DE2445401C3

DE2445401C3 - Injizierbare, einphasige Zubereitung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2445401C3
Application number: DE2445401A
Authority: DE
Inventors: Karl 3006 Grossburgwedel Rumpf
Original assignee: Impfstoffwerk Wellcome 3006 Grossburgwedel De GmbH
Current assignee: Impfstoffwerk Wellcome 3006 Grossburgwedel De GmbH
Priority date: 1973-09-24
Filing date: 1974-09-23
Publication date: 1982-01-07
Also published as: FI53070C; GB1485383A; US4089948A; IL45703A; SE418147B; CY1056A; NL171776C; FI53070B; NL7412512A; CA1026671A; BE820236A; NL171776B; FI276474A; FR2244532B1; AU7359774A; IL45703A0; DE2445401A1; JPS5094111A; FR2244532A1; DK499174A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Es ist bereits bekannt, daß sich die chemotherapeutischen, insbesondere die antibakteriellen Aktivitäten von Sulfonamiden und von gewissen 2,4-Diaminopyrimidin-Derivaten gegenseitig verstärken, wenn diese Mittel zusammen im menschlichen oder tierischen Organismus wirken. Trimethoprim hat sich nun als einer der besten Potentiatoren von Sulfonamiden in der Human- und Veterinärmedizin erwiesen, und es wird in erheblichem Maße in Kombination mit Sulfamethoxazol, Sulfadiazin und Sulfadoxin eingesetzt.

Obwohl derartige Zubereitungen häufig oral verabreicht werden, besteht jedoch auch ein Bedürfnis für injizierbare Formulierungen, die für den geeigneten Verwendungszweck ausreichend konzentriert sind und die sich gegen verschiedenartige Infektionen als in hohem Maße aktiv erweisen. Dieses Problem der injizierbaren Lösungsmenge mit einem Gehalt einer wirksamen Dosis der potenzierten Kombination ist besonders dann von Bedeutung, wenn in der Veterinärmedizin die Behandlung von großen Haustieren durchgeführt wird.

Es ist nicht möglich, die Sulfonamid- und die Trimethoprim-Komponente in wässeriger Lösung gleichzeitig aufzubewahren, da die erstgenannte Komponente lediglich mit gewissen Basen lösliche Salze liefert, während die basisch reagierenden Potentiatoren lediglich mit gewissen Säuren geeignete lösliche Salze bilden. Das Mischen derartiger wässeriger Lösungen der Komponenten führt unweigerlich zu einer Ausfällung, wodurch die Herstellung von injizierbaren Lösungen auf diese Weise unmöglich gemacht wird.

Fs wurden bereits zahlreiche Versuche unternommen, diese Schwierigkeiten zu überwinden und diese Medikamente injizierbar zu formulieren. Nach der DE-OS 16 17 521 wird das Sulfonamid in einer wässerigen Lösung als Alkalisalz und der Poteniialor in einem wassermischbaren, organischen Lösungsmittel angesetzt, bevor man die beiden Lösungen vereinigt. Die Verwendung der Alkalimctallsal/e ergibt siark basische Bedingungen. Wird diese Sulfonamidlösung mit physiologisch verträglichen Säuren versetzt, um den pH-Wert auf verträgliche Werte einzustellen, kommt es zu einer unerwünschten Komplexbildung des Sulfonamides, ζ. B. des Sulfamethoxazols, mit dem Trimethoprim. Ein weiterer Nachteil ist der, daß die bekannten Lösungen in der bevorzugten Wirkkombination des Sulfonamids zu Trimethoprim von 5:1 nur in Konzentrationen bis zu ca. 20% eingestellt werden

ίο können. Die Herstellung höher konzentrierter Lösungen ist nur unter Verschiebung des optimalen Verhältnisses des Sulfonamids zum Trimethoprim möglich. Bei höher konzentrierten Lösungen liegt das Verhältnis von Sulfonamid zu Trimethoprim bei 10:1

,5 oder sogar bei 20:1. Es ist daher notwendig, die bekannten Sulfonamid-Potentiator-Lösungen in sehr großen Dosen, z. B. bis zu 50 ml, zu inji<ieren. Die Verabreichung so großer Dosen ist jedoch sehr schmerzhaft und mit dem Anschwellen der Einstichstel-Ie verbunden.

in der DE-PS 2i Ί2 049 (identisch mit der britischen Patentanmeldung 12 348/70) werden hochkonzentrierte, wässerige Systeme vorgeschlagen, die dennoch das oftmals optimale 5 :1-Verhältnis dieser zwei Komponenten-Typen aufrechterhalten können. Die Herstellung derartiger Systeme erfordert die Verwendung einer feindispergierten Suspension des Potentiators in einer alkalischen Lösung des Sulfonamids. Obwohl auf diesem Wege eine für viele Behandlungszwecke

jo zufriedenstellende Zubereitung erhalten wird, bedeutet der zweiphasige Charakter der Formulierung ein Abweichen von dem Ideal einer klaren Lösung, die in vielen Fällen für die Injizierung vorgezogen wird, und die für eine intravenöse Verabreichung notwendig ist.

Es wurde nun gefunden, daß man eine einphasige Formulierung einer Kombination von Trimethoprim mit zwei ausgewählten Sulfonamiden, nämlich Sulfadimidin und Sulfathiazol, in einer hohen Konzentration erhalten kann, ohne daß man zu irgendwelchen Mitteln greift, die anorganische Salze bilden. Das für diesen Zweck benötigte Lösungsmittel ist Ν,Ν-Dimethylacetamid, welches es ermöglicht, die oftmals zur Verhinderung einer Kristallisation oder einer Zersetzung der Bestandteile bei normalen oder niedrigen Temperaturen erforderlichen solubilisierenden, stabilisierenden und konservierenden Mittel vollständig wegzulassen. Unter den durch die vorliegende Erfindung spezifizierten Bedingungen kann die Konzentration an aktiven Bestandteilen 45% oder sogar noch höher sein, ohne

-,ο daß es notwendig ist, die optimalen Verhältnisse von Po.entiator zum Sulfonamid in störender Weise zu verändern, oder die physikalischen Eigenschaften der Lösung für Injektionszwecke ungeeignet zu machen.

Durch die vorliegende Erfindung wird nun eine injizierbare, einphasige Zubereitung geschaffen, die durch den Anspruch I näher gekennzeichnet ist.

Da die Zubereitung gemäß Erfindung ein vollständig wasserfreies System verwendet und die Komponenten in ihrer freien Form als schwache Säuren bzw. Basen

μ, gelöst sind, kann die Gesamtreaktion der Lösung als neutral gegenüber den Körperflüssigkeiten der durch Injektion behandelten Spezies angesehen werden. In Abwesenheit eines wesentlichen Überschusses an für Zubereitungen nach dem Stande der Technik cigentüm-

„-, liehen Mitteln für die Bildung von alkalischen Salzen kann Trimethoprim viel leichter vom Ort der Injektion absorbiert werden als bisher. Fs wurden keine unerwünschten oder abnormen Nebenwirkungen, oder

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lokale Reaktionen, bei der Anwendung beobachtet, und die Zubereitungen wurden als sicher und wirksam bei der Behandlung von Tieren befunden, die an einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen litten. Die geringe Menge der Vakzine von etwa 20 ml für 400 bis 600 kg Körpergewicht ist besonders im Hinblick auf die bekannte Empfindlichkeit von Pferden gegenüber einer intramuskulären Behandlung für eine intramuskuläre Injektion bei diesen Tieren bequem.

Die erfindungsgemäßen, wasserfreien Sulfonamidgemisch-Trimethoprim-Lösungen weisen einen pH-Wert auf, der in der Nähe des pH-Wertes von physiologisch verträglichen Lösungen liegL Die erfindungsgemäßen Lösungen lassen sich durch einfaches Lösen der wirksamen Komponenten in Ν,Ν-Dimethylacetamid herstellen. Es können Lösungen mit Konzentrationen von 48 bis 50% erhalten werden, wobei das optimale Wirkungsverhältnis von Sulfonamid zu Trimethoprim von 5 :1 eingehalten wird. Die erfindungsgemäßen, hochkonzentrierten Sulfonamid-Potentiator-Zuberei-Hingen sind für die Verabreichung an alle Haustiere geeignet. Im Gegensatz zu den bekannten Sulfonamid-Zubereitungen ist hierbei nur eine einzige Injektion pro Tag notwendig, da die Injektionslösung entsprechend hochkonzentriert angesetzt werden kann.

Gegenüber dem durch die DE-PS 16 17 521 repräsentierten Stand der Technik wird zur Herstellung der erfindungsgemäßen Sulfonamid-Trimethoprim-Zubereitungen erfindungsgemäß ein völlig anderer Weg eingeschlagen. Es war in hohem Maße überraschend, jo daß Ν,Ν-Dimethyi^cetamid sowohl den Potentiator, als auch eine bestimmte Kombination von Sulfonamiden, nämlich Sulfadimidin und Sulfadiazol, löst Hierzu bedarf es also weder eines besonder-n Lösungsmittels für das Sulfonamid, noch ist es notwendig, das j5 Sulfonamid mittels Alkalilaugen oder Aminen in ein wasserlösliches Salz zu überführen. Damit gelingt es erstmalig, Lösungen von Sulfonamiden hoher Wirkstoffkonzentration herzustellen und gleichzeitig werden die lästigen Begleiterscheinungen der hohen Basizität der bekannten Lösungen ausgeschaltet.

Es wurde weiterhin festgestellt, daß das Sulfathiazol offenbar löslichkeitserhöhend auf das Sulfadimidin wirkt. Auch dieses Merkmal ist entscheidend für die Herstellung hochkonzentrierter Lösungen. Daß gerade 4> die Kombination des Sulfadimidins mit dem Sulfathiazol zu einer Löslichkeitsverbesserung des Sulfadimidins führen würde, war nicht zu erwarten.

Die DE-OS 16 17 521 hat die erfindungsgemäße Lehre zum technischen Handeln nicht nahegelegt, da w sich in dieser Entgegenhaltung kein Hinweis befindet, daß das Ν,Ν-Dimethylacetamid gegebenenfalls auch als Lösungsmittel für das Sulfonamid, bzw. für ein spezielles Sulfonamidgemisch verwendet werden kann. Der Patentschrift ist eindeutig zu entnehmen, daß das -,-, Ν,Ν-Dimethylacetamid nicht als Lösungsvermittler für das Sulfonamid verwendet wird, sondern lediglich als Lösungsmittel für den Sulfonamid-Potentiator. Für die Überführung des Sulfonamids in eine wasserlösliche Form wird zwingend vorgeschrieben, das Sulfonamid in mi ein Salz zu überführen und dieses dann in Wasser zu lösen.

Zum Beleg dafür, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen das Wirkstoffgemisch in hohen Konzentrationen enthalten, wurden folgende Verglciehsvcrsti- »r, ehe durchgeführt:

Es wurden gesättigte Lösungen des Sulfadimidins. Sulfathia/ols und des ] : !-Gemisches Sulfadimidin/Sulfathiazol in Ν,Ν-Dimethylacetamid, das 2% (g/|00ml) Trimethoprim enthielt, hergestellt. Die gesättigten Lösungen wurden durch Lösen überschüssiger Mengen der Verbindungen in 2%igem Ν,Ν-Dimethylacetamid hergestellt Die Lösung besaß eine Temperatur von 22 ±2°C. Nach 1 bis 3 Stunden wurden die ungelösten Bestandteile abfiltriert und das Filtrat zur Bestimmung des Sulfonamidgehaltes (g/100 ml) mit 0,1 n-Natnumnitritlösung titriert

Die Ergebnisse sind in der lolgenden Tabelle zusammengefaßt:

Sulfonamid	Max. Löslichkeit
	(g/100 ml)
Sulfathiazol	30
Sulfadimidin	26
1 : 1-Gemisch	49*)
Sulfathiazol/Sulfadirnidin

*) Dieses Ergebnis wurde bei einer Temperatur von 20 ±2 C ermittelt

Die Versuchsergebnisse zeigen, daß die Löslichkeit des erfindungsgemäß verwendeten Gemisches erheblich höher ist als die Löslichkeit des Sulfathiazols bzw. Sulfadimidins allein in N.N-Dimethylacetamtd/Trimethoprim. Hierbei ist zu berücksichtigen, daß die Löslichkeit des erfindungsgemäßen Gemisches bei 22° C noch etwas höher ist, als oben angegeben. Die Anwesenheit des Sulfadimidins neben dem Sulfathiazol wirkt überraschenderweise löslichkeitserhöhend auf das erfindungsgemäß verwendete Wirkstoffgemisch. Die erfindungsgemäße Zubereitung kann daher in wesentlich höhere·,· Konzentration hergestellt werden als die bekannten Sulfonamid-Injektionslösungen. Dies hat den Vorteil, daß die Zahl der pro Tag zu verabreichenden Injektionen im Vergleich zu den bekannten Sulfonamid-Zubereitungen entsprechend verringert werden kann.

Die Anwendung einer Kombination der zwei Sulfonamide trägt zur Stabilität der Lösung bei und ist ferner auch vom klinischen Standpunkt aus vorteilhaft. Die antibakterielle Wirksamkeit der äquimolaren Mischungen von Sulfadimidin und Sulfathiazol ist derjenigen von Sulfsdiazin in vielen Fällen überlegen, und die Löslichkeiten dieser Mittel sind höher als die von Sulfadiazin, sowohl in sauren, als auch in alkalischen Medien. Dies ist aus dem Gesichtspunkt der Nierenverträglichkeit heraus wichtig und ist vorteilhaft, wenn das Produkt an frisch geworfene Ferkel oder an Patienten mit Nierenschäden verabreicht wird.

Die relativen Verhältnisse von Sulfadimidin und Sulfathiazol können, wie oben vorgeschlagen, variiert werden, obwohl es bevorzugt wird, sie in etwa gleichen Mengen einzusetzen. Das Verhältnis der Sulfa-Komponenten zu Trimethoprim kann ebenso innerhalb der vorgeschlagenen Grenzen eingestellt werden, um der Natur der Krankheit und den Gegebenheiten der behandelten Tiere zu entsprechen. Es hat den Anschein. daß ein 5 : !-Verhältnis klinisch optimal und in vielen Fällen bequem ist.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können leicht durch Auflösen von beispielsweise zuerst der Sulfa-Komponenten in dem Lösungsmittel und nachfolgender Zugabe von Trimethoprim hergestellt werden. Für

gewisse Zwecke kann N.N-Diätbylacetamid zürn Teil oder vollständig das erforderlich eingestellte N₁N-Dimethylacetamid ohne irgendeinen merklichen Unterschied ersetzen. Das Volumen der Zubereitung kann schließlich durch Zugabe weiterer Mengen von Acetamid oder kleinerer Mengen anderer, nicht-wässeriger Lösungsmittel eingestellt werden. Die Mengen der potentiierten Zubereitung können bequemerweise innerhalb der Zubereitung von 10 bis 50%, vorzugsweise von 20 bis 48% Gew/Vol. variieren. Für größere Tiere kann die Konzentration auf 48% eingestellt werden, wohingegen mittelgroße Tiere oder Kälber vorzugsweise mit 24%-Lösungen injiziert werden. Die Zubereitung kann ferner noch andere Bestandteile, wie beispielsweise Antihistamine, Vitamine oder Corticosteroide enthalten.

Wirksame Dosen zur Behandlung von Rindvieh oder Pferden können bequemerweise 1,6 g Trimethoprim und 8,0 g äquimolares Sulfadimidin und Sulfathiazol in einer 20-ml-Lösung enthalten. Verdünntere Versionen, enthaltend 2.4 g an Gesamtbesiandteilen in 10 ml werden für Tiere von mittlerer Größe, beispielsweise Schweine oder Kälber, empfohlen, und kleinere Dosen der gleichen Formulierung von 1 ml können für kleine Haustiere hervorragend geeignet sein.

Die Hauptmenge der in großem Maßstab hergestellten Lösung kann leicht durch Filtration, beispielsweise durch Seitz-Filter (z. B. 10-2-Ty pin K 7-Schichten) unter Druck sterilisiert werden. Die so erhaltene Lösung kann nach Bedarf auf sterile Ampullen verteilt werden.

Durch die vorliegende Erfindung ist es nun möglich. Tieren und menschlichen Patienten eine wirksame Do^is einer Zubereitung, wie vorstehend definiert, zu verabreichen. Insbesondere können Mengen von 16 mg/kg bis 24 mg/kg, vorzugsweise etwa 20 mg/kg auf intramuskulärem oder intravenösem Weg verabreicht werden.

Beispiel 1

N,N-Dimethylacetamid (6 Liter) wurden in einen 10-Liter-Kolben eingebracht und 10 Minuten lang Stickstoff durchgeleitet. Sulfadimidin (2 kg) wurde in das Lösungsmittel eingetragen und aufgelöst, wobei das Durchleiten von gasförmigem Stickstoff fortgesetzt wurde. Sobald eine klare Lösung erhalten worden war, wurde Sulfathiazol (2 kg) zugesetzt und unter ähnlichen

ίο Bedingungen bei Raumtemperatur in Lösung gebracht, bevor Trimethoprim (800 g) in gleicher Weise zugesetzt wurde.

Die fertiggestellte Lösung, weiche alle drei aktiven Bestandteile enthielt, wurde mit N,N-Dimethylacetamid auf das gewünschte Endvolumen (10 Liter) eingestellt. Die 48%-GewVVol.-Lösung wurde dann mittels Filtration durch ein 10-2-Seitz-FiIter (K 7-Schichten) unter Stickstoffdruck (0,9 atü) sterilisiert. Die flüssige Zubereitung wurde unter sterilen Bedingungen und unter Stickstoff auf 100-ml-KoIben ve^eilt. Das abgefüllte Produkt wurde auf Sterilität und ai'dere Anforderungen untersucht und in Feldversuchen bei Rindvieh und Pferden mit zufriedenstellenden Ergebnissen angewandt.

Beispiel 2

Die 48% des Kombinationsproduktes enthaltende Lösung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt und bis auf einen Gehalt von 24% GewVVoI. verdünnt Die abgefüllte und untersuchte sterile Zubereitung wurde dann zur Behandlung von Kälbern und Schweinen in Dosen von 10 mt pro 100 bis 150 kg Körpergewicht mit zufriedenstellenden Ergebnissen verwendet.

Claims

Patentansprüche:

1. Injizierbare, einphasige Zubereitung, enthaltend Trimethoprim neben Sulfonamid in N.N-Dimethylacetamid, dadurch gekennzeichnet, daß das Sulfonamidgemisch aus Sulfadimidin und Sulfathiazol im Verhältnis von 1 :3 bis 3 :1 besteht, das Verhältnis von Sulfadimidir. und Sulfathiazo! zum Trimethoprim im Bereich von 3,5 :1 bis 7 :1 liegt, und die Konzentration der Sulfonamid-Trimethoprim-Wirkstoffe zusammen 10 bis 50% GewV Vol. beträgt und als Lösungsmittel N,N-Dimethylacetamid eingesetzt ist.

2. Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zuerst das Sulfonamidgemisch aus Sulfadimidin und Sulfathiazol im Verhältnis von 1 :3 bis 3:1, und danach Trimethoprim im Verhältnis des Sulfonamidgemisches zum Trimethoprim von 3,5 :1 bis 7 :1 in N,N-Dimethyiacetamid in einer solchen Menge iöst, daß die Konzentration der Sulfonamid-Trimethoprim-Zubereitung 10 bis 50% GewVVol. beträgt.