DE2621214C3

DE2621214C3 - Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen

Info

Publication number: DE2621214C3
Application number: DE19762621214
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Koronis Chemisch-Pharmazeutische Praeparate 5441 Sassen De GmbH
Current assignee: Koronis Chemisch-Pharmazeutische Praeparate 5441 Sassen De GmbH
Priority date: 1976-05-13
Filing date: 1976-05-13
Publication date: 1981-11-12
Also published as: DE2621214A1; DE2621214B2

Description

Zur Behandlung der Schuppenflechte (Psoriasis vulgaris) sind erfolgreich Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze sowohl bei äußerlicher als auch innerlicher Behandlung eingesetzt worden.

Die Herstellung von Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen als Wirkstoffe wirft Probleme auf:

Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze greifen viele in der Pharmazie verwendete Stoffe an, zerstören die meisten für äußerliche Zubereitungen verwendeten Emulgatoren und zerfallen selbst leicht in ungeeigneten Zubereitungen; das heißt, daß mit Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen hergestellte Arzneimittel leicht verderben können und der Gehalt an Fumarsäuremonoäthylester-Wirkstoffen schnell absinken kann. Die Haltbarkeit der Präparate ist dann nicht gewährleistet.

In Stoffen, die von Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen nicht angegriffen werden und in denen sie sich nicht selbst zersetzen, lösen sie sich aber meist nicht; physiologisch bedenkliche Lösungsmittel bleiben hier außer Betracht. Pharmazeutische Zubereitungen mit nicht echt gelöstem Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen wiederum sind aber nicht zu empfehlen, weil deren Kristalle unvorhersehbar starke Haut- und Schleimhautreizungen,-besonders zum Beispiel im Magen-Darm-Traktus —, hervorrufen können.

Stoffe, in denen Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze gelöst sind, und die die Wirkstoffe zu schnell an die Haut oder Schleimhaut abgeben, rufen bei entsprechend hohen Konzentrationen zu starke Haut- und Schleimhautreizungen hervor.

Zum Vergleich herangezogene, in Fachzeitschriften veröffentlichte Rezepturen, die Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze als Wirkstoffe enthalten, - sich aber wegen der Neuartigkeit der Behandlungsmethode auf keine Arzneimittel-Fertigprodukte beziehen -, wiesen ausnahmslos die Nachteile der oben erwähnten Art auf.

Es sind aus der DE-PS 89U7O1 auch schon Mittel gegen Psoriasis bekannt, die einen Gehalt an Fettsäuregemischen mit jeweils 8-14 Kohlenstoffatomen in der Kette aufweisen, welche aber den Fumarsäuremonoäthylester enthaltenden Präparaten weit unterlegen sind, vergl. auch Schweckendiek, Medizin heute, 15, S. 219-220 (1966) und Heft 1 (1970).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Arzneimittel mit einem Wirkstoffgehalt an Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen, einzeln oder in Mischung, so herzustellen, daß

deren Hilfs- und Zusatzstoffe von Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen nicht oder für praktisch in Frage kommende Zeiträume nicht angegriffen werden,

in denen Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze lange stabil bleiben,
in denen Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze in gelöster Form vorliegen,

aus denen Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze steuerbar freigegeben werden können, um eine zu starke Haut- oder Schleimhautreizung zu

ic vermeiden,

die sowohl fett- als auch wasserlösliche Präparate umfassen.

Die Lösung der Aufgabe ist darin zu sehen, daß zur Herstellung der genannten Arzneimittel flüssige, bei Körpertemperatur schmelzende oder feste PoIyäthylenglykole, Isopropylmyristinat bzw. Isopropylpalmitat einzeln oder in Mischung verwendet werden, deren Gesamtheit ein Basis-System darstellt, mit dem sich je nach Anforderung an das Arzneimittel entweder stabile wasserlösliche oder fettlösliche Präparate, mit schneller oder verzögerter Wirkstoff-Freigabe, Präparate mit schneller oder langsamer Resorption, flüssige oder feste erstellen lassen. Dies ist im Patentanspruch im einzelnen gekennzeichnet.

Weiter lassen sich nach System in den äußerlichen Präparaten die spezifischen, abstufbaren Effekte dieser Stoffe auf die Haut ausnutzen:

Während sich durch Polyäthylenglykole die Schuppen des Psoriatikers schneller und leichter ablösen, fetten die Stoffe Isopropylmyristinat — Isopropylpalmitat die trockene, rissige Haut des Psoriatikers vorteilhaft.

Wie jahrelange Versuche und Stabilitätstests bewiesen haben, eignen sich die erfindungsgemäß ver-

j5 wendeten Stoffe als Lösungsmittel für Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze in Arzneimitteln und sind gleichzeitig als Wirkstoffträger in diesen einsetzbar.

Damit gelingt die Herstellung aller gewünschten Arzneimittel mit Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen in stabiler Form erfindungsgemäß in allen gewünschten pharmakologisch abstufbaren Wirkungen.

Entgegen der allgemeinen Auffassung und einschlägigen Veröffentlichungen lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Polyäthylenglykol-Mischungen bei Verwendung kleiner Polyäthylenglykolmengen mit den in der Dermatologie bewährten allgemein üblichen Wollwachsalkoholsalben verar-

w beiten. Die so hergestellten Salben bleiben stabil und haben sich klinisch bewährt.

Zur Herstellung einer solchen Salbe mit allgemein üblichen Wollwachsalkoholen wird wasserlösliches, flüssiges Polyäthylenglykol auf 50° C erhitzt und hierin Fumarsäuremonoäthylester oder dessen Mineralsalze gelöst. Ebenso wird eine Lösung von Fumarsäuremonoäthylester oder dessen Mineralsalzen in Isopropylmyristinat oder einer Mischung von Isopropylmyristinat und Isopropylpalmitat hergestellt. Außerdem wird die Schmelze einer Wollwachsalkoholsalbe hergestellt, in die Paraffinöl eingerührt wird. Diese Schmelze läßt man auf 4O⁰C abkühlen und gibt langsam unter ständigem Rühren zunächst die PoIyäthylenglykollösung und später die Isopropylmyristinat-Palmitat-Lösung hinzu. Die Salbe wird bis zum Erreichen der Raumtemperatur ständig weitergerührt.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die erfin-

dungsgemäße Verwendung, wobei einmal die Mischung von Polyäthylenglykol-, Isopropylmyristinat-, Isopropylpalmhat-Lösungen des Fumarsäuremonoäthylesters zur Anwendung kommt, einmal eine Isopropylmyristinat-Lösung des Fumarsäuremonoäthylesters allein und einmal eine Polyäthylenglykol-Lösung eines Mineralsalzes des Fumarsäuremonoäthylesters:

Beispiel 1

a) 4 g Polyäthylenglykol 300 werden auf 50° C erwärmt und 1,5 g Fumarsäuremonoäthylester darin klar gelöst.

b) 2 g Isopropylmyristinat (oder 1 g Isopropylmyristinat + Ig Isopropylpalmitat) werden auf 50⁰C erwärmt und 0,5 g Fumarsäuremonoäthylester darin gelöst.

c) Id eine Schmelze von 77 g Unguentum Alcoholum Lanae werden 15 g Paraffinum perliquidum eingerührt und die Schmelze auf 40° C abgekühlt.

Unterständigem Rühren wird zunächst die PoIyäthylenglykollösung a) in die Schmelze c) und später die Isopropylmyristinatlösung b) in die Schmelze c) eingerührt. Die Salbe wird bis zum Erkalten weitergerührt. Man erhält eine Salbe mit 2 Gewichtsprozent Fumarsäuremonoäthylester.

Beispiel 2

60 g Isopropylmyristinat werden auf 50° C erwärmt und 2 g Fumarsäuremonoäthylester darin gelöst. Unter Rühren werden 38 g Paraffinum perliquidum zugesetzt. Man erhält eine Lotion mit 2 Gewichtsprozent Fumarsäuremonoäthylester.

Beispiel 3

95 g Polyäthylenglykol 300 werden auf 50° C erwärmt und 5 g Calciumsalz des Fumarsäuremonoäthylesters darin gelöst. Man erhält Tropfen mit 5 Gewichtsprozent Calciumsalz des Fumarsäuremonoäthylesters, die vor dem Einnehmen mit Wasser verdünnt werden müssen.

Das Problem der innerlichen Behandlung mit Fumarsäuremonoäthylester oder dessen Mineralsalzen besteht darin, daß bestimmte Konzentrationen der Wirkstoffe im Magen-Darm-Traktus nicht überschritten werden dürfen, weil sonst Reizungen der Magen-Darmwand mit Übelkeit und Unwohlsein entstehen. Dieses Problem wird in bekannter Weise dadurch gelöst, daß beim Einnehmen von Tropfen mit Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen diese vor dem Einnehmen entsprechend mit Wasser verdünnt werden.

Die Herstellung von Dragees, Tabletten und Kapseln wird dadurch ermöglicht, daß Polyäthylenglykole entsprechender Kettenlänge oder Polyäthylenglykol-Mischungen von wachsartiger Konsistenz als Trägersubstanz für den Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze verwendet werden und den Kern dieser Darreichungsformen bilden. Sie eignen sich deswegen für diesen Zweck, weil sie sich nur langsam im Magen-Darm-Traktus auflösen und den in ihnen gelösten Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze nur langsam und kontrollierbar wie aus einem Depot freigegeben (Depotlorm). Alle anderen geprüften Depot-, Dragee-, Kapsel- oder Tabletten-Systeme waren wegen der Gefahr einer chemischen Zersetzung durch Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalze nicht geeignet.

Beispiele für die Stabilität von Fumarsäuremono-

äthylester, der in festen Polyäthylenglykolen gelöst ist:

FSME gelöst in Polyäthylenglykol 1000:

Gehalt an FSME am Herstellungstag: 2,14%
Gehalt an FSME nach 3 Monaten: 2,10%

FSME gelöst in Polyäthylenglykol 1500:

Gehalt an FSME am Herstellungstag: 2,25%
Gehalt an FSME nach 3 Monaten: 2,24%

Im folgenden werden noch die Ergebnisse aus Stabilitätsuntersuchungen demonstriert:

Analysenergebnisse von 2%igen FSME-Lösungen in Polyäthylenglykol 200/300/1000/1500

Herstellungstag: 3. 10.1979

	Polyglykol	200 H	FSME	Analysenergebnisse
JO	Polyglykol	300 H	FSME	1,97%
	Polyglykol	1000 H	FSME	1,95%
	Polyglykol	1500 H	FSME	2,14%
				2,25%
J)				Analysenergebnisse
				nach 4 Wochen
	Polyglykol	200-	FSME	am 5. 11.79
	Polyglykol	300-	FSME	1,68%
	Polyglykol	1000-	FSME	1,70%
	Polyglykol	1500 -	FSME	2,03%
				2,25%
				Analysenergebnisse
				nach 8 Wochen
45	Polyglykol	200 -	FSME	am 6. 12. 79
	Polyglykol	300-	FSME	1,66%
	Polyglykol	1000-	FSME	1,66%
	Polyglykol	1500 -	FSME	2,10%
'.(I				2,24%
				Analysenergebnisse
				nach 12 Wochen
	Polyglykol	200 -	FSME	am 2. 1. 1980
	Polyglykol	300 -	FSME	1,62%
	Polyglykol	1000 -	FSME	1,63%
	Polyglykol	1500 H	FSME	2,10%
			2,24%
	1- 2%
1- 2%
h 2%
h2%



l· 2%
l· 2%
I- 2%
l· 2%



I- 2%
I- 2%
I- 2%
h 2%



h 2%
h 2%
I- 2%
I- 2%

Über diesen Zeitraum von 3 Monaten standen die Proben bei Zimmertemperatur in offenen Bechergläsern.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von flüssigen, bei Körpertemperatur schmelzenden oder festen Polyäthylenglykolen, Isopropylmyristinat bzw. Isopropylpalmitat einzeln oder in Mischung zur Herstellung von stabilen Arzneimitteln zur Behandlung der Schuppenflechte auf Basis von Fumarsäuremonoäthylester und dessen Mineralsalzen.