DE2631947A1

DE2631947A1 - Konservierung von basischen arzneimittelzubereitungen

Info

Publication number: DE2631947A1
Application number: DE19762631947
Authority: DE
Inventors: Josef Dr Lingnau; Roland Dr Rupp
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-07-15
Filing date: 1976-07-15
Publication date: 1978-01-19
Also published as: GB1578541A; BE856811A; NL7707936A; ES460743A1; FR2358162A1; JPS5312415A; ATA513477A; AT361631B; DE2631947B2; FR2358162B1

Description

Konservierung von basischen Arzneizubereitungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue haltbare Arzneizubereitungen mit alkalischem pH sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft sie konservierte flüssige Arzneizubereitungen mit alkalischem pH für perorale Applikation.

Die zur Herstellung von ArzneiZubereitungen verwendeten Arzneistoffe und Zuschlagstoffe sind in der Regel nicht frei von Mikroorganismen. Insbesondere im wässrigen Medium von flüssigen Arzneizubereitungen können sich die eingeschleppten Mikroorganismen gut vermehren und somit die Zubereitung durch Gärungs- und Trübungsprozesse verderben. (Lingnau J., Die Möglichkeiten zur Konservierung pharmazeutischer Zubereitungen; PHARM.IND. 32, 266-271, (197O)).

Geeignete Maßnahmen oder spezielle Zusatzstoffe sind deshalb zur Haltbarmachung unbedingt erforderlich.

Die Haltbarmachung kann durch physikalische oder chemische Verfahren erreicht werden. Die aus dem Stand der Technik bekannten physikalischen Verfahren

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zur Reduzierung des Keimgehaltes sind Hitze- oder Strahlungssterilisation, wie auch die Sterilfiltration durch bakteriendichte Filter. Diese Verfahren sind hinreichend bekannt (Wallhäußer K.H., Sterilisationsverfahren unter besonderer Berücksichtigung der y-Strahlen-Sterilisation; PHARM. IND. 22_, 247-253, (197O)) und in den amtlichen Arzneibüchern beschrieben.

Diese Verfahren ermöglichen es,haltbare, also vor mikrobiellem Verderb geschützte Arzneimittel herzustellen, unter der Voraussetzung einer entsprechenden Produktionshygiene. ArzneiZubereitungen, die nach diesen Verfahren haltbar gemacht wurden haben den Nachteil, daß sie durch Mikroorganismen, die bei der ersten Entnahme eindringen, während der Aufbrauchzeit verdorben werden können.

Weiterhin üblich ist die Haltbarmachung durch antimikrobielle Zusätze, den sogenannten Konservierungsmitteln. Für perorale Zubereitungen kommen hierfür nur solche Stoffe in Betracht, die geringe Toxizität haben und geschmacklich akzeptabel sind. Bekannt sind die Stoffe, die in folgender Tabelle aufgelistet sind:

Tabelle: Konservierungsmittel für flüssige, perorale Arzneizubereitungen

Konservierungsmittel:	Konzentration:
(a) Aethylalkohol	>15 %
(b) Benzoesäure	0,1 %
(c) Sorbinsäure	0,1 %
(d) Benzoesäuremethylester	0,2 %
(e) Benzoesäurepropy!ester	0,04 %

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Die alleinige Konservierung durch Aethylalkohol (a) erfordert hohe Konzentrationen, mindestens einen 15 %igen Zusatz. Nachteilig sind dabei die hohen Kosten, der deutlich bemerkbare Alkoholgeschmack, die unerwünschte Alkoholwirkung und die schlechte Verträglichkeit insbesondere bei magenschleimhautgeschädigten Patienten.

Die Konservierungsmittel (b) bis (e) haben den Nachteil, daß ihre Wirksamkeit sich auf den sauren bis neutralen pH-Bereich beschränkt. In Zubereitungen mit alkalischem pH kann mit diesen Konservierungsmitteln kein ausreichender Schutz gegen mikrobiellen Verderb erreicht werden. Ein weiterer Nachteil ist der meist kratzende Eigengeschmack den diese Konservierungsmittel auf Arzeimittel übertragen und dadurch die Einnahmebereitschaft beim Patienten verringern.

Es wurde gefunden, daß alkalische ArzneiZubereitungen durch den Zusatz einer Kombination von ätherischen ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1 % und Äthylalkohol in Konzentration von 1 bis 10 % wirksam gegen mikrobiellen Verderb geschützt werden.

Weiterhin wurde gefunden, daß man haltbare basische Arzneizubereitungen erhält, wenn man diesen Zubereitungen neben dem Wirkstoff und den üblichen Zuschlagstoffen eine Kombination von ätherischen ölen und Äthylalkohol beifügt, wobei die ätherischen öle in

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der Konzentration von 0,005 bis 1 % und der Äthylalkohol in der Konzentration von 1 bis 10 % verwendet werden.

Als besonders geeignete ätherische öle sind Zitronen-, Orangen-, Mandarinen-, Eukalyptus-, Pfefferminz-, Krauseminz-, Fenchel- und Zimtöl zu nennen.

Für die erfindungsgemäßen Zubereitungen können sowohl einzelne ätherische öle unter Zusatz von Alkohol als auch Gemische verschiedener ätherischer öle unter Zusatz von Alkohol eingesetzt werden.

Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von ätherischen ölen in der Konzentration von 0,01 bis 0,5 % und Äthylalkohol in der Konzentration von 2 bis 8 %.

Es ist ausgesprochen überraschend, daß mit der erfindungsgemäßen Kombination von Alkohol und ätherischen ölen, die bisher nur unzureichend und schwierig zu konservierenden alkalischen Arzneizubereitungen wirksam und in einfacher Weise vor mikrobiellem Verderb geschützt werden können.

In der Vergangenheit wurden die ätherischen öle bereits zur Geschmacksverbesserung von ArzneimittelZubereitungen eingesetzt (Short G.R.A., Pharmaceutical Applications of Essential Oils; MANUFACTURING CHEMIST i27, 96-98, (1956)). Weiterhin ist bereits seit der Frühzeit der Medizin bekannt, ätherische öle zur Desinfektion von Wunden, zur Raum-

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desinfektion, zum Gurgeln oder auch direkt als orale Mittel einzusetzen. Die Verwendungsmöglichkeit der ätherischen Öle zur Haltbarmachung von Arzneizubereitungen ist jedoch bisher nicht erkannt worden (Speiser P., Haltbarkeit und Haltbarmachung der Arzneimittel, PHARM. ACTA HELV. £3, 193-227, (1968)) .

Von besonderer Bedeutung ist die vorliegende Erfindung für flüssige perorale ArzneiZubereitungen mit alkalischem pH. Zu diesen Arzneimitteln gehören bevorzugt die Antazida, die in der Regel von Patienten mit sehr empfindlicher oder geschädigter Magenschleimhaut eingenommen werden. Bei diesen Antazida-Zubereitungen ist es besonders wichtig, daß die zur Konservierung eingesetzte Alkoholmenge möglichst gering gehalten wird.

Die vorliegende Erfindung bietet eine Reihe von Vorteilen. Sie ermöglicht:

(a) einen wirksamen Schutz von alkalischen Zubereitungen vor mikrobiellem Verderb, der auch während der Aufbrauchzeit des Arzneimittels bestehen bleibt,

(b) eine Behandlung von Personen, die gegen bisher übliche Konservierungsmittel allergisch reagieren und

(c) eine Vermeidung der Geschmacksbeeinträchtigung, wie sie durch die herkömmlichen Konservierungsmittel verursacht wird.

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Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination von ätherischen Ölen und Alkohol eignet sich für alle Arzneimitte lzubereitungen. Sie beeinträchtigt in keiner Weise den Einsatz der sonst üblichen Formulierungshilfsstoffe. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele haben keinerlei einschränkende Wirkung sondern belegen nur beispielhaft die Einsatzmöglichkeit der vorliegenden" Erfindung.

Als besonders vorteilhaft erweist sich die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination bei flüssigen Arzneizubereitungen wie Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Elixieren, Sirupen und Aerosolen.

Der Nachweis der einwandfreien Haltbarmachung von Arzneizubereitungen erfolgt mit dem Konservierungstest. Hierbei werden verschiedene Test-Mikroorganismen dem zu prüfenden Präparat zugesetzt, homogen verteilt und die Mischungen mindestens 4 Wochen lang bei 25°C gelagert.

Keimzahlbestimmungen werden zu bestimmten Zeiten durchgeführt. Erfolgt eine Abtötung der Keime innerhalb der Lagerzeit, so wird die Zubereitung als einwandfrei konserviert bezeichnet.

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Beispiel 1

12,5 g Carboxymethylcellulose werden in 100 ml entmineralisiertem Wasser heiß gelöst. Nach Abkühlen' auf Raumtemperatur gibt man 0,25 g Orangenöl gelöst in 50 g
96 %igem Äthylalkohol zu. Anschließend werden 100 g basisches Magnesiumaluminiumoxid, 0,1 g Saccharinnatrium und 5 g disperse Kieselsäure eingerührt. Die so erhaltene Mischung wird mit entmineralisiertem
Wasser auf einen Liter aufgefüllt. Die erhaltene basische Suspension ist gegen mikrobiellen Verderb geschützt und kann als Antazidum peroral appliziert werden.

Beispiel 2

.9 g Carboxymethylcellulose werden in 200 ml heißem entmineralisiertem Wasser gelöst. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 11g Cellulosepulver, 100 g Magnesiumtrisilikat und 250 g Aluminiumhydroxyd gemeinsam mit soviel entmineralisiertem Wasser unter Rühren zugegeben, daß die gesamte Mischung das Volumen von einem Liter einnimmt. Anschließend werden 0,3 g Pfefferminzöl in 45 g 96 %igem Äthylalkohol gelöst und in die Mischung eingerührt.

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Claims

Patentansprüche

Π} Konservierte basische Arzneizubereitung, bestehend aus einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen und üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Kombination von ätherischen Ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1 % und Äthylalkohol in der Konzentration von 1 bis 10 % als Konservierungszusatz enthält.
2) Konservierte ArzneiZubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die ätherischen Öle in der Konzentration von 0,01 bis 0,5 % und der Äthylalkohol in der Konzentration von 2 bis 8 % enthalten sind.
3) Arzneizubereitungen gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen oder mehrere antazide Wirkstoffe enthalten.
4) Die Verwendung von einer Kombination von ätherischen Ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1 % und Äthylalkohol in der Konzentration von 1 bis 10 % zur Konservierung von basischen Arzneizubereitungen.
5) Die Verwendung einer Kombination von ätherischen ölen und Alkohol als Konservierungsmittel mit antimikrobieller Wirkung.

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6) Verfahren zur Herstellung von haltbaren basischen Arzneizubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man den Arzneizubereitungen neben üblichen Hilfsund Zusatzstoffen eine Kombination von ätherischen Ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1 % und Äthylalkohol in der Konzentration von 1 bis 10 % zugibt.
7) Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels mit antazider Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß dem Mittel neben dem antaziden Wirkstoff und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen eine Kombination von ätherischen Ölen in der Konzentration von 0,005 bis 1 % und Äthylalkohol in der Konzentration von 1 bis 10 % zugesetzt wird.

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