ES2582942T3 - Composiciones farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un éster de ácido fumárico - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral en forma de una cápsula o un comprimido que comprende como una sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1- C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde la liberación del éster de ácido fumárico - cuando se somete a un ensayo de disolución in vitro empleando ácido clorhídrico 0,1 N como medio de disolución durante las 2 primeras horas del ensayo y después tampón fosfato 0,05 M a pH 6,5 como medio de disolución, donde el perfil de disolución se determina como se describe en la Farmacopea de los Estados Unidos a 37 ºC y una velocidad de rotación de 100 rpm usando una cesta rotatoria para una cápsula y un aparato de disolución de paletas para un comprimido - es como sigue: en las primeras 3 horas después del inicio del ensayo se libera como mucho el 70 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.
Description
5
15
25
35
45
55
65
son de pequeño tamaño, de aproximadamente 1 mm o menos de diámetro. Incorporando perlas de perfiles de liberación de fármaco diferentes en cápsulas de gelatina duras, pueden lograrse perfiles de liberación de combinación), Diffutabs (la tecnología Diffutab incorpora una mezcla de polímeros hidrófilos que controlan la liberación de fármaco a través de difusión y erosión de un comprimido de matriz), Minitabs (Minitabs de Eurand son comprimidos minúsculos (2 mm x 2 mm) que contienen excipientes que forman gel que controlan la velocidad de liberación de fármaco. Pueden añadirse membranas adicionales para controlar adicionalmente la velocidad de liberación), Orbexa (esta tecnología produce perlas que son de densidad y tamaño controlados con técnicas de esferonización y extrusión de granulación de base definida. Las perlas resultantes pueden recubrirse con membranas que controlan la velocidad de liberación para lograr un control adicional de la velocidad de liberación y pueden cargarse en cápsulas o proporcionarse en forma de sobre) y SDS (la tecnología SDS de Eurand usa polímeros funcionales o una combinación de polímeros funcionales y aditivos específicos, tales como materiales poliméricos compuestos, para administrar un fármaco a un sitio de absorción óptima a lo largo del tracto intestinal. Con el fin de lograr esto, Eurand produce por primera vez formas farmacéuticas multiparticuladas tales como Diffucaps o Minitabs de Eurand, que incorporan el fármaco activo. Estas formas farmacéuticas se recubren entonces con membranas poliméricas dependientes/independientes del pH que administrarán el fármaco al sitio deseado. Éstas se cargan entonces en cápsulas de gelatina duras).
Otra tecnología interesante para usar en la formulación de composiciones de acuerdo con la presente invención es la denominada tecnología MeltDose® como se describe en el documento WO 03/004001 (véase http://www.lifecyclepharma.com. MeltDose® implica formular moléculas solubilizadas, individuales en comprimidos. Formulando moléculas individuales, la limitación primaria de la absorción oral de fármacos con baja solubilidad en agua se retira, y puede lograrse una biodisponibilidad superior). Empleando esta tecnología es posible obtener un material particulado que es adecuado para su procesamiento para dar diversas formas de dosificación farmacéuticas, por ejemplo en forma de gránulos o comprimidos. Además, la tecnología es adecuada para su ya que es posible obtener un perfil de liberación adecuado de la sustancia activa, por ejemplo tales como los perfiles de liberación descritos en el presente documento. En una realización, los gránulos adecuados para usar pueden tener un tamaño de partícula medio mayor de 2000 μm. En otra realización, los gránulos adecuados para usar pueden tener un tamaño de partícula medio de aproximadamente 0,01 μm a aproximadamente 250 μm.
Otro principio de formulación adecuado específico para su uso en el presente contexto es la formulación en un entorno lipófilo tal como, por ejemplo, cápsulas de gelatina blandas. Un ejemplo adecuado de este principio de formulación es Vegicaps Soft de Scherer (una tecnología de cápsulas blandas basadas en carrageninas y almidón, que a pesar de ser 100 % derivado vegetal, todavía ofrece todos los atributos clave de cápsulas de gelatina blandas tradicionales. Éstas incluyen una forma farmacéutica blanda y flexible que proporciona facilidad para tragar). (Para información adicional véase http://www.rpscherer.de/page.php?pageID=94).
Un ejemplo específico adicional de una formulación adecuada comprende la formulación de la sustancia activa junto con concentrado de vitamina E en cápsulas de gelatina duras o blandas. Esta formulación, en una forma modificada, es la base del producto comercial de ciclosporina, Neoral®, que contiene, entre otras cosas, mono-di-triglicéridos de aceite de maíz, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 NF, DL-α-tocoferol USP (parte de la familia de la vitamina E), gelatina NF, glicerol, negro de óxido de hierro, propilenglicol USP, dióxido de titanio USP, carmina y alcohol además de ciclosporina.
Otro ejemplo específico de una formulación adecuada comprende la formulación de sustancia activa junto con etanol, succinato de tocoferoletilenglicol 1000 (TPGS), aceite de maíz y cera en cápsulas de gelatina duras o blandas. Este producto puede ser una forma de dosificación sólida o semisólida. La velocidad de liberación de esta formulación depende de la degradación debido a lipasas en el intestino.
Un ejemplo adicional de una formulación adecuada comprende la formulación de la sustancia activa junto con etanol, succinato de tocoferoletilenglicol 1000 (TPGS), aceite de maíz y glicéridos poliglicolizados (por ejemplo Gelucire) en cápsulas de gelatina duras o blandas. Este producto puede ser una forma de dosificación sólida o semisólida. La velocidad de liberación de esta formulación depende de la degradación debido a lipasas en el intestino.
Un ejemplo adicional de una formulación adecuada es un sistema de administración de fármacos de dosis pulsada oral. Esta forma de dosificación puede percibirse como una forma modificada de los comprimidos Repetab de Schering. Una porción de la composición de la presente invención se pone en el núcleo de un comprimido.
El núcleo puede prepararse por ejemplo mediante granulación en húmedo convencional o granulación continua tal como extrusión seguido de compactación del granulado en comprimidos. El núcleo se recubre después usando una tecnología apropiada, preferentemente mediante suspensión en aire usando un polímero de recubrimiento entérico tal como Eudragits.
La primera dosis que se libera se recubre por compresión sobre el núcleo o se recubre por suspensión en aire o bien con el recubrimiento entérico o bien sobre la parte superior del recubrimiento entérico. En una realización de la invención, la primera dosis que se libera se recubre por suspensión en aire con el recubrimiento entérico. En una
realización adicional de la invención, la primera dosis que se libera se recubre por compresión sobre el núcleo, con el fin de evitar la liberación de la composición de acuerdo con la invención antes de la degradación del recubrimiento entérico, produciéndose normalmente tal degradación a valores de pH superiores a los encontrados en el ventrículo gástrico; es decir, la degradación del recubrimiento entérico se produce normalmente tras el paso por el ventrículo
5 gástrico.
Un ejemplo adicional de una formulación adecuada es un sistema de administración de fármacos sostenida oral. Una porción de la composición de la presente invención se pone en el núcleo de un comprimido.
10 El núcleo puede prepararse por ejemplo mediante granulación continua o granulación en húmedo convencional tal como extrusión seguido de compactación del granulado para dar comprimidos. El núcleo se recubre usando una tecnología apropiada, preferentemente mediante suspensión en aire usando etilcelulosa y un excipiente hidrófilo tal como hidroxipropilcelulosa (HPC).
15 La primera dosis que se libera se recubre por compresión sobre el núcleo o se recubre por suspensión en aire o bien con el recubrimiento entérico o bien sobre la parte superior del recubrimiento entérico. En una realización preferida de la invención, la primera dosis que se libera se recubre por suspensión en aire con el recubrimiento entérico. En una realización adicional de la invención, la primera dosis que se libera se recubre por compresión sobre el núcleo, con el fin de evitar la liberación de la composición según la invención antes de la degradación del recubrimiento
20 entérico, produciéndose normalmente tal degradación a valores de pH superiores a los encontrados en el ventrículo gástrico; es decir, la degradación del recubrimiento entérico se produce normalmente tras el paso por el ventrículo gástrico.
Un ejemplo adicional de una formulación adecuada se obtiene mediante ingeniería de cristales, tal como se describe 25 por ejemplo en el documento WO 03/080034, que se incorpora en el presente documento como referencia.
En consecuencia, en otra realización la composición de la invención comprende la sustancia activa en forma de microcristales con superficies hidrófilas. Además, en otra realización de la invención, los microcristales se recubren con película directamente, con el fin de lograr una formulación de liberación sostenida.
30 Otro ejemplo específico de una formulación adecuada comprende la complejación de la composición de acuerdo con la presente invención con ciclodextrinas genuinas y derivados de ciclodextrinas (por ejemplo derivados de alquilo e hidroxialquilo o derivados de sulfobutilo). La complejación se logra de acuerdo con métodos bien conocidos. Se contempla que una complejación de este tipo conduzca a una solubilidad superior y una velocidad de disolución
35 superior de la composición según la invención, en comparación con la composición antes de la complejación. Además, se contempla que una complejación de este tipo conduzca a una biodisponibilidad superior de la composición según la invención, en comparación con la composición antes de la complejación.
En realizaciones específicas, la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada que
40 puede administrarse una, dos o más veces al día, tal como una vez o dos veces o tres veces al día. Además, la composición puede diseñarse de modo que libere el éster de ácido fumárico de manera relativamente independiente del pH, es decir, la liberación no depende del pH en el tracto gastrointestinal. Los ejemplos de tales composiciones son por ejemplo composiciones en forma de formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo comprimidos, cápsulas, grageas, perlas etc.) que se recubren con un recubrimiento de liberación controlada. Materiales adecuados para
45 recubrimientos de liberación controlada son por ejemplo celulosa y derivados de celulosa incluyendo metilcelulosa, etilcelulosa y acetato de celulosa, o poli(etilen-co-acetato de vinilo), poli(cloruro de vinilo).
La liberación del éster de ácido fumárico tiene lugar normalmente en tres etapas a partir de una composición recubierta con una membrana de difusión controlada: 50 i) en primer lugar, difunde agua (del tracto GI) hacia la forma farmacéutica desde los alrededores,
ii) en segundo lugar, al menos algo del éster de ácido fumárico presente en la forma de dosificación se disuelve por la acción del agua,
55 iii) el éster de ácido fumárico disuelto difunde fuera de la forma de dosificación y hacia los alrededores (es decir, el tracto GI)
Otros ejemplos incluyen por ejemplo comprimidos de matriz o una forma farmacéutica que contiene una multiplicidad
60 de unidades cada una en forma de un sistema de matriz. La sustancia activa se incrusta en una matriz que contiene por ejemplo celulosa y derivados de celulosa incluyendo celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y metilcelulosa, povidona, poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG), poli(alcohol vinílico) (PVA), goma xantana, carragenina y otros materiales sintéticos. Pueden añadirse sustancias normalmente usadas como excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables a una composición de matriz.
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Otros ejemplos de composiciones adecuadas son por ejemplo hidrogeles, es decir, sistemas monolíticos donde sustancia activa se incrusta en un polímero de red hinchable con agua. Los materiales adecuados para su uso incluyen por ejemplo polímeros acrílicos y vinílicos hidrófilos, polisacáridos como alginatos y poli(óxido de etileno).
En realizaciones específicas, una composición de acuerdo la invención tiene una liberación controlada por pH (también conocida como liberación dependiente del pH) del éster de ácido fumárico. Normalmente, la liberación se diseña de que sólo una pequeña cantidad, si acaso alguna, del éster de ácido fumárico se libera en el estómago (pH hasta aproximadamente 3), mientras que el éster de ácido fumárico se libera en los intestinos (el pH se desplaza a aproximadamente 6-7). Una liberación controlada por pH de este tipo puede obtenerse dotando a una composición de la invención de un recubrimiento entérico (la composición completa o, si la composición es una composición multiparticulada, las unidades individuales) o proporcionando una composición que libera el ácido fumárico mediante un mecanismo osmótico dependiente del pH, o mediante el empleo de enzimas adecuadas.
Los ejemplos de sustancias adecuadas para su uso como materiales de recubrimiento entérico incluyen poliacrilamidas, derivados de ftalato tales como ftalatos ácidos de hidratos de carbono, acetato-ftalato de amilosa, acetato-ftalato de celulosa, otros ftalatos de éster de celulosa, ftalatos de éter de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de metilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), copolímeros de poli(ácido acrílico-metacrílico), laca y copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico.
Las composiciones mencionadas anteriormente que tienen una liberación independiente del pH pueden formularse también para liberar el éster de ácido fumárico por ejemplo dotando a la composición de una capa externa de un recubrimiento entérico.
Además, las composiciones pueden formularse de una manera tal que se obtiene un retardo inicial en la liberación del éster de ácido fumárico. Un retardo de este tipo puede obtenerse por ejemplo eligiendo un recubrimiento más externo que se degrada de una manera controlada temporalmente (por ejemplo se erosiona) y sólo cuando este recubrimiento más externo se elimina por erosión, comienza la liberación del éster de ácido fumárico.
A continuación se proporciona una descripción de diversas composiciones de acuerdo con la invención que se diseñan para obtener una liberación adecuada del éster de ácido fumárico. Basándose en la descripción anterior y manuales dentro del campo de liberación controlada de productos farmacéuticos, un experto en la materia sabrá cómo elegir diferentes principios de formulación con el fin de lograr el perfil de liberación requerido.
Composiciones diseñadas para administrarse dos o más veces al día
Liberación independiente del pH
A continuación se facilita una descripción de realizaciones específicas, donde el éster de ácido fumárico se libera independientemente del pH y donde el patrón de liberación es adecuado para composiciones que se administran dos o más veces al día. Los ejemplos de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento de difusión tal como un recubrimiento de difusión de liberación, materiales particulados de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administración de fármacos de dosis pulsada, coformulación con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de maíz y cera, etc., incluyendo cualquiera de los principios de formulación mencionados anteriormente.
En consecuencia, en un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde la liberación del éster de ácido fumárico, cuando se somete a un ensayo de disolución in vitro empleando agua como medio de disolución, es tal como sigue:
en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 55 % p/p o aproximadamente el 50 % de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 9 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 12 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 80 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente el 80 % p/p o más, aproximadamente el 85 % p/p o más, aproximadamente el 90 % p/p o más o aproximadamente el 95 % p/p o más de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
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la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición se libera en las primeras 12 horas después del inicio del ensayo.
Liberación controlada por pH
A continuación se facilita una descripción de realizaciones específicas, donde el éster de ácido fumárico se libera dependiendo del pH y donde el patrón de liberación es adecuado para composiciones que se administran dos o más veces al día. Los ejemplos de principios de formulación adecuados son por ejemplos composiciones dotadas de un recubrimiento entérico o hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (documento US 6.537.584) y Bae (documento US 5.484.610), que se incorporan en el presente documento como referencia. Los ejemplos adicionales de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento de difusión tal como un recubrimiento de difusión de liberación controlada, materiales particulados de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administración de fármacos de dosis pulsada, coformulación con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de maíz y cera, etc., incluyendo cualquiera de los principios de formulación mencionados anteriormente, opcionalmente con un recubrimiento entérico.
En consecuencia, en un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde la liberación del éster de ácido fumárico -cuando se somete a un ensayo de disolución in vitro empleando ácido clorhídrico 0,1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas del ensayo y luego tampón fosfato 0,05 M pH 6,5 o 6,8 como medio de disolución -es tal como sigue:
en las primeras 2 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 1 % p/p tal como, por ejemplo al menos aproximadamente el 2 % p/p, al menos aproximadamente el 3 % p/p o aproximadamente el 5 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico, y/o
en las primeras 3 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 35 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % p/p, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % p/p o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico, y/o
en las primeras 3 horas después del inicio del ensayo se libera de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 70 % p/p, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 65 % p/p, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 50 % p/p, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % p/p, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % p/p o aproximadamente el 20 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico, y/o
en las primeras 4 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 92 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 92 % p/p, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % p/p, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 70 % p/p, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 55 % p/p, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % p/p o aproximadamente el 35 % p/p, o aproximadamente el 40 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico, y/o
en las primeras 5 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 94 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 94 % p/p, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 90 % p/p, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 80 % p/p, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 75 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 70 % p/p, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 70 % p/p, de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 70 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 70 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p, o aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 60 % p/p, o aproximadamente el 65 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico, y/o
en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 95 % p/p tal como, por ejemplo, desde aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 95 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % p/p, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el
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85 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 85 % p/p, o aproximadamente el 65 % p/p, o aproximadamente el 70 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 7 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 98 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 98 % p/p, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 98 % p/p, de aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 98 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 98 % p/p, de aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 98 % p/p, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 98 % p/p, de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 95 % p/p, de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 95 % p/p, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 95 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 85 % p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 9 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 9 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 99 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 90 % a aproximadamente el 99 % p/p, o aproximadamente el 95 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica de liberación controlada adaptada para liberar dialquil(C1-C5)éster de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)éster de ácido fumárico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en ácido clorhídrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y después tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,5 o 6,8, donde se libera como máximo el 5 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 2 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 4 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 5 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 95 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 97 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en el plazo de las primeras 7 horas después del inicio del ensayo.
En otro aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica de liberación controlada adaptada para liberar dialquil(C1-C5)éster de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)éster de ácido fumárico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en ácido clorhídrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y después tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,5 o 6,8, donde se libera como máximo el 5 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en el las primeras 2 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 20 % p/p a aproximadamente el 50 % de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 3 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 45 % p/p a aproximadamente el 70 % de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 4 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 65 % p/p a aproximadamente el 85 % de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 5 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 75 % p/p a aproximadamente el 90 % de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo.
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En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica de liberación controlada adaptada para liberar dialquil(C1-C5)éster de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)éster de ácido fumárico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en ácido clorhídrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y después tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,5 o 6,8, donde se libera como máximo el 5 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 2 horas después del inicio del ensayo, donde se libera de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 3 horas después del inicio del ensayo, donde se libera de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 70 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 4 horas después del inicio del ensayo, donde se libera desde aproximadamente el 65 % a aproximadamente el 85 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 5 horas después del inicio del ensayo, donde se libera de aproximadamente el 75 % a aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo y donde se libera al menos el 80 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 7 horas después del inicio del ensayo.
En todavía otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, caracterizada porque consiste en una forma farmacéutica de liberación controlada adaptada para liberar dialquil(C1-C5)éster de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)éster de ácido fumárico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a lo largo de un periodo de tiempo predeterminado, según un perfil de disolución in vitro cuando se mide de acuerdo con la USP en ácido clorhídrico 0,1 N durante las primeras 2 horas y después tampón fosfato 0,05 M a un pH de 6,5 o 6,8, donde se libera como máximo el 5 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 2 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 4 horas después del inicio del ensayo, y/o donde se libera de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 90% p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición en las primeras 5 horas después del inicio del ensayo.
Liberación a lo largo de un desplazamiento gradual del pH (método de “cambio de la mitad”)
A continuación se da una descripción de realizaciones específicas, donde el éster de ácido fumárico se libera dependiendo del pH y donde el patrón de liberación es adecuado para composiciones que se administran dos o más veces al día. Los ejemplos de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento entérico o hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (documento US 6.537.584) y Bae (documento US 5.484.610), que se incorporan en el presente documento como referencia. Los ejemplos adicionales de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento de difusión tal como un recubrimiento de difusión de liberación controlada, materiales particulados de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administración de fármacos de dosis pulsada, coformulación con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de maíz y cera, etc., incluyendo cualquiera de los principios de formulación mencionados anteriormente, opcionalmente con un recubrimiento entérico.
El método de “cambio de la mitad” se ha desarrollado específicamente para preparaciones de liberación sostenida o con recubrimiento entérico. Este método abarca reemplazar cada hora la mitad del medio de disolución por una alícuota de medio de disolución neutro (para similar el paso GI con respecto al ligero desplazamiento de los valores de pH desde el duodeno hasta el íleon). La aproximación se describe en la siguiente tabla:
- Tiempo desde el inicio (horas)
- Relación de fluido gástrico simulado/fluido intestinal simulado (%) valor de pH
- 0-1
- 100/0 1,3
- 1-2
- 50/50 2,4
- 2-3
- 25/75 6,2
- 3-4
- 12,5/87,5 6,8
- 4-5
- 6,25/93,75 7,1
- 5-6
- ~3/97 7,2
- 6-7
- ~1/99 7,3
- 7-8
- ~0/100 7,3
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y/o
en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 81 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 81 % a aproximadamente el 96 % p/p, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 95 % p/p, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 90 % p/p, o aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 85 % p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 50 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 50 % p/p, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 45 % p/p, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 45 % p/p, o aproximadamente el 40 % p/p, o aproximadamente el 45 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 7 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 82 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 82 % a aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 99 % p/p, de aproximadamente el 85 % a aproximadamente el 95 % p/p, o aproximadamente el 90 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 7 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 65 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 65 % p/p, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 65 % p/p, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 60 % p/p, o aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 60 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 8 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 8 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 92 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 92 % p/p, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 90 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 80 % p/p, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 75 % p/p, desde aproximadamente el 55 % a aproximadamente el 75 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 75 % p/p, o aproximadamente el 65 % p/p, o aproximadamente el 70 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 12 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 80 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente el 80 % p/p o más, aproximadamente el 85 % p/p o más, aproximadamente el 90 % p/p o más o aproximadamente el 95 % p/p o más de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.
Liberación lenta
A continuación se facilita una descripción de realizaciones específicas, donde el éster de ácido fumárico se libera de una manera lenta o retardada donde el patrón de liberación es adecuado para composiciones que se administran dos o más veces al día. Los ejemplos de principios de formulación adecuados son cualquiera de los descritos anteriormente.
En consecuencia, en un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde la liberación del éster de ácido fumárico, cuando se somete a una prueba de disolución in vitro empleando agua como medio de disolución, es tal como sigue:
en las primeras 6 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 35 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 % p/p, o aproximadamente el 25 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 8 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
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en las primeras 10 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 12 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 80 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente el 80 % p/p o más tal como, por ejemplo, aproximadamente el 85 % p/p o más, aproximadamente el 90 % p/p o más o aproximadamente el 95 % p/p o más de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición.
Composiciones diseñadas para administrarse una vez al día
Liberación independiente del pH
A continuación se facilita una descripción de realizaciones específicas, donde el éster de ácido fumárico se libera independientemente del pH y donde el patrón de liberación es adecuado para composiciones que se administran una vez al día. Los ejemplos de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento de difusión tal como un recubrimiento de difusión de liberación controlada, materiales particulados de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administración de fármacos de dosis pulsada, coformulación con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de maíz y cera, etc., incluyendo cualquiera de los principios de formulación mencionados anteriormente.
En consecuencia, en un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde la liberación del éster de ácido fumárico -cuando se somete a un ensayo de disolución in vitro empleando agua como medio de disolución -es como sigue:
en las primeras 9 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 60 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 55 % p/p, o aproximadamente el 50 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 13,5 horas después del inicio del ensayo se libera como máximo aproximadamente el 85 % p/p tal como, por ejemplo, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 85 % p/p, de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % p/p, o aproximadamente el 75 % p/p de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
en las primeras 18 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 80 % p/p tal como, por ejemplo, aproximadamente el 80 % p/p o más, aproximadamente el 85 % p/p o más, aproximadamente el 90 % p/p o más o aproximadamente el 95 % p/p o más de la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición, y/o
la cantidad total del éster de ácido fumárico contenido en la composición se libera en el plazo de las primeras 18 horas tras el inicio de la prueba. Liberación controlada por pH
A continuación se facilita una descripción de realizaciones específicas, donde el éster de ácido fumárico se libera dependientemente del pH y donde el patrón de liberación es adecuado para composiciones que se administran una vez al día. Los ejemplos de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento entérico o hidrogeles de un tipo descrito por Zentner et al (documento US 6.537,584) y Bae (US 5.484.610). Los ejemplos adicionales de principios de formulación adecuados son por ejemplo composiciones dotadas de un recubrimiento de difusión tal como un recubrimiento de difusión de liberación controlada, materiales particulados de matriz o comprimidos de matriz, hidrogeles, sistemas de administración de fármacos de dosis pulsada, coformulación con concentrado de vitamina E o etanol, TPGS, aceite de maíz y cera etc., incluyendo cualquiera de los principios de formulación mencionados anteriormente, opcionalmente con un recubrimiento entérico.
En consecuencia, en un aspecto la invención se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada para uso oral que comprende como sustancia activa uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde la liberación del éster de ácido fumárico -cuando se somete a un ensayo de disolución in vitro empleando ácido clorhídrico 0,1 N como medio de disolución durante las primeras 2 horas de la prueba y luego tampón fosfato 0,05 M pH 6,5 o 6,8 como medio de disolución -es como sigue:
en las primeras 2 horas después del inicio del ensayo se libera al menos aproximadamente el 1 % p/p tal como, por ejemplo al menos aproximadamente el 2 % p/p, al menos aproximadamente el 3 % p/p, o aproximadamente
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de la dependencia de si la composición se toma junto con o sin alimento (una variación reducida del perfil de concentración plasmática de fumarato de monometilo cuando la composición farmacéutica se administra con o sin ingesta de alimentos simultánea). Por tanto, la composición de liberación controlada de acuerdo con la invención puede dar lugar a una reducción de la frecuencia de dosificación y/o una reducción de la dosis diaria total promedio, y/o un aumento de la eficiencia a la misma dosis diaria total de la sustancia activa en comparación con Fumaderm®.
Pueden aplicarse diferentes modelos cinéticos, tales como de orden cero (1), de primer orden (2), raíz cuadrada (ecuación de Higuchi) (3) a la interpretación de la cinética de liberación del fármaco.
1:
Mt= M0 + k0*t
2:
lnMt = lnM + k1*t
3:
Mt = M0 + kH*t1/2
En estas ecuaciones, Mt es la cantidad acumulativa de fármaco liberado en cualquier punto de tiempo especificado y M0 es la dosis de sustancia activa incorporada en la composición farmacéutica. k0, k1 y kH son constantes de velocidad para orden cero, primer orden y ecuación de Higuchi, respectivamente.
Un aspecto de la invención se refiere a un perfil de liberación de disolución de orden cero. Otro aspecto se refiere a un perfil de liberación de disolución de primer orden. Un aspecto adicional se refiere a un perfil de liberación de disolución de raíz cuadrada (ecuación de Higuchi).
En un aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende como sustancia activa del 10 % al 90 % en peso de uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, del 2 % al 40 % en peso de polímero o polímeros farmacéuticamente aceptables y del 1 % al 40 % en peso de excipiente o excipientes hidrófilos, y opcionalmente excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende como sustancia activa del 40 % al 60 % en peso de uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, del 15 % al 25 % en peso de polímero o polímeros farmacéuticamente aceptables y del 2 % al 15 % en peso de excipiente o excipientes hidrófilos, y opcionalmente excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende como sustancia activa del 65 % al 80 % en peso de uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, del 10 % al 25 % en peso de polímero o polímeros farmacéuticamente aceptables y del 2 % al 15 % en peso de excipiente o excipientes hidrófilos, y opcionalmente excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de “polímero o polímeros farmacéuticamente aceptables” comprenden pero no se limitan a etilcelulosa, o copolímeros de ácido metacrílico/acrílico, tales como copolímero de metacrilato de amonio de tipo A y B o copolímero de ácido metacrílico A y B.
Los ejemplos de “excipiente o excipientes hidrófilos” comprenden pero no se limitan a polietilenglicol (PEG), povidona, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilalmidón (HES) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o un material con propiedades similares, o una combinación de los mismos.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada, en la que el polímero farmacéuticamente aceptable es etilcelulosa.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada, donde el excipiente hidrófilo es hidroxipropilcelulosa.
En otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada, donde el excipiente hidrófilo es polietilenglicol.
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Todavía en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende como sustancia activa del 10 % al 90 % en peso de uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y del 2 % al 40 % en peso de copolímero de ácido metacrílico A y B en una razón en peso de entre 1:9 y 9:1, y opcionalmente excipientes o aditivos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica de liberación controlada que comprende del 50 % al 90 % de uno o más ésteres de ácido fumárico seleccionados de dialquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico y monoalquil(C1-C5)ésteres de ácido fumárico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Se describen a continuación en el presente documento diversas formulaciones de liberación controlada, que no limitan el alcance de la presente invención, que ilustran la invención (todas las concentraciones basadas en el comprimido final):
1) Gránulos
Pueden prepararse gránulos mezclando y/o granulando la sustancia activa a una concentración de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90 %, especialmente de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 70 %, con excipientes de granulación, tales como polímeros farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etilcelulosa tal como Ethocel® NF premium, o copolímeros de ácido metacrílico/acrílico, tales como copolímero de metacrilato de amonio de tipo A y B (en una relación en peso de 1:9 a 9:1) o copolímero de ácido metacrílico A y B (en una relación en peso de 1:9 a 9:1), incorporados a una concentración de entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 40 %. Pueden incorporarse excipientes hidrófilos tales como polietilenglicol (PEG), povidona, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilalmidón (HES) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) a una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 40 % y/o tensioactivos farmacéuticamente aceptables con valores de HLB por encima de 8 a una concentración de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 3 %.
2) Formulación de microcristales
La cristalización se realiza en cualquier disolvente orgánico adecuado para recristalización, tal como isopropanol, a una temperatura apropiada tal como por ejemplo entre +70 ºC y -20 ºC. Puede usarse un hidrocoloide (por ejemplo HPMC) o un tensioactivo (por ejemplo polisorbato) a una concentración apropiada para manipular el crecimiento de los cristales durante la recristalización. Puede usarse cualquier excipiente de granulación/recubrimiento, tales como polímeros farmacéuticamente aceptables, por ejemplo etilcelulosa a una concentración de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 %, especialmente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 35 %, polimetacrilatos tales como copolímero de metacrilato de amonio de tipo A y B o copolímero de ácido metacrílico A y B. Como excipiente hidrófilo, puede hacerse mención a por ejemplo PEG 400.
3) Cápsulas y sobres
Puede llenarse una cápsula (por ejemplo una cápsula de gelatina, HPMC o un derivado de almidón) o un sobre con microcristales recubiertos o gránulos recubiertos y si es necesario cantidades apropiadas de excipientes de llenado tales como alcoholes de azúcar por ejemplo manitol, y/o deslizantes.
4) Comprimidos
Los comprimidos pueden basarse en o bien microcristales o bien gránulos. Cuando se llega a producir comprimidos a gran escala, especialmente en una máquina giratoria, pueden necesitarse excipientes adicionales para aumentar la capacidad de flujo o para mejorar el comportamiento de preparación de comprimidos. Como excipientes de llenado y unión, si se requiere, puede hacerse mención de por ejemplo celulosa microcristalina, tal como Avicel® 102, y celulosa a una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 %, lactosa monohidratada cristalina, secada por pulverización o granulada por ejemplo Tablettose®, así como lactosa monohidratada anhidra, a una concentración de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60 %, alcoholes de azúcar, tales como sorbitol y manitol, a una concentración de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40 % y almidón modificado a una concentración de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 40 %. Además, pueden añadirse agentes de disgregación tales como almidón y derivados de almidón tales como glicolato sódico de almidón (a una concentración de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 10 %), crospovidona (a una concentración de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 10 %), carboximetilcelulosa sódica (a una concentración de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 %), deslizantes tales como sílice hidratada y anhidra coloidal (a una concentración de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 4 %) y lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, behenato de calcio y araquinato de calcio (a una concentración de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 3 %) o estearilfumarato de sodio (a una concentración de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 8 %).
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US20140099364A2 (en) * | 2004-10-08 | 2014-04-10 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
US20080299196A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
US20070142905A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Medtronic Vascular, Inc. | Medical devices to treat or inhibit restenosis |
CA2633167A1 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-12 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin |
PL2046334T3 (pl) * | 2006-07-25 | 2015-02-27 | Vecta Ltd | Kompozycje i sposoby hamowania wydzielania kwasów żołądkowych z wykorzystaniem pochodnych małych kwasów dikarboksylowych w połączeniu z PPI |
ES2916649T3 (es) | 2007-02-08 | 2022-09-21 | Biogen Ma Inc | Composiciones y usos para el tratamiento de la esclerosis múltiple |
US20100130607A1 (en) | 2007-02-08 | 2010-05-27 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
EP2650279A3 (en) | 2008-08-19 | 2014-02-12 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
JP2012514623A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 |
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EP3466420A1 (en) | 2009-04-29 | 2019-04-10 | Biogen MA Inc. | Dimethyl fumarate for the treatment of friedreich ataxia |
EP2533634B1 (en) | 2010-02-12 | 2015-10-21 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
EP2544667B1 (en) * | 2010-03-09 | 2018-11-14 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Alcohol resistant enteric pharmaceutical compositions |
AU2012238665B2 (en) * | 2011-04-08 | 2016-09-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of a sulfated derivative of 3,5-diiodo-O-[3-iodophenyl]-L-tyrosine |
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EP2782561A1 (en) * | 2011-11-24 | 2014-10-01 | Synthon BV | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
CN114146080A (zh) * | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
US8952006B2 (en) | 2012-02-07 | 2015-02-10 | Xenoport, Inc. | Morpholinoalkyl fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
AU2013305684B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-11-24 | Xenoport, Inc. | Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof |
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US8669281B1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-11 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
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US9421182B2 (en) | 2013-06-21 | 2016-08-23 | Xenoport, Inc. | Cocrystals of dimethyl fumarate |
WO2015017762A1 (en) * | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
EA201690107A1 (ru) * | 2013-08-26 | 2016-10-31 | Форвард Фарма А/С | Фармацевтическая композиция, содержащая диметилфумарат, для введения в низкой суточной дозе |
TW201516020A (zh) | 2013-09-06 | 2015-05-01 | Xenoport Inc | (n,n-二乙基胺甲醯基)甲基(2e)丁-2-烯-1,4-二酸甲酯之晶形、合成方法及用途 |
UA120428C2 (uk) * | 2013-12-12 | 2019-12-10 | Алміралл, С.А. | Фармацевтичні композиції, які містять диметилфумарат |
EP3079663A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Biogen MA Inc. | Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate |
EP3110793B1 (en) | 2014-02-24 | 2019-08-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases |
US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
US10098863B2 (en) | 2014-02-28 | 2018-10-16 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate esters |
EP3501510B1 (en) | 2014-02-28 | 2020-07-01 | Banner Life Sciences LLC | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
EP3116536A1 (en) | 2014-03-14 | 2017-01-18 | Biogen MA Inc. | Dimethyl fumarate and vaccination regimens |
US9999672B2 (en) | 2014-03-24 | 2018-06-19 | Xenoport, Inc. | Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters |
US20150298008A1 (en) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Zynga Inc. | Systems and methods of incentivizing game play |
WO2016057133A1 (en) * | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters |
WO2016061393A1 (en) | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Xenoport, Inc. | Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use |
MA40985A (fr) | 2014-11-17 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Méthodes de traitement de la sclérose en plaques |
MA40982A (fr) * | 2014-11-19 | 2017-09-26 | Biogen Ma Inc | Formulation de bille pharmaceutique comprenant du fumarate de diméthyle |
MA41139A (fr) * | 2014-12-11 | 2017-10-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combinaison pharmaceutique comportant un agoniste sélectif du récepteur sip1 |
KR102283582B1 (ko) | 2014-12-23 | 2021-07-30 | 한미약품 주식회사 | 푸마르산 에스테르를 함유하는 미니-정제 형태의 약제학적 제제 |
WO2016113754A2 (en) * | 2015-01-14 | 2016-07-21 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt, Ltd. | Novel oral dosage forms of dimethyl fumarate |
EA037666B1 (ru) * | 2015-02-08 | 2021-04-28 | Алкермес Фарма Айрленд Лимитед | Фармацевтическая композиция, содержащая 2-(2,5-диоксопирролидин-1-ил)этилметилфумарат, и ее применение в медицине |
EP3270911A4 (en) * | 2015-03-17 | 2018-08-29 | Hetero Labs Limited | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
MA41785A (fr) * | 2015-03-20 | 2018-01-23 | Biogen Ma Inc | Procédés et compositions pour l'administration intraveineuse de fumarates pour le traitement de maladies neurologiques |
WO2016194004A1 (en) * | 2015-06-01 | 2016-12-08 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate |
MA42196A (fr) * | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Biogen Ma Inc | Particules de fumarate de diméthyle et leurs compositions pharmaceutiques |
US10213411B2 (en) | 2015-08-27 | 2019-02-26 | Vijaykumar Rajasekhar | Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases |
WO2017060400A1 (en) | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Neurovive Pharmaceutical Ab | Protected carboxylic acid-based metabolites for the treatment of disesases related to mitochondrial dysfunctions |
EP3407873A1 (en) * | 2016-01-28 | 2018-12-05 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparation of a granulate comprising dimethyl fumarate |
US10463642B2 (en) | 2016-02-01 | 2019-11-05 | Vijaykumar Rajasekhar | Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate |
EP3413879A1 (en) * | 2016-02-11 | 2018-12-19 | Biogen MA Inc. | Pharmaceutical bead formulations comprising dimethyl fumarate |
CN110636838A (zh) * | 2017-06-23 | 2019-12-31 | 阿尔米雷尔有限公司 | 包含反丁烯二酸二甲酯的药物组合物 |
US11014940B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations |
US11186556B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-11-30 | Celgene Corporation | Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof |
US11014897B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
US11013723B1 (en) | 2018-10-16 | 2021-05-25 | Celgene Corporation | Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof |
TR201818293A2 (tr) * | 2018-11-30 | 2020-06-22 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Di̇meti̇l fumarat i̇çeren geci̇kmeli̇ salim sağlayan kapsül |
RU2742745C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2021-02-10 | Акционерное общество "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Лекарственная форма в виде капсулы, содержащая таблетки с диметилфурмаратом |
WO2021142062A1 (en) | 2020-01-10 | 2021-07-15 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability |
WO2021144478A2 (en) | 2020-05-06 | 2021-07-22 | Imcyse Sa | Combination treatment for fumarate-related diseases |
IL307342A (en) | 2021-05-28 | 2023-11-01 | Amgen Inc | Formulations of Eframilest |
WO2023084320A1 (en) * | 2021-11-11 | 2023-05-19 | V-Ensure Pharma Technologies Private Limited | Reconstitutable, single use antidiabetic compositions |
US20240010618A1 (en) * | 2021-12-23 | 2024-01-11 | Glenmark Lofe Science Limited | Process for the preparation of brivaracetam |
CN116524199B (zh) * | 2023-04-23 | 2024-03-08 | 江苏大学 | 一种基于PReNet渐进式网络的图像去雨方法及装置 |
Family Cites Families (135)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2764609A (en) * | 1953-07-24 | 1956-09-25 | Monsanto Chemicals | Isomerization of dialkyl maleates to dialkyl fumarates |
US3078302A (en) * | 1958-09-25 | 1963-02-19 | Monsanto Chemicals | Production of dialkyl fumarates |
GB1153927A (en) | 1966-08-25 | 1969-06-04 | Wilhelm Hoerrmann | Medicinal Composition Suitable For Treating Diseases Of The Retina |
US4952594A (en) * | 1973-06-18 | 1990-08-28 | Mercer James B | Reagents and method for therapeutic treatment of multiple sclerosis |
DE2703964A1 (de) | 1975-07-08 | 1978-08-03 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
DE2530372A1 (de) | 1975-07-08 | 1977-01-13 | Walter Dr Schweckendiek | Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis |
US4145438A (en) * | 1975-09-10 | 1979-03-20 | Fisons Limited | Method for treatment of eczema or psoriasis |
DE2621214C3 (de) | 1976-05-13 | 1981-11-12 | Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen | Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen |
DE2732131A1 (de) | 1977-07-15 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von seitenstaendige hydroxylgruppen aufweisenden isocyanat-polyadditionsprodukten |
DE2749188C2 (de) | 1977-11-03 | 1981-11-12 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Vorrichtung zum automatischen Einführen eines schnellaufenden Fadens in einen Fadenführungskanal einer Fadenbehandlungsvorrichtung |
DE2840498C2 (de) | 1978-09-18 | 1980-04-10 | Walter Dr. 6700 Ludwigshafen Schweckendiek | Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Psoriasis |
US4302440B1 (en) * | 1980-07-31 | 1986-08-05 | Easily-swallowed, powder-free and gastric-disintegrable aspirin tablet thinly-coated with hydroxypropyl methylcellulose and aqueous spray-coating preparation thereof | |
US5149695A (en) * | 1985-01-15 | 1992-09-22 | Speiser Peter P | Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same |
CH664150A5 (de) * | 1985-01-15 | 1988-02-15 | Peter Paul Prof Dr Speiser | Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen. |
US4693896A (en) | 1985-10-07 | 1987-09-15 | Fmc Corporation | Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet |
US4855305A (en) | 1987-03-23 | 1989-08-08 | Applied Medical Research | Compositions and methods of effecting contraception utilizing melatonin |
DE3711155A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von maleinsaeuredimethylester |
IL83775A (en) | 1987-09-04 | 1991-12-15 | Dexter Chemical Corp | Amino acid esters and amides of fumaric acid and pharmaceutical compositions containing them for use in the treatment of psoriasis |
US5214196A (en) * | 1987-09-04 | 1993-05-25 | Dexter Chemical Corporation | Diethyl ester of di-glycyl fumaramide |
US5242905A (en) * | 1987-09-04 | 1993-09-07 | Dexter Chemical Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis |
US4959389A (en) | 1987-10-19 | 1990-09-25 | Speiser Peter P | Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis |
US5424332A (en) * | 1987-10-19 | 1995-06-13 | Speiser; Peter P. | Pharmaceutical composition and process for the production thereof |
US5023245A (en) * | 1987-11-10 | 1991-06-11 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Improved niacin formulation |
US4965252A (en) | 1988-06-28 | 1990-10-23 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Cholesterol-lowering combination compositions of guar gum and niacin |
US4911917A (en) * | 1988-06-28 | 1990-03-27 | Hauser-Kuhrts, Inc. | Cholesterol-lowering combination comopsitions of magnesium salt and niacin |
DE3834794A1 (de) | 1988-10-12 | 1990-04-19 | F Schielein | Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis |
US5484610A (en) | 1991-01-02 | 1996-01-16 | Macromed, Inc. | pH and temperature sensitive terpolymers for oral drug delivery |
GEP19971086B (en) | 1991-02-22 | 1997-12-02 | Tillotts Pharma Ag | Peroral Pharmaceutically Dispensed Form for Selective Introducing of the Medicine into the Intestine |
US5246947A (en) * | 1991-09-23 | 1993-09-21 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted pyridinylamino-1,2-benzisothiazoles and their use for treating depression |
FR2694693B1 (fr) | 1992-07-28 | 1994-10-28 | Abrax Bio Labs Sa | Composition pharmaceutique à base de flavopéréirine et son utilisation dans un traitement contre le virus VIH. |
DE69425453T2 (de) * | 1993-04-23 | 2001-04-12 | Novartis Ag | Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe |
US5434185A (en) | 1993-05-17 | 1995-07-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | Method for inhibiting angiogenesis with aurintricarboxylic acid, its analogues or salts |
CN1096862C (zh) | 1994-05-06 | 2002-12-25 | 辉瑞大药厂 | 阿齐霉素的控释剂型 |
US5589504A (en) * | 1994-07-26 | 1996-12-31 | Cornell Research Foundation, Inc. | Treatment of newborn jaundice |
FR2725623A1 (fr) | 1994-10-18 | 1996-04-19 | Flamel Tech Sa | Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os |
US6139850A (en) * | 1994-12-21 | 2000-10-31 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
US5716625A (en) * | 1994-12-21 | 1998-02-10 | Cosmederm Technologies | Formulations and methods for reducing skin irritation |
US5804203A (en) * | 1994-12-21 | 1998-09-08 | Cosmederm Technologies | Topical product formulations containing strontium for reducing skin irritation |
EP0737471A3 (fr) * | 1995-04-10 | 2000-12-06 | L'oreal | Utilisation d'un sel d'une métal alcalino-terreux comme inhibiteur de TNF-alpha dans une composition unique et composition obtenue |
AU5787996A (en) | 1995-04-19 | 1996-11-07 | Lipoprotein Technologies, Inc. | Compositions, kits, and methods for administration of antilipemic and anti-platelet aggregation drugs |
FR2749759B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1999-11-26 | Adir | Utilisation de sels de strontium pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de l'arthrose |
GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
JP2001527517A (ja) | 1996-07-26 | 2001-12-25 | スーザン・ピー・ペリーネ | 血液、ウイルス性および細胞性疾患の治療組成物 |
WO1998035666A1 (en) | 1997-02-13 | 1998-08-20 | Nanosystems Llc | Formulations of nanoparticle naproxen tablets |
DE19721099C2 (de) * | 1997-05-20 | 1999-12-02 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten |
NZ333474A (en) * | 1998-01-02 | 1999-06-29 | Mcneil Ppc Inc | A chewable tablet containing ibuprofen, fumaric acid and a non hydrocolloid binder e.g. a wax or a fat |
DE69804865T2 (de) | 1998-01-22 | 2002-11-07 | Zentaris Ag | Feste miltefosin enthaltende arzneimittel zur oralen verabreichung bei der behandlung von leishmaniasis |
DE19814358C2 (de) | 1998-03-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Alkylhydrogenfumaraten zur Behandlung von Psoriasis, psoriatischer Arthritis, Neurodermitis und Enteritis regionalis Crohn |
CA2327685C (en) * | 1998-04-03 | 2008-11-18 | Bm Research A/S | Controlled release composition |
US20050220909A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-06 | Theoharides Theoharis C | Composition for protection against superficial vasodilator flush syndrome |
DE19839566C2 (de) * | 1998-08-31 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten in der Transplantationsmedizin |
DE19848260C2 (de) | 1998-10-20 | 2002-01-17 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäure-Mikrotabletten |
DE19853487A1 (de) * | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Dialkylfumaraten |
KR100297705B1 (ko) * | 1999-03-29 | 2001-10-29 | 김덕중 | 낮은 온저항과 높은 항복전압을 갖는 전력용 반도체소자 |
US6537584B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-03-25 | Macromed, Inc. | Polymer blends that swell in an acidic environment and deswell in a basic environment |
DE10000577A1 (de) * | 2000-01-10 | 2001-07-26 | Fumapharm Ag Muri | Verwendung von Fumarsäurederivaten zur Behandlung mitochondrialer Krankheiten |
EP1176136A4 (en) * | 2000-02-15 | 2005-12-07 | Showa Denko Kk | PROCESS FOR THE PREPARATION OF FUMIC ACID ESTERS |
AU3846801A (en) * | 2000-02-16 | 2001-08-27 | Brigham & Womens Hospital | Aspirin-triggered lipid mediators |
IT1317042B1 (it) * | 2000-06-14 | 2003-05-26 | Biosalts Srl | Fumarati doppi di una carnitina e creatina, e integratori alimentari,dietetici e farmaci che li contengono. |
EP1172101A1 (en) * | 2000-06-20 | 2002-01-16 | Helsinn Healthcare S.A. | The use of nimesulide for the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis |
WO2002002190A2 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Johns Hopkins School Of Medicine | Prevention and treatment of neurodegenerative diseases by glutathione and phase ii detoxification enzymes |
WO2002032374A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Immunex Corporation | Methods for treating il-18 mediated disorders |
DE10101307A1 (de) | 2001-01-12 | 2002-08-01 | Fumapharm Ag Muri | Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor |
WO2002055063A2 (de) * | 2001-01-12 | 2002-07-18 | Fumapharm Ag | Fumarsäureamide |
SE0100200D0 (sv) | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Astrazeneca Ab | New film coating |
RU2330642C2 (ru) | 2001-07-06 | 2008-08-10 | Лайфсайкл Фарма А/С | Регулируемая агломерация |
NO20014746D0 (no) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | Clas M Kjoelberg | Smertelindrende middel |
TWI239520B (en) * | 2001-10-12 | 2005-09-11 | Konica Corp | Objective lens, optical element, optical pick-up apparatus and optical information recording and/or reproducing apparatus equipped therewith |
US20030152622A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-08-14 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic |
CN1615135A (zh) | 2001-11-13 | 2005-05-11 | 法马西亚公司 | 磺酰胺前药如帕瑞考昔的口服剂型 |
US6613800B1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-09-02 | Steven A. Smith | Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis |
KR100540035B1 (ko) | 2002-02-01 | 2005-12-29 | 주식회사 태평양 | 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 |
US20030203055A1 (en) | 2002-03-15 | 2003-10-30 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating visceral pain syndromes |
DE10214031A1 (de) | 2002-03-27 | 2004-02-19 | Pharmatech Gmbh | Verfahren zur Herstellung und Anwendung von Mikro- und Nanoteilchen durch aufbauende Mikronisation |
US20030185915A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-02 | Jaime Carlo | Synergetic composition for the treatment of psoriasis and other skin disorders and method therefor |
DE10217314A1 (de) * | 2002-04-18 | 2003-11-13 | Fumapharm Ag Muri | Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere |
US20040038904A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-02-26 | Angela Ogden | Method of treating multiple sclerosis |
US20030219456A1 (en) * | 2002-05-21 | 2003-11-27 | Taing Ok | Method of utilization of zygosaccharomyces rouxii |
US6830759B2 (en) | 2002-06-28 | 2004-12-14 | Ajinomoto Co., Inc. | Antidiabetic preparation for oral administration |
JP2006500372A (ja) | 2002-08-19 | 2006-01-05 | グラクソ グループ リミテッド | 選択的cox−2阻害物質としてのピリミジン誘導体 |
WO2004084920A2 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-07 | Santosolve As | Anti-inflammatory treatment based on strontium compounds |
AU2004237439B2 (en) | 2003-05-07 | 2009-09-10 | Osteologix A/S | Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts |
CA2524610C (en) | 2003-05-07 | 2014-03-25 | Osteologix A/S | Strontium combinations for prophylaxis/treatment of cartilage and/or bone conditions |
PL1622629T3 (pl) | 2003-05-07 | 2013-12-31 | Osteologix As | Kompozycja do kontrolowanego uwalniania zawierająca sól strontu |
AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
AP1899A (en) | 2003-08-08 | 2008-10-10 | Biovail Lab Int Srl | Modified-release tablet of bupropion hydrochloride |
AU2004269903B2 (en) * | 2003-09-09 | 2010-09-02 | Biogen International Gmbh | The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma |
WO2005097082A1 (en) | 2004-03-31 | 2005-10-20 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric coatings for orally ingestible substrates |
TW200603792A (en) | 2004-04-23 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
CN1245873C (zh) | 2004-08-21 | 2006-03-22 | 王立峰 | 富马酸二甲酯微胶囊及其制备方法 |
US20140099364A2 (en) | 2004-10-08 | 2014-04-10 | Forward Pharma A/S | Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester |
CN101056624A (zh) | 2004-10-08 | 2007-10-17 | Adi技术制药股份公司 | 包含富马酸酯的控释药物组合物 |
US20080004344A1 (en) * | 2004-11-10 | 2008-01-03 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
WO2006050730A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Aditech Pharma Ab | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
DE102005022845A1 (de) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Fumapharm Ag | Thiobernsteinsäurederivate und deren Verwendung |
US20070071819A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Kesarwani Amit K | Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation |
WO2007005879A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-11 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment or prevention of disorders relating to oxidative stress |
US20080227847A1 (en) * | 2005-07-07 | 2008-09-18 | Aditech Pharma Ab | Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use |
ATE455783T1 (de) * | 2005-07-07 | 2010-02-15 | Aditech Pharma Ag | Neue glucopyranoseester und glucofuranoseester von fumarsäurealkylestern und deren pharmazeutische verwendung |
WO2007042035A2 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Aditech Pharma Ab | Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders |
US20080299196A1 (en) * | 2005-10-07 | 2008-12-04 | Aditech Pharma Ab | Controlled Release Pharmaceutical Compositions Comprising a Fumaric Acid Ester |
JP5232658B2 (ja) * | 2006-02-15 | 2013-07-10 | エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド | オキシドレダクターゼによるnad(p)/nad(p)h比を制御するための方法 |
WO2007148744A1 (ja) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | フマル酸誘導体を有効成分として含む角結膜障害の予防または治療剤 |
MX2009002299A (es) | 2006-09-01 | 2009-03-20 | Cv Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para incrementar la tolerancia del paciente durante metodos de formacion de imagenes del miocardio. |
US20100130607A1 (en) | 2007-02-08 | 2010-05-27 | Ralf Gold | Neuroprotection in demyelinating diseases |
ES2916649T3 (es) * | 2007-02-08 | 2022-09-21 | Biogen Ma Inc | Composiciones y usos para el tratamiento de la esclerosis múltiple |
WO2008129698A1 (ja) | 2007-04-12 | 2008-10-30 | Panasonic Corporation | 電源システムおよび組電池の充電方法 |
MX2009011493A (es) | 2007-04-25 | 2009-11-09 | Teva Pharma | Complejo de excipiente farmaceutico. |
US20080274182A1 (en) | 2007-05-03 | 2008-11-06 | Regina Helena Alida Boekema | Tablet coatings made from modified carboxymethylcellulose materials |
WO2009005803A1 (en) | 2007-07-01 | 2009-01-08 | Joseph Peter Habboushe | Combination tablet with chewable outer layer |
KR20090028047A (ko) * | 2007-09-13 | 2009-03-18 | 경북대학교 산학협력단 | 디메틸푸마레이트의 신규 용도 |
CN101318901A (zh) | 2008-06-17 | 2008-12-10 | 健雄职业技术学院 | 一种富马酸二甲酯的合成新工艺 |
EP2650279A3 (en) * | 2008-08-19 | 2014-02-12 | XenoPort, Inc. | Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use |
PT2379063E (pt) | 2009-01-09 | 2013-05-03 | Forward Pharma As | Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão |
JP2012514623A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブ | 1またはそれ以上のフマル酸エステルを含む医薬組成物 |
CN101475477A (zh) | 2009-01-23 | 2009-07-08 | 上海化学试剂研究所 | 反丁烯二酸二甲酯的制备方法 |
WO2010113096A1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Methods of predicting clinical course and treating multiple sclerosis |
EP3466420A1 (en) | 2009-04-29 | 2019-04-10 | Biogen MA Inc. | Dimethyl fumarate for the treatment of friedreich ataxia |
CN101701943A (zh) | 2009-11-05 | 2010-05-05 | 宁波中普检测技术服务有限公司 | 气相色谱-质谱联用测定产品中富马酸二甲酯的方法 |
EP2533634B1 (en) | 2010-02-12 | 2015-10-21 | Biogen MA Inc. | Neuroprotection in demyelinating diseases |
US20140163100A1 (en) | 2011-05-26 | 2014-06-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Methods of Treating Multiple Sclerosis and Preserving and/or Increasing Myelin Content |
CN103649041A (zh) | 2011-06-08 | 2014-03-19 | 比奥根艾迪克Ma公司 | 制备高纯度和结晶的富马酸二甲酯的方法 |
WO2013076216A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-30 | Synthon Bv | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate |
CN114146080A (zh) | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
WO2014031844A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Xenoport, Inc. | Methods of administering monomethyl fumarate and prodrugs thereof having reduced side effects |
KR102092289B1 (ko) * | 2013-06-03 | 2020-03-23 | 삼성전자주식회사 | 전자 기기 및 이의 문서 작성 방법 |
EP3079663A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Biogen MA Inc. | Controlled release dosage form for once daily administration of dimethyl fumarate |
US9326947B1 (en) | 2014-02-28 | 2016-05-03 | Banner Life Sciences Llc | Controlled release fumarate esters |
US9636318B2 (en) | 2015-08-31 | 2017-05-02 | Banner Life Sciences Llc | Fumarate ester dosage forms |
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