DE2202964A1

DE2202964A1 - Stabile,milde,nichttoxische,kampferhaltige Zubereitungen fuer die oertliche Behandlung mit entzuendungshemmender,antipruretischer und antibakterieller Wirkung

Info

Publication number: DE2202964A1
Application number: DE19722202964
Authority: DE
Inventors: Michael Collin
Original assignee: COMPREHENSIVE PHARMACEUTICALS
Current assignee: COMPREHENSIVE PHARMACEUTICALS
Priority date: 1971-01-22
Filing date: 1972-01-21
Publication date: 1972-08-10
Also published as: GB1368201A; IE35991B1; FR2122613B2; IE35991L; AU3824272A; BE778334A; ZA72423B; CA963388A; FR2122613A2; AU458386B2

Description

COMPREHENSIVE PHARMACEUTICALS LIIiITSD Douglas, Isle of Han, Großbritannien

" Stabile, milde, nicht-toxische^ kämpferhaltige Zubereitungen für die örtliche Behandlung mit entzündungshemmender, antipruretischer und antibakterieller Wirkung "

Priorität: 22. Januar 1971, V.St.A., Nr. 109 017

Die vorliegende Erfindung betrifft stabile, milde, nicht—toxische, kämpferhaltige Zubereitungen, welche sich insbesondere zur Behandlung entzündlicher und mit Juckreiz begleiteter Erkrankungen der Haut und der Schleimhäute eignen, insbesondere zur Behandlung der verschiedenen Arten von Pruritus, von Geschwüren und Ekzemen, von Schnupfen, von Nebenhöhlenentzündungen, von Augenbindehautentzündungen sowie von Verbrennungen ersten und zweiten Grades.

Die Behandlung von Hautinfektionen ist durch die örtliche Anwendung von Antibiotika außerordentlich gefördert worden. Die Anwendung derartiger antibiotischer Mittel bringtjedoch das Risiko einer allergischen Sensibilisierung und der Verbreitung von resistenten Organismen mit sich. Darüber hinaus v/eisen pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Corticcsteroiden zwar sehr wertvolle Eigenschaften auf, sie erhöhen Jedoch

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andererseits das Risiko einer Sekundärinfektion.und die Gefahr einer Absorption von Steroiden durch den Körper ist jetzt allgemein anerkannt.

Aufgabe der Erfindung war es daher, eine nicht-toxische,milde Zubereitung mit antibakteriellen entzündungshemmenden und antipruretischen Eigenschaften zu schaffen, welche eine ausreichende Sicherheit bei der Behandlung von entzündlichen und ρ^uretischen Erkrankungen der Haut und der Schleimhaut bietet und daher nicht die vorstehend erwähnten Nachteile von Zubereitungen aufweist, welche Antibiotika bzw. Corticosteron c-e enthalten.

Die erfindungsgemäße stabile, milde, nicht-toxische, kämpferholtige Zubereitung für die örtliche Behandlung mit entzündungshemmender, antipruretischer und antibakterieller Wirkung ist dadurch gekennzeichnet, daß sie Kampfer, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, Allantoin oder einen Komplex aus Allantoin und einein Aluminiumsalz enthält.

Besonders vorteilhaft v/erden in den erfindungsgemäßen Zubereitungen Komplexe von der Art des Aluminiumchlorhydroxyallantoinats eingesetzt, das heißt einer Komplexverbindung aus Allantoin und Aluminiumhydroxychiorid mit der empirischen Formel Al₂(OH)₄ClC₄H₅N₄O₃.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsfora der Erfindung hat die stabile Zubereitung die Form einer Lotion, v/elcho aus einer gesättigten wäßrigen Kampferlösung besteht, die Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, Allantoin oder einen Komplex aus Allantoin und einem Aluminium-

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Salz enthalt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ließt die stabile Zubereitung in Form eines Cremesvor, der in die Grundlage einer dermatologisch zulässigen Creinebasis Kampfer, Ilatriurachlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid odor Magnesiumsulfat sowie Allantoin oder einen Komplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz eingearbeitet enthält.

Für die Behandlung von Augenerkrankungen wird die erfindungsgemäße Zubereitung üblicher Ueise in Form einer Lotion angewendet, die bevorzugt. Allein to in und nicht etwa einen Komplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz enthält, da das Alumii-iiuiasalz eine astringierende l'irkung ausübt und daher Augenschaden zu befürchten πInd.

D:i ο i..-:-.rindungsgen"fie Zubereitung in Form einer Lotion wird vor- ::U;;sv;eise !merges teilt, ändern im;: cUo entsprechenden Mengen an Katriun.chlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat zu oincr gesättigten und vorzugsweise wässrigen Kämpfer-· lös"·UIg zusetzt, diese I-üschung auf eine Temperatur im Boreich von 3p bis Ib C und vorzugsweise von CC bis 70⁰C erhitzt, wobei bis τλ'.ιλ Eintritt einer vollständigen Lösung gerührt wird, worauf men au dieser Lösung üc-.f, Allantoin oder den Koppler: aus Alüenv.oin und ei:ie:.i Alui/i.iniunsalz zusetzt und dann diese Mischung nochualr- erhitzt und zv;ar euf eine Temperatur im Bereich von 30 bis 75 C, vorzugov.eiso von G? bis 65' C und schließlich die Gesantraischling abkühlt, vor-zugsv.-eise bis auf eine Te.nperatur von etwa O⁰C.

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BAD ORIGINAL

Die Salzkomponenten werden der gesättigten wäßrigen Kampferlösung im allgemeinen in den nachstehenden Mengen je Liter Lösung zugesetzt: Natriumchlorid 10 bis 30 g, Magnesiumchlorid (berechnet als MgCIp.6HpO) oder Magnesiumsulfat (berechnet als MgSO^.7H₂O) 10 bis 35 g, Calciumchlorid 0,1 bis 5,0 g, Allantoin bzw. der Komplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz 0,25 bis 20 g. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden der Kampferlösung etwa 21 g Natriumchlorid, etwa 15 g Magnesiumchlorid und etwa 2 g Calciumchlorid je Liter Kampferlösung einverleibt und diese Lösung enthält zusätzlich etwa 10 g/liter des Komplexes Alumiiiiuiuchlorhydroxyallantoinat.

Die gesättigte Kampferlösung selbst wird vorteilhaft hergestellt, indem man einen Überschuss an Kampfer zu V/asser zusetzt, welches in üblicher Weise gereinigt worden ist, beispielsweise durch Behandlung mit einem Ionenaustauscher oder durch Destillation, worauf diese Mischung auf eine Temperatur von etwa 30 bis 75 C, vorzugsweise von etwa 60 bis 70 C unter Rühren erhitzt.wird, indem man anschließend die gerührte Mischung stehen läßt, vorzugsweise 48 Stunden oder noch länger, und schließlich die,so hergestellte gesättigte Kampferlosung filtriert.

Die erfindungsgemäße Zubereitung in Form eines Cremes kann hergestellt werden, indem man die vorstehend beschriebene Lotion in eine geeignete Cremegrundlage einarbeitet. Gemäß eine: anderen Ausführungsform kann die Zubereitung als Creme auch derart hergestellt werden, daß man die entsprechenden aktiven Komponenten und die für die Cremebasis benötigten Bestandteile

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unter Verwendung an sich bekannter Methoden direkt miteinander vermischt.

Eine erfindungsgemäße Zubereitung in Cremeform enthält vorzugsweise etwa 1 bis 10 Gewichtsprozent und insbesondere 4 Gewichtsprozent Kampfer, 1 bis 10 Ge\/ichtsprozent, vorzugsweise 2,1 Gev/ichtsprozent Natriumchlorid, 0,1 bis 0,3 Gev/ichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,2 Gev/ichtsprozent Calciumchlorid, 0,5 bis 10 Gev/ichtsprozent, vorzugsweise etwa 1,5 Gev/ichtsprozent Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat und 0,5 bis 3 Gev/ichtsprozent, vorzugsweise etwa 1 Gewichtsprozent Allantoin oder einen Komplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind sehr sorgfältig sov/ohl in vitro als auch klinisch überprüft worden, um ihre antipruretischen, entzündungshemmenden und antibakteriellen Eigenschaften zu bestätigen und ihre Wirksamkeit für die Behandlung von Erkrankungen der Haut und Schleimhäute ohne das Auftreten von Nebenwirkungen oder Gegenindikationen nachzuweisen.

Bei in vitro Untersuchungen, welche zwecks Bestätigung der antibakteriellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zubereitungen durchgeführt wurden, hat sich gezeigt, daß eine Zubereitung in Form einer Lotion außerordentlich v/irksam gegenüber Staphylococcus aureus, Staphylococcus albus und Streptococcus faecalis sowie befriedigen^ wirksam gegenüber Escherichia coli Typ 1, Pseudomonas aerugifrosa und Proteus ist. Im einzelnen sind die erzielten Ergebnisse in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.

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ORiGlNAi INSPECTED

	v^ —	Sekunden	2202964
Mikroorgani smus	Behandlungszeit	Sekunden Minuten	% Vernichtung
Staph. aureujä	30	Sekunden Minuten	99,99
E. coli Typ 1	(30 ( 4	Sekunden	98,65 99,99
Ps. aeruginosa	(30 ( 4	Sekunden	93,24 99,98
Str. faecalis	30	Hinuten	99,99
Staph. albus	30	99,99
Proteus	2	99,99

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die bakterizide Wir-, kung der erfindungsgemäßen Zubereitungen größer ist.als sich aus der bakteriziden Wirkung einer entsprechenden aber kein Aluminiumchlorhydroxyailantoinat enthaltenden Zubereitung bzv/v einer Lösung von Aluminiumchlorhydroxyallantoinät allein erwarten ließ. Demgemäß scheint das Allantoinat einen synergistischen Effekt im Bezug auf die bakteriziden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Zubereitungen auszuüben. ^;

Es wurden auch klinische Untersuchungen unter der Aufsicht eines beratenden Hautarztes und eines beratenden Bakteriologen durchgeführt. Bei einer Versuchsserie wurden zwei Gruppen von Je 6 Patienten beobachtet.Die erste Untersuchungsgruppe (Gruppe I) bestand aus Patienten mit nicht behandelbaren Geschwüren der verschiedensten Art. Die zweite Untersuchungsgruppe (II) be stand aus Patienten mit weniger schweren Geschwüren der ver schiedensten Art. Die Patienten der Gruppe I wurden täglich so wohl mit einer Zubereitung in Form einer Lotion (Beispiel 1) als auch mit einer Zubereitung in Cremeform (vergl. Beispiel 5) be-

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handelt, während die Patienten der Gruppe II entweder täglich oder wöchentlich sowohl mit der Lotion als auch mit' der Creme behandelt wurden.

Es zeigte sich, daß die Beobachtung der Größe und des Geruches der Geschwüre ausreichend war, um die VJirkung der vorgenommenen Behandlung zu beurteilen.und außerdem wurden diese Beurteilungen zusätzlich noch durch Untersuchi-ingen an bakteriologischen KuI-

wurde i'ontgeste] ] t, türen bestätigt. Auf Grund der Ergebnisse dieser UniersuchüligiuiV daß bei den meisten Patienten die Auswirkungen der Infektion verringert wurden oder vollständig verschwanden, während bei 3 Patienten der Gruppe I sogar ganz erstaunliche Fortschritte beobachtet v/erden konnten. Eine andere Reihe von Untersuchungen wurde unter Aufsicht der gleichen Berater durchgeführt und es konnte dabei die in vitro festgestellte schnelle Broitbandbakterizide Wirkung sowie die nicht spezifische entzündungshemmende Y.'irkung der untersuchten Zubereitungen klinisch bestätigt werden. Bei 21 Patienten aus einer Gruppe von ?f> Patienten mit Beingeschwüren wurde ein befriedigendes und manchmal sogar außerordentlich rasches Ansprechen auf eine Behandlung festgestellt, welche in einem Einweichen der Infektionsstelle mit der Lotion und anschließendem Aufbringen der Zubereitung in Cremeform bestand. Die Zubereitung in Form einer Lotion wurde von den ?.6 Patienten ,'jut vortragen und die gleiche Beobachtung wurde bei 14 weiteren Patienten gemacht, welche die verschiedensten Hauterkrankungen zeigten, einschließlich einen schv;eren Uundsein (V.'olf). und bei Geschwüren, die durch einen Ausschlag infolge von Drogenverabreichung entstanden waren, während nur 3 Patienten infolge der Behandlung nit der dieme lokale Haut-

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reizungen zeigten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich für die örtliche Behandlung eines weiten Bereiches von pruritischen, entzündlichen, edemischen, toxischen und katarrhlichen Erkrankungen der Haut und der Schleimhaut ,insbesondere zur Behandlung der verschiedensten Formen von exzemartigen Schädigungen, Krampfadergeschwüren, Genital- und Analpruritus, Schnupfen, Nebenhöhlenentzündungen, Verbrennungen ersten und zweiten Grades, Epidermoplr/tie und Scheidenkatarrh, sowie zur Erleichterung der unangenehmen Nebenerscheinungen von Sonnenbrand, Schweißfriesel, Nesselstichen und Windelausschlag.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen v/erden im allgemeinen in unverdünnter Form auf die befallenen Körperteile aufgebracht,

mittels beispielsweise auf einem Stück Verbandgaze, mit Watte oder/eines Tampons und zwar so oft wie möglich, um eine maximale Osmose zu bewirken, bis die Reizungen und Entzündungserscheinungen abklingen und die betreffenden Körperteile Heilungserscheinungen zeigen. Im allgemeinen verlängert man dann die Behandlung mit einer verminderten Dosis, bis die erkrankten Hautteile wieder im normalen gesunden Zustand vorliegen. Bei Anwendung der erfindungsgemäßen Zubereitungen in Form einer Lotion wird diese vor Anwendung vorzugsweise erwärmt, beispielsweise indem man dem Behälter mit der Lotion in heißem Wasser eine Zeitlang stehenläßt.

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Die Erfindung wird, durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

113» 4 g Kampferkristalle in Pulveri'oru, Reinheitsgrad go::rlß Britisch Pharmacopeia (15.P.) v;crdcv. zu 3000 cm"* destilliertem V/asser zugesetzt und diese Mischung wird anschließend unto-r Rühren auf etwa CJ:- C erhitzt, vorauf ΐα^η sie AG Stundi-u laug stehen läßt. Anschließend wird die Lösung filtriert, und ::u 2940 cm"' des Filtrates werden ^r/J,2'j g Natriumchlorid (Π.Ρ.), 42,525 g Magnesiumchlorid (MgCl₀.61I₂O, B.P.) un-J. 5,179 g Calciumchlorid (CaCl-, B.P.) zugesetzt. Diese flischung v/ird unter Rühren auf etwa 64⁰C erhitzt, bis sich die Chloride gelöst haben und dann läßt man die so erhaltene Lösung etwa PJ\ Stunden lang stehen. Anschließend v/erden zu dieser Lösung 56,70 g AIuminiumchlorhydroxyallantoinat (Reinheitsgrad gemäß Pharmacopeia der V.St.A., U.S.P.) hinzugesetzt und diese Mischung wird wiederum unter Rühren auf etwa 64 C erhitzt, worauf sie anschließend auf etwa O⁰C abgekühlt und dann filtriert v/ird. Das FiItrat wird dann in bernsteinfarbene sterile Glasflaschen abgefüllt und eine Lotion dieser Zusammensetzung ist bei den vorstehend erwähnten klinischen Untersuchungen verwendet worden.

B e i s ρ i e 1 2

113,39B g pulverisierte Kampferkristalle (B.P. ) v/erder zu 2835 c\;\^J destillierte/n Wasser zugesetzt und diese Mischung wird unter Rühren auf etwa 64- bis 70 C erhitzt, worauf nan sie etwa 48 Stunden lang stehenlässt und dann filtriert. Zu dor so erhaltenen Kampf ο rl ö surig setz¹;, man 59, !335 g Natriumchlorid

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(Γ.. Γ.), h?, 523 g Magnesiumchlorid (MgCl₀'. 6H₀O, B. P.) und 5,670 g Calciumchlorid (Ca CIp, B.P.) hinzu und. erhitzt diese Mischung unter Rühren auf eine Temperatur von G-'i bis 70⁰C, bis sich die Chloride vollständig gelöst haben. Schließlich setzt man zu der so erhaltenen Lösung 28,35 g Aluminiumchlorhydro:"/·· allan t;oinat (U.S.P.) hinzu, erhitzt; nochmals unter Rühren auf 6<Ί^ο0', läßt dann auf O⁰C abkühlen und filtriert. Das Fi.ltrai. v/ird in chemisch reinen Behältern gelagert.

Beispiel 3

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, wobei Jedoch nur reines Allantoin in einer Menge von 1,0 g je 100 g Lösung zugesetzt v/ird. fiine selche Lösung kann für die Behandlung von Augenerkrankungen, beispielsweise von Bindehautentzündungen . eingesetzt, werden.

Beispiel h

Die Arbeitsweise von Beispiel 1 v/ird wiederholt, wobei jedoch das Magnesiumchlorid durch die gleiche Menge Magnesiumsulfat (MgSO/ .7'IpO) und der Allantoinatkomplex durch die gleiche l~;enge an Allantoin ersetzt wird. Auch diese Lösung kann für Augenerkrankungen eingesetzt werden, beispielsweise zur behandlung von Trachom und Bindehautentzündung.

Beispiel 5

In eine Cremebasis der nachstehenden Zusammensetzung v/erden mi ttels an sich bekannter Methoden 46,1 Gewichtsprozent, bezogen auf die fertige Creme der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Lösung eingearbeitet. Die Cremebasis hat die folgende Zusammensetzung:

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Bestandteile Gewichtsprozent

Cetomacrogol B.P.C. 10 Weißes Y7eichparaffin, B.P. 10

flüssiges Paraffin, B.P. 25

Methyl/Propylhydroxybenzoat, B.P. 0,1

Destilliertes Wasser in genügender Menge

Bei der Komponente Cetomacrogol handelt es sich um e.incn PoIv äthylenglykolmonocetylätbor, v/elcher als Emulgator wirkt.

Die so hergestellte Creme ist in den vorstehend tooüchriel klinischen Untersuchungen verwendet worden.

Beispiel 6

Aus den nachstehenden Bestandteilen wird eine Creme !'orgi. stellt: Bestandteile G ewi ch t s ο ro ζ en t.

Cetomacrogol, B.P.C. 10

weißes Weichparaffin, B.P. 10

flüssiges Paraffin, B.P. 25

Magnesiumchlorid (HgCl₀.6:ί.,0)B.P. 1,5 Natriumchlorid, B.P. 2,1 Calciumchlorid, B.P. 0,? Kampferkristalle, B.P. h,0 Aluminiurachlorhvdroxyallantoinat, . „

U.S.P. ^!>υ

Methyl/Propylhydroxybenzoai., B.P. 0,1

Destilliertes Wasser genügend bis 100

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Man verfährt dabei in der folgenden Weise: Das Cetomacrogol, das v.'eiße Y/eichparaffin und das flüssige Paraffin werden zusammen auf etwa 65⁰C erhitzt, wodurch sich eine Ülpha;je bildet. Die übrigen Bestandteile, außer dem Kampfer, werden in destilliertem Wasser gelöst und auf etv/a 65°C erhitzt. Diese Lösung wird dann unter Verwendung eines Hochtourenrührers in die Ölphase eingerührt und die in einer möglichst geringen Menge Äthylalkohol gelösten Kampferkristalle werden zugesetzt, sobald die. Mischung eine Temperatur von etv/a 40 C erreicht hat. Man rührt solange kräftig weiter, bis die entstandene Creme abgekühlt ist. Diese Cremezubereitung wird dann in geeignete Behälter abgefüllt, beispielsweise in Glaskrüge, die opak sind oder bemste.iiifarbon sind oder in Behälter aus Polystyrol.

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Claims

Patenten sprüche

1. Stabile, milde, nicht-toxische/kämpferhaltige Zubereitung für die örtliche Behandlung mit entzündungshemmender, antipruretischer und antibakterieller Wirkung, d a d u r e h gekennzeichnet, daß sie Kampfer, Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, Allantoin oder einen Komplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz enthält.

2. Stabile Zubereitung nach Anspruch 1 in Form einer Lotion, bestehend aus einer gesättigten wäßrigen Kampferlösung, Vielehe Natriumchlorid, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, Allantoin oder einen Komplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz enthält.

3. Stabile Zubereitung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kampferlösung je Liter 10 bis 30 g Natriumchlorid, 10 bis 35 g Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, 0,1 bis 5,0 g Calciumchlorid und 0,25 bis 20 g Allantoin oder eines Komplexes aus Allantoin und einem Aluminiumsalz enthält.

4. Stabile Zubereitung nach Anspruch 1 in Form einer Creme auf der Grundlage einer dermatologisch zulässigen Cremebasis, welche Natriumchlorid, Kampfer, Calciumchlorid, Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, Allantoin oder einen Koioplex aus Allantoin und einem Aluminiumsalz enthält.

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5. Stabile Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 10 Gewichtsprozent Kampfer, 1 bis 10 Gewichtsprozent Natriumchlorid, 0,1 bis 0,3 Gewichtsprozent Calciumchlorid, 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Magnesiumchlorid oder Magnesiumsulfat, 0,5 bis 3 Gewichtsprozent Allantoin oder eines Komplexes aus Allantoin und einem Aluminiuusalz enthält.

6. Stabile Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung Aluininiumchlorhydro:cyallantoinat enthält.

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