ES2197369T3 - Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fluvastatina inhibidora de hmg-coa reductasa. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fluvastatina inhibidora de hmg-coa reductasa.

Info

Publication number
ES2197369T3
ES2197369T3 ES97944240T ES97944240T ES2197369T3 ES 2197369 T3 ES2197369 T3 ES 2197369T3 ES 97944240 T ES97944240 T ES 97944240T ES 97944240 T ES97944240 T ES 97944240T ES 2197369 T3 ES2197369 T3 ES 2197369T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
fluvastatin
release
drug
matrix
formulations
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97944240T
Other languages
English (en)
Inventor
Jan-Erik Lofroth
Jonas Odman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20404165&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2197369(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2197369T3 publication Critical patent/ES2197369T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA LA LIBERACION PROLONGADA, QUE COMPRENDE UNA SAL HIDROSOLUBLE DE FLUVASTATINA QUE INHIBE LA REDUCTASA DE HMGCOA COMO PRINCIPIO ACTIVO, SIENDO DICHA COMPOSICION ESCOGIDA EN EL GRUPO QUE COMPRENDE UNAS FORMULACIONES MATRICIALES, UNAS FORMULACIONES CON MEMBRANA REVESTIDA Y CON DIFUSION REGULADA Y SUS COMBINACIONES.

Description

Composiciones farmacéuticas para la liberación sostenida de fluvastatina inhibidora de HMG-CoA reductasa.
Campo técnico
La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas de liberación sostenida que comprenden, como ingrediente activo, una sal soluble en agua de fluvastatina inhibidora de HMG-CoA reductasa, seleccionándose dicha composición del grupo consistente en formulaciones de matriz, formulaciones revestidas con una membrana de control de la difusión; y combinaciones de las anteriores.
Estado de la técnica Composiciones de liberación sostenida
En los últimos años se ha apreciado un gran incremento en el desarrollo y uso de comprimidos de liberación sostenida diseñados para liberar el fármaco lentamente después de su ingestión. Con estos tipos de formas de dosificación, se puede mejorar la utilidad clínica de los fármacos por medio de efectos terapéuticos mejorados, por una menor incidencia de efectos adversos y por regímenes de dosificación más simples.
Un comprimido de liberación sostenida libera el fármaco durante varias horas, normalmente en más de 3 horas y en menos de 30 horas. Otros términos generalmente utilizados, tales como ``liberación controlada'', ``liberación extendida'', ``liberación prolongada'', etc, cumplen todos ellos con la definición de un producto que libera el fármaco normalmente durante más de 3 horas.
Existen varios tipos diferentes de formulaciones para conseguir la liberación sostenida de un fármaco. Las distintas formulaciones están todas ellas destinadas a liberar el fármaco de la formulación, más que el proceso de absorción del fármaco, como etapa limitadora de la velocidad. Para este fin, pueden emplearse medidas basadas en el control, por ejemplo, de la disolución, difusión, hinchamiento, presión osmótica, complejación, intercambio iónico, etc. La medida real tomada para un determinado fármaco depende, inter alia, de las propiedades físico-químicas del fármaco. Entre estas se encuentra la solubilidad del fármaco, la cual presenta el mayor impacto sobre la estrategia de la formulación farmacéutica. Una alta solubilidad de la substancia medicamentosa puede inducir a problemas, como más adelante se expondrá. Sin embargo, en general, la liberación sostenida se puede conseguir de acuerdo con los siguientes principios o combinaciones de los mismos:
(i)
Mediante la formulación del fármaco en una matriz insoluble. El fluido gastrointestinal penetra en la matriz, el fármaco se disuelve y se difunde fuera de la matriz y se absorbe. La fuerza motriz para la difusión es la concentración del fármaco en la solución acuosa creada por la penetración de fluido gastrointestinal. De este modo, cuanto mayor sea la solubilidad, mayor será la concentración acuosa del fármaco en la matriz y más rápido será el transporte difusional del fármaco fuera de la matriz. Si la matriz es una matriz de hinchamiento, por ejemplo, un polímero reticulado (iónico) con fármaco sólido atrapado, la cinética de hinchamiento de la matriz, la velocidad de disolución del fármaco y la difusión del fármaco serán factores todos ellos que contribuyen a la velocidad de liberación global. Sin embargo, si la solubilidad del fármaco es alta, la velocidad de liberación se caracterizará por el transporte difusional una vez que ha ocurrido un hinchamiento inicial.
Se aplica un principio similar cuando las partículas o núcleos que contienen el fármaco activo se revisten con una membrana insoluble pero porosa de polímeros. En este caso, el fluido gastrointestinal penetra en la membrana, el fármaco se disuelve y luego se difunde fuera de la partícula revestida a través de la membrana. La fuerza motriz para la difusión es la concentración del fármaco en la solución acuosa creada por el fluido gastrointestinal que ha penetrado. De este modo, cuanto mayor sea la solubilidad, mayor será la concentración acuosa del fármaco en la matriz y más rápido será el transporte difusional del fármaco a través de la membrana. Puede argumentarse que la velocidad de transporte con este tipo de formulación viene gobernada por los poros de la membrana. Sin embargo, la solubilidad es la que crea un alto gradiente de concentración en la membrana y que es entonces importante para la velocidad de transporte a partir de la formulación.
(ii)
Mediante formulación del fármaco en una matriz erosiva, por ejemplo, de un polímero soluble. La velocidad a la cual el fármaco quedará disponible en el punto de absorción es, en el caso de estas matrices, una combinación de las velocidades de hinchamiento y de erosión de la matriz y de las velocidades de disolución y de difusión del fármaco. Una formulación basada en este principio para un fármaco soluble podría no mostrar una liberación sostenida aceptable debido al alto gradiente de concentración del fármaco que se puede crear después del hinchamiento inicial del polímero, conduciendo ello a un transporte difusional del fármaco en lugar de a una liberación controlada por la erosión, es decir, la disolución del polímero.
(iii)
Liberación controlada por presión osmótica, en donde una membrana semipermeable se coloca alrededor de un comprimido o partícula de fármaco, cuya membrana permite el transporte de agua hacia la formulación mediante osmosis. Como resultado de la mayor presión interna existente cuando el fármaco se disuelve, la solución de fármaco es bombeada entonces fuera del comprimido a través de un pequeño orificio previsto en el revestimiento. El tamaño del orificio en el revestimiento controla tanto el flujo volumétrico al interior del depósito del núcleo como la velocidad de liberación de la solución de fármaco. Si el fármaco tiene una alta solubilidad, el tamaño del orificio debe ser pequeño para prolongar así la velocidad de liberación. Esto podría crear entonces problemas con la posible acumulación de una alta presión hidráulica dentro del dispositivo hasta que se rompen las paredes.
La administración mejorada de fármacos mediante liberación sostenida ha sido expuesta de forma más detallada en la bibliografía al respecto, por ejemplo, en:
-
Langer and Wise (Eds.) ``Medical Applications of Controlled Release'', vols I y II, CRC Press Inc., Boca Raton, 1984;
-
Robinson and Lee (Eds.) ``Controlled Drug Delivery - fundamentals and applications'', Marcel Dekker, NY, 1987;
-
Bogentoft and Sjögren, en ``Towards Better Safety of Drugs and Pharmaceutical Products'' (Ed. Breimer), Elsevier 1980.
La EP-A-0465096 describe formulaciones de liberación inmediata o retardada de fluvastatina en forma de comprimidos o cápsulas.
La US5356896 describe formulaciones de comprimidos de liberación sostenida de inhibidores de HMG-CoA.
Como se ha indicado anteriormente, la liberación de un fármaco a partir de formulaciones de liberación sostenida está relacionada con la solubilidad del fármaco. Cuanto mayor sea la solubilidad del fármaco en agua, más rápida será la liberación del fármaco y más corta será la duración de administración del fármaco. Una liberación rápida del fármaco podría indicar que la velocidad y duración deseadas pueden no obtenerse y que se pierden los efectos beneficiosos de la administración por liberación sostenida. De este modo, surge un reto especial cuando se intenta formular substancias solubles en agua para formulaciones de liberación sostenida. Una forma de poder resolver este problema sería la de incluir en la formulación grandes cantidades de excipientes de lenta liberación. Sin embargo, esta medida tiene inconvenientes tales como mayores costes y mayores tamaños de las formulaciones. Un mayor tamaño físico de la forma de dosificación puede presentar problemas para algunos pacientes, puesto que el comprimido será más difícil de ingerir. Otra posibilidad consiste en utilizar una sal menos soluble en agua. Sin embargo, dicho cambio requiere un trabajo de desarrollo más extensivo y también puede conducir a problemas de biodisponibilidad como consecuencia de una disolución incompleta.
Inhibidores de HMG-CoA Reductasa
La hipercolesterolemia está relacionada con un mayor riesgo de enfermedades coronarias del corazón. Una forma posible de reducir los niveles de colesterol en un paciente consiste en inhibir la enzima 3-hidroxi-3-metil- glutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, la cual es una enzima clave en la regulación de la biosíntesis de colesterol. Los inhibidores de HMG-CoA reductasa constituyen un grupo bien conocido de agentes terapéuticos para el tratamiento de la hipercolesterolemia, cuyo grupo comprende productos de fermentación tales como lovastatina y pravastatina, así como análogos semi-sintéticos tal como simvastatina. Más recientemente, se han desarrollado fármacos completamente sintéticos, por ejemplo, fluvastatina.
En EP-B-0 375 156 se describe el uso de algunos inhibidores de HMG-CoA reductasa en la preparación de un medicamento adaptado para su administración controlada en el tiempo.
La fluvastatina (ácido R*,S*-(E)-(\pm)-7-[3-(4-fluorfenil)-1-(1-metil-etil)- 1H-indol-2-il]-3,5- dihidroxi-6-heptenoico) ha sido dada a conocer en EP-A-0 114 027.
1
La fluvastatina es un fármaco soluble en agua. Por ejemplo, la solubilidad de la sal sódica de fluvastatina en agua asciende a más de 50 g/l. Las necesidades biofarmacéuticas de un producto de liberación sostenida de este fármaco soluble en agua impondrían entonces a primera vista problemas de formulación, como se ha expuesto anteriormente. De este modo, con un dispositivo de liberación controlada por difusión para esta substancia soluble, por ejemplo, una matriz insoluble de un polímero, caben esperar velocidades rápidas de liberación debido a la alta solubilidad de fluvastatina que crea altos gradientes de concentración como la fuerza motriz para realizar la difusión fuera de la matriz.
En segundo lugar, no cabe esperar que una matriz erosiva de fluvastatina sea de utilidad debido a las altas concentraciones del fármaco en solución que pueden obtenerse cuando el fluido gastrointestinal penetra en la matriz. La erosión de la matriz, por ejemplo mediante disolución de las capas poliméricas hidratadas posteriores, no sería entonces realmente un factor de control de la velocidad, salvo quizá únicamente en un primer tiempo corto inicial durante la hidratación e hinchamiento de la matriz.
Por último, cabe esperar que sean necesarias técnicas avanzadas con altos costes de producción para producir formulaciones controladas por presión osmótica. También cabe esperar que la alta solubilidad de la fluvastatina complique la acción de dichas formulaciones. De este modo, sería necesario un orificio pequeño con el fin de mantener baja la velocidad a la cual se bombea la cantidad de fármaco a través de dichos dispositivos. Sin embargo, con un orificio pequeño, la presión hidrostática que se acumulará impondría exigencias en cuanto a la selección de una membrana polimérica fuerte.
En consecuencia, existe la necesidad de disponer de formulaciones farmacéuticas de inhibidores de HMG-CoA reductasa que eviten los inconvenientes antes indicados y que puedan ser preparadas, por ejemplo, sin incluir grandes cantidades de excipientes de liberación lenta o el uso de técnicas muy avanzadas. Con preferencia, los costes de producción de tales formulaciones deberán ser bajos.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Liberación de fluvastatina y metilparabeno y erosión de comprimidos, a partir de comprimidos de liberación sostenida a base de óxido de polietileno (PEO) 8.000.000.
Figura 2: Liberación de fluvastatina, metilparabeno y diclofenac a partir de comprimidos de liberación sostenida a base de xantano.
Figura 3: Liberación de fluvastatina y metilparabeno a partir de comprimidos de liberación sostenida a base de parafina y liberación de fluvastatina a partir de cápsulas de liberación inmediata (IR).
Figura 4: Velocidad de liberación de fluvastatina y diclofenac por una membrana polimérica en una celdilla de dos compartimientos a diferentes concentraciones en la cámara donadora.
Descripción de la invención
Se ha encontrado de manera sorprendente que las composiciones de liberación sostenida, que comprenden fluvastatina como una sal soluble en agua, exhiben características de liberación particularmente favorables tales como una duración sorprendentemente prolongada y una velocidad lenta de liberación del fármaco. En el presente contexto, el término ``soluble en agua'' deberá ser entendido como una solubilidad mayor de 30 mg/ml en agua a +37º C.
Por tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una sal soluble en agua, preferentemente la sal sódica, de fluvastatina como un ingrediente activo. Las composiciones de fluvastatina de liberación sostenida para las cuales se obtienen estas propiedades favorables se eligen del grupo consistente en formulaciones de matriz, formulaciones revestidas con una membrana de control de la difusión; y combinaciones de las anteriores.
Dichas formulaciones de matriz tanto erosiva como no erosiva pueden estar basadas en excipientes formadores de matrices hidrófilas y/o hidrófobas. Las formulaciones de matriz y revestidas con membrana pueden ser monolíticas, tales como comprimidos, o pueden estar en forma de múltiples unidades administradas en un comprimido, cápsula o saquitos.
El material de la matriz erosiva o no erosiva, hidrófila o hidrófoba, y el material para la formación de película, pueden ser:
\bullet
derivados de celulosa tales como etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato- butirato de celulosa, acetato-ftalato de celulosa, etc;
\bullet
polisacáridos, tales como alginato; xantano; carragenano; escleroglucano; pululano; dextrano; ácido halurónico; quitina; quitosano; almidón; etc;
\bullet
otros polímeros naturales, tales como proteínas (por ejemplo, albúmina, gelatina); caucho natural, etc;
\bullet
polímeros sintéticos, tales como acrilatos (por ejemplo, polimetacrilato, poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de hidroxietilo-co-metacrilato de metilo), Carbopol 934™); poliamidas (por ejemplo, poliacrilamida, poli(metilenbisacrilamida)); polianhídridos (por ejemplo, poli(biscarboxifenoxi)metano); co-polímeros en bloque de PEO-PPO (por ejemplo, poloxámeros, etc); cloruro de polivinilo; polivinilpirrolidona; acetato de polivinilo; alcohol polivinílico; polietileno, polietilenglicoles y co-polímeros de los mismos; óxidos de polietileno y co-polímeros de los mismos; polipropileno y co-polímeros del mismo; poliestireno; poliésteres (por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(caprolactona), etc y co-polímeros de los mismos, y poli(orto- ésteres) y co-polímeros de los mismos); resinas (por ejemplo, Dowex™, Amberlite™); policarbonato; celofán; siliconas (por ejemplo, poli(dimetilsiloxano)); poliuretanos; cauchos sintéticos (por ejemplo, caucho de estireno-butadieno, caucho de isopreno); etc;
\bullet
otros, tales como goma laca; ceras (por ejemplo, cera de carnauba, cera de abejas, glicocera, cera de castor); nylon; estearatos (por ejemplo, palmitoestearato de glicerol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, alcohol estearílico); lípidos (por ejemplo, glicéridos, fosfolípidos); parafina, etc.
También son posibles combinaciones de los materiales antes mencionados.
En una forma preferida, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente y que consiste en una formulación de matriz erosiva, en donde el material de la matriz se elige del grupo consistente en óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa y parafina.
En otra forma preferida, dicha composición farmacéutica es una formulación de matriz no erosiva, en donde el material de la matriz se elige del grupo consistente en xantano y cloruro de polivinilo.
Según una forma preferida más, dicha composición farmacéutica es una formulación revestida con membrana y de difusión controlada, en donde el material para la formación de la película se elige del grupo consistente en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
En el presente contexto, el término ``fluvastatina'' comprende tanto los enantiómeros puros como las mezclas racémicas.
Las sales solubles en agua de fluvastatina a utilizar en las composiciones según la invención comprenden, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, amonio. Se prefiere la sal sódica.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención son útiles para rebajar los niveles de colesterol en sangre en animales, en particular mamíferos, por ejemplo, humanos. Por tanto, son útiles como agentes hipercolesterolémicos y anti- ateroscleróticos.
En consecuencia, la invención proporciona, según otro aspecto, el uso de fluvastatina en la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento de hipercolesterolemia. Con preferencia, dicha composición se elige del grupo consistente en formulaciones de matriz, formulaciones revestidas con una membrana de control de la difusión y combinaciones de las mismas.
Según otro aspecto más, la invención proporciona un método para el tratamiento de la hipercolesterolemia que comprende administrar a un mamífero, incluyendo el hombre, una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende fluvastatina. Preferentemente, dicha composición se elige del grupo consistente en formulaciones de matriz, formulaciones revestidas con una membrana de control de la difusión y combinaciones de las mismas.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar mediante el uso de técnicas farmacéuticas bien conocidas tales como operaciones de mezcla, granulación, molienda, secado por aspersión, compactación o revestimiento.
La dosis diaria típica de la substancia activa, fluvastatina, varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de diversos factores tales como, por ejemplo, la necesidad individual y la enfermedad de cada paciente. En general, las dosis de liberación sostenida serán del orden de 1 a 1.000 mg de fluvastatina por día, preferentemente de 2 a 200 mg/día.
Ejemplos de la invención
Para ejemplificar las propiedades sorprendentemente favorables de la fluvastatina en formulaciones de matriz y en formulaciones revestidas con membrana, se comparó el perfil de liberación de fluvastatina sódica (solubilidad en agua > 50 mg/ml) con otros dos fármacos solubles en agua, concretamente metilparabeno (p- hidroxibenzoato de metilo; solubilidad en agua 2 mg/ml) y diclofenac sódico (sal monosódica de ácido 2-[(2,6- diclorofenil)amino] bencenoacético; solubilidad en agua 5 mg/ml).
2
Cabía esperar que el metilparabeno y el diclofenac sódico exhibieran una velocidad de liberación algo más lenta y una duración de liberación más prolongada, debido a la menor solubilidad en agua. Sin embargo, de manera sorprendente, la liberación de fluvastatina fue consistentemente más lenta que la de metilparabeno y diclofenac sódico en todos los tipos ensayados de formulaciones de liberación sostenida.
En los siguientes ejemplos 1 a 3, se determinó la liberación de fármaco a partir de varios tipos de comprimidos a pH 6,8, +37º C, mediante el uso de un aparato USP II a una velocidad de agitación de la paleta de 75 rpm. Todas las formulaciones en comprimidos fueron producidas mediante técnicas convencionales y, para cada ejemplo, de un modo idéntico a excepción del fármaco constituyente.
Ejemplo 1 Liberación de fármaco y erosión del comprimido para un comprimido de matriz erosiva de óxido de polietileno (PEO)
Se formuló fluvastatina o metilparabeno (10 mg de cada componente) en una matriz erosiva de PEO 8.000.000 (58 mg) y estearato de magnesio (0,7 mg). La erosión de los comprimidos se determinó mediante pesaje después de retirar los comprimidos del aparato de disolución y secar hasta peso constante.
Los resultados (figura 1) demuestran que la liberación de fluvastatina a partir del comprimido de liberación sostenida fue más lenta que la liberación de metilparabeno a pesar de la mayor solubilidad. La erosión del comprimido y la liberación del fármaco fueron casi idénticas en el caso de fluvastatina, mientras que para el comprimido de metilparabeno como cabría esperar para un fármaco soluble en agua, la liberación del fármaco fue más rápida que la erosión del comprimido. Esto constituyó otra indicación de que la fluvastatina tiene propiedades de liberación prolongada sorprendentemente favorables cuando se administra como un comprimido de matriz erosiva, en comparación con lo que cabría esperar de los datos de erosión de los comprimidos y en comparación con otro fármaco algo menos soluble.
Ejemplo 2 Liberación a partir de un comprimido de matriz no erosiva a base de xantano de alto peso molecular
Se formularon fluvastatina, metilparabeno o diclofenac (5 mg de cada componente) en una matriz no erosiva de xantano (195 mg).
Los resultados (figura 2) demuestran que la liberación de fluvastatina a partir del comprimido de liberación sostenida fue más lenta que la liberación tanto de diclofenac como de metilparabeno a pesar de la mayor solubilidad. Esto proporciona un ejemplo de que la fluvastatina presenta propiedades de liberación prolongada sorprendentemente favorables cuando se administra como un comprimido de matriz no erosiva.
Ejemplo 3 Liberación a partir de un comprimido de matriz erosiva a base de parafina y a partir de una cápsula de gelatina dura (liberación inmediata) convencional
Se formularon fluvastatina o diclofenac (20 mg de cada uno de tales componentes) en una matriz erosiva de parafina (120 mg), lactosa (30 mg), etilcelulosa (3 mg) y estearato de magnesio (1,7 mg). La cápsula de liberación inmediata fue una cápsula de gelatina dura conteniendo 20 mg de fluvastatina.
Los resultados (figura 3) demuestran que la liberación de fluvastatina a partir del comprimido de liberación sostenida fue más lenta que la liberación de diclofenac a pesar de la mayor solubilidad. Esto proporciona otro ejemplo de que la fluvastatina tiene propiedades de liberación prolongada sorprendentemente favorables cuando se administra como un comprimido de matriz.
La liberación del fármaco para la cápsula de liberación inmediata fue casi inmediata en contraste con la duración de la liberación de fármaco de más de 10 horas para la liberación sostenida de fluvastatina. Este resultado indica que la liberación sorprendentemente lenta de fluvastatina no es una propiedad general de todos los tipos de formulaciones de fluvastatina por vía oral, sino que está limitada a ciertos tipos de formulaciones de liberación sostenida según la invención.
Ejemplo 4 Transporte por una membrana de control de la difusión
Se estudió la velocidad de liberación de fluvastatina sódica y de diclofenac sódico por una membrana polimérica desde un compartimiento donador que inicialmente contiene la totalidad de la substancia medicamentosa, correspondiendo así a una formulación revestida con membrana que contiene el fármaco activo, hasta una cámara de recepción que simula el medio en donde se libera el fármaco. La velocidad de liberación se estudió a diferentes concentraciones iniciales del fármaco activo. Las soluciones (pH 6,8) de las cámaras se agitaron bien y se termostataron a +37º C. A partir de la cantidad acumulativa liberada en función del tiempo, se determinaron las velocidades de liberación (cantidad liberada/tiempo) como las pendientes de las partes lineales de las curvas obtenidas en estado de equilibrio. No se encontró acumulación alguna de cualquiera de los fármacos en la membrana. Los resultados se ofrecen en la figura 4 como las velocidades de liberación versus las concentraciones usadas en los experimentos.
La velocidad de liberación de diclofenac aumentó como era de esperar cuando se incrementó la concentración de diclofenac en la cámara donadora. Sin embargo, de manera sorprendente, la velocidad de liberación de fluvastatina fue independientemente de la concentración de fluvastatina en el compartimiento donador, traduciéndose ello en una velocidad de liberación de fluvastatina que fue mucho más lenta en comparación con diclofenac. Esto refuerza el hecho de que se puede mantener una velocidad de liberación sorprendentemente lenta de fluvastatina en tales formulaciones, independientemente de la cantidad de fármaco disuelto dentro de una formulación revestida con membrana.
Ejemplo 5 Preparación de formulaciones farmacéuticas
5.1.
Se preparó como sigue una forma de dosificación adaptada, diseñada y configurada para la administración oral de fluvastatina sódica a un paciente necesitado de una terapia con fluvastatina: en primer lugar, y a través de un tamiz de 1,0 mm, se tamizan 30,0 g de fluvastatina sódica, 90,0 g de parafina, 50,0 g de carbonato cálcico y 20,0 g de sorbitol. El material tamizado se mezcla en un mezclador planetario durante 10 minutos para producir una mezcla homogénea. Se prepara entonces una solución de granulación disolviendo 2,0 g de etilcelulosa (10 cps) en 150,0 g de etanol al 95% con agitación constante y durante 6 horas. La solución de granulación se añade lentamente a la mezcla seca durante la agitación, para producir una granulación húmeda. La granulación se seca a +50º C durante 12 horas. Después del secado, la granulación se pasa a través de un tamiz de 1,5 mm. Se mezcla estearato de magnesio (2,0 g) en el granulado durante 3 minutos. A continuación, se preparan comprimidos redondos de 8 mm, comprendiendo cada uno de ellos 30 mg de fluvastatina sódica, empleando una prensa Korsch® bajo una presión de 25 kN.
5.2.
En un mezclador planetario se mezclan en seco, durante 5 minutos, fluvastatina sódica (20,0 g), 150,0 g de hidroxipropilmetilcelulosa (peso molecular 30.000), 30,0 g de sorbitol, 30,0 g de silicato de sodio-aluminio. A continuación, se prepara una solución de granulación disolviendo 10,0 g de polivinilpirrolidona (peso molecular 360.000) en 200 g de etanol al 99,5%. La solución de granulación se añade lentamente a la mezcla seca con agitación, para obtener así una masa húmeda. La granulación se seca durante la noche a +60º C. La granulación se moltura entonces en un granulador con movimiento oscilatorio a través de un tamiz de 0,7 mm. Se mezcla estearato de magnesio (2,0 g) con la granulación durante 2 minutos. A continuación, se preparan comprimidos redondos de 10 mm de liberación prolongada comprimiendo la composición con una fuerza de compresión de 30 kN. Este comprimido de fluvastatina comprende 20 mg de fluvastatina sódica.
5.3.
Se mezclan en seco fluvastatina sódica (10 g), 50 g de óxido de polietileno con un peso molecular de 8.000.000 y 50 g de lactosa. Se mezclan entonces lentamente entre sí 60 g de etanol al 99,5% y la mezcla seca en un mezclador planetario durante 5 minutos. El granulado se seca durante 12 horas a +45º C. La granulación se pasa entonces a través de un tamiz de 1,0 mm. Se mezcla 1,0 g de estearato de magnesio con la granulación durante 2 minutos. A continuación, se preparan comprimidos redondos de 8 mm de liberación prolongada comprimiendo con una fuerza de compresión de 20 kN. Este comprimido de fluvastatina comprende 10 mg de fluvastatina sódica.
5.4.
Se preparan comprimidos de fluvastatina como sigue: en primer lugar, se mezclan en seco 3 g de fluvastatina sódica, 20 g de hidroxipropilmetilcelulosa con un peso molecular de 30.000, 10 g de silicato de sodio-aluminio y 0,2 g de carboxipolimetileno. Se prepara entonces una solución de granulación disolviendo 2,0 g de etilcelulosa (10 cps) en 20,0 g de etanol al 99,5%. La solución de granulación se añade lentamente a la mezcla seca con agitación, para obtener una granulación húmeda. El granulado se seca durante 12 horas a 45º C. Se pasa entonces la granulación a través de un tamiz de 1,0 mm. Se mezcla estearilfumarato sódico (0,8 g) con la granulación durante 2 minutos. Se preparan entonces comprimidos redondos de 11 mm de liberación prolongada comprimiendo con una fuerza de compresión de 25 kN. Este comprimido de fluvastatina comprende 20 mg de fluvastatina sódica.
5.5.
Después de la formación inicial de perlas que contienen fluvastatina sódica, las perlas obtenidas son revestidas con la capa polimérica que controla la liberación desde el pellet, describiéndose a continuación un ejemplo de dicho revestimiento. La mezcla polimérica se disuelve en un disolvente orgánico tal como etanol, alcohol isopropílico y/o cloruro de metileno. La pulverización se puede efectuar en una bandeja de revestimiento, pero preferentemente se realiza en un lecho fluidificado.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline 
Fluvastatina sódica  \+ 300 g \\\hline  Cloruro de metileno  \+
2.000 g \\\hline  Etanol al 99,5%  \+ 1.000 g \\\hline  SiO _{2} 
(0,15-0,25)  \+ 100 g
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Capa polimérica 
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|r|}\hline 
Etilcelulosa 10 cps  \+ 65,0 g \\\hline  Hidroxipropilmetilcelulosa 
\+ 15,0 g \\\hline  Citrato de acetiltributilo  \+ 9,0 g \\\hline 
Cloruro de metileno  \+ 1.500 g \\\hline  Alcohol isopropílico  \+
350 g
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Se prepara una solución disolviendo fluvastatina sódica en etanol al 99,5% y cloruro de metileno y se pulveriza entonces la solución sobre núcleos de dióxido de silicio en un lecho fluidificado. Se recubren 100 g de las perlas (fracción: 0,4-0,65 mm) con la capa polimérica que contiene etilcelulosa 10 cps, hidroxipropilmetilcelulosa y citrato de acetiltributilo por pulverización de una solución de las substancias mencionadas en cloruro de metileno y alcohol isopropílico. Las perlas revestidas se introducen entonces en cápsulas de gelatina dura.

Claims (11)

1. Composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende una sal soluble en agua de fluvastatina como ingrediente activo y que se elige del grupo consistente en formulaciones de matriz, formulaciones revestidas con una membrana de control de la difusión y combinaciones de las mismas.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha sal soluble en agua de fluvastatina es la sal sódica.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, consistente en una formulación de matriz erosiva.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en donde el material de matriz se elige del grupo consistente en óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulosa y parafina.
5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, consistente en una formulación de matriz no erosiva.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en donde el material de matriz se elige del grupo consistente en xantano y cloruro de polivinilo.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, consistente en una formulación revestida con una membrana de control de la difusión.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en donde el material para la formación del la película se elige del grupo consistente en etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa.
9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para utilizarse en el tratamiento de hipercolesterolemia.
10. Uso de una sal soluble en agua de fluvastatina en la preparación de una composición farmacéutica de liberación sostenida para el tratamiento de hipercolesterolemia.
11. Uso según la reivindicación 10, en donde dicha composición farmacéutica se elige del grupo consistente en formulaciones de matriz, formulaciones revestidas con una membrana de control de la difusión y combinaciones de las mismas.
ES97944240T 1996-10-08 1997-09-24 Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fluvastatina inhibidora de hmg-coa reductasa. Expired - Lifetime ES2197369T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9603667A SE9603667D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Pharmaceutical compositions
SE9603667 1996-10-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2197369T3 true ES2197369T3 (es) 2004-01-01

Family

ID=20404165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97944240T Expired - Lifetime ES2197369T3 (es) 1996-10-08 1997-09-24 Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fluvastatina inhibidora de hmg-coa reductasa.

Country Status (13)

Country Link
US (5) US20030194440A1 (es)
EP (1) EP0948320B1 (es)
JP (2) JP4627810B2 (es)
AT (1) ATE236619T1 (es)
AU (1) AU4578097A (es)
CY (1) CY2469B1 (es)
DE (1) DE69720778T2 (es)
DK (1) DK0948320T3 (es)
ES (1) ES2197369T3 (es)
PT (1) PT948320E (es)
SE (1) SE9603667D0 (es)
SI (1) SI0948320T1 (es)
WO (1) WO1998015264A1 (es)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5758799A (en) * 1998-09-25 2000-04-17 Sankyo Company Limited Hmg-coa reductase inhibitor-containing preparations
CO5140079A1 (es) * 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
US6465011B2 (en) 1999-05-29 2002-10-15 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
US6372251B2 (en) 1999-06-11 2002-04-16 Abbott Laboratories Formulations comprising lipid-regulating agents
ES2168043B1 (es) * 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
DE19954421A1 (de) 1999-11-12 2001-05-31 Lohmann Therapie Syst Lts Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
GB0217306D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Novartis Ag Compositions comprising organic compounds
SI21400A (sl) * 2003-02-12 2004-08-31 LEK farmacevtska družba d.d. Stabilna farmacevtska oblika z inhibitorjem HMG-CoA reduktaze
EA011746B1 (ru) * 2004-05-24 2009-06-30 Никомед Фарма Ас Агломерация кальцийсодержащего соединения прессованием на валках
WO2006082523A2 (en) * 2005-01-25 2006-08-10 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical sustained release composition of metformin
US20060229277A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
EP1825848A3 (de) * 2006-02-10 2010-03-03 Stada Arzneimittel Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor
EP1818050A1 (de) * 2006-02-10 2007-08-15 Stada Arzneimittel Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen umfassend einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor
US20080033030A1 (en) * 2006-02-24 2008-02-07 Capua Simona D Fluvastatin sodium pharmaceutical compositions
CA2621134C (en) * 2006-05-12 2011-07-26 Pharmathen S.A. Pharmaceutical formulation containing an hmg-coa reductase inhibitor and method for the preparation thereof
EP1911441A3 (en) * 2006-10-11 2008-08-06 Lupin Limited Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents
WO2008064259A2 (en) * 2006-11-21 2008-05-29 Biokey, Inc. Solid dispersion composition comprising fluvastatin
IS8612A (is) * 2007-02-19 2008-08-20 Actavis Group Ptc Ehf. Stöðugar statínlyfjasamsetningar
WO2011094618A1 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Conocophillips Company Water-forming hydrogenation reactions utilizing enhanced catalyst supports and methods of use
WO2013031729A1 (ja) 2011-08-26 2013-03-07 国立大学法人大阪大学 糖尿病性心血管合併症の予防・治療剤
US20130143867A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Sychroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same
CN102755284B (zh) * 2011-12-22 2014-11-05 深圳信立泰药业股份有限公司 一种氟伐他汀缓释药物组合物
EP3878445A3 (en) 2013-06-05 2021-10-27 Synchroneuron Inc. Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3965255A (en) * 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US5354772A (en) * 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
GB8521494D0 (en) * 1985-08-29 1985-10-02 Zyma Sa Controlled release tablet
US5238686A (en) * 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US4713243A (en) * 1986-06-16 1987-12-15 Johnson & Johnson Products, Inc. Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process
US4915954A (en) * 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
JP2681373B2 (ja) * 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4997658A (en) * 1988-11-21 1991-03-05 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
EP0465096A1 (en) * 1990-06-26 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Plasma cholesterol level lowering composition
US5130333A (en) * 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
US5273758A (en) * 1991-03-18 1993-12-28 Sandoz Ltd. Directly compressible polyethylene oxide vehicle for preparing therapeutic dosage forms
US5192802A (en) * 1991-09-25 1993-03-09 Mcneil-Ppc, Inc. Bioadhesive pharmaceutical carrier
HU217629B (hu) * 1991-12-12 2000-03-28 Novartis Ag. Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
JP3130674B2 (ja) * 1992-04-10 2001-01-31 富士写真フイルム株式会社 磁気記録媒体
US5576016A (en) * 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US6369103B1 (en) * 1994-01-18 2002-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
US5395626A (en) * 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
JP2849047B2 (ja) * 1994-12-19 1999-01-20 大正薬品工業株式会社 ジクロフェナクナトリウム持続性製剤およびその製法
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core

Also Published As

Publication number Publication date
DK0948320T3 (da) 2003-08-04
JP2009102339A (ja) 2009-05-14
DE69720778T2 (de) 2004-02-05
US20040132814A1 (en) 2004-07-08
CY2469B1 (en) 2005-06-03
JP2001502671A (ja) 2001-02-27
SI0948320T1 (en) 2003-10-31
US20100291216A1 (en) 2010-11-18
US20100291217A1 (en) 2010-11-18
PT948320E (pt) 2003-08-29
ATE236619T1 (de) 2003-04-15
JP4627810B2 (ja) 2011-02-09
EP0948320B1 (en) 2003-04-09
WO1998015264A1 (en) 1998-04-16
EP0948320A1 (en) 1999-10-13
SE9603667D0 (sv) 1996-10-08
US20030194440A1 (en) 2003-10-16
AU4578097A (en) 1998-05-05
US20070031493A1 (en) 2007-02-08
DE69720778D1 (de) 2003-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2197369T3 (es) Composiciones farmaceuticas para la liberacion sostenida de fluvastatina inhibidora de hmg-coa reductasa.
ES2582942T3 (es) Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico
AU2004268663B2 (en) Sustained release dosage forms of ziprasidone
ES2226886T3 (es) Forma de administracion de accion retardada que contiene sacarinato de tramadol.
ES2377387T3 (es) Sistema de administración osmótica de fármacos que comprende un agente que promueve la liberación
ES2298551T3 (es) Formulacion farmaceutica oral en forma de una pluralidad de microcapsulas que permiten la liberacion prolongada de principio(s) activo(s) poco soluble(s).
ES2527225T3 (es) Forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas y proceso para su formulación utilizando gelatina de pescado
TWI673051B (zh) 恩雜魯它脈（ｅｎｚａｌｕｔａｍｉｄｅ）之調和物
ES2241603T3 (es) Formulacion oral para la administracion al ileon que comprende un compuesto inhibidor del transporte de acidos biliares presentes en el ileon.
ES2739856T3 (es) Formulaciones de liberación modificada y procedimientos para el tratamiento de la enfermedad intestinal inflamatoria
ES2305537T3 (es) Composicion farmaceutica de liberacion modificada.
ES2215680T3 (es) Unidad unica de administracin que contiene una combinacion de tramadol y diclofenaco.
PT1492511E (pt) Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
ES2364538T3 (es) Combinación farmacéutica de alisquireno y valsartán.
JP5948648B2 (ja) 安定化されたエペリゾンを含有する徐放性製剤
PT2079446E (pt) Formulação de libertação sustida de paliperidona
BRPI0610634A2 (pt) combinação para a terapia de hiperplasia benigna da próstata
ES2643497T3 (es) Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC
ES2303314T3 (es) Formulaciones de liberacion prolongada de dipiridamol y procedimiento para su preparacion.
ES2299438T3 (es) Formulaciones orales de liberacion controlada.
ES2336319T3 (es) Forma de dosificacion oral para la liberacion controlada de farmacos.
ES2390136T3 (es) Una composición farmacéutica sólida que comprende al tiazolil metil ester del ácido [5S-(5R*,8R,10R*,11R*)]-10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico y a un procedimiento para prepararla
MX2007002375A (es) Formas de dosificacion de liberacion controlada combinando liberacion inmediata y liberacion sostenida de un farmaco de baja solubilidad.
ES2402865T3 (es) Formulación farmacéutica que contiene fluvastatina
ES2313578T3 (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.