ES2205551T3 - Metodo de encapsulacion. - Google Patents
Metodo de encapsulacion.Info
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Abstract
Un método de encapsular una sustancia activa en un polímero biodegradable, que comprende: (a) disolver el citado polímero biodegradable en un disolvente orgánico del mismo, (b1) dispersar la citada sustancia activa en la solución orgánica obtenida en la etapa (a), para proporcionar una dispersión con la sustancia activa como fase interna de la dispersión, o alternativamente (b2) emulsionar la citada sustancia activa, disuelta en agua o en otro disolvente acuoso, en la solución orgánica obtenida en la etapa (a), para proporcionar una emulsión con la sustancia activa como fase acuosa interna de la emulsión, y (c) someter la dispersión obtenida en la etapa (b1), o alternativamente la emulsión obtenida en la etapa (b2), a una operación de encapsulación con una solución acuosa de polietilenglicol como fase continua, de modo que se obtienen micro- o nanopartículas que tienen la sustancia activa encapsulada en ellas.
Description
Método de encapsulación.
La presente invención cae dentro del campo de
encapsular sustancias activas, por ejemplo, fármacos, en polímeros
biodegradables. Más específicamente, la invención se refiere a un
nuevo método ventajoso de encapsulación, que es adecuado para
sustancias activas solubles en agua e insolubles en agua y que da
micropartículas y nanopartículas muy activas, con una gran
eficiencia de encapsulación.
La encapsulación de materiales puede proporcionar
propiedades beneficiosas. Por ejemplo, los fármacos que se
encapsulan pueden proporcionar mayor estabilidad, mayor duración de
acción y mayor eficiencia. Por conveniencia, frecuentemente se
encapsulan fármacos en materiales sólidos que tienen un tamaño
adecuado para ser inyectados, tamaño que corresponde generalmente a
un diámetro inferior a 200 \mum, denominándose el proceso
microencapsulación.
Los procesos de microencapsulación pueden dar
microcápsulas, microesferas o micropartículas. Las microcápsulas
constan de un núcleo y una envoltura que recubre al núcleo. El
núcleo puede estar compuesto de un polímero distinto del de la
envoltura o de otro material, por ejemplo, de la propia sustancia
activa. La sustancia activa está localizada generalmente en el
núcleo pero también puede estar localizada en la envoltura exterior.
Las microesferas son de forma esférica y tienen una matriz más
homogénea. "Micropartícula" es un término más general que
"microesfera" porque no está limitado a formas esféricas. A
veces es difícil diferenciar entre microcápsulas, microesferas y
micropartículas y, en la presente memoria, el término
"micropartículas" se usará referido a estas tres clases.
En la técnica anterior se han descrito
extensamente métodos de preparar micropartículas, tanto en patentes
como en bibliografía científica [véase, por ejemplo, R. Jalil y J.R.
Nixon, "Biodegradable poly(lactic acid) and
poly(lactide-co-glycolide)
microcapsules: problems associated with preparative techniques and
release properties", J. Microencapsul., 7,
297-325 (1990)]. Generalmente se clasifican en tres
tipos, que se ejemplifican a continuación en relación con la
preparación de microesferas de poli(lactida/glicolida)
(PLGA). PLGA es un polímero muy aceptado para preparar microesferas
de liberación sostenida y frecuentemente es la primera elección para
preparar microesferas biocompatibles ideadas para administración
parenteral a seres humanos. El citado polímero no es soluble en
agua.
(1) Técnicas de separación de fases usando
agentes de coacervación, o no disolventes, como aceites minerales y
aceites vegetales. Primero se disuelve la sustancia activa, por
ejemplo, un polipéptido, en la fase acuosa de una emulsión agua en
aceite. También se puede dispersar el polipéptido, en forma de polvo
fino, directamente en la fase del polímero. El polímero precipita
alrededor de las gotitas acuosas o sobre el polvo del polipéptido
por adición de un no disolvente del polímero, como aceite de
silicona. Se añade después un agente endurecedor para extraer de las
microesferas el disolvente orgánico. El inconveniente principal del
citado proceso es la gran cantidad de disolvente orgánico necesario
para la extracción y lavado. Los agentes endurecedores usados
anteriormente, incluidos freones, hexano, heptano, ciclohexano y
otros disolventes del tipo de alcanos, dejan cantidades sustanciales
de restos de agente endurecedor en las microesferas y/o necesitan
procedimientos extensivos para eliminar el disolvente.
Frecuentemente se necesitan cantidades muy grandes del segundo
disolvente orgánico y frecuentemente son indeseables por razones de
salud, económicas y medioambientales. Ejemplos citados en la técnica
anterior incluyen heptano (EP 0 052 510), hidrocarburos alifáticos
fluorados y fluorohalogenados comercializados como freones (SE 462
780) y otros disolventes (US 5.000.886). Un inconveniente adicional
cuando se usa, por ejemplo, un alcano como disolvente endurecedor es
que es inflamable. Otro inconveniente es su impacto sobre el medio
ambiente.
(2) Secado por aspersión y recubrimiento por
aspersión. En el secado por aspersión, se mezclan el polímero y el
fármaco en un disolvente del polímero. Se evapora después el
disolvente secando por aspersión la solución. Esto origina gotitas
poliméricas que contienen al fármaco. Sin embargo, las sustancias
sensibles, como proteínas, pueden ser inactivadas durante el proceso
debido a las elevadas temperaturas usadas y a la exposición a
interfaces disolvente orgánico/aire. Otros inconvenientes incluyen
la generación de porosidad elevada debido a la eliminación rápida
del disolvente orgánico. Una variante que se ha introducido para
evitar estos inconvenientes es usar temperaturas bajas durante la
formación de las microesferas (US 5.019.400, WO 90/13780 y US
4.166.800). Se han preparado microcápsulas usando recubrimiento por
aspersión, con polímeros PLGA, de micropartículas que contienen un
fármaco (US 4.568.559).
(3) Evaporación del disolvente. En técnicas de
evaporación del disolvente, se disuelve el polímero en un disolvente
orgánico que contiene disperso el fármaco activo, añadiéndose la
solución a una fase externa acuosa agitada que es inmiscible con el
polímero. La fase externa acuosa contiene usualmente tensioactivos
para estabilizar la emulsión aceite en agua y evitar aglomeración.
Típicamente el emulsionante usado es poli(alcohol vinílico).
Se incluyen emulsionantes en la fase acuosa para estabilizar la
emulsión aceite en agua. Después se evapora el disolvente orgánico
durante un período de varias horas o más con lo que se solidifica el
polímero formando una matriz polimérica. También se puede extraer el
disolvente añadiendo la suspensión antes mencionada a un volumen
grande de agua (US 5.407.609).
La formulación final a usar en aplicaciones
farmacéuticas, especialmente para administración parenteral, debe
consistir en microesferas discretas no aglomeradas, con la
distribución de tamaños deseada y que no contengan sustancias
tóxicas ni indeseables por cualquier otro motivo. Para obtener
preparaciones que tengan las características antes descritas es
necesario usar emulsionantes. Los emulsionantes pueden desempeñar
varias funciones: (1) ayudan a obtener la distribución correcta de
tamaños de las gotitas de la emulsión, (2) estabilizan la emulsión
aceite en agua para evitar la coalescencia de las gotitas, y (3)
evitan que se adhieran entre sí las microesferas solidificadas. El
emulsionante usado más comúnmente para preparar microesferas de PLGA
es poli(alcohol vinílico). Sin embargo, como el
poli(alcohol vinílico) está incluido en el Registro de 1976
de efectos tóxicos de sustancias químicas y también está considerado
como carcinógeno cuando se introduce en animales por vía parenteral
["Carcinogenic studies on Water-Soluble and
Insoluble Macromolecules", Archives of Pathology, 67,
589-617 (1959)], se considera indeseable para
preparaciones farmacéuticas administradas por inyecciones. Este
problema está reconocido y, en la técnica anterior, se pueden
encontrar intentos de reemplazar el poli(alcohol vinílico)
por otros emulsionantes, por ejemplo, en US 4.384.975, en el que
para estabilizar una emulsión aceite en agua se usa como
tensioactivo una sal de un ácido carboxílico, por ejemplo, oleato
sódico. Sin embargo, a pesar de sus inconvenientes, el
poli(alcohol vinílico) sigue siendo el tensioactivo usando
más ampliamente. Sin embargo, por las razones antes mencionadas,
sería muy deseable evitar el uso de poli(alcohol vinílico) y
de otros tensioactivos en preparaciones de microesferas.
La evaporación del disolvente funciona bien en el
caso de fármacos hidrófobos pero en el caso de fármacos hidrófilos,
como muchos péptidos y proteínas, la cantidad de fármaco incorporado
puede ser baja debido a pérdida de fármaco a la fase acuosa usada
para extraer el disolvente orgánico. Los intentos para resolver este
problema incluyen modificar el fármaco hidrófilo a una forma menos
soluble (WO 96/07399), incrementar la viscosidad de la fase acuosa
interna que contiene al fármaco activo en un proceso en el que
primero se crea una emulsión agua en aceite y se extrae después el
disolvente orgánico con agua (US 4.652.441) y reducir el tiempo
disponible para difusión (US 5.407.609).
Además, el uso de los disolventes orgánicos
empleados comúnmente, como cloruro de metileno o acetato de etilo,
origina frecuentemente pérdida de actividad biológica en el caso de
fármacos sensibles. Así, por ejemplo, en el caso de proteínas,
frecuentemente se pierde la conformación tridimensional requerida
para tener actividad biológica. Los intentos para resolver este
problema incluyen modificación de la sustancia activa a una forma
más estable (US 5.6654.010 y WO 96/40074), mantener durante el
proceso la temperatura más baja posible (WO 90/13780) y usar
diferentes estabilizadores de proteínas [US 5.589.167 y J.L. Cleland
y A.J.S. Jones, "Development of stable protein formulations for
microencapsulation in biodegradable polymers", Proceedings of the
International Symposium on Controlled Release of Bioactive
Materials, 22, 514-515 (1995)]. Sin embargo,
generalmente las proteínas son sensibles a disolventes orgánicos y
es muy deseable reducir o eliminar la exposición.
Otro inconveniente del método de evaporación del
disolvente es la necesidad de mezclar con gran cizallamiento para
obtener microesferas pequeñas o nanoesferas. Esto puede originar
degradación o cambios en la conformación de la sustancia activa,
especialmente si es una proteína que depende de su conformación
tridimensional para tener actividad biológica. También el mezclado
con gran cizallamiento consume energía.
En relación con la técnica anterior, también se
puede añadir que se conocen procesos para preparar microesferas a
partir de polímeros solubles en agua (véanse, por ejemplo, US
4.822.535 y US 5.578.709). En los citados procesos, se usan dos
fases líquidas acuosas inmiscibles mutuamente, de las que una se
solidifica en microesferas. Sin embargo, como se ha dicho, no se
pueden usar estos métodos para la preparación de microesferas a
partir de polímeros que no se pueden disolver en agua.
La presente invención se refiere a un nuevo
método de encapsular sustancias activas en polímeros biodegradables,
método con el que se eliminan, o por lo menos se reducen
esencialmente, los inconvenientes de la técnica anterior. Por
ejemplo, la invención hace posible obtener alta eficiencia de
incorporación en el polímero biodegradable y/o obtener
micropartículas o incluso nanopartículas que contienen dosis muy
activas de las sustancias activas. Además, se reducen mucho las
cantidades de disolventes orgánicos. Comparada con métodos usados
anteriormente, la invención también permite una reducción del
consumo de energía requerida para obtener micro- o
nanopartículas.
Un objeto de la invención es proporcionar un
método de preparar partículas de liberación controlada o sostenida
que tienen una alta capacidad de atrapar sustancias solubles en
agua, por ejemplo, fármacos sensibles, sin usar volúmenes grandes de
disolventes orgánicos.
Otro objeto es proporcionar un método en el que
se utiliza sólo mezclado con consumo bajo de energía, método que
también es ventajoso en relación con sustancias sensibles.
También otro objeto es proporcionar un método por
el que se pueden obtener, de una manera sencilla, partículas de
tamaño pequeño, como micropartículas o incluso nanopartículas.
Otro objeto es proporcionar un método por el que
se elimina el requisito de usar poli(alcohol vinílico) y
otros tensioactivos.
Otros objetos de la invención serán evidentes a
los expertos en la técnica al leer la descripción anterior y la
siguiente.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a un método de encapsular una sustancia activa en un
polímero biodegradable, método que comprende:
(a) disolver el citado polímero biodegradable en
un disolvente orgánico del mismo,
(b_{1}) dispersar la citada sustancia activa en
la solución orgánica obtenida en la etapa (a), para proporcionar una
dispersión con la sustancia activa como fase interna de la
dispersión, o alternativamente
(b_{2}) emulsionar la citada sustancia activa,
disuelta en agua o en otro disolvente acuoso, en la solución
orgánica obtenida en la etapa (a), para proporcionar una emulsión
con la sustancia activa como fase acuosa interna de la emulsión,
y
(c) someter la dispersión obtenida en la etapa
(b_{1}), o alternativamente la emulsión obtenida en la etapa
(b_{2}), a una operación de encapsulación con una solución acuosa
de polietilenglicol como fase continua, para obtener micro- o
nanopartículas que tienen la sustancia activa encapsulada en
ellas.
Así, de acuerdo con un aspecto de la invención,
se proporciona un método sencillo de preparar micro- o
nanopartículas que contienen un material biológicamente activo
sensible, por ejemplo, una proteína, usando cantidades mínimas de
disolvente orgánico. Sorprendentemente se ha encontrado que es
posible reemplazar el disolvente orgánico usado normalmente como
fase continua o de extracción por una solución acuosa de
polietilenglicol [poli(óxido de etileno)], que es unpolímero no
tóxico y farmacéuticamente aceptable, como fase continua y como
medio de extracción.
También se ha encontrado que la absorción de
ingrediente activo en las partículas puede ser mejorada notablemente
usando el citado polietilenglicol, en agua o en otro disolvente
acuoso, como fase exterior (externa). El uso de técnicas de
evaporación del disolvente con una fase externa acuosa origina
frecuentemente mala encapsulación porque los polipéptidos solubles
en agua se distribuyen también en la fase externa, especialmente
cuando se obtienen microesferas pequeñas. Con la presente invención
se pueden obtener cargas altas junto con partículas de tamaño
pequeño siempre que se controlen la concentración de
polietilenglicol y otras condiciones de modo que la sustancia activa
no se distribuya en la fase externa.
Las micropartículas se pueden lavar y enjuagar
fácilmente con agua, lo cual es una ventaja en comparación con la
técnica de separación de fases en la que se usan cantidades grandes
de disolventes orgánicos. Otro descubrimiento sorprendente en
relación con el uso de polietilenglicol/disolvente acuoso como fase
externa es que se obtienen partículas de tamaño pequeño incluso con
fuerzas de mezclado bajas y que no se necesitan tensioactivos.
Las micropartículas obtenidas son muy adecuadas
para liberación sostenida y se destinan especialmente a
administración oral o parenteral. Cuando se preparan con diámetros
inferiores a 10 \mu, y preferiblemente de 0,5-3
\mu, también son adecuadas para administración nasal o pulmonar
para proporcionar un efecto local o sistémico.
Además de los inesperados descubrimientos antes
citados, se debe indicar que ya se conocía que el polietilenglicol
(PEG) per se tiene propiedades excepcionales para una
diversidad de aplicaciones biotécnicas y biomédicas, lo cual hace
aún más ventajosa la presente invención para aplicaciones
biotécnicas y biomédicas.
Estas propiedades excepcionales se resumen, por
ejemplo, en Poly(ethylene glycol) chemistry: biotechnical and
biomedical applications, edición de J.M. Harris, Plenum Press, Nueva
York, 1992.
El PEG tiene propiedades excepcionales de gran
importancia para su uso en una diversidad de aplicaciones
biotécnicas y biomédicas. Una de ellas es su extraordinaria eficacia
en excluir otros polímeros del volumen que ocupa en una solución
acuosa, lo cual ha sido utilizado para obtener rechazo de proteínas,
por ejemplo, en liposomas y partículas pequeñas con tiempos de
circulación largos después de inyección intravenosa, capacidad de
albergar materiales biológicos, falta de inmunogenicidad y de
antigenicidad. Otra es la formación de sistemas acuosos bifásicos
con otros polímeros (Per \ring{A}ke Albertsson, Partition of cell
particles and macromolecules. Separation and purification of
biomolecules, cell organelles, membranes and cells in aqueous
polymer two-phase systems and their use in
biochemical analysis and biotechnology, tercera edición, 1986, John
Wiley & Sons). El PEG no es tóxico ni generalmente perjudicial a
proteínas y células. De las numerosas aplicaciones del PEG se pueden
mencionar: (1) como codisolvente de algunos fármacos para
inyectables, (2) como eliminador de volumen para incrementar la
concentración, por ejemplo, de proteínas, e inducir cristalización,
(3) como parte de sistemas acuosos bifásicos usados, por ejemplo,
para purificación de materiales biológicos bajo condiciones suaves,
(4) inducción de fusión celular para obtener, por ejemplo,
hibridomas usados para producir anticuerpos monoclonales, (5)
conversión de la superficie, por ejemplo, de liposomas y
nanopartículas, para incrementar su tiempo de permanencia en la
circulación, y (6) unión covalente de PEG a proteínas para obtener
conjugados que también son biológicamente activos pero no
inmunogénicos ni antigénicos; dichos aductos de
PEG-proteína han sido aprobados para uso parenteral
en seres humanos.
A veces el PEG se denomina también poli(óxido de
etileno), PEO, poli(oxietileno) y polioxirano. En términos
generales, polietilenglicol se refiere a polímeros con peso
molecular inferior a 20.000 y poli(óxido de etileno) se refiere a
polímeros de mayor peso molecular. En otras palabras, el término
polietilenglicol usado en relación con la invención abarca también
al poli(oxietileno) y al polioxirano.
Estos objetos, así como otros objetos y ventajas
de la presente invención serán evidentes a los expertos en la
técnica a partir de la siguiente descripción.
Preferiblemente las sustancias activas a usar en
el método de la invención son sustancias biológicamente activas, por
ejemplo, fármacos, como proteínas, péptidos, polipéptidos,
polinucleótidos, oligonucleótidos, plásmidos o DNA. Ejemplos de
fármacos proteínicos son la hormona del crecimiento, eritropoyetina,
interferón (\alpha, \beta, \gamma), vacunas, hormona del
crecimiento epidérmico y factor VIII. Ejemplos de fármacos
peptídicos son análogos de LHRH, insulina, somatostatina,
calcitonina, vasopresina y sus derivados.
En el caso de proteínas, estas se pueden
complejar con diversas sustancias, por ejemplo, metales,
aminoácidos, sales, ácidos, bases y aminas, para disminuir su
solubilidad o incrementar su estabilidad. También se pueden preparar
en forma de profármacos o el PEG se puede unir, por ejemplo, a
proteínas para incrementar la solubilidad o estabilidad, modificar
la farmacocinética o reducir la inmunogenicidad.
Se pueden encontrar ejemplos de fármacos no
proteínicos adecuados para uso en el método de la invención, por
ejemplo, en los siguientes grupos: agentes antitumorales,
antibióticos, agentes antiinflamatorios, antihistaminas, sedantes,
relajantes musculares, agentes antiepilépticos, antidepresivos,
agentes antialérgicos, broncodilatadores, cardiotónicos, agentes
antiarrítmicos, vasodilatadores, agentes antidiabéticos,
anticoagulantes, hemostáticos, agentes narcóticos y esteroides.
Sin embargo, las sustancias activas que se pueden
encapsular de acuerdo con el método de la presente invención no
están limitadas a sustancias biológicamente activas. Se pueden
encapsular sustancias no biológicas, por ejemplo, plaguicidas,
fragancias, agentes saboreantes, catalizadores y herbicidas.
La cantidad apropiada de sustancia activa a
encapsular depende del tipo de sustancia, tiempo de duración y
efecto deseado y, por supuesto, se controla en una cantidad que sea,
en cada caso específico, encapsulable por el método de acuerdo con
la invención. Generalmente la citada cantidad se elige dentro del
intervalo de aproximadamente 0,001 a 90%, preferiblemente de
aproximadamente 0,01 a 70%, más preferiblemente de aproximadamente
0,1 a 45% y lo más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 40%,
siendo los citados porcentajes en peso y basados en el peso de las
partículas finales.
En el caso de fármacos, la sustancia se puede
usar como tal o en forma de sal farmacéutica. Cuando el fármaco
tiene un grupo básico, como grupos amino, puede formar sales con
ácido carbónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético,
ácido cítrico, ácido metanosulfónico, etc. Cuando el fármaco tiene
un grupo ácido, como un grupo carboxilo, puede formar sales con
metales (por ejemplo, Ca^{2+}, Zn^{2+}), aminas orgánicas (por
ejemplo, etanolamina) o aminoácidos básicos (por ejemplo, arginina).
También se puede precipitar el fármaco usando diversos medios,
seguido opcionalmente de reducción del tamaño, como precipitación
con metales divalentes (por ejemplo, Ca^{2+}, Zn^{2+}). También
se puede cristalizar el fármaco.
El polímero biodegradable que se puede usar en la
presente invención no está limitado a un material específico siempre
que se pueda disolver en un disolvente orgánico, sea poco soluble o
insoluble en la fase externa, por ejemplo,
poli(etilenglicol)/fase acuosa, y sea adecuado para la
preparación de micro- o nanopartículas de liberación sostenida.
Preferiblemente el polímero biodegradable usado
en el presente método tiene un peso molecular medio ponderal en el
intervalo de aproximadamente 2.000 a 200.000, más preferiblemente de
aproximadamente 2.000 a 110.000.
Ejemplos de polímeros biodegradables son
poliésteres, ácido
poli(\beta-hidroxi-butírico),
ácido poli(hidroxivalérico), policaprolactona,
poliesteramidas, policiano-acrilatos,
poli(aminoácidos), policarbonatos y polianhídridos.
Un polímero biodegradable preferido es un
poliéster alifático, por ejemplo, homo-o copolímeros
preparados a partir de \alpha-hidroxiácidos,
preferiblemente ácido láctico y ácido glicólico, y/o dímeros
cíclicos de \alpha-hidroxiácidos, preferiblemente
lactidas y glicolidas.
Cuando se usan ácido láctico/ácido glicólico como
los polímeros antes mencionados, la relación ponderal de (poli)ácido
láctico a (poli)ácido glicólico es preferiblemente de
aproximadamente 99/1 a 35/65, más preferiblemente de 95/5 a 50/50.
Se pueden usar en forma de copolímeros o de mezcla de estos dos o
más polímeros. La composición exacta del polímero depende de la
cinética de liberación deseada, especialmente de la duración de
liberación.
El disolvente orgánico usado en la etapa A puede
ser cualquier disolvente que sea capaz de formar una emulsión con
una mezcla de PEG/agua, pueda ser separado de las gotitas de aceite
mediante la citada mezcla de PEG/agua y sea capaz de disolver al
polímero biodegradable. En otras palabras, el disolvente debe ser
inmiscible o esencialmente inmiscible pero poco o muy poco soluble
en la citada mezcla de PEG/agua. Ejemplos de disolventes adecuados
son acetato de etilo, diclorometano, metil etil cetona y metil
isobutil cetona. Estos disolventes se pueden usar solos o
combinados.
La fase acuosa interna puede contener agentes que
controlen la estabilidad y, si se desea, la solubilidad de la
sustancia biológicamente activa. Dichos agentes pueden ser agentes
de control del pH y estabilizadores de fármacos o de otras
sustancias activas.
Como puede ser deducido de lo mencionado
anteriormente, el método de acuerdo con la invención se puede
utilizar para encapsular sustancias activas solubles en agua e
insolubles en agua.
A continuación se presentarán ejemplos de
realizaciones de estos dos casos.
El método de encapsulación, ejemplificado por un
fármaco soluble en agua, como un péptido o una proteína, puede
comprender las etapas siguientes. Se prepara una solución del
fármaco de cualquier manera convencional, usando opcionalmente
agentes de control del pH y estabilizadores del fármaco. Esta
solución acuosa del fármaco, que es para formar la fase acuosa
interna, se vierte en una fase externa (aceite) que contiene un
polímero biodegradable disuelto en un disolvente orgánico adecuado,
y se emulsiona la mezcla para proporcionar una emulsión agua en
aceite. La emulsificación se puede realizar usando técnicas de
emulsificación convencionales, como mezclado con paletas, mezclado
con una turbina, mezclado con ultrasonidos o uso de mezcladores
estáticos.
Si la sustancia activa se ha dispersar
directamente en la solución del polímero, sin disolverla en agua, el
fármaco debe tener un tamaño de partículas adecuado. Un tamaño de
partículas adecuado es aproximadamente 0,5-20
\mum, preferiblemente 0,5-10 \mum, como
0,5-3 \mum. Por lo demás, la etapa de dispersión
se puede realizar como se ha descrito anteriormente para la etapa de
emulsificación.
La emulsión agua en aceite/dispersión resultante
se somete después a una operación de encapsulación. Se añade la
emulsión agua en aceite/dispersión a una solución acuosa que
contiene polietilenglicol. Durante la adición de la sustancia
activa/solución del polímero se agita la solución acuosa de
polietilenglicol. También se puede mezclar la emulsión agua en
aceite/dispersión con la solución de polietilenglicol usando
mezcladores estáticos.
Típicamente el peso molecular del
polietilenglicol está en el intervalo de aproximadamente 1.000 a
40.000 Da, preferiblemente de 5.000 a 35.000 Da. Dependiendo del
citado peso molecular y de las propiedades de la sustancia a
encapsular, la concentración de polietilenglicol se controla dentro
del intervalo de 20-80% (peso/peso), preferiblemente
de 20-60% (peso/peso), como 30-55%
(peso/peso) o 30-50% (peso/peso). En otras palabras,
en la fase externa se usa una concentración relativamente alta de
PEG para obtener una emulsión estable y evitar difusión del
ingrediente activo desde las gotitas/partículas. La concentración
óptima puede ser determinada por los expertos en la técnica por
experimentación relativamente sencilla.
Las partículas así formadas se recogen
generalmente por centrifugación o filtración y se lavan varias veces
con agua destilada o con tampones acuosos adecuados, para eliminar
de sus superficies el exceso de polietilenglicol. Para evitar
agregación durante el procedimiento de lavado y secado, se puede
añadir al agua de lavado manitol, Tween 80 u otras sustancias
adecuadas. Las partículas así obtenidas se secan después por medios
convencionales, por ejemplo, a vacío o por una corriente de gas
nitrógeno o mediante secado por liofilización o en suspensión en
aire.
Los tamaños de las partículas obtenidas por la
invención dependen de los usos deseados de las citadas partículas,
como es bien conocido en este campo técnico. Así, por ejemplo,
cuando las partículas se destinan a ser inyectadas, el tamaño de las
partículas debe satisfacer los requisitos de dispersabilidad y paso
a través de las agujas. También, las partículas pueden ser manejadas
o tratadas de cualquier manera previamente conocida por los expertos
en la técnica. Así, una preparación inyectable de liberación
controlada de las citadas partículas puede ser dispersada, por
ejemplo, con un agente de suspensión que contiene, por ejemplo,
manitol, polisorbato 80 o carboximetilcelulosa sódica.
Otras realizaciones del método de acuerdo con la
invención se definen en las subreivindicaciones o en los ejemplos
presentados más adelante.
De acuerdo con un segundo aspecto de la
invención, también se proporcionan micro- o nanopartículas de
liberación sostenida que contienen per se una sustancia
activa encapsulada en un material biodegradable, partículas que se
pueden obtener por un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones del método.
Así, las realizaciones preferibles de este
segundo aspecto son las mismas que las realizaciones descritas en
relación con el método. Sin embargo, son especialmente preferibles
partículas destinadas para administración oral, parenteral, nasal o
pulmonar de la sustancia activa.
También, para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas para administración oral, las microesferas preparadas
por el método descrito pueden ser formuladas con un excipiente (por
ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, etc.), un desintegrante (por
ejemplo, almidón, carbonato cálcico, etc.), un aglutinante (por
ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa,
polivinilpirrolidona, etc.) y/o un lubricante (por ejemplo, talco,
estearato magnésico, polietilenglicol, etc.), y la composición
resultante puede ser moldeada por compresión de manera convencional.
También se pueden cargar las partículas en cápsulas de gelatina.
En la figura adjunta, se presentan los resultados
de ensayos de liberación in vitro de partículas obtenidas por
el método de la presente invención así como de partículas obtenidas
en línea con la técnica anterior.
La fabricación de las citadas partículas y el
método de ensayo se describen en los ejemplos 1-5 y
los resultados se presentan como liberación acumulada (%) frente al
tiempo (días).
En este contexto, se puede añadir que el perfil
de liberación puede ser controlado por factores bien conocidos por
los expertos en la técnica, por ejemplo, composición del polímero
usado para encapsular el material activo, solubilidad del material,
adición de sustancias que afecten a la solubilidad del material
activo y/o a la degradación del polímero, cantidad de material
activo en las micropartículas y tamaño de las micropartículas.
Se usó el siguiente procedimiento para encapsular
albúmina de suero bovino (BSA) en
poli(DL-lactida/glicolida) (PLGA). Primero se
preparó una solución del polímero disolviendo en un tubo de ensayo
0,47 g de PLGA (RG504H, Boehringer Ingelheim) en 3 ml de acetato de
etilo. Después, se disolvieron 44 mg de BSA (Sigma
A-0281) en 300 \mul de tampón fosfato sódico 10 mM
(pH 6,4). Se añadió la solución de BSA a la solución del polímero y
el BSA se dispersó homogéneamente en la solución del polímero
mezclando turbulentamente (VF2, IKA-WERK) durante
un minuto. Se colocó la dispersión en una jeringa de 5 ml provista
de una aguja 18G.
Se dispuso un agitador de 4 paletas en un vaso de
500 ml que contenía 300 ml de una solución del 40% (peso/peso) de
polietilenglicol (PEG) 20.000. Se transfirió la dispersión de
BSA/polímero al vaso inyectando lentamente la dispersión de
BSA/polímero en la solución de PEG. Después se redujo la velocidad
del agitador y se dejó la mezcla en reposo durante una noche.
Se fijó de nuevo la velocidad del agitador en la
posición 8 y se añadieron 400 ml de agua desionizada para reducir la
viscosidad para permitir filtrar. Después la suspensión se filtró
usando un filtro de membrana Millipore, tipo DV, tamaño de los poros
0,65 \mum, se lavó con agua (3x200 ml) y se secó en vacío durante
una noche.
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de 10-50 \mum y contenían 6,3% de
BSA (peso/peso).
Después las micropartículas resultantes se
sometieron a un ensayo de liberación in vitro en fosfato
sódico 30 mM (pH 7,4) a 37ºC, con agitación intermitente. Se
realizaron los estudios suspendiendo 40 mg de microesferas en 1,5 ml
de tampón. A intervalos de tiempo especificados, se retiró 1 ml de
tampón y se reemplazó con tampón nuevo. Los resultados se muestran
en la figura 1. Se consiguió liberación sostenida de BSA durante 28
días, como se muestra en la figura 1.
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 1
excepto que se usó solución del 2% (peso/peso) de
poli(alcohol vinílico) (peso molecular 22.000; Fluka) en
lugar de la solución de polietilenglicol.
Las microesferas resultantes tenían un diámetro
de 1-2 mm y contenían 7,0% de BSA. Se realizó un
ensayo de liberación in vitro como en el ejemplo 1 y los
resultados se muestran en la figura 1. Con esta formulación se
consiguió liberación sostenida durante aproximadamente 2 días. El
tamaño demasiado grande podría no haber permitido inyectar usando
agujas aceptables.
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 1
excepto que se usó un homogeneizador Ystral en lugar del agitador
cuando se añadió la dispersión de BSA/polímero. Después de añadir la
dispersión de BSA/polímero, se reemplazó el homogeneizador por un
agitador de 4 paletas.
Las microesferas resultantes tenían un diámetro
de 1-5 \mum y contenían 5,5% de BSA. Se realizó un
ensayo de liberación in vitro como en el ejemplo 1 y los
resultados se muestran en la figura 1.
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 2
excepto que se usó el homogeneizador Ystral en lugar del agitador
cuando se añadió la dispersión de BSA/polímero.
Las microesferas resultantes tenían un diámetro
medio de 10-40 \mum y contenían 5,8% de BSA. Se
realizó un ensayo de liberación in vitro como en el ejemplo 1
y los resultados se muestran en la figura 1. En las preparaciones de
los ejemplos 3 y 4 se obtuvieron perfiles de disolución similares,
incluso aunque el tamaño de las partículas del ejemplo 3 fue mucho
más pequeño.
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 1
excepto que, después de mezclar turbulentamente, se usó un baño
ultrasónico (Transsonic 470/H, Elma) para obtener una emulsión agua
en aceite más fina. La dispersión de BSA/polímero se trató con
ultrasonidos durante 1 minuto.
Las microesferas resultantes tenían un diámetro
medio de 10-50 \mum y contenían 6,8% de BSA. Se
realizó un ensayo de liberación in vitro como en el ejemplo 1
y los resultados se muestran en la figura 1. Se consiguió liberación
sostenida durante 28 días. Esto demuestra que una emulsificación más
eficiente de la fase acuosa interna origina una liberación inicial
rápida (estallido) menor durante los primeros días.
Se usó el siguiente procedimiento para encapsular
albúmina de suero bovino (BSA) en microesferas de PLGA.
Se preparó primero una solución del polímero
disolviendo en un tubo de ensayo 0,126 g de polímero (Resomer 504H,
Boehringer Ingelheim) en 0,734 ml de acetato de etilo. Después se
disolvieron 15 mg de BSA (Sigma A.0281) en 100 \mul de fosfato
sódico 10 mM (pH 6,4).
Se mezcló la solución de BSA con la solución del
polímero mezclando turbulentamente (VF2, IKA-WERK)
durante un minuto. Se retiró la solución en una jeringa de 2 ml
provista de una aguja 21G. Se dispuso un agitador de 4 paletas en un
vaso de 200 ml que contenía 50 ml de una solución del 40%
(peso/peso) de polietilenglicol 20.000. Se inyectó lentamente la
dispersión de BSA/polímero en la solución de PEG, agitando a 240
rpm. Se incrementó la velocidad de agitación a 400 rpm durante 10
segundos y después se mantuvo la velocidad de agitación a 60 rpm
durante un minuto. Se dejó la mezcla en reposo, sin agitar, durante
4 horas.
Se añadieron después 200 ml de agua, antes de
filtrar. La suspensión de las microesferas se filtró usando un
filtro de membrana Millipore, tipo DV, tamaño de los poros 0,65
\mum, se lavó con agua y después se liofilizó durante una
noche.
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de 10-50 \mum y contenían 9,7% de
BSA (rendimiento 92%).
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 6
excepto que, para la encapsulación, se usaron 15 mg de
lactoglobulina (Sigma L-0130) en 100 \mul de
fosfato sódico 10 mM (pH 6,4).
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de 10-100 \mum y contenían 9,9% de
lactoglobulina (rendimiento 93%).
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 6
excepto que se emulsionaron 15 mg de pamoato de triptorelina
(Bachem) directamente en la solución del polímero mezclando
turbulentamente durante un minuto. Las partículas de triptorelina
tenían un tamaño de aproximadamente 2-4 \mum.
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de 20-100 \mum y contenían 6,3% de
triptorelina (rendimiento 59%).
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 6
excepto que, para la encapsulación, se usaron 15 mg de acetato de
desmopresina en 100 \mul de fosfato sódico 10 mM (pH 6,4).
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de partículas de 10-50 \mum y
contenían 8,3% de desmopresina (rendimiento 78%).
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 6
excepto que se emulsionaron 15 mg de insulina (Sigma
I-5500) directamente en la solución del polímero
mezclando turbulentamente durante un minuto. Las partículas de
triptorelina tenían un tamaño de aproximadamente
5-10 \mum.
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de 10-50 \mum y contenían 9,3% de
insulina (rendimiento 88%).
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 6
excepto que, para la encapsulación, se usaron 100 \mul de Herring
Sperm DNA (Promega) (10 mg/ml).
Las micropartículas resultantes eran esféricas
con un diámetro de partículas de 10-50 \mum y
contenían 0,07% de DNA (rendimiento 10%).
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 6
excepto que, como fase externa, se usó una solución del 50% de PEG
10k.
Las micropartículas resultantes eran esféricas y
contenían 1,77% de BSA. Este valor se debe comparar con 6,3% del
ejemplo 1.
Se realizó el mismo procedimiento del ejemplo 1
excepto que, como fase externa, se usó una solución del 30% de PEG
35k.
Las micropartículas resultantes eran esféricas y
contenían 5,42% de BSA. Este valor se debe comparar con una carga
del núcleo de 6,3% del ejemplo 1.
Claims (22)
1. Un método de encapsular una sustancia activa
en un polímero biodegradable, que comprende:
(a) disolver el citado polímero biodegradable en
un disolvente orgánico del mismo,
(b_{1}) dispersar la citada sustancia activa en
la solución orgánica obtenida en la etapa (a), para proporcionar una
dispersión con la sustancia activa como fase interna de la
dispersión, o alternativamente
(b_{2}) emulsionar la citada sustancia activa,
disuelta en agua o en otro disolvente acuoso, en la solución
orgánica obtenida en la etapa (a), para proporcionar una emulsión
con la sustancia activa como fase acuosa interna de la emulsión,
y
(c) someter la dispersión obtenida en la etapa
(b_{1}), o alternativamente la emulsión obtenida en la etapa
(b_{2}), a una operación de encapsulación con una solución acuosa
de polietilenglicol como fase continua, de modo que se obtienen
micro- o nanopartículas que tienen la sustancia activa encapsulada
en ellas.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que la operación de microencapsulación de la etapa (c) se
realiza en presencia de una solución acuosa de polietilenglicol que
tiene una concentración de polietilenglicol dentro del intervalo de
20-80% (peso/peso), preferiblemente de
20-60% (peso/peso), como 30-55%
(peso/peso) o 30-50% (peso/peso).
3. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, en el que el polietilenglicol tiene un peso
molecular de aproximadamente 1.000 a 40.000 Da, preferiblemente de
aproximadamente 5.000 a 35.000 Da.
4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2 y 3, en el que la operación de encapsulación
de la etapa (c) se realiza añadiendo la dispersión obtenida en la
etapa (b_{1}), o alternativamente la emulsión obtenida en la etapa
(b_{2}), a la citada solución acuosa de polietilenglicol y
sometiendo la solución acuosa mencionada últimamente a una operación
de agitación y/u homogeneización.
5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4,
en el que la operación de agitación y/u homogeneización se realiza
mediante un proceso de baja intensidad y/o baja energía, por
ejemplo, mezclado con paletas o usando mezcladores estáticos.
6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la citada operación de
encapsulación de la etapa (c) se realiza en ausencia de
tensioactivos.
7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el citado polímero
biodegradable es insoluble o poco soluble en la solución acuosa de
polietilenglicol usada en la etapa (c), preferiblemente un poliéster
alifático.
8. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el citado polímero
biodegradable tiene un peso molecular medio ponderal en el intervalo
de aproximadamente 2.000 a 200.000, preferiblemente de
aproximadamente 2.000 a 110.000.
9. Un método de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el citado polímero
biodegradable se selecciona de homo- o copolímeros preparados a
partir de \alpha-hidroxiácidos, preferiblemente
ácido láctico y ácido glicólico, y/o de dímeros cíclicos de
\alpha-hidroxiácidos, preferiblemente lactidas y
glicolidas.
10. Un método de acuerdo con la reivindicación 9,
en el que, como citado polímero biodegradable, se usa un copolímero
de ácido láctico/ácido glicólico o una mezcla de (poli)ácido
láctico/(poli)ácido glicólico, estando la relación ponderal de
(poli)ácido láctico a (poli)ácido glicólico dentro del intervalo de
aproximadamente 99/1 a 35/65, preferiblemente de 95/5 a 50/50.
11. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que el citado disolvente
orgánico usado en la etapa (a) es inmiscible o esencialmente
inmiscible con la citada solución acuosa de polietilenglicol usada
en la etapa (c) pero poco o muy poco soluble en ésta y capaz de
disolver el citado polímero biodegradable, y preferiblemente se
selecciona de acetato de etilo, diclorometano, metil etil cetona y/o
metil isobutil cetona.
12. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia activa que
se dispersa en la etapa (b_{1}) tiene un tamaño de partículas
dentro del intervalo de aproximadamente 0,5-20
\mum, preferiblemente de 0,5-10 \mum, más
preferiblemente de 0,5-3 \mum.
13. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la citada sustancia
activa es una sustancia biológicamente activa, que preferiblemente
se selecciona de proteínas, (poli)péptidos,
(poli)nucleótidos, plásmidos y DNA.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13, en el que la citada sustancia biológicamente activa se
selecciona de hormona del crecimiento, eritropoyetina, interferón
(\alpha, \beta, \gamma), vacunas, hormona del crecimiento
epidérmico, factor VIII, análogos de LHRH, insulina, factor
estimulante de colonias de macrófagos, factor estimulante de
colonias de granulocitos e interleucina.
15. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, en el que la citada
sustancia activa es una sustancia biológicamente activa en forma de
fármaco no proteínico seleccionado de los siguientes grupos: agentes
antitumorales, antibióticos, agentes antiinflamatorios,
antihistaminas, sedantes, relajantes musculares, agentes
antiepilépticos, antidepresivos, agentes antialérgicos,
broncodilatadores, cardiotónicos, agentes antiarrítmicos,
vasodilatadores, agentes antidiabéticos, anticoagulantes,
hemostáticos, agentes narcóticos y esteroides.
16. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-12, en el que la citada
sustancia activa es una sustancia no biológica, que preferiblemente
se selecciona de plaguicidas, fragancias, agentes saboreantes,
catalizadores y herbicidas.
17. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la cantidad de la citada
sustancia activa está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a
90%, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 70%, más
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 45% y lo más
preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 40%, siendo los citados
porcentajes en peso y basados en el peso de las partículas
finales.
18. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que las partículas obtenidas
en la etapa (c) se separan de la citada fase continua,
preferiblemente por centrifugación o filtración, seguido de lavado
con agua u otro medio acuoso, y se secan o se dejan secar, por
ejemplo, en vacío, en presencia de una corriente de gas nitrógeno,
por liofilización o por secado en suspensión en aire.
19. Un método de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa (c) se realiza
de modo que las partículas obtenidas son microesferas o cápsulas o
nanoesferas o cápsulas.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación
19, en el que las citadas partículas tienen un diámetro medio en el
intervalo de 10-200 \mum, preferiblemente de
20-100 \mum.
21. Micro- o nanopartículas de liberación
sostenida que contienen una sustancia activa encapsulada en un
polímero biodegradable, que se pueden obtener por un método de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1-20.
22. Partículas de acuerdo con la reivindicación
21, que son adecuadas para administración parenteral, nasal,
pulmonar u oral de la citada sustancia activa.
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