DE2235348A1 - Heilmittel zur behandlung der gonorrhoe sowie dessen verwendung - Google Patents

Description

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630212

PATENTANWÄLTE München: Frankfurt/M.:

Dipl.-Chem. Dr. D. Thomeen Dlpl.-Ing. W. Welnkauff

Dipl.-Ing. H. Tiedtke (Fuchthohi 71)

Dipl.-Chem. Q. Bühling
Dipl.-Ing. R. Kinne
Dipl.-Chem. Dr. U. Eggers

800 0 München 2

Kaiser-Ludwig-Platze 19. Juli 1972

Julius Schmid, Inc.
New York (USA) '

Heilmittel zur Behandlung der Gonorrhoe
sowie dessen Verwendung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Heilmittel zur Behandlung von Neisseria gonorrhea sowie auf die Anwendung dieses Heilmittels.

Die Heilmittel, welche laufend zur Behandlung der Gonorrhoe zur Verfügung stehen, sind Oxytetracyclin und Penicillin^ welche beide systemisch verabreicht werden. Die systemische Verabreichung besitzt ihre Nachteile, insbesondere wo

_ω die Infektion lokalisiert ist und daher würde sie besser bees
to handelt durch einen topikal bzw. örtlich verabreichten Arznel-

^ stoff, Ein zusätzlicher Nachteil der systemischen Verabreichung __, von Penicillin oder Oxytetracyclin ist die allergische Empfind-

<o lichkeit vieler Individuen gegenüber diesen Antibiotika.

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Nunmehr wurde überraschenderweise gefunden, daß ein Alkylsulfonat aus der Gruppe Ammonium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumhydroxydsalze des Dioctylsulfosuccinats, bei der Behandlung von Neisseria gonorrhea wirksam ist.

Von diesen Dioctylsulfosuccinatverbindungen, ist Dioctyl-natriumsulfosuccinat (Natrium-bis-(2-äthylhexyl)-sulfosuccinat) in der Industrie als vielseitiges anionisches oberflächenaktives Mittel bekannt und ist auch offiziell als Bestandteil in Arzneimitteln in der U.S,-Pharmacopeia (Rev. 18, S. 205) Mack Publishing Co., Easton, Pa., anerkannt worden, Dioctyl-natriumsulfosuccinat (nachstehend als DSS bezeichnet) besitzt geringe Toxizität und ausgezeichnete Stabilität, und wird entweder allein oder als Hilfsstoff, bei der Verhütung und Behandlung der Verstopfung bei Säugetieren weitverbreitet angewandt. McDonald und Tadum berichteten im Journal of Immunology (Baltimore, Band 59, S. 301- 308, 1948), daß Dioctylnatrium-sulfosuccinat eines von vier oberflächenaktiven Mitteln ist, welche erfolgreich Trichmomonas vaginalis angreifen, einen Parasiten des menschlichen Genitaltraktes. Die für diese Infektion verantwortliche Mikrobe ist ein Protozoon. Nunmehr wurde gefunden, daß DSS zur lokalen und peroralen Behandlung von Infektionen brauchbar ist, welche durch die für Gonorrhoe verantwortliche Mikrobe verursacht werden.

In der bevorzugten Ausführungsform schafft die Erfindung die Verwendung von Dioctyl-sulfosuocinatsalzen zur Behandlung der menschlichen Gonorrhoe.

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Die erfindungsgemäß verwendeten Dioctyl-sulfosuccinatsalze sind Moleküle des Alkylsulfonattyps der allgemeinen Formel R-SOp-OX, wobei X Natrium, Kalium, Calcium, Ammonium, oder Aluminiumhydroxyd ist. Der polare bzw. hydrophile Teil des Moleküls (SOp-OX), sichert im allgemeinen ziemlich gute Löslichkeit des Moleküls. Die Erfindung sei weiterhin unter Bezugnahme auf DSS, den bevorzugten Arzneistoff zur Behandlung der Gonorrhoe beschrieben. DSS ist in unterschiedlichen Graden in V/asser und in organischer Flüssigkeit löslich. Obgleich DSS sich in kaltem Wasser langsam auflöst, steigert sich seine. Löslichkeit in Wasser direkt mit dem Ansteigen der Temperatur. Eine wässrige Lösung von DSS wird zweckmäßig bereitet, indem ' man festes DSS zu destilliertem Wasser hinzusetzt und mäßige Wärme anwendet. Zu dieser Zeit kann der Lösung Wasser hinzugesetzt werden, um die Konzentration von DSS auf die gewünschte Höhe einzustellen. Eine andere Methode zur Bereitung einer wässrigen DSS-Lösung besteht in dem Tränken von festem DSS über Nacht in destilliertem Wasser. Die Konzentrationehöhe des DSS kann dann eingestellt werden, indem man langsam mehr Wasser unter mäßigem Erwärmen und Rühren hinzusetzt.

Zur lokalen Behandlung der menschlichen Gonorrhoe, kann man DSS oder irgendeines der vorerwähnten Salze von Dioetylsulfosuccinat in verdünnter Lösung verwenden. DSS ist im Handel erhältlich als 1 jSige wässrige Masse oder ale Feststoff (pharmazeutische Qualität -DSS - NF). Entweder die wässrige oder die feste DSS-Masse kann zur Schaffung einer Minimalkonzentration von etwa 0,001 % DSS in wässriger Lösung, mit Wasser

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verdünnt werden, wobei die bevorzugte Minimalkonzentration zur erfindungsgemäßen Verwendung 0,005 % DSS in wässriger Lösung beträgt. Niedrigere Konzentrationen können angewandt werden, führen jedoch zu etwas längeren Abtötungszeiten. Die vorstehenden wässrigen Sulfosuccinatsalzlösungen, können zur Behandlung der Gonorrhoe örtlich angewandt werden. Man kann irgendeine der bekannten Arten lokaler Verabreichung anwenden, einschließlich Sprühung, Spülung, Aerosolspray und Salbenzubereitungen.

Die hier beschriebenen Dioctylsulfosuccinatsalze und insbesondere DSS, können zur Behandlung der menschlichen Gonorrhoe auch oral verabreicht werden. Die bevorzugte Art oraler Verabreichung ist in fester Form, obgleich wässrige Suspensionen oder Syrupzubereitungen ebenfalls angewandt werden können. In fester Form ist der aktive Bestandteil in einer Kapsel oder Tablette enthalten. Die Menge an wirksamer Dosis, welche mit jeder Kapsel bzw. Tablette zugeführt wird, ist relativ unwichtig, da die Gesamtdosierung durch Verabreichung entweder einer oder mehrerer Kapseln und/oder Tabletten erreicht werden kann. Die bevorzugte Form oraler Verabreichung ist in Form von Kapseln. Die wirksame orale Dosis der Dioctylsulfosuccinatderivate zur erfindungsgemäßen Anwendung, ist abhängig von der Schwere des Zustandes, dem Stadium und den individuellen Infekteigenschaften jedes behandelten Menschen. Beispielsweise werden die bevorzugten DSS-Massen im allgemeinen oral in einem Dosierungsbereich von etwa 1 mg bis etwa 500 mg DSS je Tag, und vorzugsweise von etwa 10 bis 300 mg DSS je Tag, verabreicht.

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In einer klinischen Situation empfingen zwei an Gonorrhoe leidende Menschen je 200 mg DSS täglich in Form von 50 iug-Kapseln je Tag. Vollständiges Nachlassen der Neisseria gonorrhea bemerkt man in beiden Fällen innerhalb von 2^l\ Stunden, wie durch klinisches Kultivieren getestet wurde.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Herstellung einer Zubereitung, welche gemäß der Erfindung verwendet wird.

Beispiel

1 Gewichtsteil Dioctyl-natrium-sulfosuccinat NF (Trockenbasis) löst man in destilliertem Wasser bis zu einer Konzentration von 0,5%-iger DSS-Lösung auf, wobei man die Hälfte der vorstehenden Lösung 10-fach mit destilliertem Wasser verdünnt, um eine 0,05 %-ige DSS-Lösung zu erhalten. Die vorstehenden Lösungen werden zur Bestimmung ihrer Wirkung auf fünf klinisch isolierte Stämme von Neisseria gonorrhea getestet.

Zwei Petrischalen, welche zusammenlaufendes bis nahezu zusammenlaufendes Wachstum jeden Stammes enthalten, werden mit 2 cm Gehirn-Herz-Infusionsbrühemedium (brain heart infusion broth medium) abgewaschen. Von jeder dieser zehn Platten werden die sich ergebenden Waschflüssigkeiten in sterile Testrohre gebracht. Von jeder dieser Proben werden Bruchteile genommen, um durch Plattenauszählung die Anzahl anwesender lebensfähiger Mikroorganismen zu bestimmen,

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Die Lebensfähig-Plattenauszählungen zeigen, daß diese Suspensionen die Größenordnung von ICr bakteriellen Zellen je cm besitzen. Für jeden Stamm von N. gonorrhea, wird ein Duplikatsatz von Rohren aufgestellt, wozu das folgende hinzugesetzt wird:

(a) 9 cm Gehirn-Herz-Xnfusion

(b) 1 cm³ DSS (0,5 #~ige Lösung oder 0,05 %-ige

Lösung)

Die endgültige Testkonzentration an DSS in den obigen Rohren beträgt daher 0,05 % bzw. 0,005 %.

(c) 0,1 cm der Plattenwaschsuspensionen.

Zu angemessenen Zeiten werden zwei ösen voll von jeder der obigen zehn Gemische (a)+(b)+(c) (Ί mm Durchmesser Nichromdrahtöse, 6,1 u) auf 1 cnr Gehirn-Herz-Infusionsbrühemedium in einem Testrohr übertragen, um das DSS zu verdünnen. Von dieser Verdünnung wird eine öse voll auf eine Thayer-Martin-Schokoladeagarplatte gebracht und unter 5 #-iger Kohlendioxydspannung 2¹J Stunden inkubiert, nach welcher Zeit das Wachstumsansprechen aufgezeichnet wird. Entsprechende Kontrollen für jeden der getesteten Stämme, werden gemäß der obigen Testmethode in 0,85 Ü-iger physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Bruchteile werden nach 30 Minuten auf die Platte gebracht.

Um die Auswirkungen der Verdünnung auf die Mikroorga-

' niamen nach der obigen Testmethode zu bestimmen, wird die

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folgende Arbeitsweise eingeleitet. Es werden Auszählungen der lebenfähigen Bakterien vorgenommen, indem man Bruchteile der angemessenen Verdünnung der konzentrierten Plattenwaschflüssigkeiten der Gonorrhoe-Testorganismen auf Platte bringt. Diese Werte werden verglichen mit Piattenauszählüngen, welche von' wie oben beschrieben verdünnten Kulturen erhalten werden.

: Lebendauszählungen der Stammkonzentration ergeben. 10^ Zellen je cirr⁵. 10 Millionen(10^) Zellen je cm^ werden jedoch' erhalten durch Reinverdünnung in physiologischer Kochsalzlösung bei den Kontrollen. Die Verdünnung vermindert daher die Zählung um einen Faktor von 100. In ähnlicher Weise wird bei nachfolgender 1,10-Verdünnung, welche zur wirksamen Verdünnung des aktiven Mittels beabsichtigt ist, der Titer auf 10 Zellen je cm herabgesetzt.

Die Ergebnisse zeigen, daß für jeden der getesteten Gonorrhoe-Stämme 10^ lebensfähige Zellen je cnr innerhalb von einer Minute oder weniger abgetötet werden, wenn sie den obigen Konzentrationen ausgesetzt 3ind. Bei Abrechnen des oben beschriebenen Verdünnungseffektes, wird daher eine Nettoabtötung von etwa 10 Bakterienzellen je cirr erreicht.

Die hier beschriebenen Zubereitungen werden' zur Behandlung örtlicher Gonorrhoe-Infektionen wie in den Genital- und Analbezirken verabreicht/

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Claims (7)

Patentansprüche

1. Heilmittel zur Humanbehandlung der Gonorrhoe»· gekennzeichnet durch ein eine effektive Menge eines Salzes eines Alkyl-sulfosuccinats enthaltendes Präparat.

2. Heilmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkyl-sulfosuccinatsalz in einer mindestens 0,005%-igen wäßrigen Lösung vorliegt.

3. Hellmittel nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkyl-sulfosuccinat Dioctyfeulfosuccinat ist.

4. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Ammonium- oder Aluminiumhydroxydsalz des Diöctylsulfosuccinats ist.

5. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylsulfosuccinat Dioctyl-natrium-sulfosuccinat ist.

6. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 5 in Form einer Kapsel oder Tablette.

H f μ / ; Γ.8

7. Heilmittel nach Anspruch 1 bis 6 in Form einer wäß rigen Suspension oder einer 5%-igen wäßrigen Lösung zur oralen Verabreichung.

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