido para formar dicha primera solución, formándose así dicho conjugado en dicha primera solución.
17. Un método de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicho segundo líquido es acetona o una mezcla de acetona y agua.
18. Un método de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho polímero biodegradable primero se disuelve en dicho segundo líquido, después se añade una base a dicha segunda solución, y se disuelve dicho fármaco posteriormente en dicho segundo líquido.
19. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en el que dicho conjugado se aisla por centrifugación o filtración de dicha primera dispersión.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación 19, en el que dicha primera solución se evapora parcialmente o completamente de dicha primera dispersión antes de aislar dicho conjugado.
21. Un método de acuerdo con la reivindicación 20, en el que dicho conjugado aislado se mezcla con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
22. Un método para dar forma esférica a un conjugado iónico de liberación sostenida que comprende un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres y un fármaco que contiene grupos amino libres que se unen iónicamente los unos a los otros, comprendiendo dicho método:
mezclar dicho conjugado con un primer líquido para formar una primera dispersión, en la que dicho conjugado tiene la forma de una micropartícula y no es soluble en dicho primer líquido;
calentar dicha primera dispersión a una temperatura mayor que la Tg o la Tm de dicho conjugado;
enfriar dicha primera dispersión por debajo de la Tg o la Tm de dicho conjugado;
mezclar dicha primera dispersión con un segundo líquido para formar una segunda dispersión, en la que dicho segundo líquido es miscible con dicho primer líquido y dicho conjugado no es soluble en dicho segundo líquido; y
aislar dicho conjugado de dicha segunda dispersión.
23. Un método de acuerdo con la reivindicación 22, en el que dicho conjugado tiene la forma de una microcápsula que tiene un diámetro medio de entre 5 \mum a 200 \mum antes de mezclar con dicho primer líquido y dicha primera dispersión se agita antes de dicho calentamiento o refrigeración.
24. Un método de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster hecho de ácido láctico o ácido glicólico; o uno de sus copolímeros.
25. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-24, en el que dicho fármaco es un péptido.
26. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-25, en el que dicho primer líquido es un aceite y dicho segundo líquido es hexano.
27. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, que además comprende:
lavar dicho conjugado aislado con dicho segundo líquido; y
secar al vacío dicho conjugado lavado.
28. Un método de acuerdo con la reivindicación 27, en el que dicho conjugado aislado se mezcla con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
29. Un método para dar forma esférica a un conjugado iónico de liberación sostenida que contiene un polímero biodegradable que contiene grupos carboxilo libres y un fármaco que contiene grupos amino libres que están unidos iónicamente los unos a los otros, comprendiendo dicho método:
disolver dicho conjugado en un primer líquido para formar una primera solución;
agitar dicha primera solución con un segundo líquido para formar una primera dispersión, en la que dicho segundo líquido es inmiscible con dicha primera solución;
evaporar dicho primer líquido de dicha primera dispersión para precipitar dicho conjugado de dicha primera dispersión; y
aislar dicho conjugado precipitado de dicha primera dispersión.
30. Un método de acuerdo con la reivindicación 29, en el que dicha primera solución se añade a dicho segundo líquido en forma de pequeñas gotitas.
31. Un método de acuerdo con la reivindicación 29 ó 30, en el que dicho primer líquido es acetonitrilo y dicho segundo líquido es un aceite.
32. Un método de acuerdo con la reivindicación 31, en el que dicho aceite es aceite de silicona, aceite mineral, aceite de sésamo o un aceite vegetal.
33. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-32, en el que dicho polímero biodegradable es un poliéster que comprende ácido láctico o ácido glicólico; o uno de sus copolímeros.
34. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-33, en el que dicho fármaco es un péptido.
35. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-34, que además comprende lavar dicho conjugado aislado con un tercer líquido que es miscible con dicho segundo líquido y no es un disolvente para dicho conjugado aislado.
36. Un método de acuerdo con la reivindicación 35, en el que dicho tercer líquido es hexano, heptano u octano.
37. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29-36, en el que dicho conjugado aislado se mezcla con una solución de manitol acuosa antes de secar al vacío.
38. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho poliéster comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
39. Un método de acuerdo con la reivindicación 28, en el que dicho poliéster comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
40. Un método de acuerdo con la reivindicación 37, en el que dicho poliéster comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
41. Un polímero biodegradable formado a partir de un monómero seleccionado de ácido láctico, ácido \varepsilon-caproico, ácido glicólico, carbonato de trimetileno, p-dioxanona o uno de sus copolímeros y el monómero ácido tartárico.
42. El polímero biodegradable de acuerdo con la reivindicación 41, que comprende ácido láctico, ácido glicólico y ácido tartárico.
43. El polímero biodegradable de acuerdo con la reivindicación 42, en el que la relación de ácido láctico a ácido glicólico y a ácido tartárico es de aproximadamente 66 a aproximadamente 33 a aproximadamente 1, repectivamente.
44. El polímero biodegradable de acuerdo con la reivindicación 42, en el que la relación de ácido láctico a ácido glicólico y a ácido tartárico es de aproximadamente 66 a aproximadamente 32 a aproximadamente 2, repectivamente.
45. Micropartículas que comprenden un polímero biodegradable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 41-44.
46. Micropartículas de un conjugado iónico de liberación sostenida que comprenden el polímero biodegradable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 41-44 y un fármaco que contiene uno o más grupos amino libres, en el que el polímero y el fármaco están unidos iónicamente.
47. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 46, en el que dicho fármaco se selecciona del grupo que consiste en péptido liberador de la hormona del crecimiento, hormona liberadora de la hormona luteinizante, adrenomedulina, hormona del crecimiento, somatostatina, bombesina, péptido liberador de gastrina, calcitonina, bradiquinina, galanina, hormona estimuladora de melanocitos, factor liberador de la hormona del crecimiento, amilina, taquiquininas, secretina, hormona paratiroides, encefalina, endotelina, péptido liberador del gen de la calcitonina, neuromedinas, proteína relacionada con la hormona paratiroides, glucagón, neurotensina, hormona adrenocorticotrófica, péptido YY, péptido liberador de glucagón, péptido intestinal vasoactivo, péptido activador de la adenilato-ciclasa de la glándula pituitaria, motilina, sustancia P, neuropéptido Y, y TSH, y sus análogos y fragmentos.
48. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 47, en las que dicho fármaco es somatostatina o LHRH o uno de sus análogos o fragmentos.
\newpage
49. Micropartículas de acuerdo con la reivindicación 48, en las que dicho análogo de somatostatina es D-\beta-Nal-c[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH_{2}.
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