DE862044C

DE862044C - Verfahren zur Herstellung von Trockenpraeparaten fuer die Zubereitung von Salbengrundlagen oder Salben

Info

Publication number: DE862044C
Application number: DEU494A
Authority: DE
Inventors: Milton Wruble
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1949-08-18
Filing date: 1950-08-18
Publication date: 1953-01-08

Description

Verfahren zur Herstellung von Trockenpräparaten für die Zubereitung von Salbengrundlagen oder Salben Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Trockenpräparates, das durch Zusatz von Wasser in eine Salbengrundlage oder, bei entsprechender Zusammensetzung, in eine gebrauchsfertige Salbe übergeführt wird.
Der erst kurz vor der Verwendung erfolgende Wasserzusatz ermöglicht es, dem Trockenpräparat solche Arzneimittel oder Wirkstoffe einzuverleiben, die eine beschränkte Beständigkeit gegen Wasser aufweisen. Insbesondere soll auf diesem Wege die extemporäre Herstellung von Penicillin- oder Bacitracinsalben ermöglicht werden.
Eine Salbe ist ein halbfestes oder viskoses, flüssiges Präparat, das man auf die Körperoberfläche, insbesondere auf die Haut, durch Einreiben u. dgl. aufzutragen beabsichtigt. Die meisten bekannten Salben besitzen als Grundlage eine Ö1-Wasser-Emulsion oder eine Wasser-Öl-Emulsion. Wenn sich solche Salben auch für andere Zwecke als geeignet erwiesen haben, so eignen sie sich andererseits nicht.für die Wund- behandlung, weil die wäßrige, seröse Ausscheidung aus der Wunde das Eintreten des Medikamentes in das erkrankte Gewebe hemmt, während andererseits das Öl das Wegfließen der wäßrigen Ausscheidung von der Wundfläche verhindert. Ölsalben verhindern außerdem das Entweichen von Wärme aus den entzündeten Flächen und können demzufolge verschiedene Dermatosen fördern.
Sogenannte Salben auf Wassergrundlage wurden hergestellt, um die obigen Nachteile der Salben vom Ö1- und Wassertypus zu vermeiden. Solche.Salben eignen sich jedoch nicht als Träger für gegen Wasser empfindliche Arzneien, wie z. B. Penicillin und Bacitracin usw., da deren Wassergehalt die wirksamen Bestandteile des Arzneimittels während der Lagerung zerstört. Bei Verwendung von wasserempfindlichen therapeutischen Mitteln ist es daher besonders wichtig, die Salbe unmittelbar vor deren Gebrauch und in kleinen Mengen herzustellen, so daß die Salbe verwendet werden kann, ehe ihre -aktiven therapeutischen Bestandteile zerstört worden oder unwirksam geworden sind.
Es wurde ferner vorgeschlagen, Salbengrundlagen auf Wasserbasis für die extemporäre Herstellung von Salben herzustellen. Alle diese Basen wurden aus einer wäßrigen Lösung durch Lösen der Komponenten in Wasser und durch anschließendes Abdampfen des Wassers hergestellt. Bei dieser Arbeitsweise wurde bei Verwendung von wassereempfindlichen Medikamenten festgestellt, daß die therapeutische Wirksamkeit der Medikamente stark beeinträchtigt wird.
Mattoks et al, J. Am. Pharm. Assoc., 35, 275 bis 279 (I946), haben beispielsweise die Herstellung einer Salbe beschrieben, welche Methylcellulose, ein Netzmittel und eine organische Säure enthalten. Die durch diese Autoren angeführte Herstellungsweise für Salbengrundlagen ist jedoch für die Herstellung von wasserempfindliche Drogen, wie z. B. Bacitracin und Penicillin, enthaltenden Kompositionen nicht anwendbar, da das für die Salbengrundlage zu verwendende Wasser, wie bereits erwähnt, das Medikament unwirksam macht.
Zweck der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung einer Methode für die Herstellung von wasserempfindliche Medikamente enthaltenden Salbengrundlagen auf Wasserbasis, welche die obenerwähnten Nachteile nicht aufweisen. Ferner bezweckt die Erfindung die Schaffung einer trockenen, mit Wasser mischbaren Salbengrundlage, welche sich leicht in eine auf Wasserbasis aufgebaute Salbe durch Zugabe einer gemessenen Wassermenge überführen läßt. Ferner wird erfindungsgemäß eine trockene, mit Wasser mischbare Salbengrundlage erhalten, welche wasserempfindliche Arzneimittel enthält und während langer Zeit gelagert werden kann, ohne daß die therapeutische Wirksamkeit des wasserempfindlichen Medikaments beeinträchtigt würde. Schließlich wird erfindungsgemäß eine therapeutische Komposition erhalten, welche wasserempfindliche Medikamente enthält und durch Zusatz von Wasser und gelindes Rühren in eine Salbe übergeführt werden kann.
Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der folgenden- Beschreibung.
Es wurde nun gefunden, daß eine trockene Salbengrundlage erhalten werden kann, wenn man feinverteilte Natriumcarboxymethylcellulose, ein festes Netzmittel, eine quellbare Tonerde, ein Präservativ und gewünschtenfalls ein Verdünnungsmittel, wie z. B. B-Laktose, innig miteinander vermischt. Nach dem Vermischen wird das Gemisch auf eine Sterilisationstemperatur erhitzt, und zwar während mindestens I Stunde, gekühlt, mit einem Puffermittel und einem wasserempfindlichen Medikament versetzt und das gesamte Gemisch so lange feingemahlen, bis eine Partikelgröße von 70 , oder weniger erreicht ist. So erzeugte Salbengrundlagen lassen sich rasch in eine glatte, fettige, weiche und nichtkörnige Salbe überführen, indem man sie mit einer gemessenen Menge Wasser bei Zimmertemperatur gelinde verrührt. Es konnte nicht erwartet werden, daß man eine zufriedenstellende, nichtkörnige Salbengrundlage ohne Verwendung von Wasser herstellen könne, da es bis dahin für ein gutes Vermischen erforderlich schien, eine wäßrige Phase zu verwenden.
Natriumcarboxymethylcellulose kann mit einer Menge zwischen etwa 30 Gewichtsprozent und 45 Gewichtsprozent, bezogen auf die endgültige trockene Komposition, zugegen sein.
Man kann jeden beliebigen quellbaren Ton verwenden, wie z. B. Fullererde, Bentonit, Georgiaton usw. Besonders geeignet ist ein besonders gereinigter Bentonit. Der quellbare Ton wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 30 bis 45 Gewichtsprozent der endgültigen trockenen Komposition verwendet.
Als Netzmittel kann man irgendwelche geeignete anionische oder kationische Netzmittel verwenden, doch wird man vorzugsweise Salze langkettiger Alkylsulfate mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie z. B.
Natriumlaurylsulfat, verwenden.
Weitere Netzmittel, welche verwendet werden können, sind z. B. Dodecylbenzolsulfonsäure und andere ähnliche, alkylierte aromatische Sulfonsäuren sowie deren wasserlösliche Salze, Salze von Sulfobernsteinsäure und ähnlichen Säuren, Salze von Arylalkyläthersulfaten, sulfonierte Naphthalinalkyl äther, aliphatische Estersulfate und deren Salze u. dgl. Das Netzmittel ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 3 bis 6 Gewichtsprozent der trockenen Komposition zugegen, wobei die genaue Menge von den Mengenverhältnissen der anderen Bestandteile in der endgültigen Komposition abhängt.
Als Puffermittel kann eine beliebige feste, wasserlösliche, nichttoxische, wasserfreie, organische Säure verwendet werden, welche den p-Wert der hergestellten Salbe puffert, und zwar auf etwa 6,o bis 6,5.
Hierfür eignet sich insbesondere Zitronensäure, doch kann man ebenfalls Weinsäure oder andere ähnliche Säuren mit gleichem Erfolg verwenden. Die - Säure soll in genügender Menge vorhanden sein, um die Salbe in der oben beschriebenen Weise zu puffern, und wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,4 bis o,8 Gewichtsprozent der endgültigen trockenen Komposition verwendet.
Als Präservativ verwendet man teilweise wasserlösliche oder wasserlösliche, bakteriostate Mittel in einer Menge von etwa 3 bis 7 Gewichtsprozent der endgültigen trockenen Komposition. Vorzugsweise wird man den Methylester der p-Oxybenzoesäure verwenden, doch können auch andere Präservative, wie z. B. Ester der Vanillinsäure, verwendet werden.
Verwendet man ein Verdünnungsmittel, so wird man vorzugsweise ß-Laktose oder einen ähnlichen Zucker verwenden. Das Verdünnungsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von bis zu 8 Gewichtsprozent der Gesamtkomposition zugesetzt.
Die Menge des verwendeten wasserempfindlichen Arzneimittels hängt selbstverständlich von der endgültigen gewünschten Zusammensetzung der Komposition ab. Mengen zwischen I und 25 Gewichtsprozent der endgültigen trockenen Komposition sind zufriedenstellend, wobei die gewünschte Menge mit dem beabsichtigten Verwendungszweck der Salbe schwanken wird.
Gemäß einer bevorzugten Zusammensetzung der erfindungsgemäßen trockenen, mit Wasser mischbaren Salbengrundlage enthält dieselbe 30 bis 45 Teile Natriumcarboxymethylcellulose, 30 bis 45 Teile gereinigten Bentonit, 3 bis 6 Teile Natriumlaurylsulfat, 0,4 bis o,8 Teile wasserfreie Zitronensäure und 3 bis 7 Teile p-Oxybenzoesäuremethylester je 100 Teile Salbengrundlage. Diese Masse kann dann mit einem Medikament, wie z. B. Bacitracin, Penicillin oder Penicillinsalzen, und gewünschtenfalls mit einem Verdünnungsmittel versetzt werden.
Anläßlich der Herstellung der trockenen, mit Wasser mischbaren Salbengrundlage gemäß Erfindung werden die Natriumcarboxymethylcellulose, das feste Netzmittel, der quellbare Ton, das Präservativ und, sofern dieselbe verwendet wird, die jB-Laktose miteinander feingepulvert, gemischt und während mindestens 1 Stunde gewöhnlich bei etwa 130 bis 150° C und während ungefähr 2 Stunden auf eine Sterilisierungstemperatur erhitzt. Das erhaltene feine, trockene, sterile Pulver wird auf annähernd Zimmertemperatur gekühlt, die organische Säure und das Arzneimittel hinzugefügt und die Masse gründlich vermischt. Das erhaltene trockene Pulver wird hierauf feingemahlen, bis es eine Partikelgröße erreicht hat, die einen kleineren Durchmesser als ungefähr 70 zb besitzt; vorzugsweise wird die Partikelgröße derart sein, daß der Durchmesser durchschnittlich 20 µ beträgt und daß keine Partikel vorliegen, deren Durchmesser größer als 70 µ ist. Geeignete Mengen dieser Komposition werden hierauf in Behälter eingetragen und diese letzteren gut verschlossen und aufbewahrt. Durch Zugabe einer hinreichenden Menge Wasser, um ein Gel zu bilden, kann man zu beliebiger Zeit eine Salbe herstellen, was im allgemeinen ein Rühren während 1/2 bis I Minute bis Zimmertemperatur benötigt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Präparate und deren Herstellung, ohne daß die Erfindung auf diese Ausführungsbeispiele eingeschränkt sein soll.

Beispiel I Getrocknete Bacitracinsalbe (etwa 96 ooo Einheiten pro Gramm)

Annähernder Annähernder Gehalt Annähernder Gehalt

Gramm Gehalt der Salbe der bacitracinfreien der von Bacitracin und

an Bestandteilen Salbe an Bestandteilen ß-Laktose freien Salbe

% % %

Bacitracin 48 ooo Einheiten/

Gramm......................... 298 20,0 - -

Natriumcarboxymethylcellulose. 500 33,3 41,6 45,0

gereinigter Bentonit ......... 500 33,3 41,6 45,0

Natriumlaurylsulfat .......... 55 3,7 4,6 4,9

wasserfreie Zitronensäure..... 7 0,5 0,6 0,63

p-Oxybenzoesäuremethylester .. 52 3,5 4,3 4,6

ß-Laktose q. s.-ad 1500 Gramm. 88 6,0 7,3 -

1500 100,3 100,0 100,13

Die Natriumcarboxymethylcellulose, gereinigter Bentonit, Natriumlaurylsulfat und p-Laktose werden gründlich miteinander vermischt, während 2 Stunden auf I400 C erhitzt und hierauf gekühlt. Dann versetzt man mit Bacitracin, p-Oxybenzoesäuremethylester und Zitronensäure und vermischt das Gemisch gründlich, bis das trockene Gemisch eine durchschnittliche Partikelgröße von ungefähr 20 µ Durchmesser aufweist, ohne daß Partikel verbleiben, welche einen größeren Durchmesser als etwa 70 Lc enthalten, worauf das Gemisch in geeignete Behälter eingetragen wird, welche hierauf dicht verschlossen werden.

2½ g der obigen trockene Komposition werden mit 40 ccm Wasser vermischt und während ungefähr 30 Minuten gerührt, wobei man eine glatte, weiche Salbe erhält, welche mindestens 500 Einheiten Bacitracin pro Gramm enthält und während etwa 2 Wochen beständig ist. Vor der Zugabe von Wasser ist die Komposition unbeschränkt, d. h. länger als 6 Monate haltbar.

Beispiel 2 Getrocknete kristalline Kalium-Penicillin- G-Salbe (etwa 28 350 Einheiten pro Gramm)

Annähernder Annähernder Gehalt Annähernder Gehalt

Gramm Gehalt der Salbe der bacitracinfreien der von Bacitracin und

an Bestandteilen Salbe an Bestandteilen jB-Laktose freien Salbe

% % %

Kristallines Kalium-Penicillin - G

(1 575 000 Einheiten/Gramm). I8 I,8

Natriumcarboxymethylcellulose . 400 40,0 40,7 44,0

gereinigter Bentonit ......... 400 40,0 40,7 44,0

Natriumlaurylsulfat ........... 50 5,0 5,1 5,5

wasserfreie Zitronensäure 6 o,6 o,6 0,7

p-Oxybenzoemethylester ...... 52 5,I 5,3 5,7

laktose q. s.-ad 100 Gramm 76 7,5 7,7 -

1002 100,0 100,1 99,9

Die trockene Komposition wird in ähnlicher Weise wie in Beispiel I hergestellt. Versetzt man mit 40 ccm Wasser unter Verwendung von I,6 g dieser trockenen Komposition und rührt das Ganze während 1/2 bis I Minute, so erhält man eine weiche, geschmeidige Salbe, die mindestens I000 Einheiten Penicillin-G pro Gramm enthält, in welcher das Penicillin während 5 bis 10 Tagen in therapeutisch wirksamen Mengen zugegen ist. Die trockene Komposition ist unbeschränkt, d. h. mindestens länger als 6 Monate haltbar.

Die vorliegende Erfindung soll selbstverständlich nicht auf die hier beschriebenen Ausführungsformen und die beschriebenen Kompositionen beschränkt sein, da es für jeden Fachmann selbstverständlich ist, daß gewisse Modifikationen möglich sind.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von Trockenpräparaten für die Zubereitung von Salbengrundlagen, dadurch gekennzeichnet, daß gepulverte Natriumcarboxymethylcellulose, gepulverter, quellbarer Ton und ein gepulvertes Konservierungsmittel im trockenen Zustand vermischt, auf Sterilisationstemperatur während mindestens etwa I Stunde erhitzt, dann etwa auf Zimmertemperatur gekühlt, mit einem gepulverten Puffermittel versetzt und danach derart gemahlen werden, daß die Partikelgröße einen Durchmesser von nicht mehr als 70 tL aufweist.
2. Verfahren zur Herstellung von Trockenpräparaten für die Zubereitung von Salben, dadurch gekennzeichnet, daß gepulverte Natriumcarboxymethylcellulose, gepulverter quellbarer Ton und ein Konservierungsmittel vermischt, auf Sterilisationstemperatur während mindestens 1 Stunde erhitzt, dann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit einem wasserempfindlichen Arzneimittel und einem gepulverten Puffermittel versetzt und danach derart gemahlen werden, daß die Partikelgröße einen Durchmesser von nicht mehr als 70,u aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserempfindliches Arzneimittel Penicillin zugesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als wasserempfindliches Arzneimittel Bacitracin zugesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als quellbarer Ton Bentonit zugesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß vor dem Erhitzen ein aus Zucker bestehendes Verdünnungsmittel zugesetzt wird.
7. Verfahren nach Anspruch I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Puffermittel Zitronensäure zugesetzt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Anwendung folgender auf das Endprodukt bezogener Mengenverhältnisse: 30 bis 45 Gewichtsprozent Natriumcarboxymethylcellulose, 30 bis 45 Gewichtsprozent eines quellbaren Tons, 3 bis 6 Gewichtsprozent eines Netzmittels, 0,4 bis 0,8 Gewichtsprozent einer wasserfreien, nicht toxischen, wasserlöslichen organischen Säure, 3 bis 7 Gewichtsprozent eines Konservierungsmittels, bis 8 Gewichtsprozent eines Zuckers und I bis 25 Gewichtsprozent eines wasserempfindlichen Arzneimittels.
9. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Anwendung von, auf das Endprodukt bezogen, ungefähr 40 Gewichtsprozent Natriumcarboxymethylcellulose, 40 Gewichtsprozent gereinigtem Bentonit, 5 Gewichtsprozent Natriumlaurylsulfat, o,6 Gewichtsprozent Zitronensäure, 5,1 Gewichtsprozent Methylester der p-Oxybénzoesäure, 7,5 Gewichtsprozent ß-Laktose und 1,6 Gewichtsprozent Kalium-Penicillin-G von einer Wirksarakeit von mehr als I Million Einheiten pro Gramm.
10. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Anwendung von, auf das Endprodukt bezogene, ungefähr 33,3 Gewichtsprozent Natriumcarboxymethylcellulose, 33,3 Gewichtsprozent gereinigtem Bentonit, 3,7 Gewichtsprozent Natriumlaurylsulfat, 0,5 Gewichtsprozent Zitronensäure, 3,5 Gewichtsprozent Methylester der p-Oxybenzoesäure, 6,o Gewichtsprozent ß-Laktose, 20,0 Gewichtsprozent Bacitracin, mit einer Wirksamkeit von mindestens 40 ooo Einheiten pro Gramm.
11. Wasserfreie Salbengrundlage nach Anspruch I, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 30 bis 45 Teilen Natriumcarboxymethylcellulose, 30 bis 45 Teilen gereinigtem Bentonit, 3 bis 6 Teilen eines Netzmittels, und 3 bis 7 Teilen wasserfreier Zitronensäure und 3 bis 7 Teilen Methyleste@ der p-Oxybenzoesäure auf je 100 Teile Grund material.