ES2272156B1 - Sistemas microparticulares. - Google Patents
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Abstract
Sistemas microparticulares de polioxietileno, útiles en la administración de agentes biológicamente activos, y procedimientos para su preparación.
Description
Sistemas microparticulares.
La invención se refiere a micropartículas de
polioxietileno, útiles en la administración de agentes
biológicamente activos, y procedimientos para su preparación.
El polióxido de etileno o polioxietileno (POE)
es un polímero sintético no iónico, disponible comercialmente en
una gran variedad de pesos moleculares (entre 100 y 8.000 KDa) bajo
la marca Polyox®.
Este polímero se ha empleado hasta el momento
como componente de sistemas monolíticos (comprimidos tipo matriz)
y de sistemas osmóticos (tipo reservorio) para administración oral
de fármaco y también como ingrediente de comprimidos para
administración bucal.
También se ha utilizado, en combinación con
otros polímeros y habitualmente en bajas cantidades, como
componente de micro y nanopartículas para la administración de
agentes bioactivos por distintas vías. Un ejemplo lo constituye el
uso de los copolímeros
polioxietileno-polioxipropileno
(POE-POP), comercializados bajo la denominación
Poloxamer, con alguno de los siguientes fines: como componente de
matrices mixtas (en bajo porcentaje) para controlar la liberación de
la molécula incorporada,como tensioactivo durante la elaboración de
las micropartículas o como estabilizador de los agentes bioactivos
incluidos en la composición.
La solicitud WO 98/04244 describe composiciones
farmacéuticas que comprende nanopartículas constituidas por un
aminopolisacárido, preferiblemente quitina, quitosano y sus
derivados, un derivado de polióxido de etileno, de forma preferida
POE o sus copolímeros con PPO, y un ingrediente activo de elevado
peso molecular, por ejemplo proteínas u oligonucleótidos.
La solicitud WO 00/59516 describe complejos
intermacromoleculares de poliácidos y poliéteres que pueden ser
utilizados en forma de membranas o geles, pudiendo estos últimos
ser secados en forma de membranas, esponjas o microesferas. Los
geles están preferiblemente constituidos por carboximetilcelulosa
(CMC) y POE.
La solicitud WO 00/72827 describe composiciones
medicinales que comprenden micropartículas porosas de agente
humectante y fármaco. Las micropartículas pueden contener polímeros
hidrofílicos, por ejemplo POE, y otros excipientes.
Existe un amplio abanico de técnicas de
microencapsulación desarrolladas hasta la fecha que permiten la
preparación de sistemas microparticulares constituidos por una
amplia gama de polímeros de distinta naturaleza.
En la mayoría de los métodos de
microencapsulación descritos es preciso emplear un solvente en el
que disolver o suspender el fármaco y el polímero constituyentes
del sistema microparticular.
El POE es un polímero muy hidrofílico, que es
insoluble o gelifica (dando lugar a soluciones viscosas a
concentraciones entre 1% y 8% p/v en función de su peso molecular)
en contacto con los solventes habitualmente empleados en los
métodos de microencapsulación (agua, etanol, acetona, acetato de
etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, diclorometano). Por este
motivo, incorporar dicho polímero en elevada cantidad (mayor o
igual a 20% p/p de la micropartícula, particularmente superior o
igual a 30% p/p, más particularmente superior o igual a 50%) a una
matriz microparticular constituye un problema técnico.
Es así que para la preparación de las
micropartículas de POE de la presente invención, no ha sido posible
usar técnicas convencionales en las que el polímero está en
contacto directo con solventes en los que gelifica (acetonitrilo,
diclorometano y agua) tales como atomización,
emulsión/extracción-evaporación de solventes en
fase acuosa, doble emulsión y
atomización-congelación. Tampoco ha sido posible
minimizar el hinchamiento del polímero recurriendo a la adición de
un no solvente como el etanol o a la utilización de soluciones
salinas acuosas.
Los inventores de la presente han encontrado que
empleando la técnica de
emulsión/evaporación-extracción en fase oleosa es
posible obtener micropartículas que contienen POE en grandes
cantidades (en porcentaje mayor o igual a 20% p/p de la
micropartícula, particularmente en cantidad superior o igual a 30%
p/p, más particularmente superior o igual a 50%) y que poseen la
capacidad de encapsular y ceder un agente activo.
Además, han encontrado que es posible incluir
otros polímeros de distinta naturaleza en las micropartículas, lo
que amplía las posibilidades de controlar la liberación del
fármaco.
Por otra parte, empleando agentes
farmacológicamente activos encapsulados en micropartículas de POE
es posible preparar formulaciones farmacéuticas que presentan
ventajas frente a los sistemas monolíticos con POE para
administración oral.
Entre dichas ventajas cabe mencionar la
posibilidad de lograr una distribución más homogénea y un tiempo de
permanencia más uniforme del principio activo en las distintas
zonas del tracto gastrointestinal, al mismo tiempo que un
vaciamiento gástrico más homogéneo, dando lugar a una mayor
uniformidad en la absorción del principio activo y una menor
variabilidad inter-individual.
Asimismo, cabe destacar la versatilidad
resultante de combinar diferentes tipos de micropartículas, lo que
permite, en función de los polímeros matriciales y/o de
recubrimiento utilizados, obtener el perfil de cesión más adecuado
para cada fármaco, potenciando incluso una liberación preferente en
determinadas zonas del tracto digestivo.
Por último, cabe señalar que la administración
de micropartículas se puede hacer en cápsulas de gelatina o
comprimidos lo cual redunda en comodidad para el paciente.
En consecuencia, un primer aspecto de la
invención se refiere a los procedimientos de preparación de
micropartículas que contienen al menos POE en una cantidad mayor o
igual a 20% en peso de la micropartícula y, opcionalmente, un
agente farmacológicamente activo (fármaco).
Un segundo aspecto de la invención lo
constituyen las micropartículas que comprenden al menos POE en una
cantidad mayor o igual a 20% en peso de la micropartícula y un
agente farmacológicamente activo. Las micropartículas pueden
contener además otros polímeros y pueden estar recubiertas.
Un tercer aspecto de la invención se refiere al
uso de dichas micropartículas de POE/fármaco en la obtención de un
medicamento para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades
y/o trastornos del ser humano o animal. Un cuarto aspecto de la
invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas o
veterinarias que comprenden dichas micropartículas de
POE/fármaco.
El término micropartículas comprende
microesferas, microgránulos, microcápsulas e incluye partículas con
un tamaño entre 1 y 1000 micras (\mum).
La Figura 1 es una fotografía obtenida por
microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas
con POE N80.
La Figura 2 corresponde a una fotografía
obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas
elaboradas con POE 303 y CAB.
La Figura 3 es una fotografía obtenida por
microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas
con POE 303 y Etilcelulosa 10.
La Figura 4 corresponde a una fotografía
obtenida por microscopía electrónica de barrido de micropartículas
elaboradas con POE 303 y Etilcelulosa 20.
La Figura 5 es una fotografía obtenida por
microscopía electrónica de barrido de micropartículas elaboradas
con POE 303 y Etilcelulosa 100.
La Figura 6 representa los perfiles de
liberación de mesilato de doxazosina, obtenidos en gradiente de pH
(1,1; 6,8; 7,5), a partir de micropartículas de POE recubiertas, en
relación núcleo-polímero de recubrimiento 1:1, con
HPMC-As-M/CAB 2/1 (\boxempty),
Eudragit® L/RS 1/1 (\medcirc) y Eudragit® S/L/RS 1/1/4 (\Delta)
(n=3).
Las micropartículas de la presente invención
están constituidas al menos por POE en una cantidad mayor o igual
al 20% en peso de la partícula y un agente farmacológicamente
activo.
Preferiblemente, las micropartículas están
formadas por POE en una cantidad mayor o igual al 30% en peso, y
más preferiblemente en una cantidad mayor o igual al 50% en
peso.
En una realización preferida, las
micropartículas contienen además al menos un polímero adicional
seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus
mezclas.
En una realización más preferida el polímero
celulósico es elegido entre acetobutirato de celulosa (CAB),
etilcelulosa y sus mezclas.
En otra realización más preferida el polímero
acrílico es seleccionado entre polímeros del ácido metacrílico y/o
sus ésteres, polimetacrilato de metilo (PMMA) y sus mezclas.
Las micropartículas de la presente invención
pueden estar recubiertas por al menos un polímero elegido entre
polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
En una realización más preferida el polímero
celulósico de recubrimiento es elegido entre acetobutirato de
celulosa (CAB), acetosuccinato de
hidroxipropil-metilcelulosa
(HPMC-AS), ftalato de
hidroxipropil-metilcelulosa
(Ft-HPMC) y sus mezclas.
En otra realización más preferida el polímero
acrílico de recubrimiento es seleccionado entre polímeros del
ácido metacrílico y/o sus ésteres y sus mezclas.
El POE y los demás polímeros utilizados en las
micropartículas de la presente invención son conocidos por un
experto en la materia y pueden ser obtenidos de fuentes
comerciales. Por ejemplo, la etilcelulosa está disponible en el
mercado bajo la marca Ethocel® de Dow Chemical Co. y los polímeros
del ácido metacrílico bajo la marca Eudragit® de Röhm Pharma
Polymers.
El agente farmacológicamente activo puede ser
hidrófilo o lipófilo y es seleccionado entre los distintos
fármacos disponibles comercialmente de acuerdo con la aplicación
terapéutica de la formulación microparticular.
En una realización preferida el fármaco es
elegido entre doxazosina y sus sales, preferiblemente es mesilato
de doxazosina (DOX), útil en el tratamiento y/o la prevención de
enfermedades mediadas por receptores \alpha adrenérgicos (HTA e
HBP).
En una realización preferida, el procedimiento
de preparación de las micropartículas de POE de la presente
invención comprende las siguientes etapas:
- -
- preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
- -
- preparación de una solución de POE en un solvente orgánico (fase interna);
- -
- formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos soluciones antes preparadas (fases externa e interna);
- -
- formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
- -
- filtración, lavado y secado de las micropartículas.
En una realización más preferida, la preparación
de las micropartículas de POE/fármaco comprende además la
incorporación del fármaco a la solución de POE (fase interna) antes
de la formación de la emulsión. Dicha incorporación se puede
realizar agregando el agente farmacológicamente activo en forma
sólida, quedando éste suspendido en la fase interna, o se puede
hacer añadiendo un pequeño volumen de una solución del fármaco,
permaneciendo éste disuelto en la fase interna.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este
primer procedimiento de preparación, el componente oleoso es
preferiblemente elegido entre parafina líquida y aceite de algodón
mientras que el agente emulsificante es seleccionado de forma
preferida entre ésteres de sorbitan y lecitinas. La concentración
de agente emulsificante en la fase externa puede estar entre 0,25%
y 10% p/p, preferiblemente está entre 0,5% y 5%.
El solvente orgánico para POE puede ser escogido
entre cualquiera que forme emulsión con la fase oleosa.
Preferiblemente es seleccionado entre acetonitrilo y sus mezclas
con diclorometano, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo y
acetato de metilo. La concentración de POE en la fase interna puede
estar entre 0,5% y 10% p/p. Preferiblemente es de 5% para POEs de
peso molecular menor o igual a 300 kDa.
En la solución de POE (fase interna) se puede
incorporar además al menos un polímero adicional que sea soluble en
acetonitrilo o mezclas que lo contienen, por ejemplo CAB.
En la fase externa se puede añadir un sólido
finamente dividido para estabilizar las gotículas de la fase
interna y favorecer el aislamiento de las partículas, por ejemplo
estearato de magnesio o triestearato de aluminio.
Las fases de la emulsión pueden estar en una
relación en volumen fase interna/fase externa entre 1/100 y 1/3,
preferiblemente están en una relación entre 1/16 y 1/8.
La eliminación del solvente y el secado de las
micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un
experto en la materia.
El lavado de las micropartículas puede ser
realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre
n-hexano y éter de petróleo.
Este primer procedimiento permite preparar
micropartículas de diámetro medio entre 10 y 500 \mum
perfectamente definidas y aisladas, compuestas por POE de peso
molecular menor o igual a 300 kDa, preferiblemente de 100 y 200
kDa, y, opcionalmente, un agente farmacológicamente activo.
En otra realización preferida, el método de
obtención de las micropartículas de POE comprende las siguientes
etapas:
- -
- preparación de una solución de al menos un polímero adicional en un solvente orgánico;
- -
- dispersión de POE micronizado en la solución anterior (fase interna);
- -
- preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
- -
- formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por agitación de la dispersión orgánica y la solución oleosa (fases interna y externa),
- -
- formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
- -
- filtración, lavado y secado de las micropartículas.
En una realización más preferida, el
procedimiento de preparación de micropartículas de POE/fármaco
comprende además la etapa adicional de incorporación del fármaco a
la suspensión de POE (fase interna) antes de la formación de la
emulsión. Dicha incorporación se puede realizar agregando el agente
farmacológicamente activo en forma sólida, quedando suspendido en
la fase interna, o se puede hacer añadiendo un pequeño volumen de
una solución del fármaco, permaneciendo éste disuelto en la fase
interna.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este
segundo procedimiento de preparación, el polímero adicional es
seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus
mezclas. El solvente para el polímero adicional puede ser
seleccionado entre cualquiera que forme emulsión con la fase
oleosa. Preferiblemente es escogido entre acetona, etanol, metanol,
acetato de etilo, acetato de metilo y sus mezclas. La
concentración de polímero adicional en la fase interna puede estar
entre 0,5% y 30% p/p, de forma preferida está entre 1% y 10%, más
preferiblemente es 5%.
La relación en peso POE/polímero adicional puede
estar entre 1/1 y 20/1, preferiblemente está entre 2/1 y 8/1, y
más preferiblemente entre 3/1 y 4/1.
El componente oleoso es preferiblemente elegido
entre parafina líquida y aceite de algodón mientras que el agente
emulsificante es seleccionado de forma preferida entre ésteres de
sorbitan y lecitinas. La concentración de agente emulsificante en
la fase externa puede estar entre 0,25% y 10% p/p, preferiblemente
está entre 0,5% y 5%.
La relación en volumen fase interna/fase externa
puede estar entre 1/100 y 1/3, preferiblemente está entre 1/10 y
1/5.
El lavado de las micropartículas puede ser
realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre
n-hexano y éter de petróleo.
La eliminación del solvente y el secado de las
micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un
experto en la materia.
Este segundo método permite obtener lotes
homogéneos de micropartículas de diámetro medio entre 250 y 1000
\mum, perfectamente definidas y aisladas, compuestas por POE de
distintos pesos moleculares y, opcionalmente, un fármaco. Asimismo,
el procedimiento exhibe alto rendimiento de producción (mayor a
80%) y permite obtener micropartículas con buenas características
tecnológicas (excelente fluidez), prometedor comportamiento en
medios de disolución y alto porcentaje de encapsulación de fármaco
(mayor a 60%).
Si se desea, a efectos de lograr un mejor
control de la cesión del fármaco, las micropartículas de
POE/fármaco obtenidas de acuerdo a uno cualquiera de los procesos
anteriores, pueden ser recubiertas mediante un procedimiento en una
o dos etapas.
En una realización preferida el método de
recubrimiento de las micropartículas de POE/fármaco es un proceso
en una etapa que comprende:
- -
- preparación de una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente;
- -
- adición de la solución sobre las micropartículas de POE/fármaco sin recubrir (núcleos) elaboradas de acuerdo a uno cualquiera de los procedimientos anteriores y mantenidas en suspensión en la fase externa oleosa;
- -
- eliminación del solvente, lavado y secado de las micropartículas recubiertas.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este
primer procedimiento de recubrimiento, el polímero de
recubrimiento es de forma preferida seleccionado entre polímeros
celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. El solvente para
este polímero puede ser seleccionado entre cualquiera que forme
emulsión con la fase externa oleosa. Preferiblemente es escogido
entre acetona, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de
etilo y sus mezclas.
El lavado de las micropartículas puede ser
realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre
n-hexano y éter de petróleo.
La eliminación del solvente y el secado de las
micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un
experto en la materia.
En otra realización preferida, el método de
recubrimiento de las micropartículas de POE/fármaco es un proceso
en dos etapas que comprende:
- -
- preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
- -
- preparación de una suspensión de los núcleos de POE/fármaco elaborados de acuerdo con uno cualquiera de los métodos anteriores en una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente (fase interna);
- -
- formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos preparaciones anteriores (fases externa e interna);
- -
- obtención de micropartículas por eliminación del solvente;
- -
- filtración, lavado y secado de las micropartículas recubiertas.
De modo no limitativo, para llevar a cabo este
segundo procedimiento de recubrimiento, el componente oleoso es
preferiblemente elegido entre parafina líquida y aceite de algodón
mientras que el agente emulsificante es seleccionado de forma
preferida entre ésteres de sorbitan y lecitinas. La concentración
de agente emulsificante en la fase externa puede estar entre 0,25%
y 10% p/p, preferiblemente está entre 0,5% y 5%.
El polímero de recubrimiento es de forma
preferida seleccionado entre polímeros celulósicos, polímeros
acrílicos y sus mezclas. El solvente para el polímero de
recubrimiento puede ser seleccionado entre cualquiera que forme
emulsión con la fase oleosa. Preferiblemente es escogido entre
acetona, metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo y sus
mezclas. La concentración total del(los) polímero(s)
de recubrimiento en la fase interna puede estar entre 0,5% y 20%
p/p, preferiblemente está entre 5% y 10%. La relación en peso
POE/polímero(s) de recubrimiento puede estar entre 3/1 y
1/1.
La relación en volumen fase interna/fase externa
puede ir desde 1/100 hasta 1/3.
El lavado de las micropartículas puede ser
realizado, de forma no limitativa, con un solvente elegido entre
n-hexano y éter de petróleo.
La eliminación del solvente y el secado de las
micropartículas puede ser llevado a cabo de modo conocido por un
experto en la materia.
Las micropartículas de POE/fármaco de la
presente invención, opcionalmente recubiertas, son útiles para la
preparación de composiciones farmacéuticas y veterinarias.
Las composiciones farmacéuticas y veterinarias
de esta invención pueden ser empleadas en la prevención y/o el
tratamiento de distintas patologías y/o trastornos del ser humano o
animal, en diferentes formas farmacéuticas que dependerán de la vía
de administración.
Por vía oral, por ejemplo, pueden ser
administradas en forma de comprimidos recubiertos o sin recubrir,
cápsulas duras o blandas, gránulos, polvos, suspensiones acuosas u
oleosas, emulsiones, jarabes o elixires.
Para administración por vía bucal, pueden formar
parte de comprimidos, films, parches, geles, etc.
Por vía rectal o vaginal, pueden ser
administradas en forma de supositorios, óvulos, cremas, geles,
etc.
Cada forma farmacéutica va a contener las
micropartículas de POE/fármaco en combinación con los excipientes
farmacéuticamente adecuados para cada caso y conocidos por un
experto en la materia.
La dosis de agente farmacólogicamente activo a
administrar va a depender del fármaco, la indicación terapéutica de
la formulación, la respuesta del paciente al tratamiento y la
terapia concomitante.
Se preparan soluciones de POE de 100 kDa (POE
WSR N10 NF), de 200 kDa (POE WSR N80 NF) y de 300 kDa (POE WSR N750
LEO NF) en acetonitrilo con concentraciones de 5% p/v.
Se incorporan 5 ml de solución acetonitrílica de
POE en 80 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán
(Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a
temperatura ambiente durante 4 horas se forma la emulsión y se
evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas obtenidas, se
lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar a
temperatura ambiente. Las partículas resultantes, esféricas,
perfectamente definidas y aisladas, se muestran en la Figura 1.
Se evalúan rendimiento de producción y tamaño de
partículas. Los resultados se exponen en la Tabla 1.
| Formulación | Rendimiento Producción. (%) | Tamaño partículas (\mum) |
| POE N10 | 61 | 25,90 \pm 11,51 |
| POE N80 | 84 | 46,15 \pm 12,04 |
Se repite el procedimiento del Ejemplo 1 pero
empleando mezclas de 60% p/p de POEs de diferentes PMs y 40% p/p
de CAB para preparar soluciones acetonitrílicas con una
concentración total de polímeros de 5% p/v.
Se evalúan rendimiento de producción y tamaño de
partículas. Los resultados se exponen en la Tabla 2.
| Formulación | Rendimiento Producción (%) | Tamaño (\mum) |
| POE N10/CAB | 67 | 28,35 \pm 8,59 |
| POE N80/CAB | 85 | 49,05 \pm 18,91 |
| POE N750/CAB | 79 | 50,55 \pm 14,75 |
Se preparan soluciones de diferentes polímeros
adicionales en acetona, con una concentración de 5% p/v para CAB,
Ethocel 10 y Ethocel 20 y de 2% p/v para Ethocel 100.
Se forma una dispersión de POE micronizado
(tamaño de partícula menor de 50 \mum) de 7.000 kDa (POE
WSR-303 NF) en las diferentes soluciones acetónicas
con una relación POE/polímero adicional de 3/1 p/p para POE/CAB y
POE/Ethocel 10, 4/1 p/p para POE/Ethocel 20 y 8/1 p/p para
POE/Ethocel 100.
Se suspende mesilato de doxazosina en las
dispersiones acetónicas de POE/polímero adicional en una cantidad
suficiente para obtener una concentración de principio activo de
1,3% p/p.
Se incorporan 15 ml de cada dispersión acetónica
de POE/polímero adicional/DOX a 100 ml de parafina líquida
conteniendo trioleato de sorbitán (Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a
temperatura ambiente durante 4 horas se forman las emulsiones y se
evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas obtenidas, se
lavan con 200 mL de n-hexano y se dejan secar a
temperatura ambiente. Las partículas resultantes, esféricas y
perfectamente definidas, se muestran en las Figuras 2 a 5.
Se evalúan rendimiento de producción y tamaño de
partículas. Los resultados se exponen en la Tabla 3.
| Concentración | Relación | Rendimiento | Tamaño | |
| Formulación | polímero adicional | POE/polímero | producción (%) | partícula (\mum) |
| (% p/v) | adicional (p/p) | |||
| POE/CAB/DOX | 5 | 3/1 | 93-95 | 764 \pm 145 |
| POE/EC10/DOX | 5 | 3/1 | 98-99 | 921 \pm 58 |
| POE/EC20/DOX | 5 | 4/1 | 91-98 | 816 \pm 35 |
| POE/EC100/DOX | 2 | 8/1 | 95-99 | 709 \pm 16 |
Se repite el procedimiento del Ejemplo 3 pero
utilizando las concentraciones de polímero adicional en fase
interna y las relaciones POE/polímero indicadas en la Tabla 4,
obteniéndose partículas esféricas con los tamaños de partícula allí
señalados.
| Formulación | Concentración polímero | Relación POE/polímero | Tamaño partícula (\mum) |
| adicional (% p/v) | adicional (p/p) | ||
| POE/CAB/DOX | 7,5 | 2/1 | 489 \pm 128 |
| POE/EC 10/DOX | 7,5 | 2/1 | 747 \pm 142 |
| POE/PMMA/DOX | 24 | 2/1 | 460 \pm 177 |
Se repite el procedimiento del ejemplo 3 en las
mismas condiciones de elaboración pero en esta ocasión se forma
una solución del fármaco en DMSO con una concentración de 80 mg/ml
antes de su incorporación a la fase interna. Se añaden 500 \mul
de dicha solución de doxazosina mesilato en la solución acetónica
de POE/CAB.
Se obtienen partículas con tamaños señalados en
la Tabla 5.
| Formulación | Concentración polímero | Relación POE/polímero | Tamaño (\mum) |
| adicional (% p/v) | adicional | ||
| POE/CAB/DOX | 5 | 3/1 | 750-1250 |
Se repite el procedimiento del Ejemplo 3 pero
utilizando una variedad de POE de 300 kD (POE N750). El mesilato de
doxazosina se incorpora tanto en suspensión (40 mg) como en
solución (500 \mul de solución con una concentración de 80 mg/ml)
a la solución acetónica de POE/CAB.
Se obtienen partículas de acuerdo a Tabla 6.
| Formulación | Concentración polímero | Relación POE/polímero | Tamaño partícula (\mum) |
| adicional (% p/v) | adicional (p/p) | ||
| POE/CAB/DOX | 5 | 3/1 | 615,75 \pm 150,24 |
| Fármaco en suspensión | |||
| POE/CAB/DOX | 5 | 3/1 | 500-750 |
| Fármaco en solución |
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar, se preparan micropartículas de
POE/CAB/DOX de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 3 pero
interrumpiendo el procedimiento antes de filtrar de modo que las
partículas quedan suspendidas en parafina.
A continuación, se adicionan 5 ml de una
solución acetónica de Eudragit RS 30% p/p sobre las
micropartículas en suspensión.
Mediante agitación a 1000 rpm a temperatura
ambiente durante 4 horas se evapora el solvente y se obtienen las
micropartículas recubiertas, que posteriormente se aislan por
filtración, se lavan con 200 ml de n-hexano y se
dejan secar.
Se preparan soluciones etanólicas de los
polímeros de recubrimiento, en un caso empleando una mezcla de
Eudragit S 5% y Ethocel 10 5%, en otro caso una mezcla de Eudragit
S 8% y Eudragit RS 2%.
Se suspenden las micropartículas de POE/CAB/DOX
preparadas de acuerdo con el Ejemplo 3 en 10 mL de las soluciones
etanólicas. La relación POE/(polímero adicional + polímero de
recubrimiento) en las micropartículas es 1/1 p/p.
Se incorporan 10 ml de dispersión etanólica a
100 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán
(Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a
temperatura ambiente se forma una emulsión y tras 4 horas se
evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas recubiertas
obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se
dejan secar.
Primero se preparan las micropartículas de
POE/DOX procediendo de acuerdo a lo descrito en el Ejemplo 1 e
incorporando 4 mg de DOX disuelta en 50 \muL de dimetilsulfóxido
a la solución de POE de 200 kDa en acetonitrilo.
Luego se prepara una solución etanólica de una
mezcla de polímeros celulósicos de recubrimiento constituida por
HPMC-AS-H 6,6% y CAB 3,3%.
Se forma una dispersión de las micropartículas
de POE/DOX en la solución etanólica con una relación
núcleos/polímeros de recubrimiento de 1/1 p/p.
Se incorporan 10 ml de la dispersión etanólica a
100 ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán
(Span® 85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a
temperatura ambiente durante 4 horas se forma la emulsión y se
evapora el solvente.
Se filtran las micropartículas recubiertas
obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se
dejan secar.
En primer lugar, se obtienen las micropartículas
de POE/DOX de igual forma que en el Ejemplo 9.
Se prepara una solución acetónica de una mezcla
de polímeros acrílicos constituida por Eudragit L 1,65%, Eudragit
S 1,65% y Eudragit RS 1,65%.
Se forma una dispersión de micropartículas de
POE/DOX en 5 mL de la solución acetónica con una relación
núcleos/polímeros de recubrimiento de 1/1 p/p.
Se incorporan 5 ml de dispersión acetónica a 100
ml de parafina líquida conteniendo trioleato de sorbitán (Span®
85) 1% p/p.
Mediante agitación de hélice a 700 rpm a
temperatura ambiente durante 4 horas se forma primero la emulsión y
se evapora luego el solvente.
Se filtran las micropartículas recubiertas
obtenidas, se lavan con 200 mL de n-hexano y se
dejan secar.
El ensayo de cesión de fármaco se realiza de
acuerdo a la USP 26 con las siguientes condiciones:
- Aparato de disolución: tipo 2
- Agitación: 50 rpm
- Temperatura del medio de disolución: 37ºC
- Volumen de disolución: 500 ml
El ensayo se hace en gradiente de pH, utilizando
pH = 1,1 desde el inicio hasta las 2 horas, pH = 6,8 de 2 a 5
horas y pH = 7,5 de 5 a 24 horas. En el vaso de disolución se
coloca una muestra que contiene una cantidad de micropartículas
correspondiente a una dosis de mesilato de doxazosina de 4 mg. A
los tiempos preestablecidos se retira 5 ml del medio de disolución
que se reponen con el mismo volumen de medio fresco. La cantidad de
fármaco liberado se determina en cada una de las alícuotas mediante
análisis espectrométrico a una longitud de onda de 246 nm. Los
datos resultantes se expresan en porcentaje de fármaco
liberado.
En la figura 9 se muestran los perfiles de
liberación de mesilato de doxazosina obtenidos a partir de
formulaciones de micropartículas de POE recubiertas con diferentes
polímeros.
Se dosifica 504 mg de micropartículas de
POE/DOX-HPMC-As-H
preparadas de acuerdo con el Ejemplo 9, en cápsulas de gelatina
dura del número 00.
Las micropartículas poseen adecuadas propiedades
de flujo, lo que permite llenado uniforme de las cápsulas. No
obstante, en caso de ser necesario, se puede añadir un agente
deslizante.
Claims (27)
1. Micropartículas de tamaño entre 1 y 1000
\mum que comprenden al menos polióxido de etileno y un agente
farmacológicamente activo caracterizadas por contener una
cantidad de polióxido de etileno mayor o igual al 20% en peso de la
micropartícula.
2. Micropartículas de acuerdo a la
reivindicación 1 que contienen una cantidad de polióxido de
etileno mayor o igual al 30% en peso de la micropartícula.
3. Micropartículas de acuerdo a las
reivindicaciones 1 o 2 que contienen una cantidad de polióxido de
etileno mayor o igual al 50% en peso de la micropartícula.
4. Micropartículas de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores que además comprenden al menos
un polímero adicional seleccionado entre polímeros celulósicos,
polímeros acrílicos y sus mezclas.
5. Micropartículas de acuerdo a la
reivindicación 4 en las que el polímero celulósico es seleccionado
del grupo formado por acetobutirato de celulosa, etilcelulosa y sus
mezclas.
6. Micropartículas de acuerdo a la
reivindicación 4 en las que el polímero acrílico es seleccionado
del grupo formado por polímeros del ácido metacrílico y/o sus
ésteres, polimetacrilato de metilo y sus mezclas.
7. Micropartículas de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores que además tienen un
recubrimiento constituido por al menos un polímero seleccionado
entre polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
8. Micropartículas de acuerdo a la
reivindicación 7 en las que el polímero celulósico es seleccionado
del grupo formado por acetobutirato de celulosa, acetosuccinato de
hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y
sus mezclas.
9. Micropartículas de acuerdo a la
reivindicación 7 en las que el polímero acrílico es seleccionado
entre los polímeros del ácido metacrílico y/o sus ésteres y sus
mezclas.
10. Micropartículas de acuerdo a una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en las que el agente
farmacológicamente activo es elegido entre doxazosina y sus
sales.
11. Procedimiento de preparación de
micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 o 10 que comprende:
- a.
- preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
- b.
- preparación de una solución de POE en un solvente orgánico que forme emulsión con la fase oleosa (fase interna);
- c.
- si se desea, incorporación en la fase interna de un agente farmacológicamente activo disuelto o en forma sólida;
- d.
- si se desea, incorporación en la fase interna de al menos un polímero adicional que sea soluble en el solvente orgánico de POE;
- e.
- formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos soluciones antes preparadas (fases externa e interna);
- f.
- formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
- g.
- filtración, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
12. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación
11 en el que el solvente orgánico para preparar la solución de POE
es seleccionado del grupo formado por acetonitrilo y sus mezclas
con diclorometano, etanol, metanol, acetona, acetato de etilo y
acetato de metilo.
13. Procedimiento de acuerdo a las
reivindicaciones 11 o 12 en el que la concentración de POE en la
fase interna está entre 0,5% y 10% p/v.
14. Procedimiento de preparación de
micropartículas de acuerdo a las una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6 o 10 que comprende:
\newpage
- a.
- preparación de una solución de polímero adicional en un solvente orgánico que forme emulsión con la fase oleosa;
- b.
- dispersión de POE micronizado en la solución anterior (fase interna);
- c.
- si se desea, incorporación en la fase interna de un agente farmacológicamente activo disuelto o en forma sólida;
- d.
- preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
- e.
- formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por agitación de la dispersión orgánica y la solución oleosa (fases interna y externa);
- f.
- formación de las micropartículas por eliminación del solvente;
- g.
- filtración, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
15. Procedimiento de acuerdo a la reivindicación
14 en la que el polímero adicional es seleccionado entre polímeros
celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas.
16. Procedimiento de acuerdo a las
reivindicaciones 14 o 15 en el que el solvente para el polímero
adicional es seleccionado del grupo formado por acetona, etanol,
metanol, acetato de etilo, acetato de metilo y sus mezclas.
17. Procedimiento de acuerdo a las
reivindicaciones 14, 15 o 16 en el que la concentración del
polímero adicional en la fase interna está entre 0,5% y 30%
p/v.
18. Procedimiento de recubrimiento de
micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 10 que comprende:
- a.
- preparación de una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente que forme emulsión con la fase oleosa;
- b.
- adición de la solución sobre las micropartículas de POE/fármaco sin recubrir (núcleos) elaboradas de acuerdo a uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 11 a 17 y mantenidas en suspensión en la fase externa oleosa;
- c.
- eliminación del solvente, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
19. Procedimiento de recubrimiento de
micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones
7 a 10 que comprende:
- a.
- preparación de una solución de un agente emulsificante en un componente oleoso (fase externa);
- b.
- preparación de una suspensión de los núcleos de POE/fármaco elaborados de acuerdo con uno cualquiera de los procedimientos de las reivindicaciones 11 a 17 en una solución de al menos un polímero de recubrimiento en un solvente que forme emulsión con la fase oleosa (fase interna);
- c.
- formación de una emulsión de la fase orgánica en la fase oleosa (Org/Ole) por mezcla con agitación de las dos preparaciones anteriores (fases externa e interna);
- d.
- obtención de micropartículas recubiertas por eliminación del solvente;
- e.
- filtración, lavado y secado de las micropartículas obtenidas.
20. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 18 o 19 en el que el polímero de
recubrimiento es seleccionado entre polímeros celulósicos,
polímeros acrílicos y sus mezclas.
21. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 18, 19 o 20 en el que el solvente para el
polímero de recubrimiento es elegido del grupo formado por acetona,
metanol, etanol, acetato de metilo, acetato de etilo y sus
mezclas.
22. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 21 en el que el componente oleoso es
elegido entre parafina líquida y aceite de algodón.
23. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 21 en el que el agente emulsificante es
seleccionado entre ésteres de sorbitan y lecitinas.
\newpage
24. Procedimiento de acuerdo a una cualquiera de
las reivindicaciones 11 a 21 en el que el lavado de las
micropartículas se realiza con un solvente elegido entre
n-hexano y éter de petróleo.
25. Formulación farmacéutica que comprende
micropartículas de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
26. Uso de micropartículas de acuerdo a una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en la preparación de
medicamentos útiles en la prevención y/o el tratamiento de
enfermedades y/o trastornos del ser humano o animal.
27. Uso de acuerdo a la reivindicación 26 de
micropartículas de acuerdo a la reivindicación 10 para la
preparación de medicamentos para la prevención y/o el tratamiento
de enfermedades mediadas por los receptores \alpha adrenérgicos
(hipertensión e hiperplasia benigna de próstata).
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|---|---|---|---|
| ES200500928A ES2272156B1 (es) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Sistemas microparticulares. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200500928A ES2272156B1 (es) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Sistemas microparticulares. |
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|---|---|
| ES2272156A1 ES2272156A1 (es) | 2007-04-16 |
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|---|---|---|---|
| ES200500928A Expired - Fee Related ES2272156B1 (es) | 2005-04-18 | 2005-04-18 | Sistemas microparticulares. |
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2005
- 2005-04-18 ES ES200500928A patent/ES2272156B1/es not_active Expired - Fee Related
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| ES2272156A1 (es) | 2007-04-16 |
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